PT1338604E - Trímeros de n-alquilglicina com a capacidade de proteger os neurónios contra as agressões excitotóxicas e composições contendo os ditos trímeros - Google Patents

Trímeros de n-alquilglicina com a capacidade de proteger os neurónios contra as agressões excitotóxicas e composições contendo os ditos trímeros Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE: "TRÍMEROS DE N-ALQUILGLICINA COM A CAPACIDADE DE PROTEGER OS NEURÓNIOS CONTRA AS AGRESSÕES EXCITOTÓXICAS E COMPOSIÇÕES CONTENDO OS DITOS TRÍMEROS" Âmbito do invento
Este invento refere-se a trímeros de N-alquilglicina que exibem a capacidade de proteger os neurónios contra as agressões excitotóxicas, úteis como neuroprotectores, a composições que os contêm e ao seu uso no tratamento de doenças ou distúrbios mediados pela excitotoxicidade.
Antecedentes do invento
As doenças neurodegenerativas e os distúrbios neurológicos constituem um grave problema social e económico. Como exemplos claros destas patologias encontram-se a demência senil, a doença de Alzheimer, a doença de Huntington e a demência associada ao virus da SIDA, assim como a neurodegeneração causada por isquémia associada a um acidente cerebrovascular. Apesar da gravidade do problema, o arsenal farmacológico disponivel para combater, prevenir e/ou reduzir os seus sintomas e progressão é surpreendentemente limitado.
Apesar de os mecanismos biológicos que conduzem à neurodegeneração não terem ainda sido claramente estabelecidos, em muitas doenças neurodegenerativas, tais como a esclerose amiotrófica lateral e as demências associadas à SIDA e ao Alzheimer, tem-se observado a presença de niveis cronicamente elevados do neurotransmissor excitotóxico L- 1 glutamato (1-3) no parênquima cerebral. Este neurotransmissor parece estar igualmente envolvido na etiologia de distúrbios neurológicos tais como a isquémia cerebral (4) . O glutamato activa receptores de membrana que exibem actividade como canal iónico (receptores ionotrópicos) ou que transduzem o sinal através de proteínas G (receptores metabotrópicos) (5). Os receptores ionotrópicos, especialmente os de tipo NMDA [receptores do glutamato activados por N-metil-D-aspartato (NMDA)] estarão envolvidos na degeneração glutamatérgica devido à sua elevada permeabilidade ao rão Ca (1-5) . 0 mecanismo molecular proposto indica que os níveis cronicamente elevados de glutamato causam uma activação prolongada (hiperactivação) do receptor NMDA que "sobrecarrega" os neurónios com iões Ca2+, desencadeando a activação maciça e as cascatas intracelulares excessivas que inevitavelmente conduzem à morte dos neurónios (1-8) . Na verdade, foi já referido que os antagonistas deste receptor possuem a capacidade de evitar a neurotoxicidade do glutamato (8,9). Do exposto poderá deduzir-se que uma das estratégias para a prevenção ou diminuição da neurodegeneração consiste no controlo da actividade funcional deste receptor ionotrópico, especialmente nos distúrbios em que ocorrem níveis patologicamente elevados de glutamato.
Apesar dos avanços técnicos que se têm registado nestes últimos anos, não se logrou ainda o desenvolvimento de neuroprotectores potentes, selectivos e isentos de toxicidade. Até ao presente, uma grande parte do esforço de investigação tem incidido sobre o desenvolvimento de inibidores competitivos que reconheçam os receptores glutamatérgicos do sistema nervoso central (1,2). Por exemplo, desenvolveram-se já esforços importantes no sentido de desenvolver antagonistas competitivos e não competitivos do glutamato e/ou da glicina (um co-agonista que participa na activação dos receptores do 2 glutamato de tipo NMDA). Estas moléculas, apesar da sua potência como neuroprotectores, estão associadas a efeitos secundários importantes, tais como distúrbios cognitivos, que limitam o seu uso clinico (10-12) . A principal desvantagem ligada à utilização de antagonistas competitivos e não competitivos é a de que estes interagem com os seus receptores, inibindo a neurotransmissão de forma não especifica e afectando tanto a actividade patológica do glutamato como a sua actividade fisiológica (13). Uma estratégia para ultrapassar este obstáculo terapêutico consistiria na utilização de antagonistas não competitivos e/ou acompetitivos que, de preferência, se associem ao complexo de agonista-receptor. A vantagem mais importante que se associa ao uso deste tipo de antagonistas é a de que estes agentes actuam principalmente sobre os receptores hiperactivados (receptores patológicos), exibindo uma interacção marginal com os receptores que participam nos processos excitatórios rápidos de neurotransmissão (receptores fisiológicos) (13). Esta preferência de actividade sobre os receptores "patológicos" valoriza estes tipos de antagonistas como agentes terapêuticos promissores na prevenção da neurodegeneração (13-18). Moléculas tais como a fenciclidina e a dizolcipina constituem potentes antagonistas acompetitivos do receptor NMDA que actuam como neuroprotectores eficientes in vitro (12-18) . No entanto, o seu uso clinico é posto em questão devido aos seus efeitos psicotomiméticos (13).
