PT1560588E - Tratamento para sinovite traumática e lesões na cartilagem - Google Patents
Tratamento para sinovite traumática e lesões na cartilagem Download PDFInfo
- Publication number
- PT1560588E PT1560588E PT03786529T PT03786529T PT1560588E PT 1560588 E PT1560588 E PT 1560588E PT 03786529 T PT03786529 T PT 03786529T PT 03786529 T PT03786529 T PT 03786529T PT 1560588 E PT1560588 E PT 1560588E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- composition
- sulfate
- joint
- glucosamine
- hyaluronan
- Prior art date
Links
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 123
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 75
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims abstract description 52
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 claims description 42
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 18
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 14
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 4
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 3
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract description 23
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract description 23
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 abstract description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 30
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 30
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 23
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 16
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 13
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 13
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 13
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 12
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 9
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 8
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 7
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 6
- -1 glucosamine sulfates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 4
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 206010041662 Splinter Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 3
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906543 Actaea racemosa Species 0.000 description 2
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 244000023431 Proboscidea parviflora Species 0.000 description 2
- 235000019096 Proboscidea parviflora Nutrition 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003011 chondroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000005301 cimicifuga racemosa Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 2
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 229940016409 methylsulfonylmethane Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-amino-3,4,5,6-tetrahydroxyhexanal;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CBOJBBMQJBVCMW-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- MWWMZNITXBJVSP-DKWTVANSSA-L (2s)-2-aminobutanedioate;manganese(2+) Chemical compound [Mn+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O MWWMZNITXBJVSP-DKWTVANSSA-L 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- 235000017771 Acacia greggii Nutrition 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 241000046581 Aristolochia argentina Species 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004954 Biglycan Human genes 0.000 description 1
- 108090001138 Biglycan Proteins 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000002567 Capsicum annuum Nutrition 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 description 1
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 1
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000015926 Proboscidea louisianica ssp. fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000015925 Proboscidea louisianica subsp. louisianica Nutrition 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N Protizinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2SC3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C1 VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000149006 Yucca filamentosa Species 0.000 description 1
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940014381 adequan Drugs 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008414 cartilage metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000004439 collateral ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940019765 dermatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000968 fibrocartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 229960001911 glucosamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008940 halopredone Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 230000037231 joint health Effects 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N lobenzarit Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005662 lobenzarit Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940038584 manganese aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000009526 moderate injury Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229950001856 protizinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- UWCDGNNRRPICBV-FROKLYQUSA-N sulfuric acid N-[(3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O UWCDGNNRRPICBV-FROKLYQUSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
ΕΡ 1 560 588/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Tratamento para sinovite traumática e lesões na cartilagem articular"
Campo da Invenção A presente invenção é genericamente dirigida a composições úteis para o tratamento e/ou prevenção de lesões nas articulações diartrodiais (sinoviais) e, em particular, sinovite traumática, inflamação da membrana sinovial e lesões na cartilagem articular da articulação. Especificamente, a invenção refere-se a composições especialmente formuladas para uso intra-articular e parentérico no tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática e lesões na cartilagem articular, e.g., para lavagem articular pós-cirúrgica ou tratamento e/ou prevenção de artrite inflamatória, osteoartrite (OA) e/ou doença degenerativa articular (DDA).
Anterioridade da Invenção
As articulações diartrodiais ou sinoviais permitem o movimento e a transferência de carga entre os ossos. Estas duas funções criticas desempenham um papel primordial no desempenho atlético e a doença ou lesão destas articulações, por sua vez, têm um impacto primordial sobre o desempenho atlético no homem e nos animais. Por exemplo, uma das mais importantes causas de claudicação entre atletas equinos é a doença articular primária das articulações diartrodiais ou sinoviais. Nos últimos 25 anos ganhou-se muito conhecimento relativamente ao tratamento e/ou prevenção de processos de doença que afectam articulações sinoviais e, em particular, no entendimento da doença e traumatismo da cartilagem articular (veja-se, Mcllwraith & Trotter, "JOINT DISEASE IN THE HORSE", W.B. Saunders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)).
Num resumo breve, as articulações diartrodiais, altamente móveis, do corpo, possuem estruturas e componentes similares incluindo: a cápsula da articulação, ou membrana externa, que aloja a articulação; ligamentos colaterais que são intra-capsulares e proporcionam o suporte e a estabilidade à articulação (estes trabalham em conjunto com o músculo de 2 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ suporte, outros ligamentos extra-capsulares, tendões e tecido conjuntivo); cartilagem articular que cobre as extremidades dos ossos que articulam no interior da articulação; osso subcondral que proporciona o suporte estrutural à cartilagem articular sobrej acente; o sinóvio,· um mesênquima modificado; e o fluido sinovial que lubrifica e nutre as superfícies das articulações. A cápsula da articulação consiste numa porção fibrosa espessa, que é revestida por um subsinóvio mais fino (lamina própria) e pelo sinóvio (membrana sinovial). O sinóvio, ou revestimento interno da cápsula da articulação, consiste em células, os sinoviócitos, que possuem ambas as funções secretória e fagocítica. As células do revestimento sinovial sintetizam hialuronano (ácido hialurónico ou HA) que é segregado para o fluido sinovial, que ocupa o espaço intra-articular. O fluido sinovial é essencialmente um ultrafiltrado de plasma com a excepção do hialuronano (um glicosaminoglicano não sulfatado sem um núcleo de proteínas) segregado pelo sinóvio. 0 fluido sinovial é normalmente muito viscoso devido ao seu teor de hialuronano e desempenha um papel crucial na manutenção de uma cartilagem saudável e na protecção da superfície da articulação. 0 hialuronano é também conhecido como ácido hialurónico (HA) . Este importante glicosaminoglicano (GAG) é uma parte integrante tanto do fluido sinovial como da cartilagem articular. No interior da cartilagem articular, o hialuronano proporciona propriedades viscoelásticas que permitem o fácil movimento entre superfícies opostas e resistência compressiva crescente. No interior do sinóvio, o ácido hialurónico, como componente do fluido sinovial, proporciona uma eficaz barreira que regula a introdução de componentes plasmáticos. Sob condições normais, o corpo irá sintetizar quantidades suficientes de componentes de base para manter e fazer crescer de forma saudável a cartilagem articular, enquanto limitando a produção e a libertação de proteinases destrutivas, mediadores inflamatórios e enzimas catabólicas. 3 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ A cartilagem articular é uma matriz de proteoglicanos, condrócitos e colagénio, que tem uma aparência translúcida ou vítrea (hialino) devido principalmente ao seu elevado teor de água. A cartilagem articular absorve o choque das forças mecânicas e proporciona uma superfície lisa para que as extremidades dos ossos possam deslizar facilmente umas sobre as outras. A cartilagem articular é constituída por cerca de 70% de água (até cerca de 80% de água em animais neonatais), colagénio, proteoglicanos e condrócitos. A maior parte do colagénio encontrado na cartilagem articular é colagénio do tipo II que proporciona resistência tênsil à cartilagem. Esta versátil proteína proporciona elasticidade e o esqueleto estrutural da matriz de cartilagem.
