PT1064935E - Composição farmacêutica sólidas com libertação controlada - Google Patents

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PT1064935E
PT1064935E PT00401825T PT00401825T PT1064935E PT 1064935 E PT1064935 E PT 1064935E PT 00401825 T PT00401825 T PT 00401825T PT 00401825 T PT00401825 T PT 00401825T PT 1064935 E PT1064935 E PT 1064935E
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Gerald Pichon
Patrick Wuthrich
Herve Rolland
Francois Tharrault
Gilles Briault
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Description

1
DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica sólida com libertação controlada" A invenção presente diz respeito a uma nova composição farmacêutica sólida , com libertação controlada, e obtida por termoformação a quente de uma mistura baseada em polímeros pertencendo à família dos polimetacrilatos, e em princípio(s) activo(s) medicamentoso(s).
Foram já propostas e realizadas numerosas composições farmacêuticas destinadas â libertação controlada de princípios actívos farmacêuticos, para a sua administração por via oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal e/ou parentérica. Estas novas composições têm como objectivos essencialmente: - diminuir a frequência de administração dos medicamentos, - obter taxas relativamente constantes de princípio activo no meio ou no local biológico visados, - obter perfis de libertação em correlação com a actividade farmacológica dos medicamentos.
Para controlar esta libertação, o princípio mais habitualmente utilizado é o de incorporar o ou os princípios activos em excipientes, na maior parte das vezes 2 de natureza polimérica, nas matrizes.
Quaisquer que sejam as composições matriciais encaradas, a sua obtenção depara-se com problemas específicos no fabrico: - processo de fabrico complexo e em diversos passos, - estabilidade do princípio activo durante o processo de fabrico e em relação aos excipientes utilizados, - modulação delicada da velocidade de libertação, do ou dos princípios activos, amiúde variável ao longo do tempo e dependente por exemplo da granulòmetria dos lotes de polímeros, nos processos de compressão, - processo de fabrico que permita a obtenção de uma forma farmacêutica essencialmente adaptada a uma única via de administração, - reprodutibilidade dos lotes devido à multiplicidade de passos. A invenção presente é uma alternativa que permite ultrapassar as dificuldades de ordem geral que se listaram acima, para a obtenção de composições farmacêuticas sõlidas que permitam uma libertação controlada de princípio(s) 3 activo(s) medicamentosos pela utilização das técnicas de termoformação. Ela permite nomeadamente diminuir o número de passos para a produção de formas galénicas terminadas, limitando deste modo os problemas de reprodutibilidade e o custo económico, e assegurando também um ganho de tempo e de espaço no seio de uma cadeia de produção.
Mais especificamente, a invenção visa uma aplicação dos polimetacrilatos à consubstanciação das composições farmacêuticas sólidas sem adição de plastificante e sem adição de agentes que modulem a libertação do ou dos princípios activos. A invenção, tal como desenvolvida pela Entidade Solicitante, permite deste modo restringir o número de produtos que intervêm na preparação de uma formulação galénica, limitando desta forma os problemas de armazenagem e aprovisionamento de matérias-primas, bem como os problemas ligados à gestão do ambiente. A terrnoformação a quente diz nomeadamente respeito a técnicas de extrusão, de co-extrusão, de injecção e de co-injecção. Estas diversas técnicas são bem conhecidas no domínio da tecnologia de plásticos e têm sido largamente utilizadas no sector automóvel e no da embalagem,
Atentas as suas características, e as propriedades físico-químicas dos polímeros utilizados em terrnoformação, estas técnicas, e nomeadamente a extrusão simples, são cada vez mais aplicadas no domínio da 4 enformagem de princípios activos.
