PT1567488E - Derivados de hidroxietilamina para o tratamento da doença de alzheimer. - Google Patents

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Emmanuel Demont
Andrew Faller
David Timothy Macpherson
Peter Henry Milner
Sally Redshaw
Steven James Stanway
David R Vesey
Daryl S Walter
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Description

ΡΕ1567488 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE HIDROXIETILAMINA PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER" A presente invenção está relacionada com novos compostos de hidroxietilamina com actividade inibidora de Asp2 (β-secretase, BACEl ou Memapsina), com processos para a sua preparação, com composições que os contêm e com a sua utilização no tratamento de doenças caracterizadas por niveis elevados de β-amilóides ou depósitos de β-amilóides, particularmente na doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer é um distúrbio degenerativo do cérebro no qual a deposição extra-celular de Ab na forma de placas senis representa uma caracteristica patológica chave da doença (Selkoe, D. J. (2001) Physiological Reviews 81: 741-766). A presença das placas senis é acompanhada por uma resposta inflamatória proeminente e perda neuronal. b-amilóides (Ab) existem em formas solúveis e insolúveis, formas fibrilares, e foi identificada uma forma fibrilar especifica como a espécie neurotóxica predominante (Vassar, R. e Citron, M. (2000) Neuron 27: 419-422). Além disso foi discrito que a demência está mais intimamente relacionada com os niveis de amilóides solúveis do que com a carga da placa (Naslund, J. et al. (2000) J. Am. Med. Assoe. 12: 1571-1577; Younkin, S. (2001) Nat. Med. 1: 8-19). Sabe-se 2 ΡΕ1567488 que Αβ é produzida através da clivagem da proteína precursora beta-amilóide (também conhecida como APP) por uma enzima aspartil protease conhecida como Asp2 (também conhecida como β-secretase, BACEl ou Memapsina) (De Strooper, B. e Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472).
Assim, foi proposto que a inibição da enzima Asp2 reduziria o nível de processamento de APP e consequentemente reduziria os níveis de péptidos Αβ encontrados no cérebro. Assim, pensa-se também que a inibição da enzima Asp2 seria um alvo terapêutico eficaz no tratamento da doença de Alzheimer. A APP é clivada por várias enzimas proteolíticas (De Strooper, B. e Konig, G. (1999) Nature 402: 471-472). As enzimas chave na via amiloidogénica são Αερ2(β-secretase) e y-secretase, ambas proteinases aspárticas e a clivagem de APP por estas enzimas gera Αβ. A via não-amiloidogénica, α-secretase, que impede a formação de Αβ mostrou ser catalisada por várias proteinases, sendo a melhor candidata ADAM10, uma desintegrina e metalopro-teinase. Foi relatado que Aspl apresenta actividade tanto de a- como β-secretase in vitro. Os padrões de expressão de Aspl e Asp2 são bastante diferentes, Asp2 é expressa de forma mais elevada no pâncreas e no cérebro enquanto que a expressão de Aspl ocorre em muitos outros tecidos periféricos. O rato com Asp2 eliminada indica que a falta de Asp2 aboliu a produção de Αβ e também mostra que neste modelo animal Aspl endógeno não pode substituir a 3 ΡΕ1567488 deficiência de Asp2 (Luo, Y. et al. (2001) Nat Neurosci. 4: 231-232; Cai, H. et al. (2001) Nat Neurosci. 4: 233-234; Roberds, S. L. et al. (2001) Hum. Mol. Genet. 10: 1317-1324) .
Para que um agente seja terapeuticamente útil no tratamento da doença de Alzheimer é preferível que o referido agente seja um inibidor potente da enzima Asp2, mas deve idealmente ser também selectivo para Asp2 em relação às outras enzimas da familia aspartil proteinase, e.g. Catepsina D (Connor, G. E. (1998) Cathepsin D in Handbook of Proteolytic Enzymes, Barrett, A. J., Rawlings, N. D., & Woesner, J. F. (Eds) Academic Press London. pp 828-836). WO 01/70672, WO 02/02512, WO 02/02505, WO 02/02506 e WO 03/040096 (Elan Pharmaceuticals Inc.) descrevem uma série de compostos de hidroxietilamina com actividade de β-secretase que são considerados úteis no tratamento da doença de Alzheimer.
Verificámos a existência de uma nova série de compostos que são potentes inibidores da enzima Asp2, indicando deste modo o potencial para que estes compostos sejam eficazes no tratamento da doença de Alzheimer.
Assim, de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporcionamos um composto de fórmula ΡΕ1567488 4
(0 em que R1 representa Ci-6 alquilo, C2-e alcenilo, halogéneo, Ci_ 6 alcoxi, amino, ciano, hidroxilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; R2a representa hidrogénio, C1-3 alquilo Ci_3 alcoxi ou halogéneo; m e n representam independentemente 0, 1 ou 2; X representa CO, SO ou S02; p representa um número inteiro desde 1 a 3; R2b representa hidrogénio, C1-6 alquilo C2-6 alcenilo, halogéneo, Ci_6 alcoxi, amino, ciano, hidroxilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; R3 representa halogéneo, Ci_6 alquilo C2_6 alcenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1-6 alquil-arilo, -C1-6 alquil-heteroarilo, -C1-6 alquil-heterociclilo, -C2-6 alce-nil-arilo, -C2_6 alcenil-heteroarilo, -C2_6 alcenil-hete- 5 ΡΕ1567488 rociclilo, C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquil-C3-g cicloalquilo, ciano, azido, nitro, -NR7R8, -NR9COR10, -NR11S02R12, -0R13, -S02R14, -SR15, -C=CR16, -Ci_6 alquil- (CF2)qCF3, -CONR17R18, COOR19, -C1-6 alquil-NR20R21 ou -Ci_6 alquil-N3 ou R3 e R2b conjuntamente com 0 grupo fenilo ao quais estão ligados formam um anel naftilo ou heterociclico benzofundido ou heterorilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-6 alquilo; R4 representa -C2_6 alquinilo, -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo ou -Ci_6 alquil-heterociclilo; R5 representa hidrogénio, -C1-10 alquilo -C3_i0 cicloalquilo, -C3_io cicloalcenilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, —Cι-g alquil-C3_io cicloalquilo, -C3-10 cicloalquil-Cí-ío alquilo, -C3-10 cicloalquil-Ci-6 alquil-arilo, -C3-10 cicloalquil-arilo, -Ci_6 alquil-aril-heteroarilo, -C(RaRb)-CONH-Ci-6 alquilo -C (RcRd)-CONH-C3-10 cicloalquilo -Ci_6 alquil-S-Ci-6 alquilo, -Ci_6 alquil-NReRf, -Ci-6 alquil-arilo, Ci_6 alquil-heteroarilo, -Ci-6 alquil-heterociclil-Ci-6 alquil-C1-6 alcoxi-arilo, -C1-6 alquil-Ci-6 alcoxi-heteroarilo ou -C1-6 alquil-Ci-6 alcoxi-heterociclilo; R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 representam independentemente hidrogénio, Ci-6 alquilo, C2-6 alcenilo, C3_8 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hete-rociclilo, —C1-6 alquil-C3-8 cicloalquilo-, Ci-6 alquil-arilo, -C1-6 alquil-heteroarilo, -Ci-6 alquil-heterociclilo ou -C0-Ci_6 alquilo; 6 ΡΕ1567488 R11, R12, Ra, Rc, Re e Rf representam independentemente hidrogénio, Ci_6 alquilo ou C3-8 cicloalquilo;
Rb e Rd representam independentemente hidrogénio, Ci-6 alquilo, C3-8 cicloalquilo ou -Ci_6 alquil-S02-Ci_6 alquilo; q representa 1 a 3; em que os referidos grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g., 1, 2 ou 3) grupos halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, Ci_6 alcenoxi, C3-s cicloalquilo, amino, ciano ou hidroxilo; e em que os referidos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g., 1, 2 ou 3) Ci_6 alquilo, C2-6 alcenilo, C2-6 alquinilo, halogéneo, haloCi_6 alquilo, -OCF3, oxo, Ci_6 alcoxi, -C1-6 alcoxi-CN, amino, ciano, nitro, -NR22COR23, -CONR22R23, -COOR22, -S02R22, -Ci_6 alquil- NR R (em que R e R representam independentemente grupos hidrogénio ou Ci-6 alquilo), -Ci-6 alquilo-Ci-6 alcoxi, -C1-6 alcanol ou hidroxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
Num aspecto particular da presente invenção, proporciona-se um composto de fórmula (I) como definido acima em que: 7 ΡΕ1567488 X representa CO ou S02; e R2a representa hidrogénio, C1-3 alquilo ou halogéneo; e R3 e R2b conjuntamente com o grupo fenilo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico benzofundido não substituído ou heteroarilo; e R4 representa -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-hetero-arilo ou —C1-6 alquil-heterociclilo; e R5 representa hidrogénio, -Ci_i0 alquilo -C3_8 ciclo-alquilo, -C3_8 cicloalcenilo, arilo, heteroarilo, hetero-ciclilo, -Ci_6 alquil-C3_8 cicloalquilo, -Ci_6 alquil-aril-heteroarilo, -C (RaRb)-CONH-Ci_6 alquilo, -C (RcRd) -CONH-C3_8 cicloalquilo, -Ci_6 alquil-S-Ci_6 alquilo, -Ci_6 alquil-NReRf, -C1-6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo, -C1-6 alquil-heterociclilo -C1-6 alquil-Ci-6 alcoxi-arilo, -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi-heteroarilo ou -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi-heterociclilo; e os referidos grupo alquilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g., 1, 2 ou 3) grupos halogéneo, Ci_6 alcoxi, amino, ciano ou hidroxilo; e em que os referidos grupos arilo, heteroarilo ou heterocíclico podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g., 1, 2 ou 3) grupos Ci_6 alquilo, halogéneo, 8 ΡΕ1567488
Ο Ο Ο Q -OCF3, οχο, Cι—6 alcoxi, amino, ciano, nitro, -NR COR , -Ci-6 o o o o o o or alquil-NR R (em que R e R representam independente-mente hidrogénio ou Ci_6 alquilo), -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi, -Ci_6 alcanol ou hidroxilo.