Os proteoglicanos, o outro principal componente sólido da matriz da cartilagem articular, consistem em uma ou mais cadeias de glicosaminoglicano covalentemente ligadas a um núcleo de proteínas. Devido ao seu denso teor de iões negativos, estas moléculas são capazes de atrair e reter água no interior da formação de cartilagem especificamente para lubrificação. Os proteoglicanos proporcionam as propriedades mecânicas únicas para a resiliência e a recuperação sob forças compressivas. A maior parte dos proteoglicanos encontrados na cartilagem são sulfato de condroítina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano e hialuronano. (O sulfato de heparina é também um proteoglicano, embora não seja um componente da cartilagem articular.) Os nomes mais recentes dos proteoglicanos fazem por vezes referência à função da proteína do núcleo no interior da molécula, e.g., agregano (encontrado no sulfato de condroítina e no sulfato de queratina), um grande proteoglicano que se agrega à hialuronina, ou à localização, e.g., decorina (sulfato de dermatano), que decora as fibrilas de colagénio do tipo I, ou à estrutura primária, biglicano, que possui duas cadeias de glicosaminoglicano.
Os condrócitos são células activas no interior da matriz de cartilagem, que fabricam novas moléculas de colagénio e proteoglicano enquanto excretam enzimas, que auxiliam na remoção de cartilagem danificada e proteoglicanos. 4 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ
Sob condições normais, o corpo mantém a articulação sinovial em estado de homeostasia através de uma variedade de mecanismos complexos de feeback mecânico e hormonal. Dois tipos de insultos ou lesões podem afectar o delicado equilíbrio homeostático. O traumatismo ou stress repetido (insulto crónico lento) da articulação durante o uso diário, e.g., treino ou desempenho atlético, é frequentemente a causa incitadora da inflamação articular e da perda de homeostasia. Inicialmente, este stress resulta apenas na inflamação do tecido mole na forma de sinovite ou capsulite (e.g., sinovite traumática). Danos na cartilagem podem ou não estar presentes inicialmente nas etapas iniciais da lesão ou inflamação relacionadas com stress. Contudo, a libertação de mediadores inflamatórios para a articulação tais como prostaglandinas, citóquinas, enzimas lisossómicas e radicais livres, pode conduzir a lesões na cartilagem articular e pode causar a degradação da cartilagem e pode levar ao desenvolvimento de doença degenerativa articular (DDA.) .
Um segundo tipo de insulto ou lesão, o defeito osteocondral, e.g., uma fractura em lasca, está frequentemente associado a uma falha mecânica aguda ou lesão traumática, e.g., uma lesão aguda de corrida ou treino, embora, uma tal fractura possa ser devida a complicações secundárias associadas a DDA crónica. Neste cenário, a lesão frequentemente inicia-se como um defeito induzido traumaticamente na cartilagem articular. Isto pode ocorrer na como uma fragmentação do tecido original a partir das margens da articulação ou de outro defeito que comprometa a superfície e a integridade da cartilagem articular. A exposição do osso subcondral de suporte ao fluido sinovial e as pressões intermitentes do fluido sinovial geradas pelo movimento repetido da articulação (stress e traumatismo repetidos de treino ou corrida) podem conduzir a esclerose progressiva do osso subcondral e eventual deslocamento da lasca ou fragmento ósseo. Deixada por tratar, a lesão resultante torna-se frequentemente progressiva e resulta em DDA (veja-se, e.g., Nixon et al . , "EQUINE FRACTURE REPAIR", W.B. Saunders Co. , 1996 (ISBN 0-7216-6754-6)).
Neste cenário, uma vez comprometidas, as lesões na cartilagem articular são usualmente permanentes. Em geral, 5 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ estabelecida a lesão, a terapia é normalmente dirigida à limitação ou redução da inflamação articular, à limitação da libertação de mediadores inflamatórios, à remoção da causa incitante (e.g., a lasca) e à substituição de componentes do fluido sinovial. Estas medidas são combinadas com um período de repouso para permitir a cura e a deposição de fibrocartilagem na área afectada. O objectivo terapêutico a longo prazo é dirigido a retardar a progressão de processos degenerativos e controlar os sinais clínicos da DDA. A prevenção é frequentemente apontada para limitar a inflamação articular antes da ocorrência de lesões na cartilagem e a proporcionar o correcto suporte nutricional.
Houve incontáveis abordagens terapêuticas à gestão da doença articular. A principal entre elas é a suplementação nutricional de precursores metabólicos na dieta para auxiliar a biossíntese de proteoglicanos, GAG, hialuronano e colagénio. Os suplementos nutricionais ou "nutracêuticos" tais como COSEQUIN® (vejam-se as Patentes U.S. 5, 364, 845 e 5, 587,363) e GLC 5500® (veja-ser a Publicação Internacional PCT com o n.° WO 0132188 Al) são recomendados para suplementação oral da dieta para proporcionar os precursores metabólicos necessários para auxiliar o corpo na reparação de lesões articulares.
Em particular, encontra-se uma listagem de precursores metabólicos que têm sido utilizados como suplementação oral para a produção de cartilagem articular e.g., na Publicação Internacional PCT com o n.° WO 0132188 Al de Madere. Estes suplementos orais incluem, sulfato de condroltina, um polissacárido de glicosaminoglicano, que é um componente principal da cartilagem articular compreendendo um amino-açúcar e um ácido orgânico ou açúcar. O sulfato de condroltina é dissociado em dissacáridos na forma de sulfato e N-Acetilgalactosamina. 0 ácido D-glucurónico é um substrato chave compreendendo metade da molécula de hialuronano, sendo a outra N-acetil-D-glucosamina. Pensa-se que o sulfato de condroltina, na forma CS4 e CS6 dentro do corpo, são glicosaminoglicanos essenciais que ligam água à matriz da cartilagem articular e são necessários para a formação de proteoglicanos. 6 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ
Outro suplemento oral, a glucosamina, na forma de glucosamina-5-fosfato, é de ocorrência natural no corpo e é um componente na biossíntese de glicosaminoglicanos, proteoglicanos, hialuronano e colagénio. A glucosamina está disponível em formas exógenas, glucosamina-sulfato de sódio, cloridrato de glucosamina e N-acetil-D-glucosamina. Estas formas estão reportadas como sendo oralmente biodisponíveis em mamíferos. 0 metilsulfonilmetano (MSM), também utilizado em suplementos orais, é uma parte integrante da hemoglobina e do tecido corporal, e é essencial para a síntese de tecidos conjuntivos, colagénio e os aminoácidos essenciais metionina e cisteína. O ascorbato de sódio é um suplemento oral que é necessário para a produção de colagénio e auxilia na capacidade do corpo utilizar manganês. Em teoria, a suplementação oral e a subsequente biossíntese dos precursores metabólicos auxiliam na produção de nova cartilagem articular enquanto auxiliam na regulação dos efeitos danificadores de enzimas destrutivas. Crê-se que a glucosamina exógena permite que o corpo exceda os limiares naturais limitantes da velocidade pelo que a glucosamina se torna o estimulante na produção de proteoglicanos e GAG. Crê-se também que a glucosamina oral exógena estimula os condrócitos a produzir mais colagénio e melhora o metabolismo da cartilagem articular.
