PT1401814E - Derivados de 3-fenil-n-(2-(4-benzil)-piperidin-1-il)-etil)-acrilamida com actividade antagonista no receptor ccr-3 para utilização no tratamento de inflamações e patologias alérgicas - Google Patents
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ΡΕ1401814 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 3—FENIL—N—(2—(4—BENZIL)—PIPERIDIN—1—IL)— ETIL)-ACRILAMIDA COM ACTIVIDADE ANTAGONISTA DO RECEPTOR CCR-3 PARA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DE INFLAMAÇÕES E PATOLOGIAS ALÉRGICAS"
Esta invenção está relacionada com compostos orgânicos, com composições que os contêm, com métodos para a sua preparação e com a sua utilização como composições farmacêuticas. A descrição da patente Europeia EP 903349 A descreve derivados de amina cíclicos que são considerados antagonistas activos do receptor CCR-3 e como tal úteis no tratamento de doenças induzidas por eosinófilos, como asma. O pedido de patente internacional WO 2000/058305 descreve moduladores do receptor de quemoquina, incluindo moduladores do receptor CCR-1 e/ou CCR-3, que são considerados úteis para o tratamento de várias doenças incluindo asma e alergias. O pedido de patente internacional WO 2000/031033 descreve sais quaternários de piperidina que são considerados antagonistas do receptor CCR-3, que podem ser úteis para tratar doenças induzidas por eosinófilos, como asma. 2 ΡΕ1401814 A descrição da patente Europeia EP 226516 A descreve derivados amida que inibem a reacção anafilaxia cutânea passiva e podem assim ser utilizados como agentes antialérgicos. 0 pedido de patente internacional WO 2000/029377 descreve sais quaternários de 4-aroí1-piperidina que são considerados antagonistas do receptor CCR-3 e que são úteis para tratar doenças induzidas por eosinófilos, como asma.
Num aspecto, a invenção proporciona compostos de fórmula I,
igCH R1 N HGQCH^CHA/
I em que
Ar1 é fenilo não substituído ou fenilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo;
Ar2 é fenilo não substituído ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano ou Ci-C8-alcoxi; R1 é hidrogénio ou metilo opcionalmente substituído por hidroxilo; R10 é hidrogénio ou hidroxilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 3 ΡΕ1401814
Os termos utilizados nesta descrição têm os significados seguintes: "Ci-Cs-alcoxi", tal como aqui utilizado, denota Ci-Cs-alcoxi de cadeia linear ou ramificada que pode ser, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi de cadeia linear ou ramificada, hexiloxi de cadeia linear ou ramificada, heptiloxi de cadeia linear ou ramificada ou octiloxi de cadeia linear ou ramificada. Preferencialmente, Ci-C8-alcoxi é Ci-C4-alcoxi. "Halogéneo", tal como aqui utilizado, pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferencialmente é flúor, cloro ou bromo.
Em Ar1, o grupo fenilo pode estar substituído por um, dois ou três, preferencialmente um ou dois átomos de halogéneo, preferencialmente seleccionados de átomos de flúor e cloro. Quando existe um substituinte halogéneo, está preferencialmente em posição para em relação ao grupo metileno indicado. Quando existem dois ou três substi-tuintes halogéneo, preferencialmente um está em posição para em relação ao grupo metileno indicado e pelo menos um dos outros está em posição orto em relação ao grupo metileno indicado.
Ar2 como fenilo substituído pode, por exemplo, 4 ΡΕ1401814 estar substituído por um, dois, três, quatro ou cinco, preferencialmente por um, dois ou três dos subst ituintes acima referidos. Ar2 pode ser, por exemplo, fenilo monos-substituído em que o substituinte, preferencialmente halogéneo, ciano ou Ci-C4-alcoxi, está preferencialmente em posição orto ou meta em relação ao grupo -CH=CH- indicado. Ar2 pode ser alternativamente, por exemplo, fenilo dissubs-tituído em que os substituintes são especialmente dois substituintes halogéneo (halogéneos iguais ou diferentes) , dois grupos Ci-C4-alcoxi, um halogéneo e um ciano, um halogéneo e um C4-C4-alcoxi, ou um ciano e um C4-C4-alcoxi. Ar2 pode ser, alternativamente, por exemplo, fenilo tris-substituído em que os substituintes são preferencialmente seleccionados de halogéneo e Ci-C4-alcoxi, especialmente três substituintes halogéneo (halogéneos iguais ou dois ou três halogéneos diferentes), ou dois C4-C4-alcoxi e um halogéneo. Ar2 pode ser alternativamente, por exemplo, fenilo pentassubstituído em que os substituintes são preferencialmente halogéneo, especialmente flúor. Grupos Ar2 especialmente preferidos são cianofenilo, particularmente meta-cianofenilo, e fenilo dissubstituído em que um substituinte é C4-C4-alcoxi, preferencialmente em posição orto em relação ao grupo CH=CH-, e o outro, preferencialmente em posição para em relação ao grupo C4-C4-alcoxi, é Ci-C4-alcoxi, halogéneo ou ciano.
