PT1526848E

PT1526848E - Antagonistas dos receptores de opióides em sistemas transdérmicos contendo buprenorfina

Info

Publication number: PT1526848E
Application number: PT03775130T
Authority: PT
Inventors: Eric-Paul Paques; Heinrich Kugelmann; Johannes Bartholomaeus
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2007-08-08
Also published as: DE50307717D1; WO2004014336A3; EP1526848A2; AU2003283055A1; DK1526848T3; EP1526848B1; ES2290512T3; WO2004014336A2; ATE367155T1; AU2003283055A8; CY1107739T1

Description

ΕΡ 1 526 848/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Antagonistas dos receptores de opióides em sistemas transdérmicos contendo buprenorfina" 0 invento refere-se a antagonistas dos receptores de opióides, como por exemplo naloxona, em formas de aplicação transdérmica contendo pelo menos buprenorfina como substância activa.

Os produtos contendo estupefacientes, e em especial os opióides, implicam por principio o risco do uso abusivo, dependendo o grau deste risco de uso abusivo geralmente da dificuldade que a pessoa potencialmente abusadora tem de vencer, para obter o desejado efeito eufórico. Devido à má disponibilidade oral da maior parte dos opióides, a aplicação parentérica de uma solução contendo os opióides é na maioria dos casos a condição prévia para a obtenção deste efeito eufórico. Em caso de um uso abusivo é feita a tentativa de obter uma forma do medicamento que seja aplicável por via parentérica, mesmo no caso do medicamento "abusado" para esta finalidade estar presente sob a forma de um produto farmacêutico não adequado de antemão para este fim. É evidente que o uso abusivo é mais fácil em soluções ou formas farmacêuticas que conseguem ser completamente dissolvidas. As soluções parentéricas produzidas de acordo com as normas usuais são transparentes, isotónicas, iso-hídricas, estéreis, isentos de pirogénicos e não contêm componentes não dissolvidos. Em caso de uma produção abusiva é praticamente impossível cumprir todos estes requisitos; no entanto, o risco adicional que isto implica para a saúde é aceite como inevitável. Do ponto de vista da sua construção, os sistemas transdérmicos que estão no foco deste invento não são muito adequados para serem usados abusivamente. Apesar disso é evidente que em princípio não se pode excluir um potencial risco de uso abusivo em emplastros contendo opióides, devido à atractividade da substância activa. Neste caso seria necessário extrair o estupefaciente da matriz, em que, caso isto seja conseguido, as substâncias auxiliares inevitavelmente também eluídas contaminam a solução ainda mais, sendo por isso pouco atraente uma forma de aplicação parentérica obtida desta maneira. 2 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ

Desta maneira, os sistemas transdérmicos apresentam-se em principio, pouco apropriados para o uso abusivo. Em conformidade com isso, nos sistemas transdérmicos do estado da técnica não existem, até à data, outros impedimentos para o uso abusivo. No entanto, somente por precaução deveria contar-se com a potencialidade de que possíveis "abusadores" poderiam descobrir possibilidades de um uso abusivo, capazes de vencer as dificuldades de uso abusivo inerentes ao sistema transdérmico. 0 problema a resolver pelo presente invento foi, então, o de encontrar uma possibilidade de baixar ainda mais o risco de uso abusivo em sistemas transdérmicos contendo opióides, em especial contendo buprenorfina. Objecto do invento é portanto um sistema transdérmico ou sistema terapêutico transdérmico contendo como substância activa pelo menos buprenorfina sob a forma da base ou de um sal, caracterizado por conter pelo menos um antagonista dos receptores de opióides μ, κ ou δ, opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos isómeros estereoquimicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquimicos, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura, sob a forma dos ácidos ou bases ou sob a forma dos sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis, ou sob a forma dos solvatos, em especial dos hidratos.

