PT1494647E

PT1494647E - Processo para a preparação de uma suspensão estéril de particulas corticosteroídes para administração através de inalação

Info

Publication number: PT1494647E
Application number: PT03725033T
Authority: PT
Inventors: Barbara Sambuco; Daniele Pirrotta
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2002-04-17
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2007-01-31
Also published as: MA27194A1; AR039317A1; PE20030948A1; HK1079986A1; ITMI20020808A0; ITMI20020808A1; DE60308164D1; ES2272987T3; PL373331A1; HRP20040964A2; CN1292733C; WO2003086347A1; EA007629B1; EA200401209A1; BRPI0304821B1; ATE338539T1; MXPA04010117A; SI1494647T1; HK1079986B; CN1652748A

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA SUSPENSÃO ESTÉRIL DE PARTÍCULAS CORTICOSTERÓIDES PARA ADMINISTRAÇÃO ATRAVÉS DE INALAÇÃO" A presente invenção relaciona-se com um processo de suspensões aquosas das partículas da droga, para ser administrada via inalação e que produz dispersões homogéneas das partículas caracterizadas por um tamanho optimizado e distribuição de tamanho.

Estado anterior da técnica: O método de administrar drogas por inalação tem sido utilizado ao longo dos últimos anos e é a base do tratamento das doenças limitam o fluxo do trato respiratório, coo a asma e bronquite crónica.

As vantagens da inalação sobre o percurso sistemático e resultando numa resposta clínica maís rápida e com índice terapêutico mais elevado.

Entre os vários tipos de medicamentos que podem ser administrados por inalação, para o tratamento de doenças respiratórias, corticosteróides, como o dipropionato de betametasona (BDP), fuorato mometasona, flunísolida, budesonida, propionato de fluticasona e outros de grande importância. São geralmente administrados na sua forma micronizada em suspensão, na fase aquosa habitualmente 7 contém tensioactivos e/ou cosolventes, ou um impulsor. 0 medicamento é inalado na forma de aerossol, por exemplo na forma de uma dispersão de partículas sólidas num meio gasoso. A eficácia desta forma de administração depende da deposição da quantidade suficiente de partículas, no local de acção.

De forma a assegurar uma penetração efectiva no baixo tracto respiratório do doente, por exemplo brônquios e alvéolos, um dos parâmetros mais importantes é o tamanho da partícula que deve ser inferior a 5-6 μηη. O tamanho é quantificado ao medir-se a característica da esfera-equivalente ao diâmetro, conhecida como o mediano de diâmetro aerodinâmico (MAD) que expressa a habilidade das partículas serem transportadas em suspensão, no fluxo de ar.

As partículas com um MAD maior são ineficazes porque são depositadas na cavidade orofaringítica e, são assim incapazes de alcançar os terminais da árvore respiratória; podem ainda provocar efeitos locais, ou podem ser absorvidas através da mucosa bocal e provocarem efeitos secundários sistemáticos.

Outra característica importante é certificar-se da correcta administração e, assim a eficácia terapêutica é a dispersão homogénea das partículas em suspensão, sem a formação de agregados que impedem a correcta aerossolização. Formação mais ou menos compacta de agregados pode igualmente provocar problemas de distribuição e desta forma a uniformidade da dose durante o 3 carregamento do recipiente. Do ponto de vista tecnológico também muito importante que as partículas fiquem dentro do limite superior (5-6 μηη) ; isto devido à variação ambiental das condições de humidade, a fase aquosa das suspensões poderá enfrentar problemas com o passar do tempo, no que diz respeito à constância da distribuição das partículas devido à total ou parcial recristalização de uma pequena parte da solução dissolvida (Davis S et al. Int J Pham 1, 303-314, 1978; Tiano S et al , Pharm Dev Tech 1, 261-268,1996; Taylor K et al Int J pharm 153, 93-104, 1997). Como este parâmetro está inversamente ligado ao MAD das partículas, como tal aumento pode prejudicar a eficácia da nebulização e da terapia, tal como das partículas com um MAD que exceda 5-6 /im são capazes de alcançar o local preferencial de acção.

Assim as partículas finas, quanto mais baixa for a probabilidade que após a recristalização parcial, atinjam o tamanho capaz de prejudicar as propriedades da formulação, em termos dos parâmetros tecnológicos e terapêuticos.