Diversas patentes descrevem deste modo composições farmacêuticas com libertação controlada que são obtidas por extrusão de uma mistura contendo pelo menos um principio activo, um ou mais polímeros capazes de serem extrudidos e aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, um plastificante e/ou um retardante, permitindo este último composto modular a libertação do princípio activo. É o caso mais em especial do pedido de patente WO 96/14.058, que reivindica uma composição farmacêutica incluindo nomeadamente como agente terapêutico um opióide que está dispersado numa matriz que se obtém por extrusão. A matriz que se vai extrudir inclui deste modo um princípio activo, um material hidrofóbico que pode ser fundido, tal como uma alquilcelulose ou um polímero acrílico ou metacrílico, e um material hidrofóbico tal como um ácido gordo ou um álcool gorcío. Este último composto desempenha o papel de retardante e permite tornar mais lenta e controlar a libertação do referido princípio activo. Para diminuir a temperatura de extrusão, adiciona-se um plastificante à mistura. A patente US 5.102.668 descreve uma composição farmacêutica com libertação controlada, independente do pH, obtendo-se a composição referida por extrusão húmida dos polímeros tais como os polimetacrilatos, sendo os polímeros referidos hidrófilos a baixos valores de pH e hidrófobos a valores elevados de pH. O polimetacrilato preferivelmente 5 utilizado é o Eudragit* E100. Os produtos extrudidos que se obtêm desta forma devem em seguida sofrer um passo de esferonização, e em seguida e de modo vantajoso, eles são recobertos com uma película de polímero constituído por Eudragit* NE 30 D. A associação entre o polímero que constitui o material extrudido e o polímero que constitui a película de revestimento permite resolver o problema técnico específico desta invenção, que é o do controlo da libertação do princípio activo em função do pH do meio em que se faz a dissolução.
Na técnica anterior, pode igualmente citar-se a patente DE 4.138.513 que apresenta um processo de preparação de uma composição farmacêutica com libertação controlada, por extrusão em contínuo de uma mistura contendo pelo menos um princípio activo, um polimetacrilato, e um polímero de N-vinilpirrolidona e/ou de hidroxialquil(metil)celulose. Estes últimos compostos são utilizados na qualidade de plastificantes e desempenham um papel na regulação da libertação controlada do princípio activo.
No artigo da Pharm. Res. 1996, 13 (5), .804-808, também se encontra descrita a extrusão a quente de Eudragit™ E100 com adição de plastificante, de pelo menos 12 % de citrato de trietilo, para se obterem películas que permitem a libertação controlada de princípios activos. RS PM com
De igual modo, os artigos das revistas J. Cont. Rei. 1995, 36, 243-250 e Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 relatam a utilização do Eudragit™ 6 adição de plastificante (triacetina) para a obtenção de grânulos por extrusão a quente, A cinética de libertação do princípio activo é rápida e os grânulos não libertam a totalidade do princípio activo. As temperaturas de extrusão situam-se entre 130°C e 140°C.
Estes documentos diversos descrevem desta maneira a aplicação de uma técnica de extrusão simples para a obtenção de novas composições farmacêuticas. As técnicas de injecção e de co-injecção foram muito menos bem estudadas e elas dizem principalmente respeito a composições farmacêuticas sólidas cuja matriz seja à base de derivados celulósicos, de amido ou de polietilenoglicol.
Por último, e no que toca â técnica da co-extrusão, o pedido de patente FR 2.766.088 descreve um processo para a produção de um artigo a partir do qual se podem fabricar os dispositivos com libertação controlada, consistindo o processo referido em se efectuar uma co-extrusão de polímero e de princípio activo, sendo o polímero utilizado de preferência um composto organo-silícico capaz de se reticular na presença ou na ausência de um agente de reticulação. A invenção presente permite, de um modo simples e económico, obter directamente uma composição farmacêutica sólida, com libertação controlada, por uma simples mistura de um ou mais princípio (s) activo (s) como polímero (s) que possuam propriedades plásticas que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, sem adicionar nenhum 7 plastificante nem retardante, sendo a mistura referida submetida a uma termoformação. O controlo da libertação do princípio activo contido na composição referida é obtido unicamente graças a uma escolha judiciosa do ou dos polímeros plásticos que se utilizam, e da sua quantidade relativa, em relação à quantidade do ou dos princípio(s) activo(s). A composição farmacêutica de acordo com a invenção, para além do facto de ser nova, permite obter formas galénicas facilmente adaptáveis aos diversos princípios activos e ao seu melhor modo de administração, e asseguram uma libertação controlada e reprodutível dos princípios activos referidos.
Um dos objectos da invenção era de aprontar uma composição farmacêutica sólida, com libertação controlada, contendo uma mistura simples de princípio(s) activo(s), e de polímero(s) possuindo propriedades plásticas, sendo o(s) polímero(s) referido(s) constituído(s) pelo grupo dos polimetacrilatos, sem adição de plastificante, e/ou de retardante, e sem utilização de solvente.
