PT103308A - Método para a inversão quiral da (s)-(+)-e(r)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5h-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida e suas misturas opticamente enriquecidas - Google Patents
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Abstract
A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UM MÉTODO PARA A INVERSÃO QUIRAL DA (S)-(+)-(10,11-DI-HIDRO-1O-HIDROXI-H-DIBENZO/B,F/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA (I) E DA (R) - (I) -10, 11-DI-HIDRO-10-HIDROXI-SH-DIBENZO/B, F/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA (II) OPTICAMENTE PURAS OU DAS SUAS MISTURAS OPTICAMENTE ENRIQUECIDAS. DE ACORDO COM OUTRO ASPECTO DA PRESENTE INVENÇÃO, É DIVULGADO UM MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO MOLECULAR EM DOIS ESTADOS QUIRAIS DIFERENTES DE FÓRMULAS (VIII) E (IX).
Description
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DESCRIÇÃO
"MÉTODO PARA A INVERSÃO QUIRAL DA (S) - (+) - E (R) - (-) -10,11-DI-HIDRO-10-EIDROXI-5H-DIBENZ0/b , f/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA, SUAS MISTURAS OPTICAMENTE ENRIQUECIDAS E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO MOLECULAR EM DOIS ESTADOS QUIRAIS DIFERENTES"
Esta invenção refere-se a um método para a inversão quiral de misturas opticamente puras ou opticamente enriquecidas de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e (R)-(-)-10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (compostos de fórmulas (I) e (II) , respectivamente) .
Foi demonstrado que o racemato de (±)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-SH-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (III) possui actividade anti-convulsiva (Schutz, H. et al., Xenobiotica, 16, 769-778 (1986)) e é o metabolíto principal do fármaco anti-epiléptico estabelecido oxcarbazepina (IV). Este racemato (III) serve como um intermediário útil para a preparação da (S)-(-)-10-acetoxi-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (V) e (R)-(+)-10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (fórmula VI) opticamente puros, dois divulgados mais recentemente, fármacos anti-epilépticos putativos de enantiómero único, demonstrando propriedades biológicas melhoradas (Benes, J. et al., J. Med. Chem., 42, 2582-2587 (1999)). Foi demonstrado que o (S)-(-)-enantiómero (V) em particular, evidencia um perfil anti-convulsivo muito favorável.
2
Um passo-chave na síntese de qualquer um dos ésteres de acetato opticamente puros, individuais, (V) ou (VI) , envolve a resolução de (±)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (III) racémica nos seus estereoisómeros individuais, opticamente puros, (S)-(+)-10-ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (I) e (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida (II), os quais são os principais intermediários para a síntese dos acetatos enantiomericamente puros (V) e (VI).
Foi recentemente divulgado um método melhorado para esta resolução, envolvendo a separação eficiente de semi-ésteres de tartrato diastereoisomérico de (±)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (III) (Learmonth, D., PCT/GB02/02176). A (±)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (III) racémica pode ser facilmente preparada por redução do grupo cetona da oxcarbazepina (IV), através da utilização de, por exemplo, hidretos metálicos num meio alcoólico. No entanto, a oxcarbazepina (IV) é uma substância dispendiosa e, apesar do procedimento de resolução muito eficiente (rendimento de cerca de 98% com base num único diastereoisómero), o desenvolvimento determina que apenas o (S)-(-)-acetato (V) significaria a perda de aproximadamente 50% do material dispendioso. Seria, portanto, altamente desejável ter um método para reciclar esta (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) indesejada, mas dispendiosa, a qual pode ser recuperada a partir da mistura de resolução. No entanto, a reciclagem deste material é muito complicada devido à propensão para a eliminação de 3 água na junção C10-C11, mesmo sob condições muito moderadas, a qual fornece um produto olefinico de interesse económico desprezável. Não constituindo oposição, a reciclagem pode ser considerada como envolvendo a inversão de um centro quiral em C-10 por um protocolo de reacção Mitsunobu com concomitante esterificação (Mitsunobu, O., Synthesis, 1-29, (1981)), pelo que a (R)-(-)-10,11-di- hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente enriquecida, recuperada mas indesejada, é convertida directamente no (S)-(-)-acetato (V) ou nos derivados de éster invertidos quiralmente análogos de potencial interesse biológico. O procedimento Mitsunobu deve, preferencialmente, envolver a utilização de solventes e reagentes prontamente disponíveis e ser funcionalmente simples, enquanto fornece bons rendimentos de produtos esterifiçados, quiralmente invertidos. De um modo adicional, seria altamente desejável, para efeitos de produção em grande escala, desenvolver a reacção de inversão de Mitsunobu de modo a obter os produtos invertidos desejados com pureza e rendimento elevados através de um processo de purificação significativamente simplificado, sem recurso à purificação inconveniente e entediante por cromatografia em coluna sobre sílica-gel, a qual é normalmente necessária para remover reagentes indesejados e produtos colaterais associados à reacção de Mitsunobu, tais como, por exemplo, trifenilfosfina, óxido de trifenilfosfina, azodicarboxilato dissubstituido e seus derivados reduzidos de hidrazina.