Numerosas outras divulgações sugerem também a introdução de suplementos nutricionais como terapia para o tratamento de tecidos conjuntivos. A Patente U.S. 3,683,076 de Rovati et al. ensina que sulfatos de glucosamina são úteis para tratar condições artríticas. A Patente U.S. 3,697,652 de Rovati et al. divulga que a N-acetilglucosamina pode ser utilizada para tratar afecções degenerativas das articulações. As Patentes U.S. 5,364,845, 5,587,363 e 6,492,349 (de Henderson) mostram que a glucosamina, a condroítina e o manganês são utilizados para proteger e reparar tecido conjuntivo. Na Patente U.S. 5,840,715 de Florio, sulfato de N-acetilglucosamina, sulfato de condroítina, ácido gama-linolénico, ácido ercosapentaenóico e ácido docosa-hexaenóico e aspartato de manganês, são combinados para tratar sintomas artríticos. A Patente U.S. 5,916,565 de Rose et al. ensina uma composição 7 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ constituída por cloridrato de D-glucosamina, sulfato de condroítina, caiena, gengibre, açafrão, Yucca; unha-do-diabo ("Devíl's Claw"), urtiga, cimicífuga ("Black Cohosh"), alfalfa e sementes de aipo, para reparar e manter tecidos danificados em articulações de vertebrados. Na Patente U.S. 5,922,692, Marino divulga que o sulfato de glucosamina e o sulfato de condroítina podem ser adicionados a alimentos.
Contudo, apesar do relativo sucesso comercial de muitas das preparações "nutracêuticas", abundam as controvérsias quanto aos seus níveis relativos de eficácia na efectiva prevenção ou tratamento de lesões na cartilagem articular e/ou da DDA. Por exemplo, um estudo conduzido por Luitpold Pharmaceutical, Inc. verificou que não era possível demonstrar efeito anti-inflamatório ou condroprotector quando se utilizavam glucosaminoglicanos (GAG) orais para tratar a DDA equina.
Foram igualmente tentadas numerosas abordagens parentéricas intra-articulares e sistémicas (intramuscular e intravenosa) de terapia. Por exemplo, hialuronato de sódio (ácido hialurónico ou "ácido") tem sido extensamente utilizado como tratamento intra-articular e intravenoso para a doença articular no ser humano e nos animais. LEGEND®, por exemplo, disponível da Bayer Corporation em Shawnee Mission, Kansas, está aprovado tanto para uso intravenoso como intra-articular no cavalo. A Patente U.S. 4,782,046 de Brown et al. descreve uma forma ultrapura de ácido hialurónico preparada a partir de organismos estreptocócicos do grupo C. A Patente U.S. 4,808,576 de Schultz et al. divulga métodos de administração de ácido hialurónico que não a via intra-articular, e.g., a via intramuscular ou tópica. Recentemente, houve até um produto introduzido, o CONQUER™ (Kinetic Technologies, Inc., Lexington, Kentucky) para administração oral de ácido hialurónico.
Outros produtos para administração parentérica incluem e.g., sulfato de condroítina para uso intramuscular, disponível de Syntax S.A. Argentina; glicosaminoglicano polissulfatado (PSGAG) para injecção intra-articular e intramuscular, que está disponível como ADEQUAN® da Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Shirley New York e N-acetilglucosamina 8 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ para injecção intramuscular ou intra-articular (veja-se a Patente U.S. 3,697,652 de Rovati et al.). Cada uma das preparações acima mencionadas teve vários graus de sucesso e muitos, em particular o HA e o PSGAG, ainda gozam de uso difundido no tratamento e prevenção de DDA no homem e em animais. Os riscos e benefícios e o benefício global de algumas destas modalidades de tratamento são, contudo, controversos, como evidenciado e.g., por "Hyaluronic Acid Rules in Severe Joint Problems", HORSE JOURNAL, VoL. 9, No. 5 pp. 3-6, Maio 2002. US 2001/0046971 divulga composições para uso no tratamento de osteoartrite.
De modo mais importante, antes da presente invenção não houve uma única composição eficaz especificamente formulada para uso intra-articular que combinasse uma combinação óptima de agentes activos que pudesse ser utilizada para tratamento intra-articular de OA e/ou DDA. Em particular, existe uma necessidade na especialidade de uma composição formulada para uso intra-articular que combine de forma única, sinergicamente, agentes activos para utilização como auxiliares na intervenção cirúrgica, e.g., na forma de lavagem articular e/ou tratamento pós-cirúrgico. Existe especialmente uma necessidade na especialidade de uma composição que possa ser utilizada durante e após cirurgias para auxiliar na remoção física (lavagem) de detritos detrimentais e degenerativos pós-cirúrgicos da articulação, enquanto actuando simultaneamente para lubrificar as superfícies das articulações, proteger a restante cartilagem articular de degradação enzimática adicional e proporcionar in sítu "fuel" para a produção pelos sinoviócitos e condrócitos de hialuronano e proteoglicanos endógenos.
Do mesmo modo, antes da presente invenção não houve uma única composição eficaz especificamente formulada para uso intra-articular e/ou parentérico (e.g., intravenoso ou intramuscular) que combinasse uma combinação óptima de agentes activos que pudesse ser utilizada para tratamento intra-articular e/ou parentérico de sinovite traumática. Em particular, existe uma necessidade na especialidade de uma composição formulada para uso intra-articular ou sistémico que 9 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ combine sinergicamente agentes activos para tratar e/ou prevenir a sinovite traumática.
Sumário da Invenção
De acordo com a invenção são proporcionadas composições de acordo com as reivindicações 1 a 10 anexas.
Um objecto principal da presente invenção consiste em proporcionar uma composição para utilização num método para tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular, especialmente pós-cirurgias, proporcionando uma composição adaptada para uso intra-articular que pode ser utilizada como lavagem articular para remover detritos pós-cirúrgicos da articulação enquanto simultaneamente produzindo um efeito condroprotector para a restante cartilagem articular da articulação e facilitando a transferência de nutrientes no interior das células da cartilagem articular e promovendo a regeneração de componentes necessários tais como hialuronano e proteoglicanos. A presente invenção é portanto dirigida a uma composição para acelerar o processo de reparação e regeneração da cartilagem articular em articulações diartrodiais, especialmente em aplicações pós-cirúrgicas.
Numa concretização para o tratamento e/ou reparação de lesões na cartilagem articular, a invenção proporciona uma composição para injecção intra-articular ou uso sistémico consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano (ácido hialurónico).
