PT106094A - Administração por inalação de formulações com dose elevada - Google Patents

Abstract

ESTA INVENÇÃO É REFERENTE À ADMINISTRAÇÃO DE FORMULAÇÕES COM DOSES ELEVADAS DE COMPOSTOS ACTIVOS FARMACÊUTICOS POR INALAÇÃO. A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE FORMULAÇÕES EM PÓ ADEQUADAS PARA INALAÇÃO CONSISTINDO DE COMPOSTOS ACTIVOS FARMACÊUTICOS E UM AGENTE MUCOLITICO E / OU UM TAMPÃO, OU OUTROS, QUE POSSAM TER UMA FUNÇÃO PARA ALÉM DO TRANSPORTE DO API, BEM COMO A SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE CONDIÇÕES MÉDICAS.

Description

Administracio por Inalação de formulações com dose elevada

Introdução % muitos anos, o mercado do tratamento por inalação da pò seco (QPIJ tifo sido dominado por formulações de Çdiloosteréides efõo; à base de agentes anlçotinêrglcos para o tratamento da asma e da doença pulmonar obstrutiva crónica (tlEClS). Estes ednapos acllvos farmaesqiiòos (:AFÍ| sio gerãlmente administrados em quantidades baixam na gama do micrograma. Na formulação destes agentes tem sido utilizada urna estratégia através da qual o APf è misturado oem #m exeipieníe, geraimante lactose, auxiliando a administração e dispersão do API e tornando-o rnais proeessâvel. Estão disponíveis no mercado pemplos de tais formulações.

Aetuaimenie está a emergtr oro çppfunto de tratamentos que requer a ãdmldsffaçle dedoses iledbdos, tia gama dd miligrama e em alguns desos des dezenas do Estes tratamentos emergentes incluem, entre outros, antibióticos pera o tfãtamedfç da flbrosé idlstica, e ubiizam AF(s menos potentes* mas talvez mals eficazes do que anteriormente. A mudança de patamar na dose exigida per estes agentes, significa que para uma administração eficaz é neoessâna uma abordagem fundamenfalrnente diferente para o dáserwolvimeeto di fbrmuiãçáo. Melhorar as estratégias existentes de combinação API í transportador não é suficiente. !rn vez: disso, estas novas formulações tem de ter concentrações de API elevadas, e possivelmente outras substâncias sem afeito aofivo que promovam a penetração do AP! até ao tocil da aotuaçlq, e preferencialniente sem de traaspertaderes £pu, peio menos, ter baixa concentração dos mesmosl, a fim de alcançar as doses: de API requeridas. Ã eíímirrafão ©u rrtrgiò dos exoipíentes tmospertsdores Wff&m novos desafios para a dispersio; efláente dos APis num sistema de inalação de pó seco. A SsiibÇlP apropriada «ia técnica de: processamento das partículas è oxlramameeie Importante pois a dispersão efelente requer uma distribuição de limando de partícula que proporcione espaço suficiente entre as partículas para aumentar a permeaóidade ao ar e propemionar propriedades de voo. 0: controle: n|óroso de: morfologia de supdíde: des partículas á Ifuilmente necessário pera que; as partículas em; contacta umas com as outras durenle a amiazenágem, se possam separar eficazmente quando o fluxo de ar para Inalação fór apicado. A patente americana US 6.868.199 descreve um método eiciente pare a admmisÍraçlo de umi grande massa de aerossol féripêuticd. Este roèfedo compreende a administração de pelo menos 58% da massa de pa^lcuias: %er Ddmamlcamente leves'' possuindo urna densidade balida Interior a 0,4 g&m^ que incluem, pelo menos, 16 miligramas de eginle ictlvo sonido num recipiente que tem um vblume de peio menos 0.37 cm"', sendo este volume maior que os existentes nos diapositivos comuns. Este documento mostra que atè agora para atingir uma dose elevada de aclive administrado as partículas eram obrigadas a ter uma densidade muito baixa e a formulação tinha que compreender transportadores pois de outro modo poderia ocorrer a agregação. Devido â baixa densidade e necessidade de excipiente a formulação tem de ser administrada a partir de: um; mepente de grande volume legeivalente a çipeulas # ã e maior). A combinação de um ARI com outras substâncias como um agente muoeifico ou um tampão pode melhorar a acçle do mesmo. Tal como para as formuiaçoes anteriormeníe referidas as tormulaçães de combinação de agentes antibióticos e agentes mucoiiticós requerem também o uso de um transportador para proporcioner a formulação (ver, pm exempio. WG2012/2080700 e GB 1242211), o que limita a quantidade de AP! que pode ser administrada. k administração feftoftffitflr 4b·. clmmm M miligrama: cia grande concentração 44 >4IS| requer- aio sd uma estrada de formulação fundamentalmenie diferente tnas tambérn em: Inalador à& pê seco capai 4b conter e alctentementa dispersar orna grande massa de mafadit