As referências a alquilo incluem referências tanto a isómeros alifáticos de cadeia linear como a isómeros alfáticos de cadeia ramificada do alquilo correspondente. Deverá ser entendido que as referências a alcenilo e a alcenoxi deverão ser interpretadas de forma semelhante. Deverá também ser entendido que quando um grupo alcenilo ou alcenoxi está ligado a um átomo de 0, N ou S a ligação dupla não está na posição alfa em relação ao referido átomo de 0, N ou S.
As referências a cicloalquilo incluem referências a todos os isómeros alicíclicos (incluindo ramificados) do alquilo correspondente. Quando um grupo cicloalquilo está substituído por um ou dois grupos Ci_6 alquilo, os referidos grupos cicloalquilo conjuntamente com quaisquer dois grupos alquilo podem formar um grupo cicloalquilo em ponte que inclui biciclo-heptilo, adamantilo, biciclo-octilo e outros semelhantes.
As referências a "arilo" incluem referências a anéis aromáticos carbocíclicos monocíclicos (e.g., fenilo) e anéis aromáticos carbocíclicos bicíclicos (e.g., naftilo) ou anéis carbocíclicos benzofundidos (e.g. C3-8 cicloalquilo fundido com um anel fenilo, como di-hidroindenilo ou tetra-hidronaftalenilo). 9 ΡΕ1567488
As referências a "heteroarilo" incluem referências a anéis aromáticos heterocíclicos mono e biciclicos contendo 1-4 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. Os exemplos de anéis aromáticos heterocíclicos monociclicos incluem e.g., tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazoli-lo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, tetrazolilo e outros semelhantes. Os exemplos de anéis aromáticos heterocíclicos biciclicos incluem e.g., quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazo-lilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo e outros semelhantes.
As referências a "heterocicliclo" incluem referências a anéis monociclicos não aromáticos com 5 a 7 membros seleccionados de azoto, enxofre ou oxigénio. Os exemplos de anéis não aromáticos heterocíclicos incluem e.g., morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfoli-nilo, oxatianilo, ditianilo, dioxano, pirrolidinilo, dioxo-lanilo, oxatiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo e outros semelhantes.
As referências a "anel heteroarilo ou hetero-ciclico benzofundido" incluem quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, indazolilo, di-hidroindolilo, benzofuranilo, ben- 10 ΡΕ1567488 zotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzo-tiadiazolilo, di-hidrocromeno, benzotriazolilo, tetra-hidroquinoxalinilo e outros semelhantes.
Preferencialmente, m é 0 ou 1, preferencialmente 0. Quando m representa 1, R1 é preferencialmente arilo (e.g. fenilo) .
Preferencialmente, n é 0 ou 1, mais preferencialmente 1.
Quando n representa 1, R2a is preferencialmente Ci_3 alcoxi (e.g. metoxi) ou halogéneo (e.g. flúor), mais preferencialmente halogéneo (e.g. flúor).
Quando n representa 1, R2a está preferencialmente na posição orto do anel fenilo.
Quando X representa S02, p é preferencialmente 2 ou 3, mais preferencialmente 2 e quando X representa CO, p é preferencialmente 1 ou 2, mais preferencialmente 1.
Preferencialmente, R2b é: hidrogénio; halogéneo (e.g. cloro ou flúor); 11 ΡΕ1567488
Ci_6 alquil (e.g. metilo);
Ci-6 alcoxi (e.g. metoxi); ou heterociclilo (e.g. pirrolidinilo) opcionalmente substituído por um grupo oxo (e.g. 2-oxopirrolidin-l-ilo).
Mais preferencialmente, R2b é hidrogénio ou halogéneo (e.g. flúor), mais preferencialmente hidrogénio.
Preferencialmente, R3 representa:
Ci_6 alquil (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo ou t-butilo), opcionalmente substituído por um ou mais grupos (e.g. 1, 2 ou 3) hidroxilo, halogéneo (e.g. flúor) ou Ci_6 alcoxi (e.g. metoxi ou etoxi); C2-6 alcenilo (e.g. propenilo); C3-8 cicloalquilo (e.g. ciclopentilo ou ciclo-hexilo); ciano; heterociclilo (e.g. piperidinilo, pirrolidinilo ou isotiazolidinilo) opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo; -NR7R8; 12 ΡΕ1567488 -OR13; -SR15; ou -conr17r18.
Também preferencialmente, R3 e R2b conjuntamente com o grupo fenilo ao qual estão ligados, representam indolilo, indazolilo, di-hidroindolilo, benzofuranilo, di-hidrocromenilo, benzotriazolilo, benzimidazolilo ou tetra-hidroquinoxalinilo, opcionalmente substituído por um ou dois grupos Ci_6 alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo ou pentilo) . Mais preferencialmente R3 e R2b conjuntamente com o grupo fenilo ao qual estão ligados representam benzimidazolilo ou indolilo substituído por um grupo Ci_6 alquilo (e.g. etilo).
Mais preferencialmente, R3 representa:
Ci-6 alquilo (e.g. n-propilo); -NR7R8; C3-8 cicloalquilo (e.g. ciclopentilo ou ciclo-hexilo); -OR13; ou 13 ΡΕ1567488 -conr17r18 .
Preferencialmente, R7 e R8 representam independentemente: hidrogénio;
Ci-6 alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, i-propilo, i-butilo, -CH2C(CH3)3, -CH (CH2CH3) CH2CH3 ou (CH2)2CH(CH3)2) ; C3-3 cicloalqui1o (e.g. ciclopentilo ou ciclo-hexilo); arilo (e.g. fenilo); —Ci_6 alquil-C3_8 cicloalquilo (e.g. -CH2-ciclopropilo) ; -Ci-6 alquil-arilo (e. g.-CH2-f enilo ou - (CH2) 2-fenilo) ; ou -CO-Ci-6 alquilo (e.g. -COCH3) .
Mais preferencialmente, R7 representa hidrogénio e R8 representa Ci_6 alquilo (particularmente etilo ou isopropilo, especialmente etilo) .
Preferencialmente, R13 representa Ci_6 alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i- 14 ΡΕ1567488 butilo, sec- butilo ou t-butilo ou pentil) opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou Ci_6 alcoxi (e.g. metoxo), mais preferencialmente R13 representa etilo ou i-propilo.
Preferencialmente, R15 representa Ci_6 alquilo (e.g. metilo ou etilo). 17 1 o
Preferencialmente, R e R representam ambos Ci_g alquilo (e.g. ambos representam propilo ou um representa propilo e o outro representa metilo).
Preferencialmente, R4 representa -Ci_6 alquil-arilo (e.g. benzilo) ou -Ci_6 alquil-heteroarilo (e.g. -CH2-piridinilo, -CH2-tiazolilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo ou -CH2-pirazolilo) opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogéneo (e.g. cloro ou flúor). Mais preferencialmente, R4 representa -Ci_6 alquil-arilo (e.g. benzilo) opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogéneo (e.g. cloro ou flúor), mais preferencialmente R4 representa benzilo não substituído.
Preferencialmente, R5 representa -Ci-io alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo ou n-hexilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6 alquilo (e.g. metilo), Ci-6 alcoxi (e.g. metoxi ou -OCH2CH (CH3) 2) ou C2_6 alquenoxi (e.g. OCH2C(CH3)=CH2) ; 15 ΡΕ1567488 -C3-10 cicloalquilo (e.g. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, biciclo-heptilo, adamantilo ou biciclo-octilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci-6 alquilo (e.g. metilo, etilo ou propilo) ou halogéneo (e.g. flúor); —C1-6 alquil-C3^io cicloalquilo (e.g. -CH2-ciclo-hexilo ou -CH2-ciclopropilo); -arilo (e.g. fenilo, di-hidroindenilo ou tetra-hidronaftalenilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou Ci_6 alcoxi (e.g. metoxi); -C1-6 alquil-arilo (e.g. benzilo, -etil-fenilo, -etil-naftilo, -propil-fenilo, -C(H)(Me)-fenilo, -C(H)(Et)-fenil-C(Me)(Me)-benzilo ou -C(Me)(Me)-fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo (e.g. cloro, bromo ou flúor), hidroxilo, -OCF3, halogenoCi_6 alquilo (e.g. -CH2CF3 ou -CF3), Ci_6 alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo ou t-butilo), C2-6 alcenilo (e.g. etenilo), C2-6 alquinilo, Ci-6 alcoxi (e.g. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou metiletoxi), ciano, nitro, -COOR22 (e.g. COOH ou COOMe), -S02R22 (e.g. -S02Me),-NR22COR23 (e.g. NHCOCH3), -Ci_6 alquil- NR22R23 (e.g. -CH2N (CH3) 2), -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi (e.g. - CH2OC (CH3)3), -C1-6 alcanol (e.g. -CH2OH) ou -Ci-6 alcoxi-CN (e.g. OCH2CN); 16 ΡΕ1567488 —Ci-6 alquil-heteroarilo (e.g. -CH2-furanilo, -CH2-quinolinilo, -CH2-tiofenilo, -CH2-indolilo, -CH2- benzoimidazolilo, -CH2-imidazolilo, -CH2-benzofuranilo, CH2-tiazolilo, -CH2-piridinilo, -CH2-benzotiazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2- pirrolilo, -CH2-di-hidrobenzofuranilo, -CH2-di- hidrobenzodioxinilo ou -CH2-di-hidrocromenilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci_6 alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo ou t-butilo), C2_6 alcenilo (e.g. etenilo ou propenilo), C2_6 alquinilo, halogéneo (e.g. bromo ou cloro), halogenoCi-6 alquilo (e.g. fluoroetilo ou trifluoroetilo), ciano, Ci_6 alcoxi (e.g. metoxi), -CONR22R23 (e.g. -CONHMe) ou -COOR22 (e.g. -COOMe); -heterociclilo (e.g. tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrotiopiranilo); -Ci_6 alquil-heterociclilo (e.g. -CH2-tetra-hidropiranilo; -C3-10 cicloalquil-Ci-10 alquilo (e.g. -ciclobutil-isopropilo, -ciclobutil-etilo, -ciclobutil-propilo,-ciclopropil-etilo, -ciclopropil-propilo, -ciclopropil-isopropilo, -ciclopropil-t-butilo, - ciclopropil-CH2CH(CH3) 2, -ciclopropil-(CH2) 2CH (CH3) 2, -ciclopropil-(CH2) 2CH (CH3) 2 ou -ciclopropil- (CH2) 3CH (CH3) 2) ; -C3_io cicloalquil-Ci-6 alquil-arilo (e.g.-ciclopropil- 17 ΡΕ1567488 CH2-fenilo) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo (e.g. cloro; -C3-10 cicloalquil-arilo (e.g. -ciclopropil-f enilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo (e.g. cloro, bromo ou flúor), hidroxilo, -OCF3, halogenoi-6alquilo (e.g. -CH2CF3 ou -CF3), Ci-6 alquilo (e.g. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butil ou t-butil), C2-6 alcenilo (e.g. etenilo), C2_6 alquinilo, Ci_ 6 alcoxi (e.g. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi ou 9 9 metiletoxi), ciano, nitro, -COOR (e.g. COOH ou COOMe), -S02R22 (e.g. -S02Me), -NR22COR23 (e.g. NHCOCH3), -Ci_6 alquil-NR22R23 (e.g. -CH2N (CH3) 2), -C1-6 alquil-Ci_6 alcoxi (e.g. -
CH2OC (CH3) 3), —C1-6 alcanol (e.g. -CH2OH) ou -Ci_6 alcoxi-CN (e.g. OCH2CN); -C (RaRb)-CONH-C1-6 alquilo (e.g. -C (RaRb) -CONH-i-butilo); -C (RcRd) -CONH-C3-10 cicloalquilo (e.g. C (RcRd)-CONH-ciclo-hexilo); -C1-6 alquil-S-Ci-6 alquilo (e.g. -propil-S-metilo ou -dimetiletil-S-isobutilo); ou -C1-6 alquil-NReRf (e.g. -dimetilpropil-NReRf) .