Os compostos preferidos de fórmula I ou seus sais incluem aqueles em que Ar1 é fenilo substituído por flúor 5 ΡΕ1401814 ou cloro em posição para em relação ao grupo metileno indicado.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os de ácido inorgânico, por exemplo, ácidos halídricos como ácido fluoridrico, clorídrico, bromídrico ou iodrídico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido monocarboxílico alifático como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico e ácido butírico, ácido hidroxílico alifático como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácido dicarboxílico como ácido maleico ou ácido succínico, ácido carboxílico aromático como ácido benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, ácidos hidroxílicos aromáticos como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidro-xinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, e ácidos sulfónicos como ácido metanos-sulfónico ou ácido benzenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos de formação de sais conhecidos.
Determinados átomos de carbono nos compostos de fórmula I podem ser assimétricos, por exemplo quando R1 é diferente de hidrogénio. Estes compostos podem assim existir em formas isoméricas individuais opticamente activas ou como suas misturas, e.g., uma mistura racémica ou misturas 6 ΡΕ1401814 diastereoméricas. A invenção abrange tanto os isómeros R e S individuais opticamente activos bem como as suas misturas, e.g., misturas racémicas ou diastereoméricas. As misturas racémicas podem ser separadas em enantiómeros por métodos convencionais conhecidos per se. A invenção proporciona também um processo para a preparação de compostos de fórmula I que compreende: (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I em
que R10 representa OH, fazer reagir um composto de fórmula II
em que Ar1 e R1 são como definido acima, R10a representa OH e Z denota um substrato de fase sólida quimicamente ligado ao átomo de azoto indicado com um composto de fórmula III
Ar2CH=CH. CH2H III ou um seu derivado formador de amida, em que Ar2 é como definido acima, e separar o produto resultante do substrato para substituir Z por hidrogénio; ou 7 ΡΕ1401814
(B) para a preparação de compostos de fórmula I em que R10 representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula IV
em que Ar1, Ar2 e R1 sao como definido acima e R10b representa hidrogénio, com um composto de fórmula III, como definido acima ou um seu derivado formador de amida, e (ii) quando desejado ou necessário, converter o sal resultante no composto de fórmula I ou vice versa. A variante A do processo pode ser realizada utilizando métodos conhecidos, por exemplo fazendo reagir o composto ligado a substrato com o ácido livre em condição de acoplamento de péptido conhecidas, por exemplo na presença de uma amina terciária e um agente de acoplamento péptido como os acima referidos, ou, de forma análoga, e.g.f como aqui adiante descrito nos Exemplos. A reacção pode ser realizada na presença de um solvente orgânico inerte às condições da reacção, como dimetilformamida (DMF). As temperaturas reaccionais adequadas são desde 0 a 40°C, e.g.r 15 a 25°C. 0 produto reaccional pode ser desligado do substrato de uma forma conhecida, por exemplo, quando o átomo N está ligado a (¾ de um grupo benzilo em Z, por tratamento com ácido trifluoroacético. ΡΕ1401814 A variante B do processo pode ser realizada utilizando métodos conhecidos, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula IV com um halogeneto de ácido, particularmente um cloreto de ácido, do ácido de fórmula III utilizando procedimentos de formação de amida conhecidos, ou, de forma análoga, e.g., como aqui adiante descrito nos Exemplos. Em alternativa, o composto de fórmula IV pode ser feito reagir com um ácido carboxilico livre de fórmula III, utilizando, por exemplo, procedimentos conhecidos, como fazer reagir na presença de uma amina terciária e um agente de acoplamento péptido como um sal de fosfónio, tetrafluorobenzato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio ou diisopropilcarbodiimida; esta reacção pode ser realizada num solvente orgânico inerte às condições reaccionais, por exemplo um halohidrocarboneto como diclorometano, a temperatura reaccional é convenientemente desde 0 a 40°C, preferencialmente à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula III estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos per se.
Os compostos de fórmula II, em que R1 representa hidrogénio e R10a representa -OH podem ser preparados de acordo com o Esquema A (O Processo A em combinação com o Esquema A é aqui adiante referido como Método A): 9 ΡΕ1401814
Esquema A
em que no passo a), o composto de fórmula Aa, em que L é um grupo de saída, e.g., cloreto, e Ar1 é como definido acima, é feito reagir com aparas de magnésio, em condições de Grignard para formar um agente de Grignard que é feito reagir in situ com l-benzil-piperidin-4-ona, que depois de trabalhada dá o composto de fórmula Ab; no passo b) o grupo protector benzilo do composto de fórmula Ab é removido por hidrogenação, e.g, utilizando carvão H2/-Pd para dar o composto de fórmula Ac; no passo c) o composto de fórmula II acima em que R10 representa hidrogénio, R10 representa OH e Ar2 e Z são como definido acima, pode ser preparado utilizando um derivado de 2-haloetileno protegido, utilizando as condições descritas no Exemplo 1. 10 ΡΕ1401814
Os compostos de fórmula Aa são conhecidos, ou podem ser preparados por técnicas convencionais, conhecidas per se.