Resumo do invento O invento pretende fazer face ao problema de encontrar novos compostos neuroprotectores que possuam a capacidade de prevenir, reduzir ou tratar a neurodegeneração, preferencialmente a de origem excitotóxica, e que 3 simultaneamente ultrapassem no todo ou em parte as desvantagens anteriormente indicadas. A solução fornecida no âmbito deste invento baseia-se no desenvolvimento de trímeros de N-alquilglicina que exibem a capacidade de bloquear os receptores ionotrópicos do glutamato e que poderão ser usados para prevenir, reduzir ou tratar a neurodegeneração, assim como para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios mediados pela neurodegeneração. A capacidade que os ditos trimeros de N-alquilglicina evidenciam para bloquear os receptores ionotrópicos do glutamato de tipo NMDA, assim como a sua capacidade para evitar a morte neuronal excitotóxica causada por uma exposição prolongada ao ácido L-glutâmico na ausência ou presença de glicina, foi evidenciada recorrendo aos testes descritos no Exemplo 1.2.
Deste modo, constitui um objectivo deste invento o fornecimento de trimeros de N-alquilglicina que possuam a capacidade de bloquear os receptores ionotrópicos do glutamato e que apresentem utilidade no bloqueio da resposta a agressões excitotóxicas.
Constitui um objectivo adicional deste invento o fornecimento de uma composição, tal como uma composição farmacêutica, que compreenda pelo menos um dos ditos trímeros de N-alquilglicina. A utilização dos ditos trímeros de N-alquilglicina na elaboração de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios mediados pela neurodegeneração constitui outro objectivo deste invento.
Descrição detalhada do invento 0 invento proporciona trímeros de N-alquilglicina com a fórmula geral (I) 4
em que,
Ri, R2 e R3, iguais ou diferentes e independentes entre si, são seleccionados a partir do grupo consistindo em ciclopropilo, sec-butilo, 2-metoxietilo, 3-metilbutilo, ciclohexilo, 2- (N-pirrolidinil)etilo, 2-(metilcarbonilamina)etilo, 3-(2-oxo-N-pirrolidinil)propilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-feniletilo, 1-(2-tetrahidrofuril)metilo, 2-(N-imidazolil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4-dimetoxifenil) etilo, 2-(2,4-diclorofenil)etilo, 2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo, 2 — (4 — aminosulfonilfenil)etilo, 2-(morfolina)etilo, 3-(N,N-dietilamina)propilo, 3,3-difenilpropilo, 3-(N,N-dimetilamina)propilo e 2-(N,N-dietilamina)etilo, as formas estereoisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Alguns dos trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) poderão possuir um ou mais centros quirais. Consequentemente, os ditos compostos com a fórmula (I) poderão existir sob qualquer das suas formas estereoisoméricas (enantioméricas ou diastereoisoméricas) ou em misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos, sendo todas estas formas abrangidas pelo âmbito do presente invento. Os exemplos ilustrativos de trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) que contêm centros quirais incluem os que contêm grupos sec-butilo [ (R, S)-sec-butilo, (R)-sec-butilo ou (S)-sec-butilo]/ 1-(2- tetrahidrofuril) metil [(R,S)-1-(2-tetrahidrofuril)metilo, 5 (R)-1-(2-tetrahidrofuril)metilo ou (S)-1-(2-tetra-hidrofuril)metilo]; ou 2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo, [(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo, (R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etilo ou (S)-2-[2-(N-metil) pirrolidinil] etilo].