Foi recentemente verificado que a reacção da (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) ou a (S)-(+)-10-ll-di-hidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (I) opticamente 4 enriquecidas (excessos enantioméricos compreendidos entre 1 a 99,5%) com uma combinação de uma fosfina trissubstituída, um azodicarboxilato dissubstituido e um nucleófilo de ácido carboxilico num solvente adequadamente inerte, origina bons rendimentos de produtos esterificados quiralmente invertidos, sem -a formação significativa de produtos olefínicos indesejados, os quais podem ser separados, de um modo surpreendentemente fácil, dos produtos colaterais adicionais indesejados da reacção de Mitsunobu por cristalização a partir de um solvente adequado, sem a necessidade de separação cromatográfica, originando o método da presente invenção de acordo com o seguinte esquema de síntese. o ov y~ m y~ ri
De acordo com a presente invenção, a funcionalidade quiral do álcool C-10 da (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida (II) ou da (S)-(+)-10-ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (I), opticamente puras ou opticamente enriquecidas, é sujeita a uma permuta quiral e concomitante esterificação através de uma reacção de Mitsunobu com nucleófilos de ácido carboxilico adequados, tais como, por exemplo, ácidos carboxilicos alifáticos, cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos, incluindo o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido ciclo-hexanóico e 5 ácidos benzóicos, ácido nicotinico e semelhantes, opcionalmente substituídos. 0 nucleófilo do ácido carboxilico pode ser utilizado numa razão molar 1,02-5, relativamente ao álcool (I) ou (II), opticamente puro ou enriquecido, mas preferencialmente, compreendido entre 1,05 e 2,2. a reacção é realizada utilizando uma combinação redox de uma fosfina trissubstituída e de um azodicarboxilato dissubstituido. As fosfinas típicas que são úteis na reacção incluem a tri-n-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, difenil(2-piridil)fosfina, (4-dimetilamino)difenilfosfina, tris(dimetilamino)fosfina e semelhantes. Se preferido, a fosfina trissubstituída pode ser suportada num polímero inerte.