Os compostos de fórmula IV, em que R1 representa -CH2OH podem ser preparados de acordo com o Esquema B (o Processo B em combinação com o Esquema B é aqui em diante referido como Método B):
Esquema B
em que no passo a) o composto de fórmula Ba é reduzido para o composto de fórmula BI utilizando um agente redutor selectivo, e.g.f um agente redutor hidreto como um hidreto de tri-etilsililo em ácido trifluorometanossulfónico; no passo b), o composto de fórmula IV, em que RI representa -CH20H pode ser preparado fazendo reagir Bb com o aldeído de Garner, éster terc-butílico do ácido (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidino-3-carboxílico. 11 ΡΕ1401814
As condições específicas e os reagentes para os passos a) e b) estão exemplificados no Exemplo 2.
Os compostos de fórmula Ba são conhecidos ou podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos per se.
Os compostos de fórmula IV, em que R1 é hidrogénio, podem ser preparados de acordo com o Esquema C (o Processo B em combinação com o Esquema C é aqui em diante referido como Método C):
Esquema C
em que no passo a) , o composto de fórmula Cb em que Ar1 é como definido acima, pode ser preparado fazendo reagir um composto correspondente de fórmula Ca com 2-(2-bromoetil)-isoindol-1,3-diona na presença de uma base, e.g., trimetilamina, num solvente inerte; 12 ΡΕ1401814 no passo b), o composto de fórmula IV, em que cada R1 e R10 é hidrogénio e Ar1 é como definido acima pode ser preparado por clivagem do composto de fórmula Cb com hidrazina.
As condições especificas e os reagentes para os passos a) e b) estão exemplificadas no Exemplo 3.
Os compostos de fórmula Ca são conhecidos ou podem ser preparados pelo método descrito para os compostos de fórmula Bb descrito no Esquema B acima.
Os compostos de fórmula II, em que R1 representa metilo ou -CH2OH podem ser preparados utilizando o método do Esquema B e o intermediário Ac do Esquema A.
Os compostos de fórmula I podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou vice versa, de uma forma convencional. Os compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos que contêm um solvente utilizado para cristalização. Os compostos de fórmula I, e os seus sais, podem ser recuperados das misturas reacci-onais e purificados de forma convencional. Os isómeros, como enantiómeros, podem ser obtidos de uma forma convencional, e.g. por cristalização fraccionada ou síntese assimétrica a partir dos materiais de partida correspondentes assimetricamente substituídos, e.g., opticamente activos.
Os compostos de fórmula I e os seus sais 13 ΡΕ1401814 farmaceuticamente aceitáveis, daqui em diante referidos alternativamente como agentes da invenção, são utilizados como composições farmacêuticas. Assim, a invenção proporciona ainda um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como produto farmacêutico. Os agentes da invenção actuam como antagonistas do receptor CCR-3, inibindo assim a infiltração e activação de células inflamatórias, particularmente eosinó-filos, e inibindo a resposta alérgica. As propriedades inibidoras dos agentes da invenção podem ser demonstradas no ensaio seguinte:
Ensaio de ligação a CCR-3
Neste ensaio determina-se o efeito dos agentes da invenção na ligação de eotaxina humana a CCR-3 humana. Células recombinantes que expressam CCR-3 humana são capturadas por esferas SPA de poliviniltoluideno (PVT) contendo aglutinina de gérmen de trigo (WGA) (disponíveis de Amersham) , através de uma interacção específica entre o WGA e resíduos de hidratos de carbono de glicoproteínas na superfície das células. A eotaxina [1251]-humana (disponível de Amersham) liga-se especificamente aos receptores de CCR-3 trazendo a eotaxina [ 125I ] -humana a grande proximidade com as esferas SPA. As partículas-â emitidas da eotaxina [1251] — humana excitam, pela sua proximidade, o fluoroforo nas esferas e produzem luz. A contagem de cintilações é por isso uma medida da extensão a que o composto de teste inibe a ligação de eotazina a CCR-3. 14 ΡΕ1401814
Preparação do tampão de ensaio: 5,96 g de HEPES e 7,0 g de cloreto de sódio são dissolvidos em água destilada e adiciona-se CaCl2 aquoso 1 Μ (1 mL) e MgCl2 aquoso 1 M (5 mL) O pH é ajustado para 7,6 com NaOH e a solução completada para um volume final de 1 litro utilizando água destilada . 5 gramas de albumina de soro de bovino e 0,1 g de azida de sódio são então dissolvidos na solução e o tampao resultante é armazenado a 4 °C. Um comprimido cocktail inibidor de protease Complete™ (disponível de
Boehringer) é adicionado por 50 mL do tampao no dia da utilização.