De um modo surpreendente, as composições farmacêuticas sólidas da entidade solicitante, em quanto depende da sua constituição específica, também pode ser submetidas à técnica da extrusão, da co-extrusão, como à da injecção ou da co-injecção. A utilização destas técnicas permite conseguir-se obter matrizes sob umas formas cuja dimensão e geometria são adequadas para as diversas vias de administração tais çomo, nomeadamente, a via oral, a bucal, a sublingual, a ocular, a vaginal, a rectal, e a 8 parentérica. Esta vantagem das farmacêuticas da invenção referida permite encarar o fabrico, a partir da mesma matéria-prima, da formulação galénica mais adaptada por um lado ao principio activo incorporado na composição referida, e à sua melhor via de administração de acordo com as características do principio activo referido e da população a que se destinam essas formulações.
Um outro objecto da invenção era de se obter uma composição farmacêutica sólida cuja matriz fosse adaptável a um largo espectro de princípios activos, apresentando características fisicoquímicas muito diversas, tal como por exemplo os agentes terapêuticos lipõfilos, hirõfilos ou os agentes terapêuticos quimicamente instáveis.
Por último, um dos objectos da invenção era de se obter uma composição farmacêutica sólida na qual fosse possível modular simplesmente a libertação do princípio activo, por uma simples adaptação das quantidades de princípios activos e de polímeros plásticos que se utilizassem.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica sólida com libertação controlada, administrável nomeadamente por uma via oral contendo uma mistura termoformãvel, no qual exista pelo menos um princípio activo e um ou mais polímeros seleccionados de entre o conjunto dos polimetacrilatos, sendo a libertação controlada do ou dos princípio(s) activo(s) assegurada unicamente pela natureza química, pela 9 quantidade do ou dos polimetacrilatos utilizados, e pela técnica utilizada no fabrico da composição referida.
Por composição farmacêutica com libertação controlada, entende-se que uma libertação do ou dos princípio(s) activo(s) ao longo de um período de alguns minutos corresponde a uma libertação imediata, com uma duração de mais de 20 horas corresponde a uma libertação prolongada, podendo a libertação referida efectuar-se de um modo diferido no tempo, após a absorção da composição. No caso de uma composição farmacêutica com libertação diferida, o período de latência que corresponde ao período entre a absorção da composição referida e o momento de libertação do princípio activo, pode ter uma duração de entre 30 minutos e 8 horas, podendo em seguida a libertação do princípio activo ser uma libertação imediata ou uma libertação prolongada, tais como se definiram acima. No quadro da invenção, também é possível obterem-se composições farmacêuticas que apresentem uma combinação dos perfis de libertação, tais como uma libertação imediata de uma parte do princípio activo, seguida por uma mais libertações diferidas.
Por polimetacrilato, entende-se um copolímero de ácido metacrílico correspondendo a um copolímero totalmente polimerizado de ácido metacrílico e de éster acrílico ou metacrílico. Estes polimetacrilatos são correntemente denominados Eudragit™, e podem apresentar-se sob a forma de um pó ou de grânulos. 10
Por mistura termoformãvel, entende-se uma mistura apta a sofrer uma transformação devida ao efeito combinado do calor e das tensões de corte num parafuso sim fim como existe nas técnicas de extrusão, da co-extrusão, da injecção, e da co-injecção.
Entre os diferentes Eudragit™ comercializados, aqueles que são preferivelmente utilizados no quadro da invenção são os Eudragit™ RL e RS, que se referem a copolímeros de metacrilato de amónio que consistem em copolímeros totalmente polimerizados de ácido acrílico e de estes de ácido metacrílico contendo uma pequena quantidade de grupos amónio quaternário.
Estes Eudragit™ correspondem à fórmula geral (I) : R, R, R. 0) R* -CHg- -CHi =0 —0 =0 0 l 0 I 0 I *4 -----CHj =o 0
I r2 na qual:
Ri represente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, R2 represente um grupo metilo ou etilo, 11 R3 represente um grupo metilo, CH2-CH2-N(CH3)3, Cl0. e R4 represente um grupo ®
Numa concretização especialmente vantajosa, os Eudragit™ utilizados na composição da mistura termoformável da invenção, são os Eudragit™ RLPO e/ou RSPO correspondendo a poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilaminoetilo) , em proporções relativas respectivas de 1:2:0,2 e de 1:2:0,1.