Breve descrição da invenção

De adenfo com um aspecto dá presente Invenpcv é apresentada uma formulação findSOlMlsa na forma de um pó adequado pira inalação, pua compreende ura ou mals princípios acftvos fonnaoieticos: a em agente ηιροοίΐρρ e/oe um tampão, èrrr pua i formulação ê Me de eaêsfoncsas Iransporfadoras;, P# apprda com oeM aspeofo da invenção & apresentido m processo para a produção de uma formulação do acordo com a Invenção, compreendendo o passo do suspensão^ dd principio; aettve farmacêutico numa solução do um tampão 0m m agente mucoliííco, D pê pode então ser obtido a partir da suspedslp pdf epmgto; pr seoa|em< rMforenelalmente por secagem por atdmianpo. fdum outro; aipeofo da invenção,: ê. apresentado oro rnèfodode administração de uma: formulação1 de acorde com a; Invaoçio, em goe a formulação é administrada através de um inalador possuindo od podendo conter em rpepiáeufo, A mvençãe apreaenta tampem uma cápsula comproandendó a formulação da acorde com a Invenção,

Também ;i apresentado um Inalador contendo a fOrmuiaçlo de acordo com a Invenção, A Invenção também apresenta um btister ou Meter sirip compreendendo a ilação do .acerbo com a lavenção.

Num outro aspecto, a invenção ãpeaenia uma formulação farmacêutica para uso mm® m< A presente invenção: apnsserttá um pmdíito étn pé óã ffosa elevada, adequado pare inalação em que um principio aotivo fármáoiutloo ou uma mistura d* pu mais princípios actlvos farmacêuticos é famaíMo domo uma formulação que consiste num principio aotivo farmacêutico ou uma mistura de bois ou mais princípios ãçtiêos: firmaoêufioos o um tampão efou um agente mucolilícc ;py: um tampão que pmferpneiaí mente aotua como um agente nmeoliíee, pode: o tampão controla o pH para aviar danos no pulmio e o agente rnueqltloo facilita a penetração do APi até ap Ipcaído datamente. iPtil formulações são adequadas para saram .giiiistfliip p$f «m matador de pé seep, Inaiadares de pé seco incluem os que usam cápsulas, reservatório, Motors pu putros, 0 vqfeme léerne total da: reciplante deve ser em qualquer caso Igual ou irláner á Í,,3I cnrs.

As vantagens dá prasente invenção incluem ofornecimenío por inalação de uma formulação cie dose elevada contida num rea pi ente de tamanho normal incluindo w: tampão e/du um agente muoôiitloo, sem necessidade de transperiader, p que implica uma menor Quantidade da pi m ser administrado a em consequência menos ou meneres efeitos secundádes.

Por livre de substâncias transportadoras, queremos dizer que a formulação desta invenção è livre de transportadores fannaeêutloos convencionais do tipoi usado corno ãansportadoree cónvermiónaia de API em formulações de pó seco. Úm trãnspotiador convenciona! è #. lactose* As fonnuíaçóss desta invenção ião livres ou fêssenciaimenie livres de lactose. As formulações da ίηνΜφο aio

também livres ou essencial mente livros de API outras substâncias transportadoras

Descrição detaiaácia Φ Invenção

AflVêbçio apresenta uma formulação livre de Ipnsedrtadprds compreerídendd dm principio activo farmacêutico m uma mistura de dois ou mais pnnetpios activos farmacêuticos: e um agente mucoNtleo e / ou çm tampão,. Quando é usado um tampão sem um agente mucoitiçc é prelêrivel que o tampão actue como agente maçóííico,:

Praferencialmenta a formulação consiste essenoiãlrnenfe em ura m mais princípios activos e um agente mucolliloo e/ um tampão.