Preparação de tampão de homogeneização: Tris-base (2,42 g) é dissolvido em água destilada, o pH da solução é ajustado para 7,6 com ácido clorídrico e a solução é diluída com água destilada para um volume final de 1 litro. O tampão resultante é armazenado a 4°C. Um comprimido cocktail inibidor de protease Complete™ (disponível de Boehringer) é adicionado por 50 mL do tampão no dia da utilização.
Preparação das membranas: células confluentes de basófilo de leucemia de rato (RBL-2H3) que expressam de modo estável CCR-3 são removidas de frascos de cultura de tecidos utilizando tampão de dissociação celular isento de enzimas e são ressuspensas em soro fisiológico tamponado com fosfato. As células são centrifugadas (800 g, 5 minutos), o sedimento é ressuspenso em tampão de homoge- 15 ΡΕ1401814 neização gelado utilizando 1 mL de tampão de homogeneização por grama de células e incubado em gelo durante 30 minutos. As células são homogeneizadas em gelo com 10 movimentos num almofariz e pilão de vidro. O homogeneizado é centrifugado (800 g, 5 minutos, 4°C), o sobrenadante é centrifugado novamente, 48 000 g, 5 minutos, 4°C) e o sedimento redis-solvido em tampão de homogeneização contendo 10% (v/v) de glicerol. O conteúdo de proteina da preparação de membrana é estimado pelo método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72: 248) e os aliquotas são congelados e armazenados a -80 °C. O ensaio é realizado num volume final de 250 pL por poço de uma Optiplate (ex. Canberra Packard). Adiciona-se 50 pL de soluções de um composto de teste em tampão de ensaio contendo 5% de DMSO (concentrações desde 0,01 nM a 10 pM) a poços seleccionados da Optiplate. Para determinar a ligação total, adiciona-se 5 pL do tampão de ensaio que contém 5% de DMSO a outros poços seleccionados. Para determinar ligação não especifica, adiciona-se ainda a outros poços seleccionados 5 pL de 100 nM de eotazina humana (ex R&D Systems) em tampão de ensaio contendo 5% de DMSO. Adiciona-se a todos os poços 50 pL de eotaxina [1251] — humana (ex Amersham) em tampão de ensaio contendo 5% de DMSO a uma concentração de 250 pM (para dar uma concentração final de 50 pM por poço), 50 pL de esferas SPA WGA-PVT em tampão de ensaio (para dar uma concentração final de 1,0 mg de esferas por poço) e 100 pL da preparação de membrana a uma concentração de 100 pg de proteina em tampão 16 ΡΕ1401814 de ensaio (para dar uma concentração final de 10 pg de proteína por poço). A placa é então incubada durante 4 horas à temperatura ambiente. A placa é selada utilizando TopSeal-S (ex Camberra Packard) de acordo com as instruções do fabricante. As cintilações resultantes são contadas utilizando um Top Count Canberra Packard, sendo cada poço contado durante 1 minuto. A concentração do composto de teste em que ocorre 50% de inibição (IC5o) é determinada a partir das curvas de concentração-inibição de uma forma convencional.
Os compostos dos Exemplos aqui abaixo apresentados têm valores de IC5o na ordem de ΙμΜ ou inferiores no ensaio acima. Por exemplo, os compostos dos exemplos 2, 3, 4 e 6 têm valores de IC5o de 6 nM, 34,7 nM, 6 nM e 51,8 nM respectivamente.
Tendo em consideração a sua inibição da ligação de CCR-3, os agentes da invenção são úteis no tratamento de patologias mediadas por CCR-3, particularmente patologias inflamatórias ou alérgicas. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Assim, os agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução das lesões de tecidos, hiperreactividade brônquica, remodelação ou progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção se aplica 17 ΡΕ1401814 incluem asma de qualquer tipo ou origem incluindo asma intrínseca (não-alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma fraca, asma moderada, asma grave, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida após infecção bacteriana. Deverá entender-se que o tratamento da asma abrange o tratamento de indivíduos, e.g., com menos de 4 ou 5 anos de idade, que apresentam sintomas de respiração sibilante e são diagnosticados ou passíveis de serem diagnosticados como "lactentes sibilantes", uma categoria de doentes estabelecida de grande preocupação médica e actualmente identificada com asmáticos incipientes ou precoces. (Por uma questão de conveniência esta patologia asmática é referida como "síndroma do lactente sibilante"). A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada por frequência ou gravidade reduzidas de ataques sintomático, e.g. de ataque asmático agudo ou ataque broncoconstritor, melhoramento da função pulmonar ou hiperreactividade das vias aéreas melhorada. Pode também ser evidenciada por um requisito reduzido de outras terapêuticas sintomáticas, i.e. terapêutica para ou destinada a restringir ou abortar um ataque sintomático quando este ocorre, por exemplo terapêutica antiinfla-matória (e.g. corticosteróide) ou broncodilatadora. 0 benefício profilático na asma pode em particular ser aparente em indivíduos com tendência para "asma matutina". A "asma matutina" é um síndroma asmático reconhecido, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizado 18 ΡΕ1401814 por ataque de asma, e.g. entre as 4 e as 6 horas a.m., i.e., num período de tempo normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica para asma sintomática previamente administrada.