As composições da invenção proporcionam um sulfato de condroítina, (na forma CS4 e/ou CS6) adaptado para injecção intra-articular que actua estimulando a produção de proteoglicanos, glicosaminoglicanos e colagénio, inibindo enzimas degenerativas excretadas pelos condrócitos, e sinoviócitos, e auxiliando no transporte de nutrientes dentro do fluido sinovial. O sulfato de condroítina das composições aqui proporcionadas está em solução ou suspensão com N-acetil-D-glucosamina e hialuronano. A N-acetil-D-glucosamina proporcionada nas composições da invenção aumenta a produção de sinoviócitos e condrócitos e a subsequente disponibilidade 10 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ de hialuronano endógeno dentro da articulação e da matriz de cartilagem, pela inclusão directa in situ dos seus principais substratos galactosamina (através da assimilação de sulfato de condroitina) e N-acetil-D-glucosamina. O hialuronano exógeno compreendido nas composições aqui proporcionadas actua substituindo o HA endógeno esgotado e lubrificando e revestindo tecido articular saudável assim como danificado, durante o processo de reparação.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma composição para utilização num método para tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática e desse modo prevenir o inicio da doença degenerativa articular, proporcionando uma composição adaptada para uso parentérico que possui efeitos anti-inflamatórios positivos sobre a membrana sinovial de uma articulação traumatizada. Existe especialmente uma necessidade na especialidade de uma composição e um método que tenham a vantagem de tratar ou prevenir a sinovite traumática de múltiplas articulações com uma única injecção parentérica (e.g. intravenosa ou intramuscular) de uma quantidade terapêutica da composição.
Noutra concretização para a prevenção e/ou tratamento de sinovite traumática, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroitina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano (ácido hialurónico). As administrações sistémicas podem incluir injecção intramuscular, intravenosa ou subcutânea.
As composições da invenção proporcionam glicosaminoglicanos, especificamente sulfato de condroitina, (na forma CS4 e/ou CS6) adaptados para injecção parentérica, que actuam estimulando a produção de ácido hialurónico, inibindo enzimas degenerativas excretadas pelos condrócitos, e sinoviócitos, e auxiliando na diminuição da presença de mediadores inflamatórios dentro do fluido sinovial. O sulfato de condroitina das composições aqui proporcionadas está em solução ou suspensão com N-acetil-D-glucosamina e hialuronano. A N-acetil-D-glucosamina proporcionada nas composições da invenção aumenta a produção de sinoviócitos e condrócitos e a subsequente disponibilidade de hialuronano endógeno dentro da 11 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ articulação e da matriz de cartilagem, pela inclusão directa in situ dos seus substratos principais galactosamina (através da assimilação de sulfato de condroitina) e N-acetil-D-glucosamina. O hialuronano exógeno compreendido nas composições aqui proporcionadas actua substituindo o HA endógeno esgotado e lubrificando e revestindo cartilagem articular saudável assim como danificada, mas também reduzindo a inflamação de membranas sinoviais para tratar e/ou prevenir a sinovite traumática.
Descrição Detalhada da Invenção 0 âmbito da invenção é definido pelas reivindicações.
Objectos, vantagens adicionais e outras caracteristicas novas da invenção serão estabelecidas em parte na descrição que se segue e em parte serão evidentes para os peritos na especialidade face ao exame do anterior ou podem ser aprendidas com a prática da invenção. São apresentados com maior detalhe em seguida detalhes específicos relacionados com novas composições para tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular no homem e em animais. Em particular, a presente invenção proporciona ensinamentos específicos relacionados com novas composições para tratamento intra-articular, intra-operatório ou pós-cirúrgico, de osteoartrite e doença degenerativa articular no animal submetido à cirurgia. Em adição, a presente invenção proporciona composições para o tratamento parentérico (sistémico) e/ou prevenção de sinovite, e.g., sinovite traumática devida a stress ou lesão moderada.
Numa concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para injecção intra-articular, que é útil para o tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular de articulações diartrodiais, a composição compreendendo quantidades terapêuticas de: sulfato de condroitina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. Em particular, as composições da invenção estão adaptadas para utilização como lavagem intra-articular da articulação para uso durante e/ou após cirurgia (artrotomia ou cirurgia artroscópica) da articulação. 12 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ
Os glucosaminoglicanos presentes nas composições aqui proporcionadas ajudam a contribuir para o retorno de homeostasia da articulação através do aumento da reserva de glucosaminoglicano utilizada por condrócitos para a síntese de proteoglicano. Em adição a esse efeito, a incorporação de sulfato de condroítina nas composições aqui proporcionadas auxilia a retardar o processo inflamatório, actuando directamente sobre as enzimas e mediadores inflamatórios que são libertados quando está presente inflamação. O hialuronato de sódio (hialuronano) proporcionado pela composição serve para cobrir a superfície da cápsula da articulação e a cartilagem articular com um revestimento fino para auxiliar na resistência à compressão da cartilagem enquanto retendo a elasticidade, e também interactua com proteoglicanos para formar um agregado estável, assim como proporcionando propriedades de lubrificação. O hialuronano também auxilia directamente na remoção de produtos residuais da cápsula da articulação e actua como um inibidor de mediadores inflamatórios (veja-se, "Hyaluronan and its Use in the Treatment of Equine Joint Disease", Howard & Mcllwraith pp. 257-269, em JOINT DISEASE IN THE HORSE", W.B. Sanders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)).
As composições da invenção proporcionam uma mistura única consistindo essencialmente nos glucosaminoglicanos de ocorrência natural: sulfatos de condroítina CS4 e CS6, hialuronano (ácido hialurónico) e N-acetil-D-glucosamina. Os glucosaminoglicanos são polissacáridos que ocorrem amplamente no reino animal. Os glucosaminoglicanos que estão presentes nos tecidos de animais vertebrados possuem principalmente uma estrutura linear que é a repetição de unidades dissacarídicas compostas por dois monossacáridos. Encontram-se cinco tipos de glucosaminoglicanos nos tecidos e fluidos de vertebrados: sulfatos de condroítina, sulfatos de queratina, sulfatos de dermatina, sulfatos de heparina; ácido hialurónico e heparina.
Os sulfatos de condroítina são um componente crítico de determinadas concretizações das composições da invenção. Em geral, os sulfatos de condroítina encontram-se amplamente nos tecidos conjuntivos de animais em duas formas de dissacáridos repetidos de ácido D-glucorónico e N-acetilgalactosamina: sulfato CS4 onde a N-acetilgalactosamina possui um éster de 13 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ sulfato na sua posição CS4 ou o sulfato CS6 onde o éster de sulfato está na posição CS6. Ambos os sulfatos de condroítina CS4 e CS6 funcionam na matriz articular como constituinte principal. Os sulfatos de condroítina contribuem para manter as características normais da matriz da cartilagem através do aumento da reserva de glucosaminoglicano utilizada pelos condrócitos para a síntese de proteoglicano, assim como retardando o processo inflamatório actuando directamente sobre as enzimas que inibem a cascata do complemento e exibindo actividade anti-prostaglandina.
Em particular, o sulfato de condroítina é uma cadeia hidrófila longa de açúcares repetidos. Este glicosaminoglicano liga-se a moléculas de proteoglicano auxiliando no transporte de água e de nutrientes dentro da cartilagem articular. A condroítina na sua forma de sulfato inclui galactosamina, um substrato primário do hialuronano e uma via de dissacáridos para a síntese de proteoglicano secundária às vias da hexosamina utilizadas para a produção de glicosaminoglicano. As cadeias de sulfato de condroítina compreendem a formação de espaço da matriz de cartilagem e partes integrantes da molécula de proteoglicano. A condroítina estimula a produção de proteoglicanos, glicosaminoglicanos e colagénio, que são os blocos de construção da cartilagem saudável. O sulfato de condroítina inibe também a secreção de enzimas degenerativas pelos condrócitos dentro da cartilagem articular. Os sulfatos de condroítina não são tóxicos e funcionam sinergicamente com a glucosamina para hidratar e reparar a cartilagem articular.