Preferendalmente, a formulação consiste num pnheipio activo farmacêutico ou uma mistura de dois ou rnais princípios activos farmacêuticos e um tampão. E desejável que o próprio fimpie tenha propriedades mucolltlcas, Por agente mucolltlcp entendemos um agente que promove a dissolução do muco no aparelho respiratório.

Uma formulação de acordo com a invenção pariicularrnente preferida compreende um tampio que è um citrato, tal como o citrato de sódio

Numa formulação preferida de acordo com a invenção o princípio ou princípios activo farmecêutico é a doxiciollna ou um dos seus sets teonaceuficãmente aceitáveis.

Assim, uma formulação pmfanda è aquele gue consiste esseneialmepe em doxiciollna e um tampão de citrato.

As fòímuiaçdes <|u iitwptçld sio formulaçfã# d#: modo a ierem capazes: de administrar ume dose elevada da API ad paciente, Preforenciatmenie, a formulação è capaz de administrar uma dose de 5 mg ou mais cie um ou rnaís API. O princípio ou princípios activos farmacêuticos podem ser escolhidos de entre quaisquer princípios ãotivos fermaeêutioes adequados para administração por Inalação, tais como ahtlOiitócos, antlvírais, estorcidos, bronco-dilatadores, anti-coílnergicos, animai, hormonas, proteínas, pèptldos e analgésicos. D tampão podo ser qualquer composto adequado para tamponar uma formulação de pé seco e é peferenclalm^te om saí de citrato ou fosfato. Além disso, o tampão é de preferência um ag^íe mucoiitico. O citrato de sódio é um tampão preferido que, em adição às suas propriedades de tampão tem a vantagem de autuar corno um agente mucoiitico. Alternativamente um agente muooiltico quo não é um tampão;, ou um tampão que oio é um agente mucotlioo podem ser usados, 'Φ tampão controla o pH para evitar danos no pulmão o o a|ente muoóíitíeo fapiíía a penetração do API até ao local: de tfefimehío, D agente mucoiitico pode Sir qualquer agonfe com as propriedades mucoillcas reífuendas, adequado par uso numa formulação de pó seco e que mp compatível com os rostinfes componentes da formulaflo, fã pedfo m matéria conhecerá os agentes mueotiíoos adequados. Exemplos de agentes mucolltlcos incluem a acaprofina, a acetttcisteioa, o ambroxei, a bromexlna, o seu derivado Irovanexina, a earhoolstema, o ddídroí e o sobrerol. A formulaçio pode ser utilizada para d tratamenfo de problemas de saúde, em particular das doenças pulmonares que respondem a antibióticos, tais como a fibrose cística e infeeçães pulmonares. De preferência, o principio eu prlneiplos acíivo farmacêutico è orn antibiótico, mals preferenciaíroenfe doxiaeíina. & tohramidna, amoxicitin^ varmemloipi m thsíemiofna m uai dm -.mm. uri* ou misturas dos mesmos. & formulação pode ser obtida por qualquer método de redução de pdfoutas adequado que reduza o tamanho da partícula dos componentei da: fbrniulação para am tamanho da partícula apfapdado para inaiaçlo, Oa pneoipios aelvos slo,. em seguida, isospensos numa solução do agente moooilep i í m tampão e mem por exemplo por secagem per atomização oíi qualquer potra têeníea usual deisaoapom, Álidi dlssO:, salas fbrmuiaçdes de ddsá elevada, per serem administradas per Inalaple dírddladiahfo no pulmio fépmeihfam a administração dá: uma quaptldadê Ihfsdor de API do qm a q» é oormalmente administrada; gor via oral, e eopsiqqebtemente são espetados menos m menores efeitos sêeendlnos adversos, Á formulação pode ser eoléoada mm eapssJaa adequadas para em inalador de cápsulas, nos réservaiirlos de um inalador de mservatbrio ou noa Msfersde um inalador da biktw ou outro recipiente apropriado para ser usado mm inalador, indapendentamente do tipo de recipiente, qualquer dose individual estará preferedolaimente oondda num volume Igual ou inferior a Õ,3S orãm A fomiulafâo ê eotãp administrada por Inalação para o tratamento de problemas do saede em espeelai doenças do pulmão tais como Ibroae ofstloa e Infecções pulmonares., entre outros..