Outras doenças e patologias inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção se aplica incluem lesão aguda do pulmão (ALI), síndroma de insuficiência respiratória no adulto (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia com elas associadas, enfisema, bem como exacerbação da hiperreactividade das vias aéreas em consequência de terapêutica com outros fármacos, em particular terapêutica com outros fármacos inalados. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de todos os tipos ou origem incluindo, e.g., bronquite aguda, araquídica, catarral, croposa, crónica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença pulmonar inflamatória, comummente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, quer crónica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de poeiras) de todos os tipos ou origem incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silico-se, tabacose e bissinose.
Tendo em consideração a sua actividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição da 19 ΡΕ1401814 activação de eosinófilos, os agentes da invenção são também úteis no tratamento de patologias relacionadas com eosinófilos, e.g.r eosinofilia, em particular patologias das vias aéreas relacionadas com eosinófilos (e.g. envolvendo infiltração eosinofilica mórbida dos tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia uma vez que afecta as vias aéreas e/ou pulmões bem como, por exemplo, doenças relacionadas com eosinófilos das vias aéreas em consequência ou concomitantes com síndroma de Loffer, pneumonia eosinófila, infestação parasítica (em particular metazoana) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose boncopulmonar, poliarte-rite nodosa (incluindo síndroma de Churg-Strauss), granu-loma eosinófilo e patologias relacionadas com eosinófilos que afectam as vias aéreas ocasionadas por reacção a fármacos.
Os agentes da invenção são também úteis no tratamento de patologias inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angite por hipersensibilidade, urticária, penfigóide bulhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras patologias inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os agentes da invenção podem também ser utilizados para o tratamento de outras doenças ou patologias, em particular doenças ou patologias que têm uma componente inflamatória, por exemplo, tratamento de doenças e pato- 20 ΡΕ1401814 logias do olho como conjuntivite, ceratoconjuntivite sicca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo rinite alérgica, doenças dos ossos ou articulações, incluindo artrite reumatóide, patologias inflamatórias do tracto gastrointestinal, por exemplo, doença inflamatória do intestino como colite ulcerosa e doença de Crohn e outras doenças como aterosclerose, esclerose múltipla e diabetes. A eficácia de um agente da invenção na inibição de patologias inflamatórias, por exemplo em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser determinada num modelo animal, e.g., um modelo de murganho ou rato, de inflamação das vias aéreas ou de outras patologias inflamatórias, por exemplo, como descrito por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148: 932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96: 2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20: 1-8.
Os agentes da invenção são também úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em conjunção com substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatado-res ou antihistaminicos, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas como as aqui anteriormente referidas, por exemplo como poten-ciadores de actividade terapêutica desses fármacos ou como meio de reduzir a dosagem requerida ou potenciais efeitos secundários desses fármacos. Um agente da invenção pode ser 21 ΡΕ1401814 misturado com o fármaco anti-inflamatório ou broncodila-tador numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após o fármaco anti-inflamatório ou broncodilatador. Estes fármacos anti-inflamatórios incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides como budenoside, beclametasona, fluticasona ou mometasona, antagonistas de LTB4 como os descritos na patente US n° 5451700, antagonistas de LTD4 como montelucast e zafirlucast, e inibidores de PDE4 como Arifloe (Glaxo Smith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer) , SCH-351591 (Schering-Plough), ePD189659 (Parke-Davis). Estes fármacos broncodi-latadores incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarí-nicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxi-trópio e brometo de tiotrópio, e agonistas do adreno-receptor beta-2 como salbutamol, terbutalina, salmeterol e, especialmente, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I da publicação internacional PCT n° WOOO/75114, cujo documento está aqui incorporado por referência, preferencialmente compostos dos seus Exemplo, especialmente um composto de fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As substâncias 22 ΡΕ1401814 de fármacos anti-histamínicos co-terapêuticos incluem clo-ridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemasti-na, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e cloridrato de fexofenadina. As combinações dos agentes da invenção e esteróides, agonistas de beta-2, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTD4 podem ser utilizadas, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, no tratamento de asma. As combinações dos agentes da invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, inibidores de PDE4 ou antagonistas de LTB4 podem ser utilizadas, por exemplo, no tratamento de asma, ou particularmente, COPD.
De acordo com o exposto anteriormente, a invenção proporciona também um método para o tratamento de uma patologia mediada por CCR-3, por exemplo uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, que compreende administrar a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, que dele necessite, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável como aqui anteriormente descrito. Em outro aspecto a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula I, em forma livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável, como aqui anteriormente descrito, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia mediada por CCR-3, por exemplo uma patologia inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Os agentes da invenção podem ser administrados 23 ΡΕ1401814 por qualquer via apropriada, e.g., oralmente, por exemplo na forma de um comprimido ou cápsula; parentericamente, por exemplo intravenosamente; por inalação, por exemplo no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópica; ou rectalmente, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do intestino.