Outro componente crítico de determinadas concretizações das composições da invenção, o hialuronato de sódio, é um constituinte natural dos tecidos conjuntivos e do fluido sinovial, composto por unidades dissacarídicas repetidas, cada uma consistindo em ácido D-glucorânico e N-acetil-D-glucosamina. Dentro da cápsula da articulação, a superfície da cartilagem articular está coberta por uma camada fina de hialuronato de sódio. Esta interactua especificamente com os proteoglicanos da cartilagem para formar um agregado estável. Dentro do fluido sinovial, confere elasticidade viscal assim como propriedades lubrificantes. 0 hialuronano ajuda a proporcionar nutrição e na remoção de resíduos da matriz articular. Também proporciona actividade bioquímica para 14 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ auxiliar a prevenir o excesso de tecido fibroso na formação na matriz de cartilagem.
Em geral, a N-Acetil-D-glucosamina, também critica para determinadas concretizações das composições da invenção, é um composto chave necessário para a síntese da matriz de cartilagem pois aumenta a síntese de glucosaminoglicanos pelos condrócitos. A N-Acetil-D-glucosamina possui também a capacidade de aumentar a síntese de componentes chave do fluido sinovial alimentando ambas as reacções necessárias para a produção de hialuronano assim como para a de proteoglicanos. Portanto, substituindo a perda de glucosaminoglicanos específicos pela invasão da articulação diartrodial durante a cirurgia e também proporcionando as moléculas chave para aumentar e promover a restauração da síntese normal de hialuronano e proteoglicano, o médico ou o veterinário podem assegurar-se da capacidade da composição proteger a articulação assim como de auxiliar no processo de cura. A N-acetil-D-glucosamina é também um derivado de glucose obtido por hidrólise química da quitina. Este polissacárido é facilmente solúvel em água e extremamente biodisponível. A N-acetil-D-glucosamina liga-se ao ácido glucurónico assim como à galactose, tornando-os um precursor do ácido hialurónico, sulfato de queratano e sulfato de condroítina. Este derivado único auxilia na produção de proteoglicano, colagénio e glicosaminoglicano. Foi também mostrado que a N-acetil-D-glucosamina auxilia na cura de lesões de tecidos moles.
As concretizações da presente invenção são seguras e não são tóxicas nas quantidades terapêuticas como aqui estabelecido. Cada concretização proporciona um benefício específico em relação à reparação e regeneração de cartilagem articular e na protecção de cartilagem articular existente. Assim, pode-se verificar que as composições da presente invenção, constituídas por sulfato de condroítina, N-acetil-D-glucosamina e ácido hialurónico, proporcionam uma combinação única para uso intra-articular de substituição de componentes e precursores metabólicos que vantajosamente estimulam a produção de glicosaminoglicanos incluindo ácido hialurónico, proteoglicanos e colagénio, desse modo auxiliando os mecanismos de reparação naturais do corpo e especificamente 15 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ dirigindo os condrócitos na produção de nova cartilagem articular.
Outro aspecto importante das composições da invenção é que estão adaptadas para uso intra-articular e são especialmente bem adequadas para uso como "dispositivo médico" para lavagem física ou enxaguamento da articulação diartrodial durante e/ou após a cirurgia. A carga iónica altamente negativa e as características únicas das composições aqui estabelecidas actuam para directamente aprisionar ou ligar partículas carregadas positivamente presentes na articulação, e.g., detritos cirúrgicos e radicais livres libertados dos processos inflamatórios, e remover fisicamente estas partículas do fluido articular. Devido à sua capacidade para disposição multidimensional, natureza hidrófila, presença proeminente de cargas negativas e capacidades lubrificantes, as composições aqui proporcionadas também exibem permeabilidade selectiva, retenção de água, elasticidade e suporte à compressão, que são características essenciais para auxiliar o retorno da articulação diartrodial à homeostasia.
Assim, numa concretização, as composições da invenção foram especialmente adaptadas para uso parentérico (e.g., intravenoso ou intramuscular), são soluções ou suspensões estéreis consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. Em adição aos agentes activos acima mencionados, um perito na especialidade entenderá que as composições da invenção que são adaptadas para uso intra-articular podem também compreender conservantes, transportadores farmaceuticamente activos, excipientes, estabilizantes, tampões, inibidores do crescimento microbiano e a sua utilização está contemplada na invenção.
Está contemplado na invenção que as composições aqui proporcionadas possam ser úteis para o tratamento parentérico (sistémico) e/ou prevenção de qualquer lesão ou lesão potencial na cartilagem articular incluindo casos moderados de stress e inflamação da cápsula da articulação ou sinovite (e.g., sinovite traumática, que se for deixada por tratar pode conduzir a, ou progredir para, lesão da cartilagem articular), osteoartrite, osteocondrose dissecante (OCD), lesão 16 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ traumática, fracturas, doença degenerativa articular (DDA) e artrite séptica. Contudo, uma utilização presentemente preferida para as composições da invenção é a lavagem articular intra-operatória e/ou pós-cirúrgica ou o tratamento e/ou prevenção de lesões adicionais na cartilagem, e.g., DDA pós-cirúrgica.
Na cirurgia, e.g., cirurgia artroscópica para remoção de uma aba na cartilagem intra-articular, lesão de OCD, quisto ósseo subcondral ou fractura em lasca, há uma perda de fluido sinovial, concentração de proteoglicano e glucosaminoglicanos de constituição com a subsequente perda das caracteristicas desejáveis acima mencionadas proporcionadas pelo fluido sinovial saudável. Do mesmo modo, a intervenção cirúrgica (o resultado de "os três T's", do inglês "timer trash and trauma" (tempo, lixo e trauma) , em si própria e de si própria, causa inflamação que, por sua vez, produz exsudados inflamatórios com um aumento na actividade enzimática e nos mediadores inflamatórios dentro da articulação afectada.
Durante a cirurgia, e.g., para remoção de uma aba da cartilagem ou uma fractura em lasca, fragmentos microscópicos de cartilagem e/ou outro tecido tal como fragmentos de osso subcondral, hemorragia etc. são libertados para a articulação. É desejável que estes "detritos cirúrgicos" sejam enxaguados ou lavados da articulação. Do mesmo modo, durante a cirurgia, especialmente durante cirurgia artroscópica, o campo de visão do cirurgião frequentemente fica perturbado ou obstruído com detritos cirúrgicos, hemorragia etc. e é necessária a lavagem constante sob pressão para a visualização do campo cirúrgico. Assim, uma concretização da invenção proporciona uma composição estéril que está adaptada para utilização intra-articular directa como uma lavagem intra-operatória ou que pode ser adicionada a um fluido de lavagem pré-seleccionado (e.g., solução de Ringers lactada, ou solução salina normal) para proporcionar um benefício terapêutico simultâneo dos agentes activos enquanto a articulação está a ser lavada com o fluido pré-seleccionado.