Numa sua forma de realização particular, o invento fornece trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) nos quais o grupo Ri corresponde a sec-butilo, 2-feniletilo, N-acetamidoetilo, N,N-dimetilaminopropilo ou 2-(N-imidazolil)etilo; e as formas estereoisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos.
Em outra das suas formas de realização, o invento proporciona trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) nos quais o grupo R2 corresponde a ciclopropilo, N,N-dietilaminopropilo, 2-(morfolina)etilo ou 3,3-difenilpropilo; e as formas estereoisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos.
Em outra forma de realização particular, o invento fornece trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) nos quais o grupo R3 corresponde a (N-pirrolidil)etilo, ciclopropilo, 3,3-difenilpropilo ou N-metilpirrolidil-2-etilo; e as formas esteroisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos.
Numa outra sua forma de realização particular, o invento proporciona um trímero de N-alquilglicina que contém adicionalmente uma modificação reversível destinada a aumentar a sua biodisponibilidade e facilidade de passagem pela membrana hemetoencefálica e pelo tecido epitelial.
Os exemplos ilustrativos de trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) proporcionados por este invento encontram-se reunidos na Tabela I [Exemplol.1].
Dentro do âmbito deste invento incluem-se os sais farmaceuticamente aceitáveis dos trimeros de N-alquilglicina 6 com a fórmula (I) fornecidos por este invento. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui os sais normalmente usados para formar sais metálicos ou sais com aditivos ácidos. A natureza do sal não é critica, desde que este seja farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) poderão ser obtidos a partir de ácidos, orgânicos ou inorgânicos. Os ditos sais poderão ser obtidos por recurso a técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na técnica, fazendo reagir o ácido apropriado com os trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I).
Os trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) poderão ser obtidos a partir de métodos convencionais, por exemplo, através de reacções de acoplamento e de amidação entre os derivados de glicina que constituem os componentes estruturais dos ditos trimeros. Os derivados de glicina poderão, por seu lado, ser obtidos através de métodos convencionais de modificação de aminoácidos. As formas estereoisoméricas dos trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) poderão ser sintetizadas a partir das formas enantioméricas correspondentes ou a partir de misturas racémicas ou não racémicas dos produtos em bruto. Para remover os produtos sintetizados das misturas enantioméricas, as formas estereoisoméricas obtidas poderão ser separadas através de métodos convencionais de resolução estereoisomérica (para enantiómeros e diastereoisómeros), por exemplo, cristalização fraccionada, cromatografia ou formação de sais.
Os trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) têm a capacidade de bloquear os receptores ionotrópicos do glutamato e poderão ser usados para prevenir, reduzir ou tratar a neurodegeneração, preferencialmente a neurodegeneração por excitotoxicidade, assim como para prevenir ou tratar doenças ou distúrbios mediados pela neurodegeneração. Estes trimeros 7 de N-alquilglicina com a fórmula (I) exibem igualmente a capacidade de prevenir a morte neuronal excitatória causada pela exposição prolongada de culturas de neurónios à L-glutamina. A capacidade evidenciada pelos trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) na prevenção da neurodegeneração excitotóxica pode ser demonstrada recorrendo a um teste que avalia a eficiência e potência dos ditos trimeros de N-alquilglicina na redução da morte neuronal causada pela exposição prolongada de culturas primárias de neurónios de cerebelo de rato a L-glutamina e glicina [ver Exemplo 1.2]. 0 mecanismo neuroprotector implica, pelo menos em parte, o bloqueio dos receptores ionotrópicos do glutamato, tal como é evidenciado pela inibição da corrente iónica activada por um agonista do receptor glutamatérgico de tipo NMDA expresso em ovócitos de X. laevis (19,20). Uma vantagem importante destes testes biológicos é a de que estes permitem a pesquisa de neuroprotectores em sistemas funcionalmente activos, o que aumenta o potencial para o seu uso in vivo.