Os azodicarboxilatos dissubstituídos preferidos incluem o dimetilazodicarboxilato, dietilazodicarboxilato, di-isopropilazodicarboxilato, di-terc-butilazodicarboxilato, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina e semelhantes. De um modo preferido, a fosfina trissubstituída e o azodicarboxilato dissubstituido são ambos utilizados em quantidades equimolares relativamente ao álcool (I) ou (II) opticamente puro ou enriquecido. A reacção pode ser realizada num solvente inerte sob condições de reacção, tais como, por exemplo, solventes clorinados incluindo o diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, éteres alifáticos ou cíclicos incluindo o éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano, amidas incluindo a dimetilformamida e hidrocarbonetos incluindo o tolueno e semelhantes. A reacção pode ser realizada num largo intervalo de temperaturas, desde -78 °C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado, mas preferencialmente no intervalo 0 °C - 30 °C. Os produtos invertidos podem ser isolados muito 6 facilmente a partir da mistura reaccional, por evaporação do solvente da reacção e substituição com um solvente de cristalização adequado, tal como, por exemplo, álcoois alifáticos inferiores, tais como o metanol, etanol ou isopropanol, com ou sem adição de água, ésteres incluindo acetato de etilo e acetato de isopropilo ou cetonas incluindo acetona e metiletilcetona. 0 produto invertido é, então, recuperado por filtração e, se preferido, pode ser posteriormente purificado por suspensão ou recristalização a partir de solventes adequados, tais como, por exemplo, álcoois alifáticos inferiores tais como o metanol, etanol ou isopropanol, com ou sem adição de água, ésteres incluindo o acetato de etilo ou acetato de isopropilo ou cetonas incluindo a acetona e metiletilcetona, A pureza óptica do produto esterificado invertido pode ser facilmente determinada por análise quiral através da HPLC.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para a preparação de um composto com a fórmula geral (VIII):
O
(VIII) em que R1 é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo ou piridilo; o termo alquilo significa uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarboneto contendo desde 1 a 18 átomos 7 de carbono, de um modo preferido de 1 a 8 átomos de carbono, de um modo mais preferido, de 1 a 4 átomos de carbono; o termo halogénio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; o termo cicloalquilo significa um grupo aliciclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono, de um modo preferido, 5 ou 6 átomos de carbono; e o termo arilo significa um grupo fenilo não substituído ou fenilo substituído por alcoxilo, halogénio ou nitro, o referido grupo compreendendo a reacção da (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente pura ou opticamente enriquecida, com o correspondente nucleófilo do ácido carboxílico, por um processo como descrito acima.
De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para a preparação de um composto da fórmula geral (IX): R1 >-
em que R aralquilo, piridilo; o termo alquilo significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo desde 1 a 18 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 8 átomos de carbono, de um modo mais preferido, 1 a 4 átomos de carbono; o termo halogénio significa flúor, cloro, bromo ou 8 iodo; o termo cicloalquilo significa um grupo saturado aliciclico com 3 a 6 átomos de carbono, preferencialmente 5 ou 6 átomos de carbono; e o termo arilo significa um grupo fenilo não substituído ou fenilo substituído por um grupo alcoxilo, halogénio ou nitro, o referido grupo compreendendo a reacção da (S)-(+)-10-ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente enriquecida, com o correspondente nucleófilo do ácido carboxílico por um processo como o descrito acima. A resolução do racemato de (±)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (III) nos seus estereoisómeros opticamente puros (S)-(+)-10-11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (I) e (R) -(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) é possível de acordo com o descrito em mais detalhe no nosso Pedido de Patente N° PCT/GB02/02176. Os compostos de fórmulas (VIII) e (IX) são descritos em mais detalhe na nossa Patente U.S. N° 5753646, cujos conteúdos são aqui incorporados como referência.
Por exemplo, através da presente invenção, é agora possível produzir (S)-(-)-10-acetoxi-10, ll-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (I) directamente a partir da (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) de configuração estereoquímica oposta, por inversão quiral e concomitante O-acetilação por reacção com o ácido acético como nucleófilo na presença de di-isopropilazodicarboxilato e trifenilfosfina num solvente tal como o tetra-hidrofurano.