De acordo com uma outra variante vantajosa da invenção, a mistura termoformável da invenção pode conter Eudragit™ do tipo E. Este polímero corresponde a um poli{metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) nas proporções relativas de 1:2:1. 0 Eudragit™ do tipo E pode ser utilizado a título do único polímero polimetacrilato, , na composição da mistura termoformável, ou em associação com o Eudragit™ RLPO e/ou o RSPO.
Entre os Eudragit™ do tipo Ξ, pode citar-se nomeadamente o Eudragit™ EI00 cuja particularidade é ser solúvel a valores de pH inferiores a 5, permitindo uma libertação rápida do princípio activo ao nível do estômago. Por esta razão, a utilização do Eudragit™ do tipo E, e mais especificamente do tipo E100, está particularmente bem adaptada a obtenção de composições farmacêuticas sólidas com libertação imediata, administráveis pela via oral. 12
De acordo com uma terceira variante da invenção, a mistura termoformãvel da invenção pode conter Eudragit™ do tipo L100, L100-55 e/ou S100. O Eudragit™ L100 corresponde a um poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) em proporções relativas de 1:1. 0 Eudragit™ L100-55 corresponde a um poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) em proporções relativas de 1:1. 0 Eudragit™ S100 corresponde a um poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) em proporções relativas de 1:2. Estas categorias de Eudragit™ podem ser utilizadas como único polímero polimetacrilato na composição da mistura termoformãvel ou em associação com um ou mais dos outros tipos de Eudragit™ que se citara acima. Estes polimetacrilatos são solúveis a valores de pH superiores a 5,5, permitindo deste modo uma libertação de princípio activo ao nível intestinal e/ou no cólon. A utilização dos referidos Eudragit™ é particularmente interessante para a obtenção de composições farmacêuticas sólidas gastrorresistentes, com uma libertação controlada.
As composições farmacêuticas obtidas deste modo no quadro da invenção permitem obter, de um modo inesperado, uma libertação controlada do ou dos princípio(s) activo(s) ao longo de um período de entre alguns minutos e mais de 20 horas, podendo a libertação referida ser linear de acordo com o princípio activo incorporado, a constituição da matriz, e a técnica que se utilizar no fabrico.
Deste modo, as composições farmacêuticas da 13 invenção são obtidas por mistura de pelo menos um princípio activo com um ou diversos polímeros, polimetacrilatos, por diminuição da viscosidade desta mistura sob o efeito do calor e das tensões de corte de um parafuso sem fim no interior de um casquilho, e em seguida por um tratamento desta mistura fundida de acordo com uma das seguintes vias: - seja por . expulsão a partir da extrusora através de um orifício calibrado, com dimensão e forma variável, sendo em seguida cortado o material obtido de acordo com a dimensão final pretendida para a matriz. Isto constitui a técnica de extrusão simples, - seja se associa a primeira extrusora, que contém a mistura referida com viscosidade diminuída, e que se descreveu acima, a uma segunda extrusora contendo uma mistura que contenha: • seja unicamente um ou mais polimetacrilato(s) para o controlo da libertação do ou dos princípio(s) activo(s) a partir do compartimento central, • seja um ou mais polimetacrilato(s) misturados com um ou mais princípio (s) activofs), idêntico(s) ou diferente(s) daquele (ou daqueles) contidos(s) no compartimento central, 14 funcionando cada extrusora em contínuo e alimentando o mesmo orifício.
Este orifício permite a passagem da mistura proveniente da primeira extrusora e assegura a formação da cama interna da matriz final, bem como a passagem da mistura proveniente da segunda extrusora, e asseguram a formação da camada externa da matriz final. O produto extrudido que desta forma se obtém é em seguida cortado de acordo com as dimensões finais pretendidas, e pode eventualmente sofrer uma moldagem. As extremidades do produto extrudido podem eventualmente ser fechadas por uma tecnologia apropriada. Isto constitui a técnica de co-extrusão, - seja por injecção sob pressão, do interior de uma prensa, para moldes com uma forma e um volume perfeitamente definidos de acordo com as caracterxsticas . geométricas pretendidas para a matriz. Isto constitui a técnica de injecção, - seja a prensa está equipada com diversas unidades de injecção que permitem a injecção para dentro de um mesmo molde, de modo sequencial ou em simultâneo, de pelo menos duas misturas, idênticas ou diferentes. A primeira unidade de injecção injecta a mistura referida, descrita acima, a qual constituirá a parte central, ou cerne, da matriz. A segunda 15 unidade de injecção injecta na periferia da parte central, uma camada externa de uma mistura contendo: • seja apenas um ou diversos polimetacrilato(s) para o controlo da libertação do ou dos princípio(s) activo(s), • seja um ou diversos polimetacrilato(s) misturados com um ou diversos princípio(s) activo(s), idêntico (s) ou diferente(s) , daquele (ou daqueles) contido(s) na parte central.