Os trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) poderão fazer parte de diversos tipos de composições para aplicação no corpo de mamíferos, preferencialmente seres humanos. Neste sentido, o invento fornece uma composição que compreende pelo menos um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I) . Numa fórmula de realização particular, a dita composição corresponde a uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica proporcionada por este invento compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I) juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) poderão ser administrados de forma a tratar a neurodegeneração 8 recorrendo a qualquer meio que produza o contacto entre os trímeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) e o local de acção no corpo de um mamífero, de preferência um ser humano. A quantidade terapeuticamente eficaz de trímeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) que deve ser administrada, assim como a dose a utilizar para o tratamento de um estado patológico mediado pela neurodegeneração, dependerão de numerosos factores, incluindo a idade, o estado do paciente, a gravidade da alteração ou do distúrbio, a via e a frequência de administração e o trímero particular de N-alquilglicina com a fórmula (I) a ser usado. A composição farmacêutica fornecida por este invento poderá apresentar-se sob qualquer forma de administração, por exemplo, sólida ou líquida, e poderá ser administrada por qualquer via apropriada, por exemplo, oral, parentérica, rectal ou tópica, para o que incluirá os excipentes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação da forma de administração desejada. Poderá encontrar-se uma revisão das diferentes formas farmacêuticas para administração de medicamentos, e dos excipientes necessários para a sua obtenção, por exemplo no "Tratado de Farmácia Galénica", C.Fauli i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.
Consequentemente, constitui um objectivo adicional deste invento o uso de um trímero de N-alquilglicina com a fórmula (I) na elaboração de um medicamento que atenue a actividade nervosa dos neurónios envolvidos na neurodegeneração mediada pela aplicação de substâncias químicas exógenas ou pela libertação endógena de substâncias químicas que causam excitotoxicidade a nível do sistema nervoso (substâncias excitotóxicas ou excitotoxinas) , ou na elaboração de um medicamento que iniba os canais iónicos activados por substâncias químicas exógenas ou por excitotoxinas que conduzem à neurodegeneração. 9
Mais especificamente, o invento diz respeito ao uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I) na elaboração de um medicamento para o tratamento de doenças e estados patológicos mediados pela actividade dos canais iónicos dos receptores ionotrópicos do L-glutamato, tais como os receptores de tipo NMDA; por exemplo, a neurodegeneração em resposta a um estímulo nocivo.
Ainda mais especificamente, o invento diz respeito ao uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I) na elaboração de um medicamento para o tratamento, retardamento, redução, diminuição e/ou prevenção da neurodegeneração, assim como ao uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I) na elaboração de um medicamento para o tratamento da isquémia cerebral, acidente cerebrovascular, enxaqueca, depressão, doença de Huntington, doença de Parkinson, Alzheimer, demência senil, epilepsia e esclerose múltipla e amiotrópica. 0 invento proporciona ainda um método para o tratamento, num paciente, de doenças e distúrbios patológicos mediados pela actividade dos canais iónicos e dos receptores ionotrópicos do glutamato, tal como a neurodegeneração mediada por receptores ionotrópicos do glutamato em resposta a diversos estímulos nocivos, por exemplo, estímulos mecânicos, químicos e térmicos, compreendendo este método a administração ao dito paciente, sofrendo da dita doença ou distúrbio patológico, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I), preferencialmente utilizando uma composição farmacêutica que o contenha. A quantidade de trímeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) a administrar dependerá de numerosos factores, entre os quais se encontra o grau de neurodegeneração produzido pelas agressões excitotóxicas e o trimero particular de N-alquilglicina a ser usado. 10
Por outro lado, um requisito fundamental para a identificação de biomoléculas activas consiste na realização de um teste que permita a determinação da sua actividade biolóqica sobre os alvos terapêuticos. Os inventores desenvolveram um teste biolóqico possibilitando a avaliação da potência das moléculas que bloqueiam a corrente iónica activada por um aqonista em ovócitos de X. laevis que expressam receptores neuronais, tais como receptores glutamatérgicos (19, 20). Uma vantagem importante deste teste biológico é a de que este permite realizar a pesquisa de antagonistas em receptores funcionalmente activos, o que aumenta o poder do seu uso in vivo.
Os métodos de expressão heteróloga de receptores em ovócitos de X. laevis foram já descritos em detalhe por Ferrer-Montiel e Montai (19).
Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar a natureza do presente invento e não deverão ser considerados como limitativos.
Exemplo 1
Trímeros de N-alquilglicina com a capacidade de bloquear o
receptor NMDA 1.1. Sintese de trimeros de N-alquilglicina
Os trimeros de alquilglicina identificados na Tabela I foram sintetizados recorrendo a métodos convencionais de sintese de péptidos em fase sólida (21) . Os trimeros foram purificados utilizando a cromatografia liquida de elevada resolução.