Verificou-se agora que, desta maneira, o uso abusivo é dificultado ainda mais ou até mesmo tornado impossível. Ao sistema transdérmico é adicionado simultaneamente um antagonista de opióide com eficácia parentérica ou o emplastro contendo buprenorfina é revestido adicionalmente com uma solução de um antagonista de opióide. Desta maneira, na tentativa de extrair a buprenorfina do emplastro, também o antagonista é extraído. Na aplicação parentérica de uma solução deste género e devido à sua elevada afinidade, por exemplo ao receptor de opióide μ, o antagonista liga-se imediatamente aos receptores, impedindo desta maneira o efeito eufórico, uma vez que neste caso já não é possível uma ligação da buprenorfina como agonista ao receptor.

Pelo termo "sal" deve ser entendida de uma forma geral, 3 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ qualquer forma de uma substância activa de acordo com o invento em que esta adopte uma forma iónica ou esteja carregada e acoplada a um contra-ião (um catião ou anião), ou se encontre em solução. Por este termo devem também ser entendidos complexos da substância activa com outras moléculas e iões, em especial complexos que estão complexados através de interacções iónicas.

Pelo termo "sal (fisiologicamente aceitável)", especialmente com ácidos, são entendidos no sentido deste invento, sais de pelo menos um dos compostos de acordo com o invento - na maioria dos casos protonados, por exemplo num azoto - como catião, com pelo menos um anião, que sejam compatíveis fisiologicamente - em especial quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Por este termo é entendido no sentido deste invento em especial o sal formado com um ácido fisiologicamente compatível, a saber sais da respectiva substância activa com ácidos inorgânicos ou orgânicos que sejam compatíveis fisiologicamente - especialmente quando aplicados em humanos e/ou mamíferos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis de determinados ácidos, são sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, 1,1-dioxo-l,2-di-hidro-lb6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido α-lipóico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. Particularmente preferido é o sal cloridrato, bromidrato e o hidrogenocitrato. É particularmente preferido que o antagonista dos receptores de opióides μ, κ ou δ contido no sistema transdérmico de acordo com o invento seja um antagonista do receptor de opióide μ ou um antagonista da morfina, de preferência levalorfan, naltrexona, nalorfina ou naloxona, em especial naloxona.

Esta concretização é particularmente preferida no caso da levalorfan, naltrexona, nalorfina ou naloxona contida no 4 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ medicamento de acordo com o invento estar presente sob a forma de sua base ou sob a forma dos sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis, de preferência dos sais formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, em especial como cloreto, brometo ou hidrogenocitrato.

Prefere-se particularmente que a buprenorfina contida no sistema transdérmico de acordo com o invento esteja presente sob a forma da base.

Por "sistema terapêutico transdérmico" (TTS) ou "sistema transdérmico" deve ser entendido de acordo com Zafaroni "um dispositivo ou uma forma de administração contendo um fármaco que liberta de modo continuo um ou vários fármacos com uma taxa previamente definida, durante um espaço de tempo previamente definido num local de aplicação definido" (citado de acordo com Heilmannn, "therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung", 4a ed., ed. Ferdinand Enke Stuttgart 1984, pp. 26), em que o local de aplicação no presente caso é a pele. A estrutura de sistemas transdérmicos é familiar ao perito. Direitos de propriedade onde é descrita a sua estrutura fundamental são por exemplo de 3315272, DE 3843239 e US 3598122. 0 conteúdo destas publicações e pedidos de patente faz inteiramente parte desta descrição.

Quando se aplica um sistema terapêutico transdérmico na pele de um paciente, pretende-se que seja libertado o fármaco, para que este actue no paciente tópica ou sistemicamente. Formas de medicamento deste género já se usam terapeuticamente. Na maioria dos casos têm uma estrutura estratiforme, consistindo no caso mais simples numa camada traseira, num depósito autocolante com a substância activa e numa camada protectora amovível, a qual tem de ser removida antes da aplicação.

Particularmente preferidos são sistemas transdérmicos como os descritos em WO 98/36728, WO 96/19975 ou US 6264980, ou em EP 430019 A2 ou CA 2030178, em que todo o conteúdo destas publicações, assim como o conteúdo da literatura aí citada, faz parte da revelação deste invento. De acordo com o 5 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ invento é meramente adicionado um antagonista de opióides μ, κ ou δ.