Mais preferencialmente R5 representa: 18 ΡΕ1567488 —C3—ío cicloalqui1o (e.g. ciclo-hexilo); -Ci_6 alquil-arilo (e.g. benzilo) opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo (e.g. cloro, bromo ou flúor), -OCF3 ou halogenoCi-6 alquilo (e.g. -CF3); —Ci_6 alquil-heteroarilo (e.g. -CH2-tienilo, -CH2-pirazolilo ou -CH2-isoxazolilo) opcionalmente substituído por um ou mais Ci_6 alquilo (e.g. metilo, etilo, isopropilo, propilo ou butilo) ou halogenoCi-6 alquilo (e.g. CH2CF3); ou -heterociclilo (e.g. tetra-hidropiranilo).
Preferencialmente, q representa 1 ou 2.
Preferencialmente, Ra representa hidrogénio ou Ci_ 6 alquilo (metilo).
Preferencialmente, Rb e Rd representam independentemente Ci_6 alquilo (e.g. metilo, etilo, propilo ou butilo) ou -Ci-6 alquil-S02-Ci-6 alquilo (e.g. CH2CH2SO2CH3) opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo.
Preferencialmente, Rc representa hidrogénio ou Ci_ 6 alquilo (metilo).
Preferencialmente, Re e Rf representam ambos Ci-6 alquilo (e.g. metilo). 19 ΡΕ1567488
Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem os exemplos E1-E744 como abaixo apresentado, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Mais compostos preferidos de acordo com a invenção incluem: Ácido fórmico-5-ciclopentil-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-77-[(IS, 2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluorobenzamida (1:1); Ácido fórmico-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tia-zin-2-il)-2-f luoro-77- [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-5-[(1-metiletil)amino]benzamida (1:1); Ácido fórmico-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -27- [ (IS, 2R) -3-{ [ (l-etil-lH-pirazol-4-il)metil] amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-5-[(1-metiletil)amino] benzamida (1:1); Ácido fórmico-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-27- (IS, 2R) -2-hidroxi-l- (fenilmetil) -3- [ ({3 — [(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-5-[(1-metiletil)amino]benzamida (1:1); Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[4-fluoro-3-(tri- 20 ΡΕ1567488 fluorometil)benzil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1, ldióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (1:1) ; 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-W- [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]benzamida; Ácido fórmico-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-3-{[(5-etil-3-tienil)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]benzamida (1:1); e Ácido fórmico-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2—i1)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3-[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil }benzamida (1:1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (I) têm aptidão para formar os seus sais de adição de ácido. Deverá ser entendido que para utilização em fármacos os sais dos compostos de fórmula (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para os especialistas na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci.r 1977, 66, 1-19, como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos e.g., cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, benzoatos, citratos, nitratos, succinatos, lactatos, tartaratos, fumaratos, maleatos, 1- 21 ΡΕ1567488 hidroxi-2-naftoatos, palmoatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, naftalenossulfonatos, formatos ou trifluoroacetatos. A presente invenção inclui no seu âmbito todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis. A presente invenção inclui também no seu âmbito os pro-fármacos dos compostos de fórmula (I). Tal como aqui utilizado, o termo "pro-fármaco" significa um composto que é convertido dentro do corpo, e.g., por hidrólise no sangue, para a sua forma activa que tem efeitos médicos. Os pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis estão descritos em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, e em D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130. Os ésteres podem estar activos por si próprios e/ou serem hidrolisáveis em condições in vivo no corpo humano. Os grupos ésteres hidrolisáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles que se degradam prontamente no corpo humano para deixar o ácido mãe ou o seu sal.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados em forma cristalina ou não cristalina, e, se forem na forma cristalina podem ser opcionalmente solvato, e.g., como o 22 ΡΕ1567488 hidrato. Esta invenção inclui no seu âmbito solvatos estequiométricos (e.g. hidratos) bem como compostos que contêm quantidades variáveis de solvente (e.g. água).
Determinados compostos de fórmula (I) têm aptidão para existir em formas estereoisoméricas (e.g. diastereómeros e enantiómeros) e a invenção abrange cada uma dessas formas estereoisoméricas e as suas misturas incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos habituais, ou determinado isómero pode ser obtido por sintese estereoespecífica ou assimétrica. A invenção abrange também quaisquer formas tautoméricas e as suas misturas. Preferencialmente, os compostos de fórmula (I) estão na forma de um enantiómero simples de fórmula (Ia):
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais e solvatos podem ser preparados pela metodologia aqui adiante descrita, que constitui mais um aspecto desta invenção.
Um processo de acordo com a invenção para preparar um composto de fórmula (I) que compreende: 23 ΡΕ1567488 (a) fazer reagir um composto de fórmula (II)
m ou um seu derivado activado e opcionalmente protegido em que R1, m, X, p, R2a, n, R2b e R3 são como acima definido, com um composto de fórmula (III)
em que R4 e R5 são como acima definido; ou (b) preparar um composto de fórmula (I) que compreende aminação redutiva de um composto de fórmula (IV)
24 ΡΕ1567488 em que R1, m, X, p, R2a, n, R2b, R3 e R4 são como acima definido, com um aldeído ou cetona apropriada; ou (c) desproteger um composto de fórmula (I) que está protegido; e opcionalmente em seguida (d) interconversão de compostos de fórmula (I) noutros compostos de fórmula (I). 0 processo (a) compreende tipicamente a utilização de carbodiimida solúvel em água, HOBT e uma base adequada como aquilamina terciária ou piridina num solvente adequado como DMF e a uma temperatura adequada, e.g. entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 processo (b) compreende tipicamente a utilização de boro-hidreto de sódio triacetato na presença de um solvente adequado, como etanol e diclorometano e a uma temperatura adequada, e.g. entre 0°C e a temperatura ambiente.
No processo (c), pode encontrar-se exemplos de grupos protectores e dos meios para a sua remoção em T. W.
Greene e P. G. M. Wuts " Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999). Os grupos protectores amina adequados incluem aril sulfonilo (e.g. tosilo), acilo (e.g. acetilo), carbamoílo (e.g. benziloxi- 25 ΡΕ1567488 carbonilo ou t-butoxicarbonilo) e arilalquilo (e.g. benzilo), que podem ser removidos por hidrólise ou hidroge-nólise conforme apropriado. Outros grupos protectores amina adequados incluem trifluoroacetil(-COCF3) que pode ser removido por hidrólise catalisada. Os grupos protectores hidroxilo adequados seriam grupos baseados em sililo como t-butildimetilsililo, que podem ser removidos utilizando métodos correntes, por exemplo a utilização de um ácido como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico ou uma fonte de fluoreto como fluoreto de tetra n-butilamónio. 0 processo (d) pode ser realizado utilizando procedimentos de interconversão tradicionais como epimeri-sação, oxidação, redução, alquilação, substituição aromática, hidrólise de éster, formação de ligação de amida ou remoção e sulfonilação. Um exemplo deste tipo de reacção de interconversão pode incluir a interconversão de um composto of fórmula (I) em que R3 representa um grupo que contém C2-6 alcenilo para um composto de fórmula (I) correspondente em que R3 representa um grupo que contém C1-6 alquilo, utilizando condições de hidrogenação ou redução correntes. Outro exemplo deste tipo de reacção de interconversão pode incluir a interconversão de um composto de fórmula (I) em que R3 representa -C1-6 alquil-N3 num composto de fórmula (I) em que R3 representa -Ci_6 alquil-NH2, utilizando hidrogenação ou condições de redução correntes. Ainda outro exemplo deste tipo de reacção de interconversão pode incluir a interconversão de um composto 26 ΡΕ1567488 de fórmula (I) em que R3 representa um grupo nitro num composto de fórmula (I) correspondente em que R3 representa NH2, utilizando condições de hidrogenação ou redução correntes.