Em outro aspecto, a invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende como agente activo um composto de fórmula I em forma livre ou forma de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode conter um agente co-terapêutico como um fármaco anti-inflamatório ou broncodilatador aqui antes descrito. Estas composições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galénica. Assim as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, geles ou sistemas de administração transdérmicos, e.g., pensos. As composições para inalação podem compreender formulações aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco. A invenção inclui (A) um agente da invenção em forma inalável, e.g., numa composição aerossol ou outra composição atomizável ou num particulado inalável, e.g., 24 ΡΕ1401814 forma micronizada, (B) um medicamento inalável que compreende um agente da invenção em forma inalável; (C) um produto farmacêutico que compreende um agente da invenção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação que contém um agente da invenção em forma inalável. As dosagens dos agentes da invenção utilizados na prática da presente invenção variarão evidentemente dependendo de, por exemplo, da patologia especifica a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. De um modo geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação estão na ordem de 0,01 até 30 mg/kg enquanto as doses diárias adequadas para administração oral estão na ordem de 0,01 a 100 mg/kg.
Exemplo 1 (Método A) (E) -3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida 1-Benzi1-4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ol A uma suspensão de metal magnésio (4,15 g, 170,5 mmol) em THF anidro (40 mL) adiciona-se 1,2-dibromoetano (1,53 g, 8,12 mmol) e a mistura é aquecida suavemente. Adiciona-se gota a gota à mistura reaccional uma solução de l-clorometil-4-fluoro-benzeno (23,5 g, 162,4 mmol) em THF (20 mL) durante 1,5 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 0,5 25 ΡΕ1401814 horas seguida de arrefecimento até -10°C e adição gota a gora de uma solução de l-benzil-piperidin-4-ona (9,19 g, 48,6 mmol) em THF (20 mL) durante 0,5 horas. Durante a adição a temperatura reaccional é mantida abaixo de 0°C. Após a adição estar completa a reacção é deixada chegar até à temperatura ambiente e é agitada durante 4 dias. A suspensão resultante é arrefecida em gelo, tratada com cloreto de amónio saturado, agitada durante 0,3 horas, tratada com água e a mistura é extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo é seco com sulfato de magnésio e evaporado. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica (metanol:diclorome-tano:hidróxido de amónio, eluição 1:100:0,5) para dar 1-benzil-4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ol [MH]+ 300,8
Acetato de 4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ol
Uma solução de l-benzil-4-(4-fluoro-benzil)-pipe-ridin-4-ol (5,87 g, 19,6 mmol) em etanol (80 mL) é tratada com ácido acético (1 mL) e com 10% de Pd sobre carbono (1 g). A mistura é agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 20 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é evaporado. O produto em bruto é tratado com diclorometano. A suspensão resultante é filtrada e o sólido branco obtido é lavado com diclorometano frio para dar acetato de 4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ol [MH]+ 210,1 26 ΡΕ1401814 (Ε)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-piperidin-il]-etil}-acrilamida A uma suspensão de resina de 2-(formil-3-metoxi-fenoxi)etil poliestireno (AMEBA) (ex Novabiochem)(1,5 g, 1,05 mmol) numa mistura de ortoformato de trimetilo/di-clorometano (15 mL, 1:1 v/v) adiciona-se 2-amino etanol (0,317 mL, 5,25 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (1,113 g, 5,25 mmol) seguido por metanol (2 mL) e a mistura é agitada durante 8 horas a 20°C, em seguida é filtrada. A resina é lavada com metanol, diclorometano e THF. A resina seca é suspensa em THF/acetonitrilo (40 mL, 9:1 v/v) e tratada com trifenilfosfina (2,75 g, 10,5 mmol), imidazol (0,715 g, 10,5 mmol) e iodina (2,66 g, 10,5 mmol). A suspensão obtida é agitada durante 6 horas a 20°C, em seguida é filtrada. A resina é lavada com THF seguido de DMF e seca sob vácuo. À resina preparada de fresco (1,0 g, 0,7 mmol) suspensa em DMF (3 mL) adiciona-se acetato de 4-(4-fluoro-benzil ) -piperidin-4-ol (0,399 g, 1,4 mmol) e diisopropil-etilamina (0,36 g, 2,8 mmol). A mistura é aquecida a 50°C durante 16 horas e em seguida foi filtrada. A resina é lavada com DMF. À resina lavada (0,5 g, 0,35 mmol) suspensa em DMF (3 mL) adiciona-se uma solução de ácido (E)-3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-acrílico (0,27 g, 1,05 mmol), tetra-fluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrame-tilurónio (0,34 g, 1,05 mmol), diisopropiletilamina (0,29 g, 1,05 mmol) em DMF (2 mL) e a mistura é agitada a 20°C durante 4 horas, em seguida lavada com DMF, metanol e diclorometano e em seguida é tratada com ácido trifluoro- 27 ΡΕ1401814 acético/diclorometano (6 mL, 1:1 v/v) a 20°C durante 1 hora para remover o produto da resina. A mistura resultante é filtrada e o filtrado evaporado em vácuo para dar (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida, como o sal trifluoro-acetato, [MH]+ 490,9, 492,8