Outro requisito importante que deve ser cumprido pelas formulações farmacêuticas para a inalação é a esterilidade. Este requisito está a tornar-se cada vez mais obrigatório com confirmado pela norma final da FDA "Sterility Requirement for Aqueos-based drug Products for Oral Inhalation" publicada no Registo Federal, a 26 de Maio de 2000 (65FR 34082) que regulamenta a qualidade e a segurança dos produtos farmacêuticos por várias razões, incluindo o facto de os pulmões serem um órgão particularmente 4 vulnerável do corpo humano e, muitos doentes que inalam medicamentos têm geralmente problemas de saúde. A tendência actual é para se produzir formulações de inalação desprovidas de preservativos e bacteriostãticos, tal como foi referido na literatura de algumas substâncias habitualmente utilizadas para este intuito podem provocar reacções alérgicas ou provocar irritações da mucosa respiratória (Menendez r et al J Allergy Clin Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P et al Thorax 43, 446-450, 1988). Vários processos podem ser utilizados para produzir as formulações farmacêuticas estéreis para inalação. Por exemplo, o ingrediente activo pode ser esterilizado, através do calor seco ou irradiação, seguido da preparação da formulação sob condições assépticas, ou a formulação pode ser pré-preparada e esterilizada através do tratamento de autoclave ou por filtração.

Refere-se que alguns métodos de esterilização têm inconvenientes ou limitações. Por exemplo, os tratamentos de calor não são adequados, no caso de suspensões aquosas de corticosteróides termo-instáveis como o dipropionato de betametasona (BDP) e, a esterilização do filtro não é praticável para as suspensões. A W0 99/25359 está relacionada com o processo de esterilização de corticosteróides através de aquecimento a baixas temperaturas que as que são referidas nalgumas Pharmacopoeias {110 - 130°C vs 140 - 180°C) , mas não explica como se pode preparar as formulações farmacêuticas mais relevantes, na forma de suspensões. 5

Na aplicação da patente WO 00/25746, o requerente descreve o processo de preparação das suspensões aquosas para a nebulização, baseada num ingrediente activo micronizado esterilizado com raios gama. O referido processo envolve basicamente, a primeira fase de preparação de uma solução aquosa que constitui o veículo e contém os excipientes adequados, no turbo emulsionante. A dispersão do ingrediente activo, na fase aquosa pode ser sujeita, a um tratamento de homogeneização de alta-pressão que reduz o tamanho médio das partículas em suspensão. É referido no texto de exemplo (Ex.2) da preparação da fórmula de suspensão, numa escala piloto (100 litros) começando com um BDP esterilizado por radiação gama. No referido exemplo, o ingrediente activo é adicionado à base aquosa estéril e dispersado, inicialmente utilizando a agitação magnética apenas, e posteriormente utilizando um sistema de turbinas durante 15-20 minutos.

No entanto, quando este processo é aplicado numa escala industrial, descobre-se que em processamentos longos é necessária uma fase de homogeneização. É necessário um tempo de mistura superior a duas horas para preparações que excedam os 100 litros. Além de que as dispersões obtidas, não têm a homogeneização pretendida de uma forma satisfatória,

Foi observado que estes inconvenientes são em grande parte devidos as características tecnológicas do 6 ingrediente activo estéril micronizado que se dispersa de uma forma mais lenta e é mais difícil de transportar num veículo aquoso que um composto não esterilizado. De facto, as partículas corticosteróides estéreis micronizadas devem ser guardadas em vácuo para manterem a sua esterilidade e consequentemente, tendem a agrupar-se de uma forma mais forte que as partículas de não-estéreis do mesmo ingrediente activo, como demonstrada pelo cálculo da densidade. 0 forte agrupamento é por sua vez responsável pelas dificuldades na dispersão.