Os compostos de fórmula (II) ou os seus derivados activados e opcionalmente protegidos podem ser preparados de acordo com o processo seguinte:
em que R2a, n, R2b, R3, p, X, R1 e m são como definido acima e L1 e L2 representam independentemente um grupo de saída adequado como um átomo de halogéneo (e.g., iodo, cloro ou bromo). 0 passo (i) compreende tipicamente a utilização 27 ΡΕ1567488 de um solvente adequado como diclorometano e uma base adequada como trietilamina. 0 passo (ii) compreende a utilização de hidreto de sódio na presença de um solvente adequado como tetra- hidrofurano sob azoto.
Os compostos de fórmula (li) ou os seus derivados activados e opcionalmente protegidos podem também ser preparados de acordo com o processo seguinte:
em que R2a, n, R2b, R3, p, X, R1 e m são como definido acima e L3 representa um grupo de saida adequado como um átomo de halogéneo (e.g. iodo, cloro ou bromo). 0 passo (i) compreende tipicamente a utilização de carbonato de césio, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno e um catalisador adequado como tris(diben-zilidenoacetona) dipaládio (0) em condições adequadas como refluxo sob árgon na presença de um solvente adequado como dioxano. 28 ΡΕ1567488
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com o processo seguinte:
em que R4 e R5 são como definido acima e P1 representa um grupo protector amina adequado, como t-butoxicarbonilo. 0 passo (i) compreende tipicamente a reacção de um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula nh2R5 na presença de um solvente adequado, e.g. etanol a uma temperatura adequada, e.g. temperatura de refluxo. 0 passo (ii) compreende tipicamente a utilização de reacções de desprotecção adequadas como descrito acima para o processo (c), e.g. quando P1 representa t-butoxicarbonilo, a desprotecção compreende tipicamente a utilização de ácido trifluoroacético na presença de um solvente adequado, comodiclorometano a uma temperatura adequada, e.g., entre 0°C e a temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o processo seguinte: 29 ΡΕ1567488
em que R1, m, X, p, R2a, n, R2b, R3, R4 e P1 são como definido acima e P2 representa um grupo protector amina diferente de P1, como -COOCH2-fenilo. 0 passo (i) compreende tipicamente a reacção de um composto of fórmula(IX) em amónia aquosa na presença de um solvente adequado, e.g., etanol a uma temperatura adequada, e.g., temperatura de refluxo.
Quando P2 representa -COOCH2-fenilo, o passo (ii) compreende tipicamente a utilização de ClCOOCH2-fenilo na presença de uma base adequada, e.g., trietilamina, um solvente adequado, e.g., dimetilformamida a uma temperatura adequada, e.g., entre 0°C e a temperatura ambiente. 30 ΡΕ1567488 O passo (iii) compreende tipicamente a utilização de reacções de desprotecção adequadas como descrito acima para o processo (c), e.g. quando P1 representa t-butoxi-carbonilo, a desprotecção compreende tipicamente a utilização de ácido trifluoroacético na presença de um solvente adequado, como diclorometano a uma temperatura adequada, e.g., entre 0°C e a temperatura ambiente. O passo (iv) compreende tipicamente fazer reagir um composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (II) na presença de carbodiimida solúvel em água e HOBT. O passo (iv) compreende tipicamente a utilização de reacções de desprotecção adequadas como descrito acima para o processo (c), e.g., quando P2 representa -COOCH2-fenilo, a desprotecção compreende tipicamente a utilização de um catalisador adequado, e.g., paládio na presença de um solvente adequado, e.g., água e etanol e na presença de uma fonte de hidrogénio adequada, e.g., formato de amónio e uma temperatura adequada, e.g., 60°C.
Os compostos de fórmula (V) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por interconversão de compostos de fórmula (V) comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmulas (VI), (VIII) e (IX) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos. 31 ΡΕ1567488
Noutro aspecto da invenção, proporciona-se um composto of fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato para utilizar como um fármaco, particularmente no tratamento de doentes com doenças caracterizadas por niveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides.
De acordo com outro aspecto da invenção, proporciona-se a utilização de um composto of fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doentes com doenças caracterizadas por niveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides.
Noutro aspecto ou num aspecto alternativo pro-porciona-se um método para o tratamento de um ser humano ou de um animal com doenças caracterizadas por niveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides, cujo método compreende administrar ao referido ser humano ou animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
Como outro aspecto da invenção proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato para utilização no tratamento de doenças caracterizadas por níveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides. 32 ΡΕ1567488
Os especialistas na técnica deverão compreender que a referência que é aqui feita a tratamento abrange a profilaxia bem como o tratamento de doenças caracterizadas por niveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração em qualquer forma conveniente, e a invenção inclui por isso no seu âmbito composições farmacêuticas para utilização na terapêutica de doenças caracterizadas por niveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides, compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável, se desejável, com um ou mais diluentes ou veículos fisio-logicamente aceitáveis.
Deverá ser compreendido que as doenças caracterizadas por níveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides incluem doença de Alzheimer, défice cognitivo moderado, síndroma de Down, hemorragia cerebral hereditária com β-amiloidose do tipo Dutch, agiopatia cerebral β-amilóide e vários tipos de demências degenerativas, como as associadas com doença de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva, degeneração basal cortical e tipo de corpo difuso de Lewis da doença de Alzheimer.
Mais preferencialmente, a doença caracterizada por níveis β-amilóides elevados ou depósitos β-amilóides é doença de Alzheimer. 33 ΡΕ1567488
Proporciona-se também um processo para preparar esta formulação farmacêutica que compreende a mistura dos agentes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em associação com outros agentes terapêuticos. Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos poderão ser inibi-dores de acetilcolino esterase (como tetra-hidroamino-acridina, cloridrato de donepezil e rivastigmina), inibidores de gama secretase, agentes anti-inflamatórios (como inibidores de ciclooxigenase 11), antioxidantes (como Vitamina E e gincolidesor), estatinas ou inibidores de p-glicoproteína (P-gp) (como ciclosporina A, verapamil, tamoxifeno, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10,11-metanodi-benzosuberano, fenotiazinas, derivados de acridina como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102 e 918).
Quando os compostos são utilizados em associação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveniente.
Os compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser formulados para administração oral, inalada, intranasal, bucal, entérica, parentérica, tópica, sublingual, intratecal ou rectal, preferencialmente para administração oral. 34 ΡΕ1567488
Os comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais como agentes aglutinantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido, celulose ou polivinil pirrolidona; enchimentos, por exemplo, lactose, celulose microcristalina, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol; lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol ou sílica; desintegrantes, por exemplo, amido de batata, croscamelose de sódio ou glicolato de amido de sódio; ou agentes molhantes como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou com qualquer outro veículo adequado antes da utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, glucose/ xarope de açúcar, gelatina, hidroximetilcelulose, carboximetil-celulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes de emulsão, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, propileno glicol ou álcool etílico; ou conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido 35 ΡΕ1567488 sórbico. As preparações podem também conter sais tampon-antes, aromatizantes, corantes e/ou agentes edulcorantes (e.g. manitol) como apropriado.
Para administração bucal as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de forma convencional.
Os compostos podem também ser formulados como supositórios, e.g., contendo bases de supositório convencionais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Os compostos de acordo com a invenção podem também ser formulados para administração parentérica por injecção "bólus" ou perfusão continua e podem estar apresentados em forma de dosagem unitária, por exemplo ampolas, frascos, perfusões de volume pequeno ou seringas pré-cheias, ou em recipientes de multi-doses com conservante adicionado. As composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, ou emulsões em veículos aquosos ou não aquosos, e podem conter agentes de formulação como anti-oxidantes, tampões, agentes antimicrobianos e/ou agentes ajustadores de tonicidade. Em alternativa, o agente activo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, e.g., água estéril isenta de pirogéneo, antes de ser utilizado. A apresentação sólida seca pode ser preparada enchendo um pó estéril assepticamente em embalagens estéreis individuais ou enchendo uma solução estéril assepticamente em cada embalagem e liofilizando. 36 ΡΕ1567488
Quando os compostos da invenção são administrados topicamente pode estar apresentados como um creme, pomada ou penso. A composição pode conter desde 0,1% a 99% em peso, preferencialmente de 10 a 60% em peso do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizado no tratamento das patologias anteriormente referidas variará da forma habitual de acordo com a gravidade das patologias, com o peso do doente, e com outros factores semelhantes. No entanto, como indicador geral, as doses unitárias podem ser 0,05 mg até 3000 mg; e estas doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo, duas, três ou quatro vezes por dia (preferencialmente uma ou duas vezes); e esta terapêutica pode alargar-se durante várias semanas, meses ou anos.
Exemplos
Preparação de Intermediários
Descrição 1 Éster metílico do ácido 3-amino-5-nitro-benzóico (Dl) A uma solução de ácido 3-amino-5-nitro-benzóico 37 ΡΕ1567488 (65 g, 357 mmol, 1 equiv.) em MeOH (650 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota S0C12 (39 mL, 536 mmol, 1,5 equiv.). Deixou-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou- se durante 16 horas. Adicionou-se gota a gota mais uma porção de S0C12 (10 mL, 137 mmol, 0,4 equiv.) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, a 50°C durante 2 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O residuo sólido foi triturado com AcOEt/iso-hexano para dar éster metilico do ácido 3-amino-5-nitro-benzóico (Dl) (55 g, 78%) como um sólido amarelo claro.
Descrição 2 Éster metilico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-nitro-benzóico (D2) A uma solução de éster metilico do ácido 3-amino-5-nitro-benzóico (Dl) (38 g, 194 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (350 mL) adicionou-se gota a gota NEt3 (32 mL, 230 mmol, 1,2 equiv.) seguido por cloreto de 4-clorobutirilo (24,7 mL, 220 mmol, 1,13 equiv.) durante 20 minutos. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. A fase orgânica foi então lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O residuo foi triturado com iso- 38 ΡΕ1567488 hexano e Et20 para dar éster metílico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-nitro- benzóico D2 (56 g, 96%) como um sólido castanho.