Tabela 1
Trimeros de N-alquilglicina com a fórmula (I) [1]: [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida; 11 [Ν - [3 - (Ν,Ν- [2] : [Ν - [3,3-difenilpropil]glicil] - dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [3] : [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida; [4] : [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil]glicinamida; [5a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil) -[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida; [5b]: [N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2(metilcarbonilamina) etil]glicinamida; [5c]: [N—[(S)—2—[2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N, N-dietilamina) propil] glicil] -N- [2- (metilcarbonilamina) etil]glicinamida; [6a]: [N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil) etil] glicinamida; [6b]: [N—[(R)—2—[2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [6c]: [N—[(S)—2—[2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [7a] : [N—[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil) -[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [7b]: [N—[(R)—2—[2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [7c]: [N-[(s)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] 12 glicinamida; [8a] : [N— [ (R,S)—2—[2— (N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N- [3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [8b]: [N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [8c]: [N—[(S)—2—[2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [9a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N- [3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina) etil] glicinamida; [9b]: [N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil] glicinamida; [9c]: [N—[(S)—2—(2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil] glicinamida; [10a]: [N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N- [3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [10b]: [N—[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N- [3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [10c] : [N—[ (S)—2—(2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida; [lla] :[N-[(R,S)-2 - (2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N- [3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [llb] :[N—[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; 13 [11c]:[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etiljglicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [12a]:[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N [3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [12b]:[N—[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil] glicinamida; [12c]:[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil] glicinamida; [13a]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R,S)— sec-butil)glicinamida; [13b]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida; [13c]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((S) sec-butil)glicinamida; [14] :[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N- (fenetil)glicinamida; [15] :[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-[2-(4- aminosulfonilfenil)etil]glicinamida; [16a]:[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil] -N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [16b]:[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil] -N-((R)-sec-butil)glicinamida; [16c]:[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil] -N-((S)-sec-butil)glicinamida; [17] : [N-(ciclopropil)glicil]-] [N—[2 —(N-morfolina)etil]glicil] -N-(fenetil)glicinamida; [18] : [N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]- N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida; 14 [19a]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N(ciclopropil) glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [19b]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida; [19c]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida; [20] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N(ciclopropil)glicil] -N-(fenetil)glicinamida; [21] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil] -N-[2 - (4 -aminosulfonilfenil)etil]glicinamida; [22a]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [22b]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida; [22c]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida; [23] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-(fenetil)glicinamida, e [24] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida. 1.2. Avaliação da actividade biológica
Foram usados dois testes biológicos complementares para avaliar a actividade biológica dos trimeros de N-alquilglicina obtidos no Exemplo 1.1. O primeiro teste avalia a eficiência e potência do bloqueio exercido pelos ditos compostos a nivel da corrente iónica activada por agonistas em ovócitos de X. laevis que expressam o receptor NMDA. O segundo determina a eficiência neuroprotectora dos trimeros de N-alquilglicina em culturas primárias de neurónios submetidos a uma agressão excitotóxica, tal como a exposição prolongada a L-glutamato e glicina. 15 A expressão heteróloga de receptores em ovócitos de X. laevis poderá ser obtida seguindo o procedimento descrito por Ferrer-Montiel e Montai (19) . Abreviadamente, os ovócitos de X. laevis de rãs adultas são recolhidos, manipulados e injectados com cDNA codificando para as subunidades NR1 e NR2A do receptor NMDA (5,20). As correntes iónicas activadas pelo agonista L-glutamato na presença do co-agonista glicina são registadas através do método de voltagem constante usando dois microeléctrodos (clampe de voltagem com dois microeléctrodos) (19,20). Os ovócitos que expressam o receptor são transferidos para a câmara de registo e são perfundidas utilizando um sistema de perfusão de 8 saidas. O agonista e o coagonista, tanto na ausência como na presença dos trimeros de N-alquilglicina a testar, são dissolvidos num tampão de Ringer (Hepes 10 mM, pH 7,4, Nacl 100 mM, BaCl2 2,0 mM, RC1 3,0 mM) suplementado com 100 ym de ácido flufenâmico (20). Esta solução tamponada é usada para minimizar a contribuição do canal iónico endógeno de cloretos activado por cálcio para a corrente iónica do receptor glutamatérgico (19,20). A voltagem transmembranar é mantida constante a -80 mV, e as correntes iónicas são activadas aplicando pulsos da solução de L- glutamato/glicina (100 μΜ/20 μΜ) na presença ou ausência de concentrações crescentes dos trimeros de N-alquilglicina a testar. A actividade inibidora é detectada medindo a corrente iónica activada pelo agonista na presença e na ausência dos trimeros de N-alquilglicina. A potência e eficiência da actividade inibidora exercida pelos trimeros de N-alquilglicina é determinada através da obtenção de curvas de dose-resposta. Para tal, é examinada a magnitude do bloqueio do canal iónico activado por L- glutamato/glicina em ovócitos que expressam o receptor NMDA na presença de concentrações crescentes de trímero de N- alquilglicina. As taxas de intensidade de corrente iónica na 16 presença e na ausência do dito trimero de N-alquilglicina são usadas para obter as curvas de dose-resposta (19,20). Estes gráficos são trabalhados aplicando funções logarítmicas de modo a determinar o bloqueio máximo (potência) e a concentração de antagonista que corresponde a metade do bloqueio máximo (IC50, eficiência).