Neste âmbito a adição do antagonista de opióides μ, κ ou δ pode ser realizada a) através de um revestimento da superfície do sistema transdérmico que, quando do seu uso terapêutico, esteja virada para a pele, com pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ, b) através de adição de pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ à substância activa, c) através de adição de pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ à camada de depósito da substância activa ou camada de depósito, d) através de um revestimento do lado virado para a camada de depósito da substância activa ou camada de depósito, da camada traseira impermeável à substância activa, com pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ, ou e) através de um revestimento do lado oposto à camada de depósito da substância activa ou camada de depósito, da camada traseira impermeável à substância activa, com pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ.

Neste âmbito é utilizada a nomenclatura e a definição de EP 430019 ou CA 2030178, cujo conteúdo faz parte desta descrição.

De modo muito particular prefere-se a combinação de buprenorfina-base com um sal de naloxona.

Numa concretização particularmente preferida do sistema transdérmico de acordo com o invento, a proporção relativa ao peso entre a quantidade do(s) antagonista(s) de opióides μ, κ ou δ utilizado(s) no medicamento e a quantidade do(s) agonista(s) de opióides μ, κ ou δ utilizado(s) no medicamento encontra-se entre 1:100 e 100:1, de preferência entre 1:20 e 10:1, em especial entre 1:10 e 1:1, de particular preferência 6 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ entre 1:10 e 3:10.

Numa outra concretização preferida é válido que o sistema transdérmico mantenha, sob a condição de que fique pelo menos durante 5 dias em contacto com a pele, uma taxa de libertação média de cerca de 3 pg/h até cerca de 86 pg/h e uma subida do nível do agonista de opióide no plasma, em especial da buprenorfina, por princípio de primeira ordem desde o início do período de administração até cerca de 72 horas após início do período de administração, e que mantenha uma taxa de libertação média de cerca de 0,3 pg/h até cerca de 9 pg/h e uma subida do nível do agonista de opióide no plasma, em especial da buprenorfina, por princípio de ordem zero desde cerca de 72 horas após início do período de administração até ao fim do período de administração de pelo menos 5 dias, de modo a se atingirem as seguintes concentrações médias no plasma: . uma concentração média no plasma de cerca de 0,3 até cerca de 113 pg/ml, cerca de 6 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 3 até cerca de 226 pg/ml, cerca de 12 horas após início do período de administração; . uma concentração média no plasma de cerca de 7 até cerca de 644 pg/ml, cerca de 24 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 13 até cerca de 753 pg/ml, cerca de 36 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 13 até cerca de 753 pg/ml, cerca de 36 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 16 até cerca de 984 pg/ml, cerca de 48 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 20 até cerca de 984 pg/ml, cerca de 60 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 21 até cerca de 1052 pg/ml, cerca de 72 horas após ; início do período de administração; e 7 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ • uma concentração média no plasma de cerca de 19 até cerca de 1052 pg/ml, cerca de 24 horas durante, pelo menos, as 48 horas seguintes.

Um outro objecto do invento é a utilização de uma sistema transdérmico de acordo com o invento para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor, em especial de dores agudas, crónicas, viscerais, neuropáticas ou inflamatórias, ou para o tratamento de micturição excessiva ou incontinência urinária.

Em caso de realização do invento aqui descrito, o uso abusivo é dificultado ainda mais ou até mesmo tornado impossível. Ao todo, é adicionado ao emplastro contendo buprenorfina simultaneamente um antagonista de opióide com eficácia parentérica ou o emplastro contendo o opióide é revestido adicionalmente com uma solução de um antagonista de opióide. Desta maneira, na tentativa de extrair a buprenorfina do emplastro, também o antagonista é extraído. Na aplicação parentérica de uma solução deste género, o antagonista liga-se devido à sua elevada afinidade, por exemplo ao receptor de opióide μ, imediatamente aos receptores, impedindo desta maneira o efeito eufórico, uma vez que já não é possível neste caso uma ligação do opióide como agonista ao receptor.