Exemplo 1 (Método B) (E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{(S)-2-[4-(4-cloro-benzil)-piperidin-l-il]-1-hidroximetil-etil}-acrilamida 4-(4-Cloro-benzil)-piperidina
Uma solução arrefecida (0-5°C) de (4-cloro-fe-nil)-piperidin-4-il-metanona (1,0 g, 4,47 mmol) em dicloro-metano (20 mL) é tratada com uma solução de ácido trifluo-rometanossulfónico (0,79 mL, 8,94 mmol) em diclorometano (10 mL) seguido por trietilsilano (1,07 mL, 6,7 mmol) em diclorometano (5 mL) , gota a gota, mantendo ao mesmo tempo a temperatura reaccional a 0-5°C. A reacção é agitada durante 5 minutos e adiciona-se mais ácido trifluorome-tanossulfónico (0,79 mL, 8,94 mmol) e trietilsilano (1,07 mL, 6,7 mmol). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e é vertida lentamente sobre bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) . A mistura é extraída com diclorometano que é seco com sulfato de magnésio e evaporado para dar o produto em bruto. Qualquer líquido presente é decantado é o sólido restante é co- 28 ΡΕ1401814 evaporado com tolueno. 0 produto semi-cristalino em bruto é purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica (eluição com acetato de etilo seguido por metanol: acetato de etilo, eluição 1:4) para dar 4-(4-cloro-benzil)-piperidina [MS]+ 210,0 Éster terc-butílico do ácido (S)-(4-cloro-benzil)-piperi-din-l-il-metil]-2,2-dimetil-oxazolidino-3-carboxílico
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidino-3-carboxílico (0,273 g, 1,19 mmol) em THF (5 mL) é tratada com uma solução de 4—(4— cloro-benzil) piperidina (0,25 g, 1,19 mmol) em THF (5 mL) seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (0,379 g, 1,79 mmol). A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e evaporada. O resíduo em bruto é dissolvido em acetato de etilo que é lavado com bicarbonato de sódio aquoso, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e em seguida seco com sulfato de magnésio e evaporado para dar éster terc-butílico do ácido (S)-4-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidino-3-carboxílico. [MH]+ 422,9 (S)-2-Amino-3-[4-(4-cloro-benzil)-piperidin-l-il]-propan-Ιοί
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (S)-4-[4-(4-cloro-benzil)-piperidin-l-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidino-3-carboxílico em HCl-dioxano (4M, 4 mL) é 29 ΡΕ1401814 agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução é evaporada e o resíduo em bruto azeotropado e evaporado de tolueno para dar (S)-2-amino-3-[4-(4-fluoro-benzil)-piperi-din-l-il]-propan-l-ol que é utilizado directamente [MH]+ 283,0 (E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{(S)-2-[4-(4-cloro-ben-zil)-piperidin-l-il]-1-hidroximetil-etil}-acrilamida
Uma solução de ácido (E)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrílico (0, 086 g, 0,42 mmol) em DMF (2mL) foi tratada com diisopropiletilamina (0,082 g, 0,63 mmol) e com hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazo- lo[4,5-.b.]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amónio (HATU) (0,24 g, 0,63 mmol). A solução é agitada durante 0,5 horas à temperatura ambiente e tratada com uma solução de (S)— 2 — amino-3- [ 4-(4-fluoro-benzilpiperidin-l-il]-propan-l-ol (0,15 g, 0,42 mmol) em DMF (1,5 mL) . A reacção é agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e a mistura em bruto é dissolvida em acetato de etilo que é lavado com bicarbonato de sódio aquoso e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase de acetato de etilo é seca com sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica (eluição com acetato de etilo seguido de metanol:acetato de etilo, eluição 1:4) para dar (E)—3—(5— ciano-2-metoxi-fenil)-N-{(S)-2-[4-(4-clorobenzil)-piperi-din-l-il]-1-hidroximetil-etil}-acrilamida [MH]+ 468,3 30 ΡΕ1401814
Exemplo 3 (Método C) (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida 4-(4-Fluoro-benzil)-piperidina
Prepara-se 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina de forma análoga a 4-(4-cloro-benzil)-piperidina no Método B 2-{2 - [ 4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}-isoindole-1,3-diona
Uma solução de 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina (0,117 g, 0,6 mmol) em acetonitrilo (5 mL) é tratada com 2-(2-bromo-etil)-isoindolo-1,3-diona (0,152 g, 0,6 mmol) e com trietilamina (0,084 mL, 0,6 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 72 horas e o solvente é evaporado. O produto em bruto é purificado por cromato-grafia "flash" em gel de sílica (metanol: diclorometano, eluição 1:19) para dar 2-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin- 1- il ]-etil}-isoindol-1,3-diona λΗ NMR (400 MHz, CDC13, valores seleccionados) δ 2,46 (d J 7,1 2H), 2,60 (t J 6,8 2H), 3,81 (t J 6,8 2H), 6,94 (m 2H), 7,05 (m, 2H) , 7,7 (dd J 3,0 5,3 2H), 7,84 (dd J 3,0 5,3 2H) 2- 4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etilamina