Sumário da invenção 0 processo para a preparação, a uma escala industrial das suspensões aquosas para nebulização inclui um ingrediente activo estéril micronizado, preferencialmente esterilizado por irradiação por raios gama, foi descoberto e, é objecto da presente invenção. 0 processo de acordo com a invenção reduz o tempo de processamento e permite uma elevação para as suspensões com homogeneização, partículas de distribuição reproduzíveis e optimizar o tamanho das partículas de distribuição, produzindo assim elevado nível de estabilidade física e a eficácia terapêutica. As suspensões obtidas com o processo de acordo com a invenção são utilizadas nas formulações farmacêuticas para a inalação aerossol após terem sido introduzidas nos recipientes adequados como frascos pequenos de várias doses para nebulização e, preferencialmente em frascos pequenos de doses únicas. 7

Na configuração preferida da invenção, o processo é executado com a utilização de um turbo emulsionante encaixado numa turbina de grande capacidade e, é caracterizado pelo ingrediente activo em pó ser transferido através da turbina pela exploração do vácuo aplicado no turbo emulsionante. Ao contrário do que foi referido no estado de técnica anterior, o ingrediente activo é adicionado da parte superior directamente no turbo emulsionante.

Descobriu-se que ao executar o que é explicado pela invenção, por exemplo ao carregar o ingrediente activo estéril, no turbo emulsionante através da turbina após a aplicação do vácuo, em vez de o carregar com a pressão atmosférica, muito mais eficiente do que a dispersão do ingrediente activo e, por esse motivo pode ser obtida a suspensão homogénea com uma distribuição homogénea reproduzível de um grupo para o outro, num espaço de tempo mais curto, numa escala industrial. Ao funcionar sob vácuo, também é possível impedir a formação de espuma, e assim a operação adicional de a ter de remover. Além disso, descobre-se inesperadamente que as partículas mais finas com uma limitação e um tamanho partícula de distribuição mais homogéneo podem ser obtido através do processo da presente invenção, sem a necessidade de tratamentos adicionais como o tratamento com um homogeneizador de alta pressão, tal como é descrito no WO 00/25746. Como já referido anteriormente, estas propriedades elevam significativamente as vantagens, durante o processo de enchimento da suspensão na capacidade dos recipientes 8 (frascos pequenos de várias doses ou doses únicas) e durante o armazenamento.

Nas suspensões obtidas com o processo de acordo com a presente invenção, as partículas sedimentam mais lentamente por causa do seu tamanho mais pequeno. De acordo com a lei de Stokes, expressado na fórmula:

Onde V é o grau de sedimentação, d é o diâmetro mediano das partículas, η é a viscosidade média em gravidade, p é a densidade das partículas da média de dispersão, e g é a aceleração da gravidade.

Durante o passo de enchimento do recipiente, as condições de recirculação a que as partículas do ingrediente activo são sujeitas são suficientes para alcançar a distribuição uniforme das partículas nos recipientes, à medida que passam através dos bocais radiais da turbina, e não necessidade para a utilização de elementos externos como tubos ou lâminas para manter as partículas em suspensão. A utilização de tais elementos tornaria necessária a abertura esporádica do aparelho para as limpezas de operação, prejudicando assim a continuidade da produção, sob condições de esterilidade. No processo da presente invenção, as partículas não só sedimentam mais lentamente, mas também estão menos sujeitos a formarem aglomerados, o que significa que após serem introduzidas nos frascos, as suspensões serão fisicamente mais estáveis, e pode-se aumentar o período de armazenamento. A formação de aglomerados, especialmente "bolos", por exemplo conjuntos partículas suspensas altamente compactadas, podem 9 prejudicar a dosagem correcta do medicamento, ou pelo menos tornar a administração menos eficaz terapeuticamente, d como a dose pode ser transferida de forma incompleta do frasco para a ampola do aparelho nebulizador.