Isto constitui a técnica de co-injecção que inclui em conjunto tanto as técnicas de injecção multimodos como as de injecção "sanduíche".
De acordo com a técnica utilizada, é portanto possível obterem-se no quadro da invenção presente composições farmacêuticas sólidas, administráveis nomeadamente por via oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal ou parentêrica, com libertação controlada, de tamanho e geometria variados, em mono camada ou em multicamada, adaptados ao melhor desempenho de acordo com os perfis de libertação os mais adequados para cada agente terapêutico.
Estas composições farmacêuticas podem ser utilizadas directamente, sem mais nenhuma operação técnica de transformação, para além do seu acondicionamento. Se tal 16 se pretender, as composições farmacêuticas referidas podem no entanto ser submetidas a uma transformação por moenda ou por granulação, para serem colocadas em gélulas ou para serem comprimidas, ou para serem submetidas a uma operação de revestimento.
As composições farmacêuticas da invenção podem também conter eventualmente'excipientes, farmacologicamente aceitáveis, seleccionados por exemplo de entre o conjunto dos antioxidantes, dos aromatizantes, dos corantes, dos conservantes, dos edulcorantes, e dos antiaderentes. A temperatura de termoformação está compreendida entre 60 °C e 150°C. De modo preferencial, a temperatura está compreendida entre 80 e 130°C.
Entre os princípios activos que fazem parte da composição de acordo com a invenção, podem citar-se, a título não limitativo, as penicilinas, as cefalosporinas, as ciclinas, os inibidores das beta-lactamases, os aminõsidos, as quinolonas, os nitroimidazoles, as sulfamidas ou os antibacterianos , os anti-histamínicos, os antialérgicos, os anestésicos, os anti-inflamatórios esteroidais ou não, os anti-ãlgicos com acção local ou sistémica, os antiespasmõdicos, os anticancerosos, os diuréticos, os bloqueadores beta, os anti-hipertensivos, os anti-angorosos, os' anti-arrítmicos, os vasodilatadores, os bradicardizantes, os inibidores cãlcicos, os sedativos, os cardiotónicos, os antifúngicos, os anti-ulcerosos, os veiotónicos, os vasculoprotectores, os anti-isquémicos, os 17 antieméticos, os anticoagulantes, os anti-trombóticos, os imuno-supressores, os imunomoduladores, os antivirais, os antidiabéticos, os hipolipidemiantes, os antiobesidade, os anticonvulsivos, os hipnóticos, os anti-parkinsonianos, os anti-enchaqueca, os neurolépticos, os ansiolíticos, os anti-depressivos, os antipsicóticos, os psicoestimulantes, os promnésicos, os broncodilatadores, os antitússicos, os antiosteoporósicos, as hormonas peptídicas, os esteróides, os enzimas, os inibidores de enzimas, os agonistas e os antagonistas melatoninérgicos.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção mas não a limitam de nenhuma maneira. EXEMPLO 1:
As composições do exemplo 1 são obtidas pela técnica de extrusão. Elas são todas doseadas a 125 mg de princípio activo, sendo este o cloridrato de Benfluorex. As composições são constituídas por uma mistura comportando 50 % de princípio activo e '50 % de polimetacrilato. O exemplo 1 mostra a influência da natureza dos polimetacrilatos utilizados, sobre a cinética de dissolução in vitro do princípio activo. Deste modo, nos lotes 1 a 5, a peso constante de polimetacrilatos, a quantidade de Eudragit™RLPO em relação ã de Eudragit™ RSPO varia de 100 a 0 %.