Um processo para a produçlo de urna formulação de acordo com a invenção compreende o passo de suspender o ingrediente actlvo farmacêutico mmm solução de um tampão efeu agente mueolltloo. O processo podo ainda compreender o passo de isolar a formulação: na fornia do pê por secagem, Preterenokbmenta uimzame a secagem por aiomizaçlo. •cio preferido da invenção o pô após o moiamento mantém a forma :poli;motftoe e pureza pufmlop fdêndoa: a antóâdo isolamento. Λ invenção Incidi nm. método para a adminiafrapia de uma formulação cio m mm a invenção,: em que a fomldlãçlo # administrada a parir la um inalador com ou capaz do conter um reoepiâcutO> O Inalador é preíereneiaimeníe um Inalador de cta cápsulas ou da mservatddo, Λ: fermiUiaçlSP é administrada: a um paoianta que pode beneficiar do um ou mais

No método: acima, o receptáoulo tam pmlareneialmente um volanw igual ou Inferior a 0.35 cm;‘.

No método acima e na invenção em geral, a dose administrada edua-se na gania cia miligrama: isto ê» é administrado 1 mg ou mais de APS. Pmloranoialmento sio adrninSsmadas pelo menos Sm§ de APS» se adequado 1b nid ou mais de APS > A invenção também apresenta cápsulas compreendendo a formulação de áoordp com a Invenção. Será claro para o perito na matéria que a cápsula pode ser qualquer cápsuía adequada pa?a um inalador de pó (DPI). A invenção também apresenta um inalador compreendendo a formulação de acordo eqm a invenção, que e pteferenolalmenie um inalador de pó seco. Inaladores adequados incluem inaladores de básieoç inaladores: d# cápsulas e inaladores de mservaiddo.

Um inalador de acordo com a Invenção preferemáeimente administra uma dose

ámblfo da invenção,

Exemplo:

Para avaliar o oooeeio da admlnistraçad da uma dosa elevada da DPI o antibiótico ddlfeicílaa mdnoiidfatada foi peado como molécula modelo pua depois de formulada foi administrada usando o inalador TwInCaps# (Hovione) A estratégia de formulação eroprepa elimina o transportador e damblna o antibiótico com citrato de sódi%: um tampao e oonbáctdb agente fodCPtiílco para ipotanclalmonfo aumaritar a capacidade de permtraçao do antibiótico através das camadas da pteteoção da mucosa spe inibam a acfNdade antibiótica contra paaddPmonaa %&nigmosa e potras bactenas nos pulrttlaa dá pabiánfás mM-fprose cística, A formulação dá dose elevada produzida por mlcronização, em

contém doxiosdina monohidratada (80%), ombinaçio com citrato de sódio (20%). O 9 citrato $$$& foi incorporado utilizando secagem por temisaçle do urdo auspensio de doxicioiina numa solução do citrato do sódio. & formaíagio de pó resultante foi colocada em TwinCapstf? toado sido tostados duas massas de enchimento diferentes mm pesos d e pó de §i mg e ?i mg em cada uma das duas cavidades do Inalador que têm volume inferior a δ,^, Λ dosa administrada (OD), a dosa de partículas finas f FPO| e íracoio de pafiiouías finas (FPF) foram então determinadas usando um Fasf Scremsng impactar (Fli| A FPD foi classificada como a quantidada de APt com tamanho de partlculalufénora 5 μηι.