Numa concretização as composições da invenção consistem essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano (ácido 17 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ hialurónico). É presentemente preferível que as composições da invenção sejam soluções e/ou suspensões estéreis consistindo essencialmente em sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. Contudo, está contemplado que sejam possíveis outras formulações e que estão dentro do âmbito da invenção, e.g., uma formulação em pó adequada para reconstituição com um líquido injectável adequado ou para adição num fluido de lavagem pré-seleccionado. Em particular, um perito na especialidade poderá notar que os agentes activos das composições podem ser armazenados num estado criodessecado ou liofilizado para reconstituição e utilização num momento desej ado.
Uma concretização presentemente preferida da invenção compreende uma composição adaptada para administração parentérica constituída por sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que a quantidade terapêutica de sulfato de condroítina está entre 0,5 gramas e 1,5 gramas de um sulfato de condroítina adequado por dose unitária da composição. Numa concretização, a quantidade terapêutica compreende 1 grama de sulfato de condroítina CS4, ou 1 grama de sulfato de condroítina CS6 ou 1 grama de uma mistura de sulfato de condroítina CS4 e CS 6 por dose unitária. Noutra concretização, a quantidade terapêutica de sulfato de condroítina é de 1 grama de sulfato de condroítina constituído por 40% de sulfato de condroítina CS4 e 60% de sulfato de condroítina CS6.
As quantidades terapêuticas presentemente preferidas de N-acetil-D-glucosamina para as composições da invenção são de 0,5 gramas a 1,5 gramas de N-acetil-D-glucosamina por dose unitária. Uma quantidade terapêutica especialmente preferida de N-acetil-D-glucosamina é de 1 grama de N-acetil-D-glucosamina por dose unitária da composição. As quantidades terapêuticas presentemente preferidas de hialuronano incluem de 10 mg a 50 mg de hialuronano por dose unitária da composição. Uma quantidade terapêutica especialmente preferida de hialuronano é de 20 a 40 mg de hialuronano por dose unitária da composição.
Um perito na especialidade poderá notar que o hialuronano pode ser seleccionado de entre qualquer uma de várias fontes 18 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ comercialmente disponíveis tais como Hialuronato de Sódio comercialmente disponível. Do mesmo modo, existem várias fontes comercialmente disponíveis de N-acetil-D-glucosamina e Sulfato de Condroítina que estão disponíveis para utilização nas composições aqui apresentadas.
Outra concretização da invenção presentemente preferida proporciona uma composição adaptada para injecção intra-articular e/ou parentérica constituída por uma solução ou suspensão estéreis constituídas por 1 grama de sulfato de condroítina na forma de uma mistura de 40% de sulfato de condroítina CS4, e 60% de sulfato de condroítina CS6; 1 grama de N-acetil-D-glucosamina; e 20-40 mg, mas especialmente 30 mg, de hialuronano (e.g., Hialuronato de Na) por dose unitária da composição.
Um exemplo de uma concretização preferida da invenção compreende uma dose unitária de 10 ml da composição. A composição é preparada como se segue. Um grama de sulfato de condroítina em pó é misturado com um grama de N-acetil-D-glucosamina em pó. Estes pós são pesados, misturados e são adicionados 2 ml de uma solução a 10 mg/ml de hialuronato de sódio à mistura de pós. A mistura resultante de sulfato de condroítina, N-acetil-D-glucosamina e hialuronato de sódio é qs com aproximadamente 10 ml de água bacteriostática para se conseguir um volume final de 10 ml. A concentração final de sulfato de condroítina na composição é de 0,1 gramas/ml ou 10%. A concentração final de N-acetil-D-glucosamina na composição é de 0,1 gramas/ml ou 10% e a concentração final de hialuronato de sódio na composição é de 0,2ml/ml ou 20%. A invenção proporciona uma composição adaptada para administração intra-articular e/ou parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano.
Noutra concretização a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição está entre 450 000 Daltons e 1 100 000 Daltons. Em ainda outra 19 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição está entre 500 000 Daltons e 1 000 000 Daltons. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição está entre 550 000 Daltons e 700 000 Daltons mas é especialmente de 600 000 Daltons.
Numa concretização preferida, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição é superior a 450 000 Daltons. Noutra concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica que consiste essencialmente em quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano em que o peso molecular por dose unitária da composição é superior a 550 000 Daltons. São também divulgadas composições que podem adicionalmente compreender uma quantidade terapêutica de um antibiótico adequado. Os antibióticos adequados para utilização nas composições aqui proporcionadas incluem, quaisquer dos antibióticos que possam ser adaptados para uso intra-articular, (veja-se, e.g., "Infectious Arthritis" Alicia L. Bertone, pp. 397-409, em JOINT DISEASE IN THE HORSE", W.B. Sanders, 1996 (ISBN 0-7216-5135-6)). Como poderá ser notado por um perito na especialidade, a escolha do antibiótico e da quantidade terapêutica podem depender de muitos factores incluindo, e.g., a etiologia do organismo infeccioso que está a ser tratado ou a preferência pessoal do médico ou do veterinário assistentes. São também divulgadas composições compreendendo adicionalmente outros agentes terapêuticos desde que sejam genericamente utilizados como terapêuticos para doenças das 20 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ articulações (artropatia). Os exemplos de outros destes agentes terapêuticos incluem, agentes corticosteróides sintéticos e não sintéticos, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, anti-reumáticos, imunorreguladores, imunossupressores, potenciadores da função articular e inibidores da produção de interleucina. Os exemplos específicos de agentes corticosteróides incluem, mas não se lhes limitam, dexametasona, hidrocortisona, triancinolona, betametasona, predonisolona, metilpredonisolona, halopredona, beclometasona e similares.
Os exemplos específicos de agentes anti-inflamatórios não esteróides incluem, mas não se lhes limitam, diclofenac, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, aspirina, diflunisal, ácido fulfenâmico, floctafenina, ácido tolfenâmico, sulindac, fenbufeno, ácido salicílico, acemetacina, proglumetacina, nabumetona, ácido protizínico, tiaprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, alminoprofeno, zaltoprofeno, flurbiprofeno, flurbiprofeno e similares. São também divulgadas composições compreendendo adicionalmente pelo menos um composto de pirazolilbenzenossulfonamida, e.g., como estabelecido na Patente U.S. 5,756,529 e na Patente U.S. 5,466,823. Em particular, as composições podem ainda compreender um pirazole substituído com diarilo útil para o tratamento de inflamação e/ou dor. Está especificamente contemplado que as composições da invenção possam compreender adicionalmente quantidades terapêuticas de qualquer das classes de pirazoles substituídos com diarilo, seus isómeros, análogos e/ou metabolitos. Em particular, estes compostos reduzem a inflamação e/ou a dor principalmente por via da inibição de ciclo-oxigenase-2 (COX-2). As composições compreendem ainda um agente não esteróide que reduz a inflamação e/ou a dor principalmente por via da inibição da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e com a ausência substancial de inibição da ciclo-oxigenase-1 (COX-1). Os exemplos de pirazoles substituídos com diarilo adequados para utilização nas composições incluem celecoxib, rofecoxib. São também divulgados exemplos de outros agentes que podem ser adicionados às composições nucleares aqui estabelecidas incluindo, axetil, piroxicam, tenoxicam, 21 ΕΡ 1 560 588/ΡΤ ampiroxicam, meloxicam, D-penicilamina, bucilamina, tiomalato sódico de ouro, auranofina, lobenzarit, salazosulfapiridina, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, mizoribina, ciclosporina e similares. É também divulgada uma composição adaptada para administração intra-articular constituída por quantidades terapêuticas de sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; hialuronano e um antioxidante ou um sequestrante de radicais livres adequados. As composições podem ainda compreender uma quantidade terapêutica de superóxido-dismutase (SOD) ou outro antioxidante adequados incluindo os exemplos estabelecidos na Patente U.S. 6,127,356 de Crapo et al.