Na ausência de Eudragit™ RSPO na mistura, 18 observa-se uma libertação do princípio activo ao longo de um período de 16 horas. A adição de uma pequena quantidade de Eudragit™ RSFO permite controlar a velocidade de libertação do Benfluorex.
Tabela 1; Variação da relação entre Eudragit™ RPLO/RSPO de uma composição de cloridrato de benfluorex doseado a 125 mg
Lotes Polimetacrilato (50 % da composição) 1 2 3 4 5 Eudragit™ RLPO (em %) 100 90 75 50 0 Eudragit™ RS PO (em %) 0 10 25 50 100
As cinéticas de dissolução in vxtro são apresentadas em anexo na figura 1. EXEMPLO 2:
As composições do exemplo 2 são obtidas pela técnica de extrusão. Elas são todas doseadas a 3,2 mg de princípio activo, sendo este o dihidrogenofosfato de Rimenidina. As composições são constituídas por uma mistura comportando 10 % de princípio activo e 90 % de polimetacrilato. 0 exemplo 2 confirma as observações obtidas no exemplo 1, no que toca à influência da natureza dos polimetacrilatos utilizados, sobre a libertação in vitro do princípio activo. 19 O controlo da libertação do principio activo é . conseguido pela modulação da quantidade de Eudragit™ RLPO em relação à quantidade de Eudragit™ RSPO.
Tabela 2; Variação da relação entre Eudragit™ RPLO/RSPO de uma composição de dihidrpgenofosfato de Rilmenidina doseado a 3,2 mg
Lotes Polimetacrilato (50 % da composição) 6 7 8 9 Eudragit™ RSPO (em %) 100 90 75 50 Eudragit™ RLPO (em %) o 10 25 50
As cinéticas de dissolução in vitro são apresentadas em anexo na figura 2. EXEMPLO 3: A composição do exemplo 3 é obtida pela técnica da extrusão. Ela está doseada a 150 mg de princípio activo que ê o cloridrato de Fenspirido. A composição ê constituída por uma mistura comportando 30 % de princípio activo e 70 % de polimetacrilato, sendo este apenas
Eudragit™ RLPO. O exemplo 3 mostra a fraca influência do pH do meio dissolvente sobre a cinética de libertação do principio activo, como o demonstra a figura 3 (anexa) na qual está representado o perfil de dissolução a pH = 2 e o perfil de dissolução a pH = 7,4. 20
As cinéticas de dissolução in vitro estão apresentadas em anexo na figura 3. EXEMPLO 4:
As composições do exemplo 4 são obtidas pela técnica de extrusão. Elas são doseadas a 150 mg de principio activo que é o cloridrato de Fenspirido. As composições são constituídas por uma mistura de 3 0 % de princípio activo e 70 % de polimetacrilato, sendo este quer o Eudragit™ RLPO, quer o Eudragit™ E100. O exemplo 4 mostra uma libertação muito mais rápida a pH 2 com o Eudragit™ E100 do que com o Eudragit™ RLPO.
As cinéticas de dissolução in vitro estão apresentadas em anexo na figura 4. EXEMPLO 5: A composição do exemplo 5 é obtida pela técnica de injecção. Ela está doseada a 135 mg de princípio activo, sendo este produto o cloridrato de Benfluorex. A composição é constituída por uma mistura comportando 50 % de princípio activo e 50 % de polimetacrilato, sendo este último o Eudragit™ RLPO. A libertação do princípio activo em função do tempo é linear ao longo de 6 horas com uma cinética de ordem 0. A cinética de dissolução in vitro está apresentada em anexo na figura 5. 21 EXEMPLO 6:
As composições do exemplo 6 são obtidas pela técnica de co-extrusão. Elas são todas doseadas a 135 mg de princípio activo, o qual é o cloridrato de Fenspirido. A camada interna é constituída por uma mistura de 3 0 % de Fenspirido com 70 % de Eudragit™ LPO. A camada externa é constituída por 100 % de Eudragit™ LPO. A presença de uma camada externa de polimetacrilato RLPO permite tornar mais lenta a cinética de libertação do princípio activo a partir da camada interna. 0 aumento de espessura da camada externa, de o 0,1 mm para 0,4 mm, permite diminuir ainda mais a cinética de libertação do princípio activo e obter um "período de atraso" ou de latência da ordem das 4 horas antes da libertação do princípio activo,