Corno se pode observar a

dos resultados a na «« mesmo com formulações que compreendem 80% de doxiclcllne: é possiVei obter doses superiores a 41 mg de adf vd administrados por cavidade e FPO superior a 20 mg de AP! por cavidade, As íracções: de parficuias finas, uma medida da eficiência de dispersio, são da ordem de 50%, e semelhantes para os dois pesos dd: enchimento. Mós dados pfeviamaote relatados por tdishra fd e Mlshra & WmfàtMãm opdmtelfoo and chamteotedon <É spm% éiaã mirnspartlaím fer mhteboo âBimrf'φχγ^-im $0$$ 131(12} i8i3~W2&i§mm$a doteioiiriai hiclato numa formulaglo com mistura de fictese, a taogac de paticuias luas doou um pouco abate de WM,

Foi portento pessive! conseguir assegurar uma boa emissio de dose e uma boa dispersão, expressas nos valores de FPD e FPF, mesmo na ausência de lactose somo agente transportador.

Em conclusão, a formulação com 80% de doxieídina administrada peio dispositivo laíinOaps^ demonstmo a capacidade de administrar mals do que 40

Soas maior do que 20 mg. da dose do aotlvo com· a respsottva dose do párdeuias mg,

Oascrfpio da figura A Figura mostra os resultados de DO o FPD do dexícietina por 4om para as duas dosagens analisadas, 11 de Janeiro £013 1 " Uma formulação farmacêutica, na forma, di |jô5 adequada para inalaçle caracterlzada por compreender ura ou mata princípios activos farmacêuticos e um agente rttycolicç a I ou um tampão e sem agente transportador. .2 * lima temufmtmàò. tom 1 reivindicação 1 spBdfenpada por çerttpreendar dois pbnoipios aclives fsnnacêutioos. a - Uma át mxRfo mm :à; r#píiiw#i' i Íif2 caracimzada pwmmMf essencmlmente num ou mãis princípios acllvos farmacêuticos e um; agente mucoliflco e f ou um tampão. 4 - Uma formulação de acordo com d reivindicação 1, I oy 3 earaofariaady; por consisti em um pdoclplo aotfvo fefmseêytioo m. uma mistura dt dóis m ftwfe pdtictqios: acives famtaciuticos ê um tampão. 5 - Uma formulação do acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes oaradfer&ada por o tamplo Sr pmpdedadss; mucoiittdãs. 6 ·> Uma formulação de acordo com qualquer uma das mivindlcações precedentes caraotetiiada por o tamplo ser um fosfato ou um citrato. 7 ~ Uma lormuiaçio de acorde com a reivindicação i caractenzada por o tampao ser o cifras da sódio. § ™; Uma formatação de acordo com qualquer uma; das reivindicações precedentes, caraoferizada por o principio ou principies acllvos farmacêuticos ser um antibiótico. 9 - Uma formuiição de acordo com a reivindicação 8. caraoierilada por o principio m mmpm activos faonaclytloos ser mmmm dosiciciina, ou umúmmm sais farmaceutieamenfe aceitáveis:.

Claims (15)

1 - Uma formulação farmacêutica, na forma da pè, adequada para inãia|lo caraeteizada pr oenípresnder um ou mala pnnotpsos aciívos farmaciutioos o um agente mpeofilco © / ou um tampão o asm agente transportador. 2 -· Uma formulação de acordo com a roiaindíoaoâo 1 caraetenzada por compreender dois princípios activqs farmacêuticos.

3 - Uma formulação de acordo com a roi^indioSçâc 1 ou 2 caradterizada por eaoeísttr easenoíaímente num ou maia princípios actiuos farmacêuticos o um agente maoelftieo mfm um tamplo. 4 ~ Urna: fermuiaçáo da acordo cem a reivindicação % 2 ou 3 daraetarlzada por consistir em um principio aclive farmacêutico ou uma mistura da dois ou mais pinctpios activos farmacêuticos e um tampão.

3 - Uma formulação da acordo com quaiguer uma ds precedaptos caraclerizada por o tampão tor propriedades niucoilfiaas.