Como antagonistas de opióides interessam quaisquer antagonistas de opióides μ, ou μ e k, como por exemplo nalorfina ou naloxona sob a forma das suas bases ou de sais com ácidos inorgânicos (por exemplo cloreto) ou orgânicos (por exemplo hidrogenocitrato) . De preferência, o antagonista de opióides é utilizado sob a forma de um composto praticamente não disponível de forma transdérmica, mas bem solúvel. Desta maneira é atingido o objectivo de acordo com o invento de que a buprenorfina possa actuar transdermicamente como analgésico, sendo no entanto, na tentativa de extrair a buprenorfina, também o antagonista extraído, o qual em caso de uma aplicação parentérica abusiva da solução impede que a buprenorfina faça efeito. A quantidade de antagonista de opióide adicionado orienta-se pela quantidade total de agonista de opióide ou de 8 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ buprenorfina, contida no produto. A proporção entre o agonista de opióide e a buprenorfina é de preferência 10:1 a 1:10.

Exemplos

Os exemplos servem para ilustrar o presente invento e concretizações preferidas, mas não pretendem limitar o alcance da sua protecção.

Exemplo 1

Integração de cloridrato de naloxona na matriz de substância activa São homogeneizados 1125 g de uma solução de poliacrilato a 48% em peso de um copolímero de acrilato auto-reticulante que consiste em acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo:heptano: isopropanol:tolueno:acetonato de acetilo na proporção de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de acetato de oleílo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo, 100 g de buprenorfina-base e 20 g de cloridrato de naloxona. Agita-se durante cerca de duas horas e controla-se visualmente se todos os sólidos estão dissolvidos. A perda provocada por evaporação é controlada por uma pesagem de controlo e, se necessário, a perda de solvente é compensada através de acetato de etilo. A seguir, a mistura é aplicada numa folha de poliéster transparente com uma largura de 420 mm de modo a que a gramagem da camada de cola seca se encontre a 80 g/m2. Uma folha de poliéster amovível devido a um tratamento com silicone serve de camada protectora.

Os solventes são removidos através de secagem com ar aquecido que é feito passar por cima da folha contínua húmida. Devido ao tratamento térmico, os solventes são evaporados. A seguir, a película de cola é coberta com uma folha de poliéster de 15 pm. Com ferramentas de corte adequadas é puncionada uma área que corresponde à quantidade prevista de substância activa e são removidos os cantos remanescentes entre os sistemas individuais. 9 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ Ο emplastro produzido deste modo apoia-se no exemplo 1 de WO 96/19975 ou EP 430019 A2, em que todo o conteúdo destas publicações, assim como a literatura ai citada, faz parte da revelação deste invento.

Exemplo 2

Revestimento da matriz de substância activa com cloridrato de naloxona São homogeneizados 1139 g de uma solução de poliacrilato a 48% em peso de um copolimero de acrilato auto-reticulante que consiste em acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo:heptano: isopropanol:tolueno:acetonato de acetilo na proporção de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de acetato de oleílo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo e 100 g de buprenorfina-base. Agita-se durante cerca de duas horas e controla-se visualmente se todos os sólidos estão dissolvidos. A perda provocada por evaporação é controlada por uma pesagem de controlo e, se necessário, a perda de solvente é compensada através de acetato de etilo. A seguir, a mistura é aplicada numa folha de poliéster transparente com uma largura de 420 mm de modo a que a gramagem da camada de cola seca se encontre a 80 g/m2. Uma folha de poliéster amovível devido a um tratamento com silicone serve de camada protectora.

Os solventes são removidos através de secagem com ar aquecido que é feito passar por cima da folha contínua húmida. Devido ao tratamento térmico, os solventes são evaporados. A seguir, a matriz é revestida com uma solução de 800 mg de cloridrato de naloxona em 120 ml de metanol por m2, por exemplo através de pulverização, espalhamento ou gotejamento homogéneos e o solvente é removido através de uma nova secagem. A seguir, a película de cola é coberta com uma folha de poliéster de 15 pm. Com ferramentas de corte adequadas é puncionada uma área que corresponde à quantidade prevista de substância activa e são removidos os cantos remanescentes 10 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ entre os sistemas individuais. O emplastro produzido deste modo apoia-se no exemplo 1 de WO 96/19975 ou EP 430 019 A2, em que todo o conteúdo destas publicações, assim como a literatura ai citada, faz parte da revelação deste invento.