Descrição 3 Éster metítico do ácido 3-(5-cloro-pentanoilamino)-5-nitro-benzóico (D3)
Adicionou-se cloreto de 5-clorovalerilo (2,64 g, 17 mmol, 1,1 equiv.) em CH2CL2 (5 mL) durante 2 minutos a uma solução com agitação de éster metílico do ácido 3-amino-5-nitro-benzóico (Dl) (3 g, 15,3 mmol, 1 equiv.) e NEt3 (2,6 mL, 18 mmol, 1,2 equiv.) em CH2C12 (30 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com CH2C12 para dar éster metílico do ácido 3 —(5— cloropentanoilamino)-5-nitro-benzóico D3 (6 g, 112%) como um óleo castanho.
Descrição 4a Éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a)
Carregou-se um balão com éster metílico do ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B27) (5 g, 19 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 39 ΡΕ1567488 750 mg, 7,5% p/p), NH4COOH (11,9 g, 190 mmol, 10 equiv.) H2O (30 mL) e MeOH (60 mL) . A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 1,5 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. A maior parte de MeOH foi removida em vácuo e o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar um sólido esbranquiçado, o catalisador foi então lavado três vezes com DMF e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi combinado com o material obtido previamente e foi triturado com Et20 para dar éster metílico do ácido amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (3,9 g, 88%) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 4a (Procedimento Alternativo) Éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) A uma solução de ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D6) (2,2 g, 10 mmol, 1 equiv.) em Me0H/Et20 (1: 1, 20 mL) adicionou-se cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (2,3 g, 12 mmol, 1,2 equiv.), DMAP (112 mg, 1 mmol, 0,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi diluída com AcOEt. A fase orgânica 40 ΡΕ1567488 foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCCg, foi seca sobre MgS04 e foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com Et20 para dar éster metilico do ácido 3- amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (1,6 g, 68%) como um sólido branco.
Descrição 4b Éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (D4b) A Descrição 4b foi preparada de fórmula análoga à da Descrição 4a a partir de éster metilico do ácido 3-nitro-5- (2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (B82).
Descrição 5 Ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (D5) A uma solução de ácido 3-amino-5-nitro-benzóico (17,6 g, 96,6 mmol, 1 equiv.) em solução aquosa a 48% de HBr (180 mL) a 0°C adicionou-se em porções NaNCb (8,67 g, 126 mmol, 1,3 equiv.) durante 20 minutos. A temperatura foi mantida abaixo de 8°C durante esta adição. A mistura resultante foi então adicionada a uma suspensão de CuBr (9,7 g, 67,6 mmol, 0,7 equiv.) em solução aquosa a 48% de HBr (50 mL) a 65°C durante 40 minutos. A temperatura foi mantida acima de 60 °C durante a adição. A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 45 minutos, foi 41 ΡΕ1567488 arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com 1L de água. A fase aquosa foi extraída três vezes com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com H20, foram secas sobre MgSC>4 e concentradas em vácuo para dar ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (D5) (21 g, 88%) como um sólido castanho. [M-H]“= 245,7, TR = 2,82 minutos
Descrição 6 Ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D6) A uma solução de ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A27) (4 g, 16 mmol,l equiv.) em
Me0H/H20 (9:1, 40 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 800 mg, 0,1 equiv. p/p). A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a pressão atmosférica sob uma atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de celite e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi seco a 60°C em vácuo durante 16 horas para dar ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (D6) (3,34 g, 15,2 mmol, 95%) como um sólido castanho claro. [M-H]“= 218,8, TR = 1,86 minutos
Descrição 7 Ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D7) A Descrição 7 está comercialmente disponível de Avocado Research Chemicals Ltd. 42 ΡΕ1567488
Descrição 8a Éster metílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8a)
A uma solução de ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D7) (14,6 g, 44,7 mmol, 1 equiv.) em MeOH (150 mL) a 0°C
adicionou-se SOCI2 (3,9 mL, 53,6 mmol, 1,2 equiv.)· A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e foi lavado duas vezes com solução aquosa de NaOH 2 N e em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8a) (14,8 g, 97%) como um sólido castanho claro.
Descrição 8b Éster terc-butilico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) A uma solução de ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D7) (50 g, 153 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (500 mL) adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (30,8 g, 160 mmol, 1,05 equiv.), DMAP (14 g, 114 mmol, 0,75 equiv.) e terc-butanol (90 mL, 917 mmol, 6 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Adicionou-se então DMAP (4,67 g, 43 ΡΕ1567488 38 mmol, 0,25 equiv,) e a solução foi agitada durante mais 24 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e lavado sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa de NaOH 1 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre MgSC>4 e concentrado em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) (50,6 g, 86%) como um sólido castanho.
Descrição 8b (Procedimento Alternativo) Éster terc-butilico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) A uma solução de ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D7) (50 g, 153 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (500 mL) adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (30,8 g, 160 mmol, 1,05 equiv), DMAP (14 g, 114 mmol, 0,75 equiv.) e terc-butanol (90 mL, 917 mmol, 6 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 38 horas e em seguida adicionou-se DMAP (4,67 g, 38 mmol, 0,25 equiv.), e a solução foi agitada durante mais 24 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e lavado sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa de NaOH e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) (50.6 g, 86%) como um sólido castanho. 44 ΡΕ1567488
Descrição 9a Éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico D9a
Carregou-se um balão sob azoto com éster metílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8a) (14,8 g, 43,4 mmol, 1 equiv.), Cs2C03 (21 g, 65 mmol, 1,5 equiv.), tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio (0) (794 mg, 0,87 mmol, 0,02 equiv.), Xantphos (1,5 g, 2,6 mmol, 0,06 equiv) e dioxano (150 mL) . Adicionou-se então pirrolidin-2-ona (5 mL, 5,54 mmol, 1,5 equiv.) com uma seringa e a mistura resultante foi agitada a 55°C durante 5 dias e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre H20 e AcOEt e a fase aquosa foi re-extraída com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar um resíduo sólido. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (iso- hexano/AcOEt: 4/1 a 1/1) deu éster metílico do ácido 3- bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9a) (6,4 g, 50%) como um sólido branco. [M+H]+ = 299.9, TR = 2,95 minutos
Descrição 9a (Procedimento Alternativo) Éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (D9a) A uma solução de éster metílico do ácido 3-bromo- 45 ΡΕ1567488 5-(4-cloro-butanoilamino)-benzóico (Dl3) (530 mg, 1,6 mmol, 1 equiv.) em THF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 64 mg, 1,7 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se então H20 e a mistura resultante foi diluida com AcOEt. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9a) (361 mg, 76%) como um sólido amarelo. [M-H]”= 296,3, TR = 2,49.
Descrição 9b Éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (D9b)
Carregou-se um balão sob azoto com éster terc-butílico do ácido bromo-5-iodo-benzóico (D8b) (11,5 g, 30 mmol, 1 equiv.), Cs2C03 (13,7 g, 42 mmol, 1,5 equiv.), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (549 mg, 0,6 mmol, 0,02 equiv.), Xantphos (1,04 g, 1,8 mmol, 0,06 equiv.) e dioxano (100 mL) . Adicionou-se então pirrolidin-2-ona (2,5 mL, 33 mmol, 1,1 equiv.) através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 60 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre H20 e AcOEt e a fase aquosa foi re-extraída com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e foram concentradas em vácuo para dar um resíduo sólido que foi 46 ΡΕ1567488 triturado com Et20 para dar éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9b) (6,63 g, 65%) como um sólido esbranquiçado. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 1/1) deu mais 1,46 g (14%) de éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9b) como um sólido branco. [M+H-tBu)]+ = 285,9, TR = 3,46 minutos
Descrição 10 Éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pipe-ridin-l-il)-benzóico (D10)
Carregou-se um balão sob azoto com éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) (6,42 g, 16,7 mmol, 1 equiv.), Cs2C03 (7,6 g, 23,4 mmol, 1,4 equiv.), tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (307 mg, 0,33 mmol, 0,02 equiv.), Xantphos (578 mg, 1 mmol, 0,06 equiv) e dioxano (120 ml). Adicionou-se então 8-Valerolactano (1,9 mL, 20 mmol, 1,2 equiv.) através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 40 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre H20 e AcOEt e a fase aquosa foi re-extraída com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e foram concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 1/1) deu éster terc-butílico do 47 ΡΕ1567488 ácido 3-bromo-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (DlO) (4 g, 68%) como um sólido branco. TR = 2,88 minutos
Descrição 11 Éster metílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico A uma solução de ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (D5) (22,3 g, 90,6 mmol, 1 equiv.) em MeOH (300 mL) a 0°C adicionou-se gota a gota S0C12 (7,9 mL, 108 mmol, 1,2 equiv.). A solução resultante foi agitada a refluxo durante 4 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt, lavado duas vezes com solução aquosa de NaOH 2 N e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (Dl1) (22,1 g, 94%) como um sólido castanho claro. TR = 3,18 minutos
Descrição 11 (Procedimento Alternativo) Éster metílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (Dll) A uma solução arrefecida em gelo de ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (D5) (2,5 g, 10 mmol, 1 equiv.) em MeOH (25 mL) adicionou-se gota a gota S0C12 (1 mL, 15 mmol, 1,5 equiv.). A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e em seguida foi agitada a 60 °C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e 48 ΡΕ1567488 concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em AcOEt e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (Dl1) (2,6 g, 100%) como um sólido amarelo. TR = 3,22 minutos
