PT1231920E - Utilização da epinastina para o tratamento da rinite/conjuntivite alérgica - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DA EPINASTINA PARA O TRATAMENTO DA RINITE/CONJUNTIVITE ALÉRGICA" A invenção refere-se à utilização de soluções aquosas de aplicação tópica contendo epinastina, conforme o caso na forma do seu racemato, dos seus enanteómeros, bem como, conforme o caso, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis.
Antecedentes da invenção
Por reacções alérgicas do olho (em seguida reacções alérgicas oculares) entendem-se uma série de quadros patológicos diferentemente definidos. Como reacções alérgicas oculares referem-se por exemplo: conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgica perenial, conjuntivite das células gigantes, querato conjuntivite vernal ou ainda querato conjuntivite atópica. Como exemplos para reacções alérgicas do nariz (em seguida reacções alérgicas nasais) referem-se por exemplo a rinite alérgica sazonal, bem como a rinite alérgica perenial. 0 mecanismo imunológico que está na base das reacções alérgicas oculares e nasais envolve, entre outros, processos inflamatórios causados pela histamina. As reacções alérgicas causadas pela libertação de histamina ocorrem logo no estado 1 inicial das reacções alérgicas oculares e nasais mencionadas no inicio. Além disso, a causa das reacções alérgicas oculares e nasais pode ser a libertação de outros mediadores das células gigantes, bem como de proteínas granulares eosinófilas e enzimas tóxicos. A entrada de neutrófilos e de eosinófilos no tecido conjuntiva do olho bem como da mucosa nasal leva neste caso a uma reacção tardia (Late-Phase-Reaction, em seguida LPR). A LPR ocorre habitualmente num período de tempo de 3 a 6 horas após a reacção alérgica inicial mediada pela histamina. A LPR caracteriza-se entre outros, pela ocorrência de vasodilatação e quemose, bem como pelo intumescimento da conjuntiva (conjuntiva do olho) e ainda da mucosa nasal.
Enquanto que por aplicação de anti-histamínicos as reacções alérgicas causadas pela histamina podem ser contrariadas, a entrada de neutrófilos e de eosinófilos no tecido da conjuntiva do olho bem como da mucosa nasal continua inalterada pela simples administração de anti-histamínicos.
Objectivo da invenção É por isso objectivo da presente invenção disponibilizar a utilização de soluções de aplicação tópica, que inibam a entrada de neutrófilos e eosinófilos no tecido da conjuntiva do olho bem como na mucosa nasal, diminuindo ou impedindo assim a ocorrência da LPR na rinite e na conjuntivite alérgicas e que se caracterizem em consequência disto por uma acção mais duradoura. 2
Descrição detalhada da invenção
Descobriu-se surpreendentemente que as soluções aquosas de aplicação tópica contendo epinastina, conforme o caso na forma do seu racemato, dos seus enanteómeros, bem como, conforme o caso, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, se podem empregar para atingir o objectivo que está na base da presente invenção, uma vez que inibem a entrada de neutrófilos e eosinófilos no tecido da conjuntiva do olho bem como na mucosa nasal, diminuindo ou impedindo assim a ocorrência da LPR na rinite e na conjuntivite alérgicas e que se caracterizam em consequência disto por uma acção mais duradoura. 0 composto epinastina (3-amino-9,13b-di-hidro-lH-dibenz-[c, f ] imidazol [1,5]-azepina) bem como os seus sais de adição de ácido foram pela primeira vez descritos no pedido de patente alemã P 3008944.2. A acção das soluções de aplicação tópica contendo epinastina como inibidores da entrada de neutrófilos e eosinófilos foi demonstrada com base no chamado modelo de "anafilaxia ocular passiva" em ratos.
Descrição do ensaio: 72 horas após a sensibilização dos ratos por injecção de anti-soro nas pálpebras dos animais a testar, induziu-se nestes uma nova provocação por administração i.v. de albumina de ovo. Uma parte dos animais em teste foi pré-tratada durante 15 minutos antes da administração de albumina de ovo, por 3 aplicação de solução contendo epinastina, de acordo com a invenção, no saco conjuntivo. Duas horas após a administração de albumina de ovo mataram-se os animais em teste e investigou-se a conjuntival em relação ao teor em eosinófilos e neutrófilos e determinou-se a granulação das células gigantes.