Exemplo 3

Revestimento da folha de poliéster com cloridrato de naloxona do lado virado para a matriz de substância activa São homogeneizados 1139 g de uma solução de poliacrilato a 48% em peso de um copolímero de acrilato auto-reticulante que consiste em acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo:heptano: isopropanol:tolueno:acetonato de acetilo na proporção de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulinico, 150 g de acetato de oleílo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo e 100 g de buprenorfina-base. Agita-se durante cerca de duas horas e controla-se visualmente se todos os sólidos estão dissolvidos. A perda provocada por evaporação é controlada por uma pesagem de controlo e, se necessário, a perda de solvente é compensada através de acetato de etilo.

Uma folha de poliéster transparente com uma largura de 420 mm é revestida com uma solução de 800 mg de cloridrato de naloxona em 120 ml de metanol por m2 e o solvente é removido por secagem. A seguir, a mistura descrita acima é aplicada no lado revestido da folha de poliéster revestida, de maneira a que a gramagem da camada de cola seca se encontre a 80 g/m2. Uma folha de poliéster amovível devido a um tratamento com silicone serve de camada protectora.

Os solventes são removidos através de secagem com ar aquecido que é feito passar por cima da folha contínua húmida. Devido ao tratamento térmico, os solventes são evaporados A seguir, a película de cola é coberta com uma folha de poliéster de 15 pm de espessura. Com ferramentas de corte adequadas é puncionada uma área que corresponde à quantidade 11 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ prevista de substância activa e são removidos os cantos remanescentes entre os sistemas individuais. 0 emplastro produzido deste modo apoia-se no exemplo 1 de WO 96/19975 ou EP 430019 A2, em que todo o conteúdo destas publicações, assim como a literatura ai citada, faz parte da revelação deste invento.

Exemplo 4

Revestimento da folha de poliéster com cloridrato de naloxona do lado oposto à matriz de substância activa São homogeneizados 1139 g de uma solução de poliacrilato a 48 % em peso de um copolimero de acrilato auto-reticulante que consiste em acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo:heptano: isopropanol:tolueno:acetonato de acetilo na proporção de 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de acetato de oleílo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo e 100 g de buprenorfina-base. Agita-se durante cerca de duas horas e controla-se visualmente se todos os sólidos estão dissolvidos. A perda provocada por evaporação é controlada por uma pesagem de controlo e, se necessário, a perda de solvente é compensada através de acetato de etilo.

Uma folha de poliéster transparente com uma largura de 420 mm é revestida com uma solução de 800 mg de cloridrato de naloxona em 120 ml de metanol por m2 e o solvente é removido por secagem. A seguir, a folha é virada de forma a que o lado não revestido esteja virado para cima. Depois, a mistura descrita acima é aplicada no lado não revestido da folha de poliéster revestida, de maneira a que a gramagem da camada de cola seca se encontre a 80 g/m2. Uma folha de poliéster amovível devido a um tratamento com silicone serve de camada protectora.

Os solventes são removidos através de secagem com ar aquecido que é feito passar por cima da folha contínua húmida. Devido ao tratamento térmico, os solventes são evaporados. 12 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ A seguir, a película de cola é coberta com uma folha de poliéster de 15 pm de espessura. Com ferramentas de corte adequadas é puncionada uma área que corresponde à quantidade prevista de substância activa e são removidos os cantos remanescentes entre os sistemas individuais. 0 emplastro produzido deste modo apoia-se no exemplo 1 de WO 96/19975 ou US 6246980, ou então EP 430019 A2 ou CA 2030178, em que todo o conteúdo destas publicações, assim como a literatura aí citada, faz parte da revelação deste invento.