Os resultados obtidos mostram que todos os trímeros de N-alquilglicina testados bloquearam a actividade de canal iónico que é característica do receptor NMDA expresso em ovócitos de rã X. laevis. As concentrações de trímeros de N-alquilglicina que inibiam metade da resposta do receptor NMDA (IC50), activado por L-glutamato/glicina a uma concentração de 100 μΜ / 20μΜ, oscilaram entre 0,1 μΜ e 100 μΜ para os diferentes trímeros de N-alquilglicina testados (Tabela 1) . Assim, por exemplo, o IC50 do trimero de N-alquilglicina identificado como composto [2] é de aproximadamente 2 μΜ, correspondendo a aproximadamente 10 μΜ para o trimero de N-alquilglicina identificado como composto [3] . Os compostos remanescentes exibiram valores de IC50 compreendidos entre 10 e 100 μΜ.
Adicionalmente, verificou-se que os trímeros de N-alquilglicina testados não se comportavam como antagonistas competitivos do agonista natural.
Foi igualmente possível observar que os trímeros de N-alquilglicina testados protegiam as culturas primárias de neurónios provenientes do cerebelo de ratos pré-expostos a 10 μΜ de glicina contra a exposição prolongada (á 3h) a L-glutamato ou N-metil-D-aspartato a uma concentração de 1 μΜ. O teste consiste em extrair os neurónios do cerebelo de ratos bebés, com 7-8 dias de idade, cultivando-os em placas num meio de cultura suplementado com soro fetal de bovino (22) . Após 13-19 dias em cultura, é efectuada a agressão excitotóxica com L-glutamato, monitorizando-se a morte neuronal na ausência e na presença dos trímeros de N-alquilglicina 24 horas pós- 17 agressão usando dois corantes fluorescentes: o diacetato fluorescente que indica o número de células viáveis, e o iodeto de propídio que indica o número de células mortas (23). Como exemplo, o trimero de N-alquilglicina identificado como composto [1] reduziu a morte neuronal em 95% a uma concentração de 30 yg/ml; o composto [5], 85% a 30 pg/ml; o composto [23a] , 57% a uma concentração de 50 pg/ml, e o composto [24], 60% a uma concentração de 50 yg/ml. Os outros trimeros de N-alquilglicina testados exibiram eficiências de protecção neuronal que oscilaram entre 37% e 96%.
Adicionalmente, observou-se que os trimeros de N-alquilglicina testados exibiam um efeito protector contra a neurotoxicidade do glutamato em modelos animais. Foi usado um modelo de neurotoxicidade em ratinhos induzidos pela injecção de doses elevadas de amónio, a qual resulta na morte do animal devido à hiperactivação do receptor NMDA. O teste consiste na injecção intraperitoneal em ratinhos de uma quantidade de trimero de N-alquilglicina de 0,05-0,1 mg/g, seguida, após 10 minutos, por uma injecção de 12 mmol/kg de acetato de amónio. Às 24 horas após a injecção, foi determinado o número de ratinhos mortos. O trimero de N-alquilglicina identificado como composto [24] protegeu 82% dos ratinhos, enquanto que o trimero de N-alquilglicina identificado como composto [23a] protegeu 100% dos animais.