Resultado:
Os animais pré-tratados com solução de epinastina de acordo com a invenção (0,05 a 0,5%) apresentaram na conjuntiva um teor de eosinófilos claramente mais baixo.
Os animais pré-tratados com solução de epinastina de acordo com a invenção apresentaram na conjuntiva um teor de linfócitos claramente mais baixo (p < 0,01).
Nos animais pré-tratados com solução de epinastina de acordo com a invenção determinou-se uma inibição de cerca de 35% da desgranulação das células gigantes. A invenção refere-se por isso à utilização de soluções aquosas de aplicação tópica contendo epinastina, conforme o caso na forma do seu racemato, dos seus enanteómeros, bem como, conforme o caso, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, numa concentração de 0,005 a 0,5, de um modo preferido 0,02 a 0,1, de um modo particularmente preferido 0,03 a 0,07 mg/mL de solução. É preferida de acordo com a invenção, a utilização de soluções aquosas de aplicação tópica contendo cloridrato de epinastina. 4
Solventes aquosos adequados são solventes aquosos fisiologicamente toleráveis, sendo particularmente preferidas soluções de cloreto de sódio fisiologicamente aceitáveis.
De acordo com a invenção, preparam-se de um modo preferido soluções de aplicação tópica que contêm tipicamente como componente principal 0,005 a 0,5, de um modo preferido 0,02 a 0,1, de um modo particularmente preferido 0,03 a 0,07 mg/mL de epinastina, conforme o caso na forma do seu racemato, dos seus enanteómeros, bem como, conforme o caso, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, bem como soluções fisiológicas de cloreto de sódio. O valor de pH das soluções de acordo com a invenção deve ser mantido com um sistema tampão adequado de um modo preferido na gama de 6,5 a 7,2. Os preparados podem ainda conter aditivos farmaceuticamente aceitáveis, agentes conservantes, estabilizadores e/ou activadores de penetração usuais. O veiculo preferido que se pode utilizar nas soluções de acordo com a invenção é água purificada e, de preferência, uma solução fisiológica de cloreto de sódio.
Aos aditivos utilizáveis de acordo com a invenção, sem limitar o âmbito da invenção, pertencem agentes de viscosidade como álcool polivinilico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, carbómero e hidroxietilcelulose.
Aos agentes conservantes preferidos que se podem utilizar nas soluções de acordo com a invenção, sem a si próprios limitarem o âmbito da invenção, pertencem cloreto de 5 benzalcónio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenil-mercúrio e nitrato de fenil-mercúrio.
No caso dos activadores de penetração tratam-se por exemplo de agentes tensioactivos, determinados solventes orgânicos como sulfóxido dimetilico e outros sulfóxidos, dimetilacetamida e pirrolidona, determinadas amidas de aminas heterociclicas, glicóis como propilenoglicol, carbonato de propileno, ácido oleico, alquilaminas e seus derivados, vários agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos, não ionogénicos e anfóteros e de semelhantes.
Podem adicionar-se agentes para ajustar a tonicidade, conforme a necessidade ou conveniência. A eles pertencem, sem limitar a invenção aos mesmos, sais e em especial cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ou outros agentes fisiologicamente aceitáveis adequados para ajustar a tonicidade.
Podem utilizar-se vários tampões e agentes para ajustar o valor de pH, desde que o preparado obtido seja fisiologicamente aceitável. A estes tampões pertencem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato.
De modo análogo, pertencem aos agentes antioxidantes fisiologicamente toleráveis para utilização de acordo com a invenção, sem limitar a invenção aos mesmos, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Outros componentes de suporte que podem ser incorporados nas soluções de acordo com a invenção são agentes quelantes. 0 6 agente quelante preferido é o sal de sódio do EDTA (Na-EDTA), embora também se possam empregar outros agentes quelantes em vez de ou em combinação com o sal de sódio do EDTA.