Descrição detalhada da invenção A invenção será descrita detalhadamente, com referência à figura 1, que ilustra o esquema a planta que pode ser utilizada, para o processo de acordo com a invenção. 0 vácuo do turbo emulsionante (1), constituído por um recipiente metálico (2) e encaixado numa turbina de grande capacidade e, possivelmente com um sistema de agitação pode ser vantajosamente utilizado para preparar a suspensão, A 2turbina de grande capacidade" significa que a turbina tem uma potência entre 15 Kwats e os 55 kwats. O turbo emulsionante que agita a suspensão através do sistema de bocais radiais da turbina (3) através do qual o ingrediente passa, será preferencialmente utilizado, encaixado numa turbina Kwatt, O sistema também está equipado com uma tremonha (4) encaixada dentro de um isolador (5) e está ligada à turbina do turbo emulsionante através de um tubo rígido ou mangueira (6) com o intuito de carregar a energia. A entrada de energia no tubo pode ser regulado através de uma válvula borboleta, para minimizar a quantidade de entrada de ar que contribui para a formação de espuma. 0 "isolador" significa gue o recipiente transparente,, geralmente feito 10 de plexiglas ou policloreto de vinilo (PVC), encaixado em uma ou mais portas de entrada e luvas de manuseamento para a transferência de energia. O primeiro passo do processo de preparação envolve a preparação da solução aquosa que é o veículo num tanque adequado, preferencialmente feito de aço inoxidável; a solução que pode ser esterilizada por calor ou por filtragem, pode conter os aditivos adequados ou excipientes, preferencialmente seleccionados dos agentes de água como o polissorbato 20 ou o monolaurato de sorbitano, agentes isotónicos como o cloreto de sódio e agentes estabilizadores opcionais como o edatato dissódico e/ou tampões. O veículo é preferencialmente esterilizado a 121° durante 20 minutos. Se for necessário, a solução obtida desta forma está sujeita a uma filtragem de clarificação e posteriormente a transferência para o turbo emulsionante equipado com uma bomba de vácuo, Numa segunda fase, após aplicação do vácuo no turbo emulsionante, um ou mais ingredientes activos micronizados são adicionados ao meio aquoso, ao introduzi -los na tremonha de carga através da turbina.

Alternativamente, a solução aquosa que constitui o veículo pode ser preparada e a esterilização efectuada num turbo emulsionante encaixado com uma tomada adequada tanto a aquecimento por vapor ou arrefecimento com água.

Vantajosamente, o ingrediente activo será o corticosteróide como o dipropionato de beclometasona, fuorato de mometasona, propionato de fluticasona, 11 flunisolida, ciclesonide ou budesonida, micronizados pelo processo usual e esterilizados por radiação ou aquecimento. Preferencialmente, o ingrediente activo será micronizado dipropionato de beclometasona esterilizado pelo tratamento como raios gama sob as condições referidas pela OW 00/25746. Numa terceira fase, o ingrediente activo é homogeneizado, outra vez sob vácuo, utilizando o sistema de turbina e funcionando como uma velocidade entre 750 e 4000 rpm, preferencíalmente entre 1000 e os 3600 rpm, e ainda mais preferencialmente entre os 1600 e os 3000 rpm, durante 5 a 60 minutos e, preferencialmente 20--40 minutos. Nas condições preferidas, é utilizado um sistema de turbina funciona a 2900 rpm durante 30 minutos. A suspensão do produto micronizado obtida no fim do tratamento é distribuída em recipientes adequados, preferencialmente constituídos por frascos de doses únicas pré-preparados para nebulização, opcionalmente pré-esterilizado por irradiação de raios gama ou preparado com a tecnologia "blow, fill and seal" ("soprado, enchimento e selado").

Como consequência, esta invenção também está relacionada com as formulações farmacêuticas para serem utilizadas para a nebulização, preferencialmente em preparações de doses unitárias que contém suspensões aquosas, obtidas através do processo de acordo com a presente invenção.

Nas referidas formulações, o diâmetro de Feret de pelo menos 90% das partículas suspensas no recipiente final, 12 será vantajosamente inferior ou igual a 8μττι. Preferencialmente, o diâmetro de pelo menos 50% das partículas será menor do 3 μπι, e pelo menos 90% menor do 7 μπι. Ainda mais preferencialmente, o diâmetro de pelo menos 50% das partículas será menor do 2,5 μττi, e pelo menos 90% menor do 6 μπι, O "diâmetro Feret" significa que a distância entre o paralelo imaginário tangencial numa partícula aleatoriamente orientada e perpendicular à escala ocular (USP 26, 2003, pagina 2185},