Por outro lado, devido ao facto de alguns dos trimeros de N-alquilglicina com a fórmula I se poderem encontrar sob a forma de estereoisómeros, foi avaliada a possibilidade de a actividade neuroprotectora da mistura racémica corresponder preferencialmente a um dos isómeros. Para tal, foi avaliada a actividade neuroprotectora dos enantiómeros identificados como [23b] e [23c] (ver Tabela 1) em culturas primárias de neurónios cerebelares expostos a uma agressão excitotóxica, tal como a incubação com L-glutamato 1 mM, comparando-a com a 18 actividade neuroprotectora de uma mistura racémica dos ditos enantiómeros. Os resultados obtidos foram semelhantes nos dois casos e demonstraram que ambos os enantiómeros são neuroprotectores de igual potência. Do mesmo modo, a dita potência foi similar à apresentada pela mistura racémica.
Tendo em conta o papel desempenhado pelo receptor NMDA na transmissão sináptica excitatória e na etiologia das numerosas doenças neurodegenerativas, uma das consequências da actividade bloqueadora dos trimeros de N-alquilglicina fornecidos por este invento corresponde ao seu uso como neuroprotectores úteis para diminuir ou reduzir a morte neuronal causada por uma agressão excitotóxica, tal como a isquémia cerebral, a neurodegeneração mediada por hiperamoniémia, a demência de Alzheimer, a epilepsia, etc.
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Lisboa, 12 de Outubro de 2006 22

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1-Um trímero de N-alquilglicina com a fórmula geral (I)
    caracterizados por, Ri, R2 e R3, iguais ou diferentes e independentes entre si, serem seleccionados a partir do grupo consistindo em ciclopropilo, sec-butilo, 2-metoxietilo, 3-metilbutilo, ciclohexilo, 2-(N-pirrolidinil)etilo, 2- (metilcarbonilamina)etilo, 3-(2-oxo-N-pirrolidinil)propilo, 2-(2-piridil)etilo, 2-feniletilo, 1-(2-tetrahidrofuril)metilo, 2-(N-imidazolil)etilo, 2-(4-metoxifenil)etilo, 2-(3,4- dimetoxifenil)etilo, 2-(2,4-diclorofenil) etilo, 2-[2-(N- metil)pirrolidinil]etilo, 2-(4-aminosulfonilfenil)etilo, 2-(morfolina)etilo, 3-(N,N-dietilamina)propilo, 3,3- difenilpropilo, 3-(N,N-dimetilamina)propilo e 2-(N,N-dietilamina)etilo, as formas estereoisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2- Um trimero de N-alquilglicina, de acordo com a Reivindicação N°.l, caracterizado por Ri corresponder a sec-butilo, 2-feniletilo, 2-(metilcarbonilamina)etilo, N,N-dimetilaminopropilo ou 2-(N-imidazolil)etilo; e as formas estereoisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos. 1
  3. 3- Um trímero de N-alquilglicina, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.1 ou N°.2, caracterizado por o grupo R2 corresponder a ciclopropilo, N,N-dietilaminopropilo, 2-(morfolina)etilo ou 3,3-difenilpropilo; e as formas estereoisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos.
  4. 4- Um trímero de N-alquilglicina, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°. 1 a N° .3, caracterizado por o grupo R3 corresponder a (N-pirrolidil)etilo, ciclopropilo, 3,3-difenilpropilo ou 2-[2-(N-metil)pirrolidil]etilo; e as formas esteroisoméricas e misturas, racémicas ou não racémicas, dos mesmos.