Os compostos descritos nos exemplos 4 a 23 da Patente U.S. 5753646 podem ser produzidos por inversão quiral e 9 concomitante esterificação, utilizando o nucleófilo do ácido carboxilico apropriado. Utilizando a presente invenção é, assim, possível produzir todos os seguintes compostos: (1) 10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (2) 10-benzoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida (3) 10-(4-metoxibenzoiloxi)-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (4) 10-(3-metoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (5) 10-(2-metoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (6) 10-(4-nitrobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (7) 10-(3-nitrobenzoiloxi)-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (8) 10-(2-nitrobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (9) 10-(4-clorobenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (10) 10-(3-clorobenzoiloxi)-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (11) 10-(2-acetoxibenzoiloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (12) 10-propioniloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (13) 10-butiroiloxi-lO,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (14) 10-pivaloiloxi-lO,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 10 (15) 10-[(2-propil)pentanoiloxi]-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (16) 10-[(2-etil)hexanoiloxi]-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (17) 10-estearoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (18) 10-ciclopentanoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (19) 10-ciclo-hexanoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (20) 10-fenilacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (21) 10-(4-metoxifenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (22) 10-(3-metoxifenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (23) 10-(4-nitrofenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (24) 10-(3-nitrofenil)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (25) 10-nicotinoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (26) 10-isonicotinoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (27) 10-formiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida (28) 10-cloroacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida (29) 10-bromoacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida (30) 10-(2-cloropropioniloxi)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/ azepino-5-carboxamida 11
Como anteriormente mencionado, as misturas opticamente puras ou opticamente enriquecidas de ambas (S)-( + )~ e (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (III) podem ser invertidas e esterifiçadas pela presente invenção, enquanto que os estereoisómeros desejados (R)-( + )- ou (S) — ( —)— de todos os compostos acima podem ser produzidos.
Estes compostos, ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis (tais como sais), podem ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas compreendendo o próprio composto, ou o derivado, em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável. Tais composições têm propriedades anti-convulsivas e podem ser utilizadas no tratamento de alguns distúrbios do sistema nervoso central e periférico, tais como a epilepsia. A invenção aqui divulgada é exemplificada pelos seguintes exemplos de preparação. Deve ser entendido que a invenção não é limitada aos detalhes exactos da operação, tal como as modificações e equivalências óbvias são evidentes para os especialistas na técnica.
Exemplo 1. (S)-(-)-10-Acetoxi-10,ll-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (V). A uma suspensão agitada de (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) (1,0 g, 3,94 mmol) (98,85% de pureza óptica por análise quiral de HPLC), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol) e ácido acético (0,47 g, 7,88 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato (0,80 g, 3,94 mmol) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura reaccional, a qual 12 se tornou numa solução turva amarela foi agitada à temperatura ambiente durante quatro horas, após o que o tetra-hidrofurano foi evaporado (40 °C, pressão por aspiração da água). O isopropanol (5 mL) foi adicionado ao resíduo oleoso e a mistura foi aquecida até ao ponto de ebulição do solvente. A mistura foi, então, permitida arrefecer até à temperatura ambiente e depois armazenada a 5 °C durante uma hora. O precipitado foi recolhido por filtração e depois recristalizado a partir de isopropanol (4 mL). Os cristais foram recolhidos por filtração e, após secagem até um peso constante, foi obtida (S)-(-)-10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (V) na forma de cristais brancos (0,48 g, 41%) de p.f. 186-187 °C.
Análise quiral de HPLC deste produto (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5pm, (Merck), Velocidade do fluxo: 0,8 mL/min, Fase Móvel: tampão NaaHPCu 0,1 M pH 7,0/metanol 88:12, a amostra injectada foi 20 pL de 0,2 mg de analito/mL dissolvido na fase móvel e a detecção UV a 210/254 nm evidenciaram a inversão completa e a O-acetilação com (R)-( + )-10-acetoxi-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b, f/azepino-5-carboxamida (VI) a 0,9% com um tempo de retenção 15,98 minutos e (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (V) a 99,2% com um tempo de retenção de 21,33 minutos.