Uma solução de 2-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperi 31 ΡΕ1401814 din-l-il]-etil}-isoidolo-l,3-diona (0,087 g, 0,24 mmol) em etanol (20 mL) é tratada com hidrato de hidrazina (1,0 mL, 2 mmol) e aquecida a refluxo durante 1,5 horas. A maior parte do solvente é evaporado e a solução resultante é arrefecida em gelo durante 0,5 horas. 0 precipitado é separado por filtração e o filtrado é evaporado par dar 2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etilamina que é utilizada directamente, sem mais caracterização, no passo seguinte. (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}acrilamida
Uma solução de ácido (E)-3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-acrílico (0, 072 g, 0,28 mmol) em DMF (10 mL) é tratada com tetrafluoroborato de 2-(lH benzotriazol-l-il)-1,1,3,3,-tetrametilurónio (0,09 g, 0,28 mmol) e diisopro-piletilamina (0,058 mL, 0,33 mmol). A solução resultante é adicionada a 2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etilamina e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Os solventes são evaporados e o resíduo em bruto é purificado por HPLC preparativa para dar (E)-3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-{2-[4- (4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]- etil}-acrilamida [MH]+ 475,2
Os exemplos seguintes foram preparados pelos métodos indicados: 32 ΡΕ1401814
Exemplo 4 - Método B (E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-l-hidroximetil-etil}-acrilamida [MH]+ 451,9
Exemplo 5 - Método C (E)-N-{2-[4-(4-Cloro-benzil)-piperidin-l-il]-etil)-3-(5-ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida [MH]+ 422,2
Exemplo 6 - Método C (E)-3-(S-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida [MH]+ 438,2
Exemplo 7 - Método C (E)-N-[2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-etil]-3-(5-bromo-2-etoxi-fenil)-acrilamide [MH]+ 471,0, 473,8
Lisboa, 6 de Novembro de 2006
Claims (10)
- ΡΕ1401814 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula 1, ΐΰ R / J^ICH^CHRNHCOCH" em que Ar1 é fenilo não substituído ou fenilo substituído por um ou mais átomos de halogéneo; Ar2 é fenilo não substituído ou fenilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano ou Ci-C8-alcoxi; R1 é hidrogénio ou metilo opcionalmente substituído por hidroxilo; R10 é hidrogénio ou hidroxilo; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar2 representa fenilo dissubstituído.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar2 representa dois substituintes halogéneo (halogéneos 2 ΡΕ1401814 iguais ou diferentes), dois grupos Ci-C4-alcoxi, um halo-géneo e um ciano, um halogéneo e um Ci-C4-alcoxi, ou um ciano e um Ci-C4-alcoxi.
- 4. Composto de acordo com uma das reivindicações anteriores, em que Ar1, está substituído por um subs-tituinte halogéneo na posição para em relação ao grupo metileno.
- 5. Composto de acordo com reivindicação 1, que é (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida; (E)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{(S)-2-[4-(4-cloro-ben-zil)-piperidin-l-il]-1-hidroximetil-etil}-acrilamida; (E)-3-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida; (E)-3-(-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzil) -piperidin-l-il]-1-hidroximetil-etil}-acrilamida; (E)-N-{2-[4-(4-Cloro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}—3—(5— ciano-2-metoxi-fenil)-acrilamida; 3 ΡΕ1401814 (Ε)-3-(5-Ciano-2-metoxi-fenil)-N-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etil}-acrilamida; (E)-N-[2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-etil]-3-(5-bromo-2-eto-xi-fenil)-acrilamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores para utilização como produto farmacêutico .
- 7. Composição farmacêutica que compreende como agente activo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, opcionalmente conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 8. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia mediada por CCR-3.
- 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. 4 ΡΕ1401814
- 10. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula I em que R10 representa OH, fazer reagir um composto de fórmula IIH em que Ar1 e R1 são como acima definido, R10a representa OH e Z denota um substrato de fase sólida ligado quimicamente ao átomo de azoto indicado com um composto de fórmula III Ar2CH=CH. C02H III ou um seu derivado formador de amida, em que Ar2 é como definido acima, e separar o produto resultante do substrato para substituir Z por hidrogénio; ou (B) para a preparação de compostos de fórmula I em que R10 representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula IVAr IV 5 ΡΕ1401814 em que Ar1, Ar2 e R1 são como definido acima e R10b representa hidrogénio, com um composto de fórmula III, como definido acima ou um seu derivado formador de amida, e (ii) quando desejado ou necessário, converter o sal resultante no composto de fórmula I ou vice versa. Lisboa, 6 de Novembro de 2006
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