As caracteristícas dimensionais das partículas também são avaliadas ao utilizar-se o aparelho de Malvern, Este tipo de testes de exploração da dífracçao de um raio laser pelas partículas, para determinar o tamanho de distribuição das partículas em suspensão, 0 parâmetro considerado é o mediano do diâmetro volumétrico em μπι, de 0%, 50% e 90% das partículas expressas como d(v,0.1), d(v,0,5) e d(v,0.9) respectivamente, que é determinado ao assumir que as partículas têm uma forma geométrica equivalente a uma esfera. Vantajosamente, a formulação em suspensão da invenção, d(v,0.9) após sonicação é menor do que 8 μπι e o d{v,0.5) está compreendido entre 2 e 3,5 μπι. Mais preferencialmente o d (v, 0.9) é menor do que 7 μπι, (v, 0.5) está compreendido entre 2 e 3 μπι, é o 'e o tamanho da partícula de distribuição (por exemplo a diferença entre d (v, 0,9) e d (v, 01) não vai além do que 7 μττι, preferencialmente para mais do que 6 μπι. A concentração do ingrediente activo na formulação farmacêutica de acordo com a invenção está compreendida 13 entre 0,01 2 0,01% w/v, preferencialmente 0,04% w/v no caso do BDP e 0,025-0,05 % no caso da budesonida.

Outro objecto da presente invenção é utilização de formulações farmacêuticas na preparação de unidades que contenham suspensões aquosas, obtidas através do processo de acordo com a presente invenção para o tratamento de doenças dos pulmões como a asma e a bronquite crónica, com uma única administração.

Tal como é descrito na literatura para a budesonida, Tnek et al, Drug Metab Dispo, 997, 25, 1311-1317, descobriu-se que os ésteres estáveis, no activo metabolito activo, nomeadamente beclometasona - 17- monopropiano (17 BMP) , foram descobertos microsomas das células dos pulmões humanos, com uma longa cadeia de ácidos gordos como o ácido oleico,

Estes ésteres são retidos nas células muito mais tempo do que o para parente esteróide e liberta o ingrediente activo sem estar alterado, de forma controlada, assim o período de exposição do tecido a este medicamento, aumenta. Também foi observado que devido â formação de mono-ésteres nas células pulmonares, a eliminação de metade da actividade e do tempo de residência médio 17-BMP são maiores após a administração das suspensões aquosas por nebulizaçao das formulações em suspensão administradas em forma de aerossóis pressurizados. A uma descoberta foi atribuída à distribuição das partículas obtida após a (re) suspensão do ingrediente activo micronizado, no veículo aquoso. Também pode ser 14 apreciado a partir da Tabela 2 e da figura 2 do exemplo, 3 partículas do ingrediente activo estéril micronizado da suspensão aquosa, que de acordo com a presente invenção são muito maís finas do que as obtidas através da técnica anterior e têm um tamanho de distribuição mais limitado e mais homogéneo. As referidas partículas podem ser mais facilmente dissolvidas, nos fluidos pulmonares e penetrar nas células de uma melhor forma, permitindo ao ingrediente activo, devido à formação de ésteres nas células, persistir no local de acção durante um maior período de tempo, tendo uma actívidade prolongada.

Como consequência das características optimizadas, no que diz respeito â suspensão do tamanho das partículas das formulações conseguidas através do processo da presente invenção, bem como no diz respeito ao comportamento observado nos seus metabolitos, as formulações farmacêuticas para a nebulização do BDP e budesonida são úteis no tratamento das doenças de pulmões, com uma administração diária única, pode ser conseguida.

Isto constitui uma vantagem considerável, no que diz respeito à concordância pelas patentes. A invenção é melhor ilustrada nos exemplos abaixo descritos.

Exemplos:

Exemplol: Características tecnológicas do dipropionato de beclometasona (BDP) esterilizado por irradiação com raios gama comparado com o equivalente de produtos não esterilizados. 15 0 BDP micronizado estéril foi obtido tal como foi descrito na WO 00/25746.

Os volumes aparentes e as densidades foram medidos de acordo com a Pharmacopoeia Europeia, 4o edição, parágrafo 2.9.15

Foram introduzidos 100 gr da substância teste no cilindro seco de 250 gr sem ser compactada, A desordem aparente do volume (V0) é lida, então 10, 500 e 1250 drenagens são executadas e os volumes (V10, V50o e v1250) são lidos. Se a diferença entre V50o e Vi2so for maior do que 2 ml, terão de ser efectuadas mais drenagens 1250 (V2500) - A tabela 1 ilustra: i) a aparente densidade após o embalamento (ds) que é a proporção entre o peso (g) e o volume antes da fixação (ml); ii) a densidade aparente após o embalamento (ds) que é a proporção entre o peso (g) e o volume após a compactação (ml) ,· a capacidade da embalagem (Cs) que é a diferença entre V10 e V50o (ml) .