6 - Oiia formulação da acordo som oualgyer wm das; mivíndÍoaçêes precedentes csracterizada per o tamplo ser um fosfato ou um citrato* 7 ~ Uma formuiaoâOi de acordo com a reivindicação 6 cafactarizada por o tampão sar e estrato da sódio* 6 - Uma formolapio da acordo com qualquer ume das reivindicações precedentes, oarapted^adi por 0 pórfoipio ou princípios actsvpe farmacêuticos sar um entiblOãce:, 10 " Uma formulação da acorda corn a reivindicação 9.. caractsnzada por o principio pU: pnncipios actiws farmacêuticos mr do^lciotioa ou uai dos seus sais fãfmaceutioameme aceitáveis. 11 ·"' Uma fcrmuiaçâo de acordo com; a reivindicação 10, oaracterlzada por consistir em doxiciclina ou um doa seus saia termaceuticamente aceitáveis a um tampão citrato,

12 - Urn processo para a pfxxiuçào de uma formulação definida por qualquer uma das reivindicações anteriores, oimefedzado peio facto de compreender a etapa de suspender o principio ou princípios aciívos farmacêuticos numa adução de um tumpio e / m de um aponte mucotítlco,

13 - Um: processo de acorde com a reivindicação 12 camdorteadd por compreender ainda o passo de Isets! i formulação na forma de pó por seeigerm 14 » Um processo de acordo com a reivindicação 13 caracfenaade por á secagem compreender secagem por atomização. li - Um processo de aço A com % rsiviodicaçio 14, çaraofeÉzadd per o pé depois do isolamento manter a mesma: forma pelimôrfica e pmm química:, 16 -:ym pifodp- P$fa H administração de uma formulação de acordo cem qualquer uma das rBivtndioaçees f a 11, ímractenzado por a fcrmulaçio ser administrada a partir de urn inalador pêasuírA cu com capacidade de fecepfoéuio, 17 - um método para administração de uma fcrmulaçio de acordo com a reivindicação 16, carioterizado: por o inaiador ser um inalador de ê/fcfer. um inalador de capçuta ou um Inalador de reservatório,

16 - Um método para administração de uma Iprmufaçio de acordo com a reivindicação 16 caracierizado por o receptàcuio ter urn volume de ipuai ou inferior a 9 ~ Uma formulação da acordo com a reivindicação % caracterizada por o principio m pdneiplos acíives fórmaeiutioos s# febramtcioa, doxicictina, ou um dos scusdilifamiaceuticamonle aceitáveis. 10 ~ Uma formuiação dá acordo cora a reivindicação % caracterizada por o principio ou princípios actl vos fanoaçaeftoos ser coxiciciina ou um doe seus sais íarm acauíicamente aceitáveis,

11 - Uma formuiação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por consistir em doxicicíina ou um dos seus sais íarmaceuticameníe aceitáveis e um tampão citrato.

12 - Ifm processo para a produção de uma formulação de acordo com qualquer uma das raiviodioaçiSáe anterioras, caraetarizado pelo tacto de compreender a etapa m suspender o principio oy principies acitvos farmacêuticos numa solução de um lampio e / ou de um agente mucoiltico. 13 * Um processo de acordo com a reivindicafic 12 earacterizado por cpnfpreender ainda p passe de fsotáf a formuiação na forma de pó por secagem, 14 ~ Um: processo de acoído com a reivindicação 13 caraslerizado por a secagem: compreender secagem per aíomíaa|ao, 13: - Um processo de acordo com a reivindicação 14, earacterizado per o pò depois do Isolamento manter a mesma forma pollmórfica a pureza química.

13 - Urn método para a administração de uma formuiação de acordo com qualquer das reivindicaçles 1 f 11 carácferizado por a fcrmulapo ser administrada a partir de um Inalador possuindo ou com capacidade de receber um mceptáculOv 19 » Um meioqo para administração cia cie acordo com qualquer uma daa reivindicações 18 a 1B, eamotedzade por adorna administrar seriiual ou maior que 5 mg, EO - Oiasola carecterkada por contar uma formulação de acordo com quilquor uma das reivindicações 1 a li, 21"" Inalador caracíenzado por eodlqr uma formulação de acordo com qualoaor uma das reivindicações 1 a 11. 22 “· Inalador de acordo coro a reivlndf cação 21 caracterizado por ser um. Inalador do pó seco. 23— Inalador de acordo com a reivindicação 21 oaractenzado por ser um Inalador de âSflfent um Inalador da capsula m xm inalador da reservatório,