  5. 5- Um trímero de N-alquilglicina, de acordo com a Reivindicação N°.l, caractericado por ser seleccionado entre: [1] :[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil]glicinamida; [2] :[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida; [3] :[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil]glicinamida; [4] :[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina) propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [5a]:[N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina) etil]glicinamida; [5b]:[N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina) etil]glicinamida; [5c]:[N—[(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil)-[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina) etil]glicinamida; [6a]:[N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] 2 glicinamida; [6b]:[N-[(R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etiljglicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [6c]:[N-[(S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [7a]:[N-[(R,S)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [7b] : [N—[ (R)-2-[2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil] - [N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [7c] : [N-[(S)—2—[2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil] -[N-[3- (N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [8a]:[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [8b]:[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [8c] : [N—[(S)—2—(2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3-(N,N-dietilamina)propil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [9a]:[N—[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina) etil]glicinamida; [9b]:[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil] glicinamida; [9c] : [N-[(S)—2—(2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(metilcarbonilamina)etil] 3 glicinamida; [10a] : [N-[ (R, S)—2 — (2 — (N-metil)pirrolidinil]etil]glicil] -[N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil] glicinamida; [10b] : [N—[ (R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida; [10c] : [N-[(S)—2—(2—(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(2-piridil)etil]glicinamida; [lla] :[N-[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N- [3, 3-difenilpropil]glicil]-N-[2(Nimidazolil)etil] glicinamida; [llb] :[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [llc] : [N—[ (S)-2-(2 - (N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[2-(N-imidazolil)etil] glicinamida; [12a] : [N—[(R,S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil] - [N-[3,3-difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina) propil]glicinamida; [12b]:[N-[(R)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil] glicinamida; [12c]:[N-[(S)-2-(2-(N-metil)pirrolidinil]etil]glicil]-[N-[3,3 difenilpropil]glicil]-N-[3-(N,N-dimetilamina)propil] glicinamida; [13a]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [13b]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida; [13c]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida; [14]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N- 4 (fenetil)glicinamida; [15]:[N-(ciclopropil)glicil]-[N-(ciclopropil)glicil]-N-[2-(4- aminosulfonilfenil)etil]glicinamida; [16a]:[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil] -N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [16b]:[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil] -N-((R)-sec-butil)glicinamida; [16c]:[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil] -N-((S)-sec-butil)glicinamida; [17] :[N-(ciclopropil)glicil]-][N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]- N-(fenetil)glicinamida; [18] :[N-(ciclopropil)glicil]-[N-[2-(N-morfolina)etil]glicil]- N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida; [19a]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [19b]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida; [19c]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida; [20] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-(fenetil)glicinamida; [21] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-(ciclopropil) glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida; [22a]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-((R,S)-sec-butil)glicinamida; [22b]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-((R)-sec-butil)glicinamida; [22c]:[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-((S)-sec-butil)glicinamida; [23] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-(fenetil)glicinamida, e [24] :[N-[2-(N-pirrolidinil)etil]glicil]-[N-[2-(N-morfolina) etil]glicil]-N-[2-(4-aminosulfonilfenil)etil]glicinamida 5
  6. 6- Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um trímero de N-alquilglicina com a fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.1 a N°.5 e, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  7. 7- 0 uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.l a N°.5, caracterizado por ser usado na elaboração de um medicamento para a atenuação da actividade nervosa dos neurónios envolvidos na neurodegeneração mediada pela aplicação de substâncias quimicas exógenas, ou pela libertação endógena de substâncias quimicas que causam excitotoxicidade a nivel do sistema nervoso.
  8. 8- 0 uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°. 1 a N°.5, caracterizado por ser utilizado na elaboração de um medicamento para a inibição dos canais iónicos que são activados por substâncias quimicas exógenas, ou por substâncias quimicas endógenas, que causam a neurodegeneração.
  9. 9- 0 uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.l a N°.5, caracterizado por ser utilizado na elaboração de um medicamento para o tratamento de doenças e distúrbios patológicos mediados pela actividade dos receptores ionotrópicos do L-glutamato.
  10. 10- O uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°. 1 a N°.5, caracterizado por ser utilizado na elaboração de um medicamento para o tratamento, retardamento, redução, diminuição e/ou prevenção da neurodegeneração.
  11. 11- O uso de um trimero de N-alquilglicina com a fórmula (I), de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.l a N°.5, caracterizado por ser utilizado na elaboração de um 6 medicamento para o tratamento da isquémia cerebral, acidente cerebrovascular, enxaqueca, depressão, doença de Huntington, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, epilepsia e esclerose múltipla e amiotrópica. Lisboa, 12 de Outubro de 2006 7
PT01972113T 2000-10-06 2001-10-05 Trímeros de n-alquilglicina com a capacidade de proteger os neurónios contra as agressões excitotóxicas e composições contendo os ditos trímeros PT1338604E (pt)

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