As cinéticas de dissolução in vitro estão apresentadas em anexo na figura 6. EXEMPLO 7: A composição do exemplo 7 é obtida pela técnica de extrusão. Ela está doseada a 59 mg de princípio activo, o qual é o cloridrato do acido {IR)-1—({-[Γ(2R)-2-(acetílamino)-3- fenilpropanoíl]{ciclopentil)amino]acetil}amino)-4- 22 {[amino(imino)metil]amino}butilborónico. A composição é constituída por uma mistura comportando 59 % de princípio activo e 41 % de polimetacrilato, sendo este o Eudragit™ RLPO. A libertação in vitro do princípio activo prolonga-se ao longo de quatro horas {figura 7). Os resultados das taxas no plasma que se obtêm no Homem (n = 12) são apresentados na figura 8, depois de uma administração pela via oral, de um extrudido doseado a 59 mg do princípio activo referido. As figuras 7 e 8 são apresentadas em anexo. EXEMPLO 8:
Do mesmo modo que no exemplo 1, obtiveram-se diversas composições constituídas por misturas a 1/1: princípio activo/polimetacrilato, com diversos princípios activos. Estas composições são doseadas em princípio activo do seguinte modo: 3 0 mg 5 0 mg 200 mg - gliclazido - piribedil - L-tartarato de 2-{{2-metoxi-2-[3- (trifluorometil)fenil]etil}amino)etil-4-2(2-{ [2-(9H-fluoren-9-il)acetil]amino}etil)benzoato 10 0 mg 100 mg - 3a,10-dihidro-5,5-dioxo-4H-(S)-pirrolidino[1,2-c][1,2,4]benzotiadiazina - N-[2-(5-etil-l-benzotien-3-il)etil]acetamida
Tal como no exemplo 1, observa-se para estas composições diversas que uma variação da quantidade de 23
Eudragit™ RSPO em relação à quantidade de Eudragit™ RLPO permite fazer variar e portanto permite controlar de acordo com as necessidades, a velocidade de libertação do princípio activo. EXEMPLO 9 :
Do mesmo modo que no exemplo 2, diversas composições constituídas por uma mistura a 1/9 : princípio activo/polimetacrilato, foram obtidas a partir de diversos princípios activos. Estas composições foram doseadas em princípio da seguinte maneira; indapamida 1,5 mg cloridrato de tertalol 5 mg O controlo da libertação do princípio activo é obtido pela modulação da quantidade de Eudragit™ RLPO em relação à quantidade de Eudragit™ RSPO. EXEMPLO 10:
As composições do exemplo 10 são obtidas pela técnica de extrusão de acordo com o protocolo descrito no exemplo 2, mas neste caso elas são doseadas a 25 mg de N-[2-(7-metoxi-l-naftil)etil] acetamida e elas são constituídas por uma mistura comportando 30 % de princípio activo e 70 % de polimetacrilato. 24 EXEMPLO 11 : [As composições do exemplo 11 são obtidas como as do exemplo 6, mas elas são doseadas a 100 mg de N-[2-(5-etil-l-benzotien-3-il)etil]acetamida em vez do Fenspirido,
Lisboa, 24 de Junho de 2008

Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada, caracterizada por comportar uma mistura termoformãvel de pelo menos um princípio activo com um ou diversos polímeros seleccionados de entre o conjunto dos . polimetacrilatos, estando a libertação do ou dos princípio(s) activo(s) controlada unicamente pela natureza do ou dos polimetacrilatos utilizados, pela sua quantidade relativa em relação ao(s) princípio(s) activo(s), e pela técnica utilizada no fabrico da composição referida, o ou os polimetacrilato(s) utilizado(s) na mistura termoformãvel pertencer(em) à família dos Eudragit™ RL e/ou RS; ou o ou os polimetacrilato(s) utilizado(s) na mistura termoformãvel ser(em) o(s) Eudragit™ RLPO e/ou o(s) Eudragit™RSPO; ou a mistura, termoformãvel comportar o Eudragit™ de tipo E, por si só ou em associação com um ou diversos de entre os Eudragit™ citados acima, ou a mistura termoformãvel comportar o Eudragit™ de tipo L100, L100-55 e/ou S100, por si só(s) ou em associação com um ou diversos de entre os Eudragit™ citados acima.