As características dimensionais das partículas são avaliadas pelo aparelho de Malvern. Os resultados estão identificados na tabela 1.

Tabela 1 - Características tecnológicas do BDP micronizado após a esterilização por radiação

Características tecnológicas BDP Não~irradiada BDP Irradiada Dv (g/ml) 0,21 1 0,32 Ds (g/ml) 0,27 0,42 16 cs (g/ml) 16 12 Tamanho d<EiS partículas (μ, Malvern) 0,49 0,48 D (V, 01) 1,91 1,81 D (V, 05) 5,98 5,73 D (V, 09)

Os resultados demonstrados após a radiação, embora o BDP não sofre quaisquer variações no tamanho das partículas, por exemplo é mais acondicionado numa maior dimensão do que o produto não irradiado, como indicado no valor de "capacidade de embalagem" (Cs).

Exemplo 2: Preparação de uma suspensão estéril do BDP micronizado com raios gama

Composição: ingredientes Totalidade da preparação Quantidade para a unidade farmacêutica BDP esterilizado micronizado 0,6 kg {0,8 mg) Polissorbato(Tween) 20) í, 5 kg (2,0 mg) Monolaurato de Sorbitano 0,3 kg (0,4 mg) Cloreto Sódico 13,5 kg (18.0 mg) Água para injecção q.s. 15001 (2,0 mg) 17 A primeira fase da preparação da suspensão estéril envolve a preparação da base aquosa no turbo emulsionante Unimix encaixado com uma turbina de 30 Kwatt.

Após a introdução da água para injecção a 60 - 70° no aparelho, o clorídrico de sódio e os tensioactivos são adicionados e, a preparação é misturada com a turbina para obter uma dispersão homogénea dos tensioactivos. A preparação é então esterilizada no turbo emulsionante encaixado como uma tomada adequada tanto para o aquecimento a vapor como para o arrefecimento com água; o tratamento de esterilização é efectuado a 121° aproximadamente durante 20 minutos.

Após a filtragem e o arrefecimento da preparação para a temperatura 30 - 35°, é aplicado o vácuo no turbo emulsionante e depois de o BDP ter sido transferido para o veículo aquoso esterilizado através da turbina, ao utílizar-se o vácuo aplicado. O ingrediente activo é dispersado sob o vácuo conjuntamente com a fase de homogeneização, utilizando o sistema de turbinas a 2900 rpm durante 30 minutos. 0 turbo emuldificante é consequentemente ligado através dos tubos esterilizados para o tanque de armazenamento da máquina de enchimento e colocado sob um fluxo-laminar de cobertura, num ambiente de contaminação controlado e, a suspensão é distribuída em frascos de dose única com o volume de 2,15 ml, utilizando a tecnologia "blow, fill and seal" {"soprado, cheio e selado'') . 18

Exemplo 3: Análise do tamanho das partículas das preparações obtidas de acordo com o exemplo 2

Características dimensionais das partículas são avaliadas, ao utilizar-se o aparelho de Malvern e um microscópio.

Os testes de Malvern são efectuados com referido no exemplo 1. O diâmetro médio do volume das partículas é determinado antes e após a sonicação.

Com o objectivo da análise com o microscópio, uma gota da suspensão é colocada numa lamela tapada com uma cobertura de lamela. O diâmetro das partículas, referido como o diâmetro de Feret é medido com a ajuda de o micrómetro,

Os resultados expressos como d(v, 0,1), d(v, 0.5) e d(v,0,9), por exemplo como o diâmetro em μχη de 10%, 50% e 90% das partículas são referidos na tabela 2, com o objectivo de comparação com os que se relacionam com uma suspensão obtida tal como é descrito na WO 00/25746. A informação que diz respeito à frequência de distribuição dos diâmetros das partículas, medidos microscopicamente, está ilustrada na figura 2, para as suspensões obtidas com o processo de acordo com a presente invenção (a) e de acordo com o processo descrito em WO 00/25746 (b) respectivamente. 19

Tabela 2: Características do tamanho das partículas de duas suspensões estéreis do BDP preparado de acordo com o exemplo 2 (prep. 1) e de acordo com o processo descrito em WO 00/25746 (prep.2)respectivamente.