Descrição 12 Éster metílico do ácido 3-amino-5-bromo-benzóico (D12) A uma solução de éster metílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (Dl1) (12,1 g, 46,5 mmol, 1 equiv.) em
MeOH (200 mL) adicionou-se SnCl2 (44 g, 233 mmol, 5 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt arrefecido em gelo e H20. A fase aquosa foi basificada com solução aquosa de NaOH 2 N até surgir um precipitado branco, em seguida com solução aquosa de NaOH 12,5 N até este precipitado desaparecer. A temperatura foi mantida abaixo de 10°C durante esta adição. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-amino-5-bromo-benzóico (Dl2) (9,9 g, 93%) como um sólido castanho. 49 ΡΕ1567488
Descrição 13 Éster metílico do ácido 3-bromo-5-(4-cloro-butanoilamino)-benzóico (D13) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-bromo-benzóico (D12) (460 mg, 2,0 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NEt3 (306 pL, 2,2 mmol, 1,1 equiv.) em seguida cloreto de 4-clorobutirilo (247, pL, 2,2 mmol, 1,1 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi diluida com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgSCp e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-bromo-5-(4-cloro-butanoilamino)-benzóico (D13) (530 mg, 79 %) como um óleo amarelo claro. TR = 2,88 s
Descrição 14 Éster metílico do ácido 3-(3-Cloro-propano-l-sulfo-nilamino) -5-nitro-benzóico (D14) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-nitro-benzóico (Dl) (45 g, 229 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (450 mL) adicionou-se piridina (18,5 mL, 229 mmol, 1 equiv.), DMAP (100 mg, 0,8 mmol, catalítico) e cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (28 mL, 230 mmol, 1 equiv). A mistura resultante foi agitada durante 40 horas e em seguida foi diluida com AcOEt. A fase orgânica foi diluída 50 ΡΕ1567488 com solução aquosa de HC1 2 N. O sólido resultante foi filtrado para dar éster metílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-nitro-benzóico (23 g, 32%). O filtrado foi separado e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo. O residuo foi triturado com AcOEt e iso-hexano para dar mais 50 g (65%) de éster metilico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-nitro-benzóico (D14) como um sólido castanho claro. [M-H]”= 334, 9, TR = 3,11 minutos
Descrição 15 Éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-nitro-benzóico (D15) A uma solução de éster metílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-nitro-benzóico (D14) (73 g, 217 mmol, 1 equiv.) em EtOH (600 mL) adicionou-se Et3N (60 mL, 430 mmol, 2 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 3 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em AcOEt, lavado com solução aquosa de HC1 2 N, seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo. O residuo foi triturado com iso-hexano e AcOEt para dar éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-nitro-benzóico (D15) (58 g, 88%) como um sólido castanho claro. [M+H+NH3]+ = 318,0, TR = 2,78 minutos 51 ΡΕ1567488
Descrição 15 (Procedimento Alternativo) Éster metílico do ácido 3-(1,l-Dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-nitro-benzóico (D15)
Um balão de 50 mL foi carregado sob azoto com éster metílico do ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (Dll) (1 g, 3,8 mmol, 1 equiv.), CS2CO3 (536 mg, 4,4 mmol, 1,2 equiv.) tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (5 mg, 0,0055 mmol, 0.0154 equiv.), Xantphos (10 mg, 0,014 mmol, 0,04 equiv) e tolueno (15 mL) . Adicionou-se então 1,1-dióxido de isotiazolidina (D22a) (536 mg, 4,4 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 16 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com H20 e AcOEt. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-nitro-benzóico (D15) (187 mg, 16%) como um sólido amarelo. [M+H+NH3]+ = 318,0, TR = 2,81 minutos
Descrição 16 Éster metílico do ácido 3-amino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (D16)
Um balão foi carregado com éster metílico do 52 ΡΕ1567488 ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-nitro-benzóico (D15) (25 g, 83 mmol, 1 equiv.) e paládio a 10% (0) sobre carvão (50% molhado, 5 g, 10% p/p) e EtOH (500 mL) . A suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (pressão atmosférica) durante 4 horas e o catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. O catalisador foi lavado três vezes com DMF e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O residuo foi dissolvido em AcOEt e foi filtrado outra vez através de celite a fim de remover o catalisador residual. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. O residuo foi triturado Et20 para dar éster metilico do ácido 3-amino-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (Dl 6) (18 g, 80%) como um sólido castanho claro. [M+H]+ = 271,0, TR = 2,16 minutos
Descrição 17 Éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (D17)
Carregou-se um balão sob azoto com éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico D8b (1 g, 2,6 mmol, 1 equiv.), CS2CO3 (1,26 g, 3,9 mmol, 1,5 equiv.), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (12 mg, 0,013 mmol, 0.005 equiv.), Xantphos (22 mg, 0,038 mmol, 0,015 equiv.) e tolueno (20 mL). Adicionou-se então 1,1-dióxido de isotiazolidina (D22a) (350 mg, 2,9 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 horas e 53 ΡΕ1567488 em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluida com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com Et20 para dar éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (Dl7) (350 mg 38%) como um sólido branco.
Descrição 18 Éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-benzóico (Dl8) A Descrição 18 foi preparada de uma forma análoga à da Descrição 17b a partir de éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) (5,2 g, 13,6 mmol) e 1,1- dióxido de [1,2]tiazinano (D22b) que deu o composto em epígrafe (D18) (1,8 g, 34%) como um sólido amarelo claro.
[M+H-terc-Bu]+ = 335,9, TR = 3,26 minutos
Descrição 19 Éster metílico do ácido 3-bromo-5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-benzóico (D19) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-bromo-benzóico (Dl2) (2,3 g, 10 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (30 mL) adicionou-se gota a gota piridina (1,6 mL, 20 mmol, 2 equiv.), DMAP (320 mg, 2,5 mmol, 2,5 equiv) e cloreto de 54 ΡΕ1567488 3-clorossulfonilo (1,46 mL, 12 mmol, 1,2 equiv.). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-bromo-5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-benzóico (D19) (3,36 g, 91%) como um sólido vermelho. [M-H]“= 369,9, TR = 3,25 minutos
Descrição 20
Cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) A uma mistura de 2,2-dióxido de [1,2]oxatiano (D23) (50 g, 367 mmol, 1 equiv.) e S0C12 (29 mL, 401 mmol, 1,1 equiv.) adicionou-se DMF (4 mL, 51,6 mmol, 0,14 equiv). A mistura resultante foi agitada sob azoto a 70°C durante 3 dias. Adicionou-se uma segunda porção de S0C12 (10 mL, 137 mmol, 0,37 equiv.). A mistura foi agitada a 70°C durante mais 3 dias e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com tolueno e em seguida foi concentrado em vácuo. Este procedimento foi repetido e o resíduo foi seco sob vácuo durante 16 horas para dar cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo em bruto (D20) (63 g, 90%). 55 ΡΕ1567488
Descrição 21a 3-Cloro-l-propanossulfonamida (D21a) A uma solução arrefecida em gelo de cloreto de 3-cloro-l-propanossulfonilo (Chem. Pharm. Buli, 40 (1), 75- 84, 1999) (30 mL, 250 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (150 mL) adicionou-se lentamente solução de amónia aquosa (32%, 30 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e adicionou-se H20 (20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 3-cloro-l-propanos-sulfonamida em bruto (D21a) (27 g, 69%) como um sólido branco Chem. Pharm. Buli, 40(1), 75-84, 1999].
Descrição 21b 3-Cloro-l-butanossulfonamida (D21 b) A uma solução arrefecida em gelo de cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) (43 g, 225 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (350 mL) adicionou-se lentamente solução aquosa de amónia (25%, 140 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 3-cloro-l-butanossulfonamida em bruto (D21b)(3lg, 88%) . 56 ΡΕ1567488
Descrição 22a 1,1-dióxido de isotiazolidina (D22a) A uma solução de 3-cloro-l-propanossulfonamida (D21a) (27 g, 170 mmol, 1 equiv.) em EtOH (250 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaOEt (11,7 g, 170 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 5 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. 0 sólido residual foi extraído com CH2C12 e os extractos foram concentrados em vácuo para dar 1,1-dióxido de isotiazolidina (D22a) (20 g, 100%) .
Descrição 22b 1,1-dióxido de [1,2]tiazinano (D22b) A uma solução de 3-cloro-l-butanossulfonamida (D21b) (31 g, 200mmol, 1 equiv.) em EtOH (500 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaOEt (14,9 g, 220 mmol, 1,1 equiv.) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 5 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. 0 sólido residual foi extraído com CH2C12 e os extractos foram concentrados em vácuo. O sólido residual foi triturado com Et20 para dar 1,1-dióxido de [1,2] tiazinano (D22b) (18,7 g, 69%) como um sólido castanho claro. 57 ΡΕ1567488
Descrição 23 Ácido 4-cloro-3,5-dinitrobenzóico (D23) A Descrição 23 está comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Company.
Descrição 24 Ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzóico (D24) A uma solução de KOH (1,12 g, 20 mmol, 1 equiv.) em MeOH (20 mL) a 0°C adicionou-se em porções ácido 4-cloro-3,5-dinitrobenzóico (D23) (4,93 g, 20 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma segunda porção de KOH (1,12 g, 20 mmol, 1 equiv.) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 90 minutos, foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com H20. A fase aquosa foi acidificada para ρΗ 1 e foi extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre MgSCy e foi concentrada em vácuo para dar ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzóico em bruto (D24) (4,49 g, 93%) como um sólido castanho claro.
Descrição 25 Éster metílico do ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzóico (D25) 58 ΡΕ1567488 A uma solução de ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzóico em bruto (D24) (4,43 g, 17,3 mmol, 1 equiv.) em MeOH (60 mL) adicionou-se H2S04 concentrado (4 mL) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre H20 e AcOEt. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 85/15) deu éster metílico do ácido 4-metoxi-3,5-dinitro-benzóico (D25) (2,84 g, 65%) como um sólido esbranquiçado.