Exemplo 2. (S) - (-)-10-Butiroiloxi-10,ll-di.-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida. A uma suspensão agitada de (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) (1,0 g, 3,94 mmol) (98,85% de pureza óptica por análise quiral de HPLC), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol) e ácido butírico 13 (0,69 g, 7,88 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato (0,80 g, 3,94 mmol) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura reaccional, a qual se tornou numa solução amarela, foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante duas horas, após o que o tetra-hidrofurano foi evaporado (40 °C, pressão por aspiração da água). Foi adicionado isopropanol (5 mL) ao resíduo oleoso e a mistura foi aquecida até ao ponto de ebulição do solvente. Permitiu-se, então, que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente e fosse, depois, armazenada a 5 °C durante uma hora. O precipitado foi recolhido por filtração e, depois, recristalizado a partir do isopropanol (4 mL) . Os cristais foram recolhidos por filtração e, após secagem até um peso constante, foi obtida a (S)-(-)-10-butiroiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida na forma de cristais brancos (0,57 g, 45%) de p.f. 173-175°C. A análise quiral por HPLC deste produto (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 pm, (Merck), Velocidade do fluxo: 0,8 mL/min, Fase móvel: tampão Na2HP04 0, 1 M pH 7,0/metanol 88:12, a amostra injectada foi 20 pL de 0,2 mg de analito/mL dissolvido na fase móvel e a detecção UV a 210/254 nm evidenciaram a inversão completa e a esterificação com (R)-(+)-10-butiroiloxi-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida a 0,6% com um tempo de retenção 19,65 minutos e (S)-(-)-10-Butiroiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida a 99,4% com um tempo de retenção de 22,61 minutos.
Exemplo 3. (S)-(-)-10-Benzoxloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 14 A uma suspensão agitada de (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) (1/0 g, 3,94 mmol) (98,85% de pureza óptica por análise quiral de HPLC), trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol) e ácido benzóico (0,96 g, 7,88 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato (0,80 g, 3,94 mmol) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura reaccional, a qual se tornou numa solução amarela, foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante duas horas, após o que o tetra-hidrofurano foi evaporado (40 °C, pressão por aspiração da água). Foi adicionado isopropanol (5 mL) ao resíduo oleoso e a mistura foi aquecida até ao ponto de ebulição do solvente. Permitiu-se, então, que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente e foi, depois, armazenada a 5 °C durante uma hora. 0 precipitado foi recolhido por filtração e, depois, recristalizado a partir do isopropanol (4 mL). Os cristais foram recolhidos por filtração e, após secagem até um peso constante, foi obtida a (S)-(-)-10-benzoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida na forma de cristais brancos (0,68 g, 48%) de p.f. 167-171°C. A análise quiral por HPLC deste produto (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 pm, (Merck), Velocidade do fluxo: 0,8 mL/min, Fase móvel: tampão Na2HP04 0,1 M pH 7,0/metanol 88:12, a amostra injectada foi 20 pL de 0,2 mg de analito/mL dissolvido na fase móvel e a detecção UV a 210/254 nm evidenciaram a inversão completa e a esterificação com (R)-(+)-10-benzoiloxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b, f/azepino-5-carboxamida a 21% com um tempo de retenção 42,61 minutos e (S)-(-)-10-benzoiloxi-10,11-di- 15 hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida a 78% com um tempo de retenção de 45,4 minutos.
Exemplo 4. (S)-(-)-10,ll-Di-hidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxam±da A uma suspensão agitada de (R)-(-)- 10,ll-di-hidro-10- hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (II) (1,0 g, 3,94 mmol) (98,85% de pureza óptica por análise quiral de HPLC) , trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol) e ácido nicotínico (0,97 g, 7,88 mmol) era tetra-hidrofurano (12 mL) arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato (0,80 g, 3,94 mmol) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura reaccional, a qual se tornou numa solução amarela, foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante duas horas, após o que o tetra-hidrofurano foi evaporado (40 °C, pressão por aspiração da água) . Foi adicionado isopropanol (5 mL) ao resíduo oleoso e a mistura foi aquecida até ao ponto de ebulição do solvente. Permitiu-se, então, que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente e fosse, depois, armazenada a 5 °C durante uma hora. O precipitado foi recolhido por filtração e, depois, recristalizado a partir do isopropanol (4 mL). Os cristais foram recolhidos por filtração e, após secagem até um peso constante, foi obtida a 10,ll-di-hidro-lO-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida na forma de cristais brancos (0,47 g, 34%) de p.f. 167-170°C. A análise quiral por HPLC deste produto (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 pm, (Merck), Velocidade do fluxo: 0,8 mL/min, Fase móvel: tampão Na2HP04 0, 1 M pH 7,0/metanol 88:12, a amostra injectada foi 20 pL de 0,2 mg de analito/mL dissolvido na fase móvel e a detecção UV a 16 210/254 nm evidenciaram a inversão completa e a esterificação com (R)-(+)-10,ll-di-hidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida a 21% com um tempo de retenção 22,31 minutos e (S)-(-)-10,ll-di-hidro-10-nicotinoiloxi-5H-dibenz/3$, f/azepino-5-carboxamida a 75% com um tempo de retenção de 28,\4 minutos.