Numa concretização, a invenção proporciona uma composição adaptada para administração parentérica, que é útil para o tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática, a composição consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano. É também divulgado um tratamento e/ou prevenção de sinovite num animal que compreendem a administração parentérica de uma quantidade terapêutica de uma composição constituída por sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano ao animal. Em particular, a invenção proporciona a surpreendente verificação de um efeito sinérgico proporcionado pela combinação dos agentes activos das composições da invenção no tratamento de sinovite traumática quando as composições são administradas parentericamente, e.g., administração intravenosa.
Lisboa, 2011-12-20
Claims (10)
- ΕΡ 1 560 588/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição adaptada para administração parentérica para utilização no tratamento e/ou prevenção de lesões na cartilagem articular de uma articulação diartrodial no homem ou em animais, em que as lesões na cartilagem articular são causadas por uma doença ou condição seleccionadas entre inflamação da membrana sinovial, inflamação da cápsula da articulação, inflamação causada por uma intervenção cirúrgica, artrite inflamatória, osteoartrite, osteocondrose dissecante (OCD), lesão traumática, fracturas, lesões cirúrgicas, doença degenerativa articular (DDA) ou artrite séptica, a composição consistindo essencialmente em quantidades terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano.
- 2. Composição adaptada para administração parentérica para utilização no tratamento e/ou prevenção de sinovite traumática no homem ou em animais, a composição consistindo essencialmente em quantidade terapêuticas de: sulfato de condroítina; N-acetil-D-glucosamina; e hialuronano.
- 3. Composição das reivindicações 1 ou 2 para utilização de acordo com as reivindicações 1 ou 2 em que a quantidade terapêutica de sulfato de condroítina está compreendida entre 0,5 gramas e 1,5 gramas de um sulfato de condroítina adequado por dose unitária da composição.
- 4. Composição da reivindicação 3 para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o sulfato de condroítina adequado é sulfato de condroítina CS4.
- 5. Composição da reivindicação 3 para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o sulfato de condroítina adequado é sulfato de condroítina CS6.
- 6. Composição da reivindicação 3 para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o sulfato de condroítina adequado é uma mistura de sulfato de condroítina CS4 e sulfato de condroítina CS6. ΕΡ 1 560 588/ΡΤ 2/2
- 7. Composição de qualquer reivindicação anterior para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, ern que a quantidade terapêutica de N-acetil-D-glucosamina é de 0,5 gramas a 1,5 gramas de N-acetil-D-glucosamina por dose unitária da composição.
- 8. Composição de qualquer reivindicação anterior para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a quantidade terapêutica de hialuronano é de 10 mg a 50 mg de hialuronano por dose unitária da composição.
- 9. Composição de qualquer reivindicação anterior para utilização de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que a composição está na forma de uma solução estéril.
- 10. Composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que a composição está na forma de uma suspensão estéril. Lisboa, 2011-12-20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41900902P | 2002-10-16 | 2002-10-16 | |
| US48786103P | 2003-07-16 | 2003-07-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1560588E true PT1560588E (pt) | 2012-01-06 |
Family
ID=32110208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT03786529T PT1560588E (pt) | 2002-10-16 | 2003-10-16 | Tratamento para sinovite traumática e lesões na cartilagem |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6979679B2 (pt) |
| EP (1) | EP1560588B1 (pt) |
| AT (1) | ATE525076T1 (pt) |
| AU (1) | AU2003295347B2 (pt) |
| ES (1) | ES2374157T3 (pt) |
| NZ (1) | NZ540045A (pt) |
| PT (1) | PT1560588E (pt) |
| WO (1) | WO2004034980A2 (pt) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA01011542A (es) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
| US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
| US7485629B2 (en) * | 2002-10-16 | 2009-02-03 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treatment of joint damage |
| WO2004034980A2 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Marcum Frank D | Treatment for traumatic synovitis and damaged articular cartilage |
| US7504387B2 (en) * | 2002-10-16 | 2009-03-17 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis |
| US20040161476A1 (en) | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Hahn Sungtack Samuel | Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate |
| JP2007507431A (ja) * | 2003-10-09 | 2007-03-29 | ロバート・ジョン・ペトレラ | ヒアルロン酸を使用する急性及び過用性の捻挫及び筋違いの治療方法 |
| US20070099867A1 (en) * | 2005-05-24 | 2007-05-03 | Glycoscience Laboratories, Inc. | Pharmaceutical agent containing hyaluronan as an active ingredient |
| US9492381B1 (en) | 2005-11-10 | 2016-11-15 | Reyn Pharma, Llc | Method of administering hyaluronan formulation for preventing and ameliorating osteoarthritis |
| US8598144B1 (en) * | 2005-11-10 | 2013-12-03 | Reyn Pharma, Llc | Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteoarthritis |
| US8340944B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-12-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing |
| US8000981B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-08-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information |
| US7827042B2 (en) | 2005-11-30 | 2010-11-02 | The Invention Science Fund I, Inc | Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information |
| US7974856B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-07-05 | The Invention Science Fund I, Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US8297028B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-10-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Individualized pharmaceutical selection and packaging |
| US10296720B2 (en) | 2005-11-30 | 2019-05-21 | Gearbox Llc | Computational systems and methods related to nutraceuticals |
| US7927787B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-19 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components |
| US20080103746A1 (en) | 2005-11-30 | 2008-05-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Systems and methods for pathogen detection and response |
| EP3028677A1 (en) | 2005-12-14 | 2016-06-08 | Anika Therapeutics Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
| EP1968614A2 (en) | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Anika Therapeutics Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
| JP2009091248A (ja) * | 2006-01-17 | 2009-04-30 | Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | 外傷性神経障害および／または運動機能障害の治療薬 |
| ITMI20061030A1 (it) | 2006-05-26 | 2007-11-27 | Altergon Sa | Nuova composizione comprendente glicosamminoglicani a viscosita' controllata e uso di tale composizione nella terapuia della cistite cronica |
| CN101389342B (zh) * | 2006-12-05 | 2012-08-08 | 株式会社糖质科学研究所 | 用于变性关节炎的治疗剂 |