As descrições seguintes foram preparadas de forma análoga à da Descrição 25 a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis:
Descrição Material de partida Éster metílico do ácido 4-cloro-3,5- D24a dinitro-benzóico Éster metílico do ácido 3-amino-4-cloro- D26 benzóico (D27c)
Descrição 27a Éster metílico do ácido 3,5-diamino-4-cloro-benzóico (D27a) 59 ΡΕ1567488
Uma mistura de éster metílico do ácido 4-cloro-3,5-dinitro-benzóico (D25a) (2,6 g, 10 mmol, 1 equiv.) e SnCl2 (18,95 g, 100 mmol, 10 equiv.) em MeOH (80 mL) foi aquecida a refluxo durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt solução aquosa de NaOH 2 N. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com 1:1 Et20/iso-hexano para dar éster metílico do ácido 3,5-diamino-4-clorobenzóico (D27a) (1,56 g, 78%) como um sólido cor-de-laranja claro. A Descrição seguinte foi preparada de uma forma análoga à da Descrição 27a (utilizando 5 equivalentes de SnCl2 para nitroarilos e 10 equivalentes para bis nitroarilos) a partir do material de partida indicado na tabela abaixo:
Descrição Material de partida Éster metílico do ácido 3,5-diamino-4- D25b metoxi-benzóico (D27b)
Descrição 28c Éster metílico do ácido 4-cloro-3-(4-cloro-butanoilamino)-benzóico (D28c)
Adicionou-se cloreto de 4-clorobutirilo (2,82 g, 60 ΡΕ1567488 20 mmol, 2,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) durante 2 minutos a uma solução com agitação de éster metilico do ácido 3-amino-4-cloro-benzóico (D27c) (1,66 g, 10 mmol, 1 equiv.) e NEt3 (2,22 g, 22 mmol, 2,2 equiv.) em CH2C12 (40 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado CH2C12 para dar éster metilico do ácido 4-cloro-3-(4-cloro-butanoilamino)-benzóico (D28c) (1,81 g, 48%) como um sólido cor-de-rosa claro.
As Descrições seguintes foram preparadas de uma forma análoga à do processo descrito em D28c a partir do material de partida indicado na tabela abaixo:
Descrição Precursor Éster metilico do ácido 4-(cloro-3,5-bis-(4- D27a cloro-butanoilamino)benzóico (D28a) Éster metilico do ácido 3,5-bis-(4-cloro- D2 7b butanoilamino)-4-metoxi-benzóico (D28b)
Descrição 30 Éster terc-butílico do ácido (benzil-etil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D30)
Carregou-se um balão sob azoto com éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9b) (4,6 g, 13 mmol, 1 equiv.), terc-butóxido de 61 ΡΕ1567488 sódio (1,9 g, 19,5 mmol, 1,5 equiv.), tris(dibenzilide-noacetona)dipaládio(0) (395 mg, 0,65 mmol, 0,05 equiv.), 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo (341 mg, 0,97 mmol, 0,075 equiv.) e tolueno (100 mL). Adicionou-se então N-etilbenzilamina (2,9 mL, 19,5 mmol, 1,5 equiv.) através de uma seringa e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 2 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluída com H20 e AcOEt. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi diluída com solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 1/2) deu éster terc-butílico do ácido (benzil-etil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D30) (3 g, 60%) como um sólido branco. [M+H]+ = 395,0, TR = 3,70 minutos
Descrições 31-35 (D31-D35)
As descrições 31-35 foram preparadas de uma forma análoga à de D30 a partir do brometo de arilo e materiais de partida amina enumerados na tabela abaixo:
Descrição Brometo de arilo Amina [M+H] + TR (min) Éster terc-butílico do ácido (benzil-metil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzóico (D31) D9b St 381,1 3,59 62 ΡΕ1567488 (continuação)
Descrição Brometo de arilo Amina [M+H]+ TR (min) Éster terc-butílico do ácido (benzil-metil-amino)-(2-oxo-piperidin-l-il)benzóico (D32) Dl 0 * 395, 2 3,51 Éster terc-butílico do ácido (benzil-etil-amino)-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (D33) Dl 0 N Éster terc-butílico do ácido (benzil-metil-amino)-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-benzóico (D34) Dl 7 K 417, 1 3, 51 Éster terc-butilico do ácido (benzil-etil-amino)-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazi-nan-2-il)-benzóico (D35) D18 íli rò 445,2 3, 82
Descrição 36 Ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D36) A uma solução de ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (D6) (280 mg, 1,25 mmol, 1 equiv.) numa mistura de solução aquosa de HC1 2 N (2,5 mL) e MeOH (5 mL) a 0°C adicionou-se em porções NaN3 (190 mg, 2,75 63 ΡΕ1567488 mmol, 2,2 equiv.) durante 20 minutos. Adicionou-se H20 (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com AcOEt. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar um produto em bruto que foi triturado com Et20/Me0H para dar ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D36) (110 mg, 40%) como um sólido acastanhado claro.
Descrição 37 Éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (D37)
Aqueceu-se ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D36) (400 mg, 1,72 mmol, 1 equiv.) a temperatura de refluxo numa mistura de MeOH (20 mL) e H2S04 concentrado (4 gotas) durante 7 horas. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D37) (300 mg, 74%) como um sólido castanho claro.
Descrição 37 (Procedimento alternativo) Éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (D37) -64 - ΡΕ1567488
Dissolveu-se éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (1,50 g, 6,4 mmol, 1 equiv.) numa mistura de solução aquosa de HC1 2 N (25 mL) e MeOH (50 mL) a 0°C e tratou-se com porções de NaN3 (950 mg, 13,8 mmol, 2,2 equiv.) durante 20 minutos. Adicionou-se H20 (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida até 90°C durante 45 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluida com Et20 (300 mL) . As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D37) (1,0 g, 67%) como um sólido acastanhado.
Descrição 38 Éster metílico do ácido 3-(3-benziloxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D38)
Uma solução de éster metílico do ácido 3-hidroxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzóico (D37) (300 mg, 1,28 mmol, 1 equiv.), 3-benziloxipropan-l-ol (0,28 mL, 1,79 mmol, 1,4 equiv.) e trifenil fosfina (470 mg, 1,79 mmol, 1,4 equiv.) em THF (10 mL) à temperatura ambiente foi tratada com gotas de DEAD (0,282 mL, 1,79 mmol, 1,4 equiv.). A mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e em seguida foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (acetato de etilo/iso-hexano: 1/4 a 1/1) deu éster metílico do ácido 3- 65 ΡΕ1567488 (3-benziloxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D38) .
Descrição 39 A Descrição 39 foi preparada de uma forma análoga à da Descrição 38 a partir da Descrição 37 utilizando o álcool apropriado indicado na tabela abaixo:
Descrição Álcool Éster metílico do ácido 3-(2-benziloxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D39)
Descrição 40 Ácido 3-(2-benziloxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D40) A Descrição 40 foi preparada por saponificação da Descrição 39 de acordo com procedimentos conhecidos.
Descrição 41 Éster metílico do ácido 3-(1,l-Dioxo-l/6-isotiazo-lidin-2-il)-5-hidroxi-benzóico (D41) 1-[3-Amino-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-fenil]-propan-l-ona (Dl6) (1,0 g, 3,7 mmol, 1 equiv.) dissolvida numa mistura de solução aquosa de HC1 2 N (15 66 ΡΕ1567488 mL) e MeOH (30 mL) foi agitada a 0°C e tratada com porções de nitrito de sódio (550 mg, 8,0 mmol, 2,2 equiv.) durante 20 minutos. Adicionou-se H20 (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 45 minutos, arrefecida, e diluída com Et20 (300 mL) . As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSCU e concentradas em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolindin-2-il)-5-hidroxi-benzóico (D41) (800 mg, 80%) como um óleo castanho.
Descrição 41 (Procedimento Alternativo) Éster metilico do ácido 3-(1, l-Dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-hidroxi-benzóico (D41)
Uma mistura de éster metilico do ácido 3-benziloxi-5-(l,l-dioxo-116-isotiazolidin-2-il)-benzóico (D54) (4,5 g, 12,5 mmol, 1 equiv.), NH4COOH (7,7 g, 125 mmol, 10 equiv.) e Pd a 10% sobre carvão (50% molhado, 1,0 g, 11 % p/p) em MeOH (150 mL) e H20 (10 mL) foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada através de uma camada de celite e foi concentrada em vácuo. Adicionou-se H20 (100 mL) ao filtrado que foi então extraído com AcOEt (150 mL) . A solução orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de Et20 para dar éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroxi- benzóico (D41) (2,6 g, 77%) como um sólido branco. 67 ΡΕ1567488
Descrição 42 Éster dimetílico do ácido 5-hidroxi-isoftálico(D42) A Descrição 42 está comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Company.
Descrição 43 Éster dimetílico do ácido 5-Etoxi-isoftálico(D43)
Adicionou-se K2C03 (31, 6 g, 223 mmol, 2,23 equiv.) e iodoetano (17,8 mL, 230 mmol, 2,3 equiv.) a uma solução de éster dimetílico do ácido 5-hidroxi-isoftá- lico(D42) (21 g, 100 mmol, 1 equiv.) em acetona (500 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 16 horas em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre H2O e AcOEt. A fase aquosa foi extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de NaOH 2 N solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar éster dimetílico do ácido 5-etoxi-isoftálico(D43) (23 g, 96%) como um sólido branco. TR = 3,13 minutos
Descrição 44 Éster dimetílico do ácido 5-benziloxi-isoftálico(D44) 68 ΡΕ1567488
Adicionou-se K2C03 (21 g, 153 mmol, 2 equiv.) e brometo de benzilo (11 mL, 92 mmol, 1.2 equiv.) a uma solução de éster dimetilico do ácido 5-hidroxi-isoftálico(D42) (16,1 g, 76,7 mmol, 1 equiv.) em acetona (400 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida a refluxo durante 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre H20 e AcOEt. A fase aquosa foi extraída com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de NaOH 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar éster dimetilico do ácido 5-benziloxi-isoftá-lico(D44) (24,2 g, 105%) como um sólido branco. [M+H]+ = 301,0, TR = 3,50 minutos
Descrição 45 Éster monometílico do ácido 5-etoxi-isoftálico(D45)
A uma solução de éster dimetilico do ácido 5-etoxi-isoftálico(D43) (22 g, 92,4 mmol, 1 equiv.) em MeOH (440 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 N (87,8 mL, 87,8 mmol, 0,95 equiv.) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A maior parte do MeOH foi removido em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa de NaOH 1 N. A camada aquosa foi extraída com AcOEt, acidificada para pH 1 e re-extraída com AcOEt. O segundo extracto orgânico foi seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo para dar éster monometílico do ácido 69 ΡΕ1567488 5-etoxi-isoftálico(D45) (17 g, 82%) como um sólido branco.