24 - Inalador de acordo com as mlcmdroaçias II, 22 ou 23 caracferkado por administrar uma dosa Igual ou maior que § mg. 26 - ou tira fêtríp} da ilfãlersmaraçtedzadoa por conterem uma formulação do acordo com qualquer uma das mtviodloaçpei. 1 a 11. ,28— Formulaçlo farmacêutica para uso como medicamento definida por qualquer uma ias reivindicações 1 a 11 oaraçterlzada por o medicamento sor adequado para Inalaçlo.

22 - Formulaçlo farmacêutica para uso como medicamento: de acordo mm a mivlndloaçio 28 oaraefenzada pela dose administrada ao pacienta ser l|ual oa maior que 5 mg.

28 - Formulaçlo kmiaoêeiics para uso corno medicamento de acordo com a reiuindloaçio 2? caracterizada pela doso administrada ao pacienta ser Igual ou maior quo 1§ mg, 17 ~ reivir Um mÉpddt para admtnfstrafio úm 'ii fermuiapao da mwtib mm a dícaçào 16, oaracterizado por o polidor ser um Inalador de Malar, um inalador de cápsula ou um inalador da resarvaíóno

18 - Um método para a(lra|ni$lrá|6o de lima: foiriufuçâo de acordo oom a ramindrcáclo 16 carseterlzado por o racepiâcuio ler um uotuma da igyai eu Inferior a 0,35 cm3. 19 ·· Um método para administração de uma tenutaqâe de acordo com qualquer uma dia ralvlndloadiiá 1 a 11, garacteozadé por a dose a admlniaiar sar Igual ou maior que 5 mg. 1(1 ··· Cápsula cárastonzadá por cortar uma farmulafio de acordo com qualquer uma das ralvlndicaçdes 1 a 11 21 -** inalador oaracterlzado por conter urna formulação de acordo com qualquer uma das imimodicaioes 1 a 11. 22 Inalador de acordo eord a reivíndicsfio 21 caractan. inalador de pô seco. por ser um 23 "" inalador cie acordo com a reitlidicaçao 21 inalador da Matara, um inaíador de cápsula oUí um in oaracterizado por ser um aiadoí de reservatório. 24 Inalador do ácordo oom as ;reípíndiea|dés 21 adminsatrar omidose igual m maior que I ffi§. 22 ou 23 caraeíerizido por 1§ ~ ffistars ou Bf/sters siope caracterizados por conterem uma formulação de acordo oom qualquer uma das resymdlcâçees 1 a 11. .20 ·"' Formulação farmacêutica para usa coma medicamento de acordo com a .reivindicação 20 definida por qualquer uma dae reivindíoecôes 1 a 11 earaetenzada por ser usada no tratamento de doenças pulmonares.

30 - Formulação farmacêutica para uso corno medicamento de acordo com a reivindicação 29 caracterizada por a doença puimonar ser a íibroae cística ou uma iníecçao pulmoner.. 8 de Maio de 2013 26 Uso de uma formulação farmodêdlea de acordo mm qualquer uma das reivladioações: I a fl osraeiertaado por esta sor usada somo medjeamonie. |f liso de uma 'formulação farmacêutica de acordo com a irelvíndlcaçlo 26 oaractedeedo pala dose administrada ao paoienfe ser Igual ou nliior que I mg, 26 - liso de uma: formulação fdrmacéyilea: de aoordo: cora a ή earaeter&ado peia dose administrada ao paciente ser igual ou maior que 10 mg. 2§ - Uso: de uma fôrmuiaqlo farmaciutloa de aoordo com qualquer uma das mimodieaçqes tal1 cámcterlaade por ser esta: sor usada: no íretemento do doenças pylmanáres. 36 - 0 use de uma formulação de aoordo cem a: roiuiodleaqio 29 oaracterlaade or a doença pulmonar ser a idroia cística ou uma Iníeoçêo pulmonar. 11 do Janeiro 2613