Exemplo 5

Ensaios de permeação através de Stratum corneum

Permeação de naloxona-HCl, além de buprenorfina(base), a partir de um sistema transdérmico produzido de acordo com os Exemplos 1 a 4. 1. Realização do modelo de penetração Célula de Franz com cerca de 100 ml de volume de aceitador.

Em primeiro lugar é colocado um "peixe magnético" adequado no espaço do aceitador.

As superfícies de contacto para a fixação da barreira de permeação (neste caso: Stratum corneum) são untadas com pasta de silicone (gordura para aparelhos de vidro esmerilado) e, como apoio, é colocado um filtro de policarbonato com um diâmetro de poros de 5 pm (Millipore TMTP025) no centro do lado do aceitador. Nesta membrana de apoio é colocado o pedaço de Stratum corneum cortado, intacto e aguado antes da sua utilização, colocando-se em cima o pedaço de emplastro a ensaiar, como doador. A seguir, coloca-se a peça superior da célula de Franz, fixando-a com uma mola. Depois disso introduz-se, sem bolhas, o meio de aceitador desgaseifiçado tendo uma temperatura de cerca de 34°C, através da coluna ascendente. A quantidade de enchimento de aceitador é escolhida de maneira a ficar assegurado um contacto completo do aceitador com a barreira de permeação. O nível de líquido na coluna ascendente é sempre superior ao nível da barreira 13 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ de permeação.

Para aplicar um peso no emplastro do lado do doador, coloca-se um frasco de HPLC na sua superfície e a tubeira do lado do doador é fechada com parafina ou com um outro sistema de fecho.

Para fazer arrancar o ensaio, a célula de Franz preparada é pendurada em banho-maria temperada com um termostato a 34°C, de modo a que o líquido de banho atinja quase completamente o meio de aceitador, sem no entanto existir o risco de entrar dentro da célula de Franz no ponto de separação de doador/aceitador. 0 banho com a célula de Franz é posicionado num aqitador magnético de forma a não apenas o líquido de banho como também o meio de aceitador serem agitados permanentemente através dos "peixes magnéticos". 2. Doador

Como doador serve o emplastro adequadamente cortado. 3. Aceitador

Como aceitador serve uma solução de tampão fosfato isotónica, contendo os seguintes sais dissolvidos em 1 1 de solução aquosa: 1,225 g de di-hidrogenofosfato de potássio anidro 4,26 g de hidrogenofosfato dissódico anidro 6,00 g de cloreto de sódio

Tomada de amostras para fins analíticos: cerca de 10 ml 4. Barreira de permeação

Como barreira de permeação serve o Stratum corneum (S.c.).

Armazenamento à temperatura ambiente desde o dia 9-4-2002 no exsicador contendo um agente desidratante.

Antes de sua utilização, o S.c. é avaliado microscopicamente, 14 ΕΡ 1 526 848/ΡΤ áreas adequadas são escolhidas como barreira e são cortadas. 5. Tomada de amostras Quantidades de tomada de amostras:

Em cada momento de tomada de amostras são tiradas 2x200 μΐ por meio de uma varipeta e a respectiva quantidade tirada é substituída por uma solução de tampão fosfato isotónica.

As tomadas de amostras são realizadas com a varipeta em cada momento de tomada de amostras e em cada adição de solução de tampão utiliza-se uma nova ponta de pipeta. A varipeta é ajustada a um valor que é necessário para libertar em média 200 μΐ (203 μΐ).

Além disso, todas as amostras tiradas são pesadas e documentadas. As amostras tiradas são colocadas em frascos de HPLC, rebordando-as, etiquetando-as e congelando-as. 6. Momentos de tomada de amostras