| US9186375B2 (en) | 2007-06-21 | 2015-11-17 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Glycosaminoglycan compositions in combination with stem cells |
| FR2918376B1 (fr) | 2007-07-04 | 2011-10-28 | Mathieu Borge | Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage |
| EP2106798A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Nestec S.A. | Sulfated unsaturated disaccharidic chondroitin sulfate in connective tissue protection and repair |
| US9056121B1 (en) * | 2008-06-30 | 2015-06-16 | Reyn Pharma, Llc | Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteophytes |
| US8163716B1 (en) | 2008-06-30 | 2012-04-24 | Smith James D | Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteophytes |
| US8178511B1 (en) | 2008-07-02 | 2012-05-15 | Smith James D | Method of administering hyaluronan formulation for the amelioration of osteopenia |
| WO2010011857A2 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | The Johns Hopkins University | Parenteral administration of a glucosamine |
| RU2468839C2 (ru) * | 2010-11-24 | 2012-12-10 | Максимильян Григорьевич Кравчик | Способ лечения воспалительно-дегенеративных патологий суставов |
| US8398611B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-03-19 | Depuy Mitek, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
| US8455436B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-06-04 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
| US8524662B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-09-03 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
| US8623839B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-01-07 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for stabilized polysaccharide formulations |
| ITPD20120098A1 (it) * | 2012-03-30 | 2013-10-01 | Fidia Farmaceutici | "nuove formulazioni faramaceutiche contenenti condroitin solfato e derivati dell'acido ialuronico" |
| US9238071B2 (en) * | 2012-05-01 | 2016-01-19 | Karen K. Brown | Hyaluronic acid stabilizer |
| FR2991876B1 (fr) | 2012-06-13 | 2014-11-21 | Vivacy Lab | Composition, en milieu aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate |
| EP2886104A1 (en) * | 2013-12-11 | 2015-06-24 | Patir, Suleyman | An intra-articular gel |
| WO2015168671A1 (en) | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Glycosaminoglycan composition and method of use for kidney stone removal |
| US9682099B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-20 | DePuy Synthes Products, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
| WO2016156354A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical composition comprising loxoprofen, glucosamine, chondroitin, hyaluronic acid for joint and cartilage disorders |
| TR201505225A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A pharmaceutical composition comprising zaltoprofen for joint and cartilage disorders. |
| EP3297694A1 (en) | 2015-05-21 | 2018-03-28 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Modified demineralized cortical bone fibers |
| EP3111941A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-04 | Süleyman Patir | Compositions comprising chondroitin sulfate for prophylaxis or treatment of damaged articular cartilage |
| CZ33324U1 (cs) | 2019-09-06 | 2019-10-25 | Contipro A.S. | Hydrogel na bázi zesíťovaného hydroxyfenylového derivátu kyseliny hyaluronové |
| CN111214478B (zh) * | 2020-02-24 | 2023-08-08 | 海南医学院 | 弗如糖苷在制备治疗和/或预防滑膜相关疾病的药物中的用途 |
| TR2022015493A2 (tr) * | 2022-10-11 | 2024-04-22 | Patir Sueleyman | Doku ve kikirdak rejenerasyonu i̇çi̇n eklem i̇çi̇ jel |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1792346C3 (de) | 1968-08-22 | 1980-10-23 | Rotta Research Laboratorium S.P.A., San Fruttuoso Di Monza, Mailand (Italien) | Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen |
| SE8501723L (sv) | 1985-04-09 | 1986-10-10 | Pharmacia Ab | Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation |
| US4808576A (en) | 1986-04-28 | 1989-02-28 | Mobay Corporation | Remote administration of hyaluronic acid to mammals |
| US5364845C1 (en) | 1993-03-31 | 2002-09-10 | Nutramax Lab Inc | Glusosamine chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue |
| US5587563A (en) | 1993-06-04 | 1996-12-24 | Dipti Kr. Datta | Air handling structure for pan inlet and outlet |
| US6506785B2 (en) * | 1998-05-22 | 2003-01-14 | Pfizer, Inc. | Treating or preventing the early stages of degeneration of articular cartilage or subchondral bone in mammals using carprofen and derivatives |
| US6391864B1 (en) * | 1998-08-19 | 2002-05-21 | Joint Juice, Inc. | Food supplement containing a cartilage supplement |
| US6608041B2 (en) * | 2000-02-18 | 2003-08-19 | Milton Hammerly | Analgesics combined with naturally-occurring chondroprotective agents |
| WO2004034980A2 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Marcum Frank D | Treatment for traumatic synovitis and damaged articular cartilage |
-
2003
- 2003-10-16 WO PCT/US2003/032555 patent/WO2004034980A2/en not_active Ceased
- 2003-10-16 US US10/686,918 patent/US6979679B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-16 EP EP03786529A patent/EP1560588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-16 ES ES03786529T patent/ES2374157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-16 NZ NZ540045A patent/NZ540045A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-16 PT PT03786529T patent/PT1560588E/pt unknown
- 2003-10-16 AU AU2003295347A patent/AU2003295347B2/en not_active Expired
- 2003-10-16 AT AT03786529T patent/ATE525076T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004034980A2 (en) | 2004-04-29 |
| AU2003295347A1 (en) | 2004-05-04 |
| WO2004034980A3 (en) | 2004-10-07 |
| AU2003295347B2 (en) | 2010-02-11 |
| EP1560588B1 (en) | 2011-09-21 |
| ES2374157T3 (es) | 2012-02-14 |
| EP1560588A4 (en) | 2008-06-25 |
| US20040092479A1 (en) | 2004-05-13 |
| ATE525076T1 (de) | 2011-10-15 |
| US6979679B2 (en) | 2005-12-27 |
| EP1560588A2 (en) | 2005-08-10 |
| NZ540045A (en) | 2008-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2374157T3 (es) | Tratamiento para la sinovitis traumática y el cartílago articular dañado. | |
| EP2170055B1 (en) | Composition for use in treating connective tissue damage | |
| CA2286552C (en) | Aminosugar, glycosaminoglycan or glycosaminoglycan-like compounds, and s-adenosylmethionine | |
| US7485629B2 (en) | Composition and method for treatment of joint damage | |
| US8580766B2 (en) | Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis | |
| US7803787B2 (en) | Composition and method for treating connective tissue damage by transmucosal administration | |
| JP2010163465A (ja) | 変性または炎症性関節障害の予防的および治療的処置のための栄養補助物または医薬組成物の形態における組み合わせ組成物 | |
| EP1677806A1 (en) | Methods for treating acute and overuse sprain and strain using hyaluronic acid | |
| BRPI1004418A2 (pt) | mistura de ácido hialurÈnico para tratar e prevenir doença inflamatória do intestino | |
| WO2008157775A1 (en) | Composition and method for treating rheumatoid arthritis | |
| CN1771986A (zh) | 口服关节功能保护剂 | |
| US20170049803A1 (en) | Glycosaminoglycan Composition and Method of Use for Kidney Stone Removal | |
| ES2325392A1 (es) | Composicion para el tratamiento de la artrosis. | |
| ES2281265B1 (es) | Composiciones para el tratamiento de la artrosis. | |
| Crockett | EFFECTIVENESS OF CHONDROITIN sULFATE IN | |
| HK1114774B (en) | Compositions comprising an aminosugar, chondroitin, and s-adenosylmethionine |