Exemplo 5. (R) - (+) -l^Acetoxi-10, ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida OljS^ A uma suspensão agitada de (S)-Hi^10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamidã' (li) (1,0 g, 3,94 mmol) (99,4% de pureza óptica por análise quiral de HPLC) , trifenilfosfina (1,03 g, 3,94 mmol) ' ácido nicotinico (0,47 g, 7,88 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado di-isopropilazodicarboxilato (0,80 g, 3,94 mmol) gota a gota. Após a adição estar completa, a mistura reaccional, a qual se tornou numa solução turva amarela, foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante quatro horas, após o que o tetra-hidrofurano foi evaporado (40 °C, pressão por aspiração da água). Foi adicionado isopropanol (5 mL) ao resíduo oleoso e a mistura foi aquecida até ao ponto* de ebulição do solvente. Permitiu-se, então, que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente e fosse, depois, armazenada a 5 °C durante uma hora. 0 precipitado foi recolhido por filtração e, depois, recrístalizado a partir do isopropanol (4 mL) . Os cristais foram recolhidos por filtração e, após secagem até um peso constante, foi obtida a (R)-( + )-10-acetoxi-10,ll-di-hidro~5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (V) na forma de cristais brancos (0,47 g, 40%) de. p.f. 186-187 °C. 17 A análise quiral por HPLC deste produto (LiChroCART 250-4 HPLC Cartridge ChiraDex 5 pm, (Merck), Velocidade do fluxo: 0,8 mL/min, Fase móvel: tampão Na2HPC>4 0,1 M pH 7,0/metanol 88:12, a amostra injectada foi 20 pL de 0,2 mg de analito/mL dissolvido na fase móvel e a detecção UV a 210/254 nm evidenciaram a inversão completa e a O-acetilação com (R)-(+)-10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (VI) a 99,5% com um tempo de retenção 15,98 minutos e (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (V) a 0,5% com um tempo de retenção de 21,33 minutos.
Nesta descrição, a expressão "opticamente pura" é utilizada para incluir composições que tenham pureza óptica de, pelo menos, 80%, preferencialmente de, pelo menos, 90% e do modo mais preferido, pelo menos, 95%. O limite superior na pureza óptica pode ser, por exemplo, 100% ou 99,5% ou 99%. A expressão "opticamente enriquecida" significa que existe maior quantidade de um estereoisómero relativamente ao outro estereoisómero da composição e, em particular, preferencialmente, significa que existe pelo menos, 1% a mais de um estereoisómero (o estereoisómero "opticamente enriquecido" relativamente ao outro estereoisómero, i.e., que existe, pelo menos, 50,5% do estereoisómero "opticamente enriquecido" e até 49,5% do outro estereoisómero.
Lisboa,
Claims (20)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para a inversão quiral e esterificação da [R) - ( -)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b, f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente pura ou opticamente enriquecida caracterizado por compreender a reacção da (R)-{-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente pura ou opticamente enriquecida com um nucleófilo do ácido carboxilico, na presença de uma fosfina trissubstituida e de um azodicarboxilato dissubstituído num solvente substancialmente inerte.