Características do tamanho das partículas Prep. 1 μτη Prep. 1 μπι Diâmetro Feret (microscópio) D(0.1) 0,35 2,04 D(0.5) 1,82 5,75 D {0.9) 5,18 13,89 Média do diâmetro volumétrico (Malvern) sem a sonicação 0,78 1,72 D(v, 0,1) 2,97 6,54 D(v, 0.5) D (v, 0.9) 7,88 15,94 Média do diâmetro volumétrico (Malvern) após a sonicação 0,77 0,96 D(v, 0.1) 2,59 4,51 D(v, 0.5) D(v, 0.9) 6,25 11,54

Os resultados ilustrados na Tabela 2 e na figura 2 confirmam que o processo de acordo com a presente invenção produz partículas mais finas com uma distribuição de tamanho limitada e mais homogénea.

Lisboa, 30/11/2006

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de uma suspensão aquosa estéril, para ser utilizada nas formulações farmacêuticas para inalação por nebulização, que inclui os seguintes passos: a) preparação de uma solução aquosa que constitui o veículo num tanque adequado e ao colocar a solução no turbo emulsionante equipado com uma bomba vácuo e uma turbina de grande capacidade ligada a uma tremonha; b) aplicar o vácuo no turbo emulsionante c) adicionar um ou maís ingredientes activos na forma de pó micronizado estéril, na solução aquosa constituindo o veículo; d) a homogeneização do ingrediente activo na suspensão aquosa, através do sistema de turbinas; onde o pó micronizado estéril do ingrediente activo no passo C) é colocado na tremonha, e depois transferido para o turboemulsificante através da turbina de grande capacidade.
2. Um processo como referido na reivindicação 1 onde a turbina é fornecida com um sistemas de bocais radiais;
3. Um processo como referido na reivindicação 1 ou 2, onde a solução aquosa constitui o entre humectantes, isotónicos, estabilizadores e/ou agentes tamponantes; ?
4. Um processo como referido na reivindicação 3 onde o agente molhado é seleccionado do polissorbato 20 e monolaurato de sorbitano.
5.. Um processo como referido na reivindicação 3 onde o agente isotónico ê o clorídrico de sódio..
6. Um processo como referido nas reivindicações 1-5 onde a solução aquosa constitui o veículo que foi esterilizado por calor ou filtragem.
7. Um processo como referido nas reivindicações 1-6 onde a concentração do ingrediente activo na suspensão aquosa está compreendido entre 0,01 e 0,1% W/v.
8. Um processo como referido nas reivindicações 1-7 onde o ingrediente activo é corticosteróide micronizado
9. Um processo como referido na reivindicação 8 onde o corticosteróide é seleccionado do dipropionato de beclometasona, furoato de raometasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona, ou ciclesonide,
10. Um processo como referido nas reivindicações 8-9 onde o corticosteróide micronizado é esterilizado por irradiação ou calor.
11. Um processo como referido nas reivindicações 8-10 onde o corticosteróide micronizado é dipropionato de beclometasona numa concentração de 0,04% w/v. 3
12. Um processo como referido na reivindicação 10 onde o dipropionato de beclometasona micronizado é esterilizado por radiação gama.
13. Um processo como referido na reivindicação 1, onde o passo de homogeneização d) é executado com uma velocidade compreendida entre 750 e 4000 rpm.
14. Um processo como referido na reivindicação 13 onde o passo de homogeneização d) é executado com uma velocidade compreendida entre 1600 e 3000 rpm.
15. Um processo como referido em qualquer reivindicação anterior, onde o passo de homogeneização d)é executado com uma duração de tempo compreendida entre 5 a 60 minutos.
16. Um processo como referido na reivindicação 15 onde o tempo está compreendido entre 20 a 40 minutos.
17. Um processo como referido em qualquer reivindicação anterior, que tem uma compreensão mais alargada do passo de distribuição da suspensão aquosa em recipientes estéreis como frascos de dose únicas. Lisboa, 30/11/2006