2. Composição farmacêutica sólida com 2 libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição referida ser administrável por uma via seleccionada de entre as vias oral, bucal, sublingual, ocular, vaginal, rectal e parentérica.
3. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a composição referida ser administrável pela via oral.
4. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por a temperatura de termoformação da mistura se encontrar entre E0“C e 150°C.
5. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8, caracterizada por a temperatura de termoformação da mistura estar compreendida entre 80°C e 130 ° C.
6. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termoformada de acordo com a técnica de extrusão,
7. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termoformada de acordo com a técnica de injecção. 3
8. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termoformada de acordo com a técnica de co-extrusão, a camada interna da composição referida sendo então constituída pela mistura referida e a camada externa da composição referida ser constituída quer por um ou diversos polimetacrilato(s), quer por um ou diversos polimetacrilato(s) misturados com um ou diversos princípio(s) activo(s), idêntico(s) ou diferente(s), daquele ou daqueles que está(ão) contidos na camada interna.
9. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a mistura ser termoformada de acordo com a técnica da co-injecção, sendo então a parte central da composição referida constituída pela mistura referida e a camada externa da composição referida sendo constituída quer por um ou diversos polimetacrilato(s) , quer por um ou diversos polimetacrilato(s) misturados com um ou diversos princípio(s) activo(s), idêntico(s) ou diferente(s), daquele ou daqueles que estã(ão) contidos na parte central,
10. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por incluir eventualmente um ou diversos excipientes, farmacologicamente aceitáveis, seleccionados de entre os antioxidantes, os aromatizantes, os corantes, os conservantes, os edulcorantes e os antiaderentes. 4
11. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o ou os princípios activos serem seleccionados de entre as penicilinas, as cefalosporinas, as ciclinas, os inibidores das beta-lactamases, os aminósidos, as quinolonas, os nitroimidazoles, as sulfamidas ou os antibacterianos, os anti-histamínicos, os antialérgicos, os anestésicos, os anti-inflamatórios esteroidais ou não, os anti-álgicos com acção local ou sistémica, os antiespasmódicos, os anticancerosos, os diuréticos, os bloqueadores beta, os anti-hipertensivos, os anti-angorosos, os anti-arritmicos, os vasodilatadores, os bradicardisantes, os inibidores cãlcicos, os sedativos, os cardiotónicos, os antifúngicos, os anti-ulcerosos, os veiotónicos, os vasculoprotectores, os anti-isquémicos, os antieméticos, os anticoagulantes, os anti-trombóticos, os imuno-supressores, os imunomoduladores, os antivirais, os antidiabéticos, os hipolipidemiantes, os antiobesidade, os anticonvulsivos, os hipnóticos, os anti-parkinsonianos, os anti-enchaqueca, os neurolépticos, os ansiolíticos, os anti-depressivos, os antipsicóticos, os psicoestimulantes, os promnésicos, os broncodilatadores, os antitússicos, os antiosteoporósicos, as hormonas peptídicas, os esteróides, os enzimas, os inibidores de enzimas, os agonistas e os antagonistas melatoninérgicos.
12. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o principio activo ser o cloridrato de benfluorex. 5
13. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o dihidrogenofosfato de rilmenidina.
14. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o cloridrato de fenspirido.
15. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o cloridrato do ácido (IR)-1-({-[[(2R)-2-(acetilamino)-3- fenilpropanoíl](ciclopentil)amino]acetil}amino)-4- {[amidino(imino)metil]aminoJbutilborónico.
16. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o gliclazido.
17. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o piribedil.
18. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o L-tartarato de 2-({2-metoxi“2- [3-(trifluorometil}fenil]etil}amino)etil-4-2-(2-{[2-(9H-fluoren-9-il)acetil]amino}etil)benzoato. 6
19. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser a 3a,10-dihidro-5,5-dioxo-4H-(S)-pirrolidino[1,2-c][1,2,4]benzotiadiazina.
20. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser a N-[2-(5-etil-l-benzotien-3-íl)etil]acetamida.
21. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser a indapamida.
22. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada ' de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser o cloridrato de tertatolol.
23. Composição farmacêutica sólida com libertação controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por o princípio activo ser a N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida. Lisboa, 24 de Junho de 2008
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