2. Método para a inversão quiral e esterif icação da (£>)- (+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b, f/azepino-5-carboxamida (II) caracterizado por compreender a reacção da (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente pura ou opticamente enriquecida com um nucleófilo do ácido carboxilico na presença de uma fosfina trissubstituida e de um azodicarboxilato dissubstituído num solvente substancialmente inerte.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o nucleófilo do ácido carboxilico ser um ácido carboxilico alifático, linear ou ramificado, contendo desde um a dezoito átomos de carbono, substituídos de um modo opcional por um grupo arilo ou halogénio, caracterizado por o termo halogénio significar flúor, cloro, bromo ou iodo. 2
4. Método de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por o nucleófilo do ácido carboxilico ser o ácido acético.
5. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o nucleófilo do ácido carboxilico ser um ácido cíclico contendo desde quatro a sete átomos de carbono.
6. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o nucleófilo do ácido carboxilico ser o ácido benzóico, substituído de um modo opcional pelos grupos alcoxilo, halogénio ou nitro.
7. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o nucleófilo do ácido carboxilico ser um ácido heteroaromático contendo, pelo menos, um átomo de azoto.
8. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a fosfina trissubstituída ser seleccionada de entre a tri-n-propilfosfina, tri-n-butilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-tolilfosfina, difenil(2-piridil)fosfina, (4-dimetilamino)difenilfosfina e tris(dimetilamino)fosfina.
9. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o azodicarboxilato dissubstituído ser seleccionado de entre o dimetilazodicarboxilato, dietilazodicarboxilato, di-isopropilazodicarboxilato, di-terc-butilazodicarboxilato e 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. 3
10. Método de acordo cora a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o solvente substancialmente inerte ser seleccionado de entre o diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tetra-hidrofurano, éter dietilico, dimetilformamida, dioxano e tolueno.
11. Método para a preparação de um composto com a fórmula geral (VIII):
em que Ri é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo ou piridilo; o alquilo é uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo desde 1 a 18 átomos de carbono; o halogénio é flúor, cloro, bromo ou iodo; o cicloalquilo é um grupo aliciclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; e o arilo é um grupo fenilo não substituído ou fenilo substituído com um grupo alcoxilo, halogénio ou nitro, caracterizado por compreender a reacção da {R) -( -)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (II) por um método de acordo com a reivindicação 1.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o alquilo ser uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, contendo desde 1 a 8 átomos de carbono. 4
13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o alquilo ser uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo desde 1 a 4 átomos de carbono.
14. Método de acordo com a reivindicação 11, 12 ou 13, caracterizado por o cicloalquilo ser um grupo aliciclico saturado com 5 ou 6 átomos de carbono.
15. Método para a preparação de um composto com a fórmula geral (IX):
em que Ri é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo ou piridilo; o alquilo é uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo desde 1 a 18 átomos de carbono; o halogénio é flúor, cloro, bromo ou iodo; o cicloalquilo é um grupo aliciclico saturado com 3 a 6 átomos de carbono; e o arilo é um grupo fenilo não substituído ou fenilo substituído com um grupo alcoxilo, halogénio ou nitro, caracterizado por compreender a reacção da (5)-(+)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (II) por um método de acordo com a reivindicação 2. 5
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o alquilo ser uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo desde 1 a 8 átomos de carbono.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o alquilo ser uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, contendo desde 1 a 4 átomos de carbono.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17, caracterizado por o cicloalquilo ser um grupo aliciclico saturado com 5 ou 6 átomos de carbono.
19. Método para a preparação da (5)-(-)-10-acetoxi-10,11- di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (V) caracterizado por compreender a reacção da (£)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (II) opticamente pura ou opticamente enriquecida, por um método de acordo com a reivindicação 1.
20. Método para a preparação da (£)-(+)~10-acetoxi-10,11- di-hidro-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (VI) caracterizado por compreender a reacção da (S)-(+)~10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (I) opticamente pura ou opticamente enriquecida, por um método de acordo com a reivindicação 2. Lisboa
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