As soluções aquosas de aplicação tópica acima mencionadas podem aplicar-se quer sobre a conjuntiva quer sobre a mucosa nasal. As soluções para utilização oftálmica são, noneste caso para a presente invenção, de igual significado como as soluções para aplicação nasal. A presente invenção tem como objectivo a utilização das soluções aquosas de aplicação tópica acima mencionadas para a inibição da entrada de neutrófilos e eosinófilos no tecido da conjuntiva do olho ou no tecido da mucosa nasal. A presente invenção tem ainda como objectivo a utilização de epinastina, conforme o caso na forma do seu racemato, dos seus enanteómeros, bem como, conforme o caso, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, para a preparação das soluções aquosas de aplicação tópica de acordo com a invenção, para o tratamento de perturbações da conjuntiva do olho ou da mucosa nasal, nas quais a inibição da entrada de neutrófilos e eosinófilos no tecido da conjuntiva do olho ou da mucosa nasal tem uma utilidade terapêutica em reacções alérgicas. É preferida a utilização acima mencionada para a inibição da LPR, de um modo preferido para o tratamento das doenças inicialmente mencionadas.
Os Exemplos apresentados na Tabela 1 ilustram a invenção sem a limitarem aos mesmos. 7
Tabela 1: r s d o a , 13 de Março de 200
Solução 1 0,05% [g/lOOmL] Solução 2 0,01% [g/lOOmL] Solução 3 0,05% [g/lOOmL] Solução 4 0,10% [g/lOOmL] Solução 5 0,01% [g/lOOmL] Solução 6 0,05% [g/lOOmL] Solução 7 0,10% [g/lOOmL] Cloridrato de epinastina 0,0500 0,0100 0,0500 0,1000 0,0100 0,0500 0,1000 Na-EDTA 0,0500 0,0500 0,0500 0,0500 - - - Cloreto de sódio 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 0,5000 Di-hidrato de di-hidrogenofosfato de sódio 0,7800 0,7800 0,7800 0,7800 0,4100 0,4100 0,4100 Cloreto de benzalcónío 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 0,0101 Hidróxido de sódio 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 - - - Dí-hídrato de di-hidrogenofosfato de sódio 0,6500 0,6500 0,6500 Hídroxíetílcelulose - - - - 0,1000 0,1000 0,1000 Água 99,4198 99,4598 99,4198 99,3698 99,0749 99,0349 99,9849 100,8100 100,8100 100,8100 100,8100 100,7550 100,7550 100,7550
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma solução consistindo de: a) epinastina como ingrediente activo, conforme o caso na forma do seu racemato, dos seus enanteómeros, bem como, conforme o caso, na forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, numa concentração de 0,0005 a 0,1% em peso, b) água ou uma solução fisiológica de cloreto de sódio como solvente, c) um tampão para ajustar um valor de pH de 6,5 a 7,2, conforme o caso por adição de hidróxido de sódio, d) um agente conservante, e, em opção e) agentes quelantes, f) agentes de viscosidade, g) activadores de penetração, h) agentes antioxidantes, i) e/ou agentes fisiologicamente aceitáveis para ajustar a tonicidade da solução.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente activo ser cloridrato de epinastina.
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o agente de viscosidade ser selecionado de entre álcool polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulose, poloxâmeros, carboximetilcelulose, carbómero e hidroxietilcelulose. 1
- 4. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o agente conservante ser selecionado de entre cloreto de benzalcónio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercúrio e nitrato de fenilmercúrio.
- 5. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o activador de penetração ser seleccionado de entre sulfóxido dimetilico, dimetilacetamida, pirrolidona, propilenoglicol, carbonato de propenilo e ácido oleico.
- 6. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o agente para ajustar a tonicidade ser seleccionado de entre cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina.
- 7. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o tampão ser seleccionado de entre tampão de acetato, tampão de citrato, tampão de fosfato e tampão de borato.
- 8. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o agente antioxidante ser seleccionado de entre metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteina, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
- 9. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizada por o agente quelante ser sal dissódico.
- 10. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o cloridrato de epinastina, como 2 ingrediente activo, ser utilizado numa quantidade de 0,05 a 0,1% em peso.
- 11. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, caracterizada por o cloridrato de epinastina, como ingrediente activo, ser utilizado numa quantidade de 0,005 a 0,5 mg/mL.
- 12. Utilização de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a solução consistir de água como solvente, cloridrato de epinastina, cloreto de sódio, di-hidrato de hidrogenofosfato de sódio, cloreto de benzalcónio, hidroxietilcelulose e, em opção, sódio-EDTA e hidróxido de sódio. Lisboa, 13 de Março de 2007 3
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