De cada série são tiradas em cada um dos casos 2 amostras de 200 μΐ ao cabo de 0,5; 1,0; 1,5; 2; 4; 6; 24; 48 horas.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 526 848/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema transdérmico ou sistema terapêutico transdérmico contendo como substância activa pelo menos buprenorfina sob a forma da base ou de um sal, caracterizado por conter pelo menos um antagonista dos receptores de opióides μ, κ ou δ; opcionalmente sob a forma dos seus racematos, dos isómeros estereoquimicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquimicos, em especial dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura; sob a forma dos ácidos ou bases ou sob a forma dos sais, especialmente dos sais fisiologicamente aceitáveis, ou sob a forma dos solvatos, em especial dos hidratos.
2. Sistema transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o antagonista dos receptores de opióides μ, κ ou δ ser um antagonista do receptor de opióide μ ou um antagonista de morfina, de preferência levalorfan, naltrexona, nalorfina ou naloxona, em especial naloxona.
3. Sistema transdérmico de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por levalorfan, naltrexona, nalorfina ou naloxona estar presente sob a forma das suas bases ou sob a forma dos seus sais, em especial dos sais fisiologicamente aceitáveis, de preferência dos sais formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos, em especial na forma de sal de cloreto, brometo ou hidrogenocitrato.
4. Sistema transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a buprenorfina estar presente sob a forma da base.
5. Sistema transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o antagonista de opióides μ, κ ou δ ser adicionado a) através de um revestimento da superfície do sistema transdérmico com pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ, que durante o seu uso terapêutico esteja virada para a pele, b) através de adição de pelo menos um antagonista de ΕΡ 1 526 848/ΡΤ 2/3 opióides μ, κ ou δ à substância activa, c) através de adição de pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ à camada de depósito da substância activa ou camada de depósito, d) através de um revestimento, do lado virado para a camada de depósito da substância activa ou camada de depósito, da camada traseira impermeável à substância activa com pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ, e/ou e) através de um revestimento, do lado oposto à camada de depósito da substância activa ou camada de depósito, da camada traseira impermeável à substância activa com pelo menos um antagonista de opióides μ, κ ou δ.
6. Sistema transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a proporção ponderai entre a quantidade dos antagonistas de opióides μ, κ ou δ utilizados no medicamento e a quantidade de buprenorfina se encontrar entre 1:100 e 10:1, de preferência entre 1:20 e 5:1, em especial entre 1:10 e 1:1, de particular preferência entre 1:10 e 3:10.
7. Sistema transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o sistema transdérmico manter, sob a condição de ficar pelo menos durante 5 dias em contacto com a pele, uma taxa de libertação média de cerca de 3 pg/h até cerca de 86 pg/h e uma subida do nível de buprenorfina no plasma basicamente de primeira ordem desde o início do período de administração até cerca de 72 horas após início do período de administração; e por manter uma taxa de libertação média de cerca de 0,3 pg/h até cerca de 9 pg/h e uma subida do nível do agonista de opióide no plasma, em especial da buprenorfina, basicamente de ordem zero desde cerca de 72 horas após início do período de administração até ao fim do período de administração de pelo menos 5 dias, de modo a serem atingidas as seguintes concentrações médias no plasma: • uma concentração média no plasma de cerca de 0,3 até cerca de 113 pg/ml, cerca de 6 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 3 até cerca de 226 pg/ml, cerca de 12 horas após início do período de ΕΡ 1 526 848/ΡΤ 3/3 administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 7 até cerca de 644 pg/ml, cerca de 24 horas após inicio do periodo de administração; . uma concentração média no plasma de cerca de 13 até cerca de 753 pg/ml, cerca de 36 horas após início do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 13 até cerca de 753 pg/ml, cerca de 36 horas após inicio do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 16 até cerca de 984 pg/ml, cerca de 48 horas após inicio do período de administração; • uma concentração média no plasma de cerca de 20 até cerca de 984 pg/ml, cerca de 60 horas após início do período de administração; . uma concentração média no plasma de cerca de 21 até cerca de 1052 pg/ml, cerca de 72 horas após início do período de administração; e . uma concentração média no plasma de cerca de 19 até cerca de 1052 pg/ml, cerca de 24 horas durante pelo menos as 48 horas seguintes.
8. Utilização de um sistema transdérmico de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, para a produção de um medicamento para o tratamento da dor, em especial de dores agudas, crónicas, viscerais, neuropáticas ou inflamatórias, ou para o tratamento de micturição excessiva ou incontinência urinária. Lisboa,