[M+H+NH3]+ = 242,0, TR = 2,79 minutos
Descrição 46 Éster monometílico do ácido 5-Benziloxi-isoftá-lico(D46)
A uma solução de éster dimetilico do ácido 5-benziloxi-isoftálico(D44) (24 g, 80 mmol, 1 equiv.) em MeOH (300 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 N (76 mL, 76 mmol, 0,95 equiv.) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Adicionou-se uma segunda porção de solução aquosa de NaOH 1 N (15 mL, 15 mmol, 0,2 equiv.) e a solução foi agitada durante mais 6 horas. A maior parte do MeOH foi removida em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa de NaOH 1 N. A camada aquosa foi extraída com AcOEt, acidificada para pH 1 e re-extraída com AcOEt. O segundo extracto orgânico foi seco sobre MgS04 e concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar éster monometílico do ácido 5-benziloxi-isoftálico(D46) (15,5 g, 68%) como um sólido branco. [M+H]+ = 2,86,0, TR = 3,32 minutos
Descrição 47 Éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-etoxi-benzóico (D47) 70 ΡΕ1567488
Adicionou-se NEt3 (14,2 mL, 102 mmol, 1,3 equiv.) e difenilfosforil azida (22 mL, 102 mmol, 1,3 equiv.) a uma suspensão de éster monometilico do ácido 5-etoxi-isoftálico(D45) (17,6 q, 78,6 mmol, 1 equiv.) em tolueno (250 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas. Adicionou-se álcool benzilico (12 mL, 118 mmol, 1,5 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (300 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL) seguida por solução aquosa saturada de NaHCCb (100 mL), seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-etoxi-benzóico (D47) (15 g, 62%) como um sólido branco. [M-H]“= 328,1, TR = 3,46 minutos
Descrição 48 Éster metílico do ácido 3-benziloxi-5-(2-trimetil-silanil-etoxicarbonilamino)-benzóico (D48)
Adicionou-se NEt3 (8,2 g, 81 mmol, 1,5 equiv.) e difenilfosforil azida (22,3 g, 81 mmol, 1,5 equiv.) a uma suspensão de éster monometilico do ácido 5-benziloxi-isoftálico(D46) (15,5 g, 54,2 mmol, 1 equiv.) em tolueno (120 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 3 horas. Adicionou-se 2-trimetilsililetanol (12,7 g, 108 mmol, 2 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas, foi arrefecida até à temperatura 71 ΡΕ1567488 ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL) seguida por solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 e iso-hexano para dar éster metílico do ácido 3-benziloxi-5-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-benzóico (D48) (8,5 g, 40%) como um sólido branco.
Descrição 49 Éster metílico do ácido 3-amino-5-etoxi-benzóico (D49)
Uma mistura de éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-etoxi-benzóico (D47) (15 g, 45,5 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 1,5 g, 5% p/p) e NH4COOH (15 g, 455 mmol, 10 equiv.) H20 (50 mL) e MeOH (200 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. A maior parte do MeOH foi removida em vácuo e o resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de NaHC03 e AcOEt. A fase aquosa foi re-extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-amino-5-etoxi-benzóico (D49) (8,8 g, 99%) como um sólido verde claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 196,1, TR = 2,49 minutos 72 ΡΕ1567488
Descrição 50
Cloridrato de éster metílico do ácido 3-amino-5-benziloxi-benzóico (D50) Éster metílico do ácido 3-benziloxi-5-(2-trimetilsilanil-etoxicarbonilamino)-benzóico (D48) (8,5 g, 21,2 mmol, 1 equiv.) em THF (40 mL) foi tratado com fluoreto de tetrabutil amónio 1 M em THF (40 mL, 40 mmol, 1,9 equiv.) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (200 mL) e lavado com H20 (20 OmL) em seguida foi seco sobre MgSCh e concentrado em vácuo. O resíduo foi re-dissolvido em Et20/EtOAc e tratado com HC1 2 N em Et20 para dar, após filtração, cloridrato de éster metílico do ácido 3-amino-5-benziloxi-benzóico (D50) (5,0 g, 80%) como um sólido branco.
Descrição 51 Éster metílico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etoxi-benzóico (D51) Éster metílico do ácido 3-amino-5-etoxi-benzóico (D49) (4,0 g, 20,5 mmol, 1 equiv.) foi suspenso em CH2C12 (40 mL) e foi tratado à temperatura ambiente com NEt3 (2,32 g, 23mmol, 1,1 equiv.). A solução resultante foi arrefecida até 0°C e adicionou-se gota a gota cloreto de 4- 73 ΡΕ1567488 clorobutirilo (3,1 g, 22 mmol, 1,1 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas e em seguida deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi então lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etoxi-benzóico (D51) (7,0 g, 115%) como um óleo castanho.
Descrição 52 Éster metilico do ácido 3-benziloxi-5-(3-cloro-propa-no-l-sulfonilamino)-benzóico (D52)
Uma suspensão de cloridrato de éster metilico do ácido 3-amino-5-benziloxi-benzóico (D50) (5,0 g, 17 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (100 mL) foi tratada com DMAP (400 mg, 3,2 mmol) e piridina (3,5 g, 44 mmol, 2,6 equiv.) seguido por cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (3,54 g, 20 mmol, 1,2 equiv.) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em AcOEt (200 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL) seguida por solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL), seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-benziloxi-5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-benzóico (D52) (6,0 g, 97%) como um sólido cor-de-rosa claro. [M+H]+ = 366,1, TR = 2,34 minutos 74 ΡΕ1567488
Descrição 53 Éster metílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfo-nilamino) -5-etoxi-benzóico (D53)
Uma suspensão de éster metílico do ácido 3-amino-5-etoxi-benzóico (D49) (4,0 g, 20,5 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (100 mL) foi tratada gota a gota com dmap (400 mg, 3,2 mmol,) e piridina (1,74 g, 22 mmol, 1,1 equiv.) seguida por cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (3,89 g, 22 mmol, 1,1 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (200 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL) seguida por solução aquosa de NaHCCg (100 mL), em seguida foi seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-etoxi-benzóico (D53) (6,7 g, 98%) como um sólido cor-de-laranja claro.
Descrição 54 Éster metílico do ácido 3-benziloxi-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (D54)
Uma solução de éster metílico do ácido 3-benziloxi-5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-benzóico (D52) (6,0 g, 17 mmol, 1 equiv.) em EtOH (80 mL) foi tratada com NEt3 (3,4 g, 34 mmol, 2 equiv.). A mistura 75 ΡΕ1567488 resultante foi aquecida a refluxo durante 6 h, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-benziloxi-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (D54) (4,5 g, 74%) como um sólido cor-de-rosa claro.
Descrição 55 Éster dimetílico do ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-isoftálico(D55)
A uma solução de éster dimetílico do ácido 5-hidroxi-isoftálico (D42) (21 g, 100 mmol, 1 equiv.) em DMF (300 mL) à temperatura ambiente adicionou-se DABCO (14,6 g, 130 mmol, 1,3 equiv.) seguido por cloreto de dimetiltio-carbamoílo (14,8 g, 120 mmol, 1,2 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a 60°C durante 2 horas, em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e a fase aquosa foi re-extraida com AcOEt. A solução orgânica combinada foi lavada sequencialmente com solução aquosa de ácido cítrico a 5%, solução aquosa de NaOH 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster dimetílico do ácido 5-dimetiltiocarbamoiloxi-isoftálico(D55) (23,5 g, 79%) como um sólido amarelo claro. [M+H]+ = 298,0, tr = 3,06 minutos 76 ΡΕ1567488
Descrição 56 Éster dimetílico do ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico(D56) Éster dimetílico do ácido 5-dimetiltiocarba-moiloxi-isoftálico(D55) (15,5 g, 52,2 mmol, 1 equiv.) foi agitado a 200°C durante 24 horas sob azoto e em seguida foi arrefecido até à temperatura ambiente. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1 em seguida 3/1) deu éster dimetílico do ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico (D56) (7.0 g, 45%) e recuperou éster dimetílico do ácido 5-dimetiltiocarba-moiloxi-isoftálico (D55) (2, 77 g, 18%), ambos como sólidos brancos. [M+H]+ = 298,0, TR = 2,92 minutos
Descrição 57 Éster monometílico do ácido 5-dimetilcarbamoilsulfa-nil-isoftálico(D57) A uma solução de éster dimetílico do ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico(D56) (6 g, 20,2 mmol, 1 equiv.) em THF (lOOmL) à temperatura ambiente adicionou-se solução aquosa de NaOH 2 N (9,6 mL, 19,2 mmol, 0,95 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 11 horas e em seguida foi partilhada entre AcOEt e h20. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. Após acidificação para pH 1, a fase aquosa foi 77 ΡΕ1567488 extraída duas vezes com AcOEt. A solução orgânica foi seca sobre MgSCg em seguida foi concentrada em vácuo para dar éster monometílico do ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálico (D57) (4,54 g, 79%) como um sólido branco.
Descrição 58 Éster metílico do ácido terc-butoxicarbonilamino-dimetilcarbamoilsulfanil-benzóico (D58) A uma solução de éster monometílico do ácido 5-dimetilcarbamoilsulfanil-isoftálicoem bruto (D57) (4,56 g, 16,1 mmol, 1 equiv.) em tolueno (100 mL) adicionou-se trietilamina (6,7 mL, 48 mmol, 3 equiv.) e difenilfosforil azida (5,2 mL, 24 mmol, 1,5 equiv.). A mistura resultante foi agitada sob azoto a 80°C durante 3 horas e em seguida adicionou-se terc-butanol (4,6 mL, 48 mmol, 3 equiv.). A solução foi agitada a 80°C durante mais 16 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O produto em bruto foi dissolvido em AcOEt e a solução resultante foi lavada sequencialmente com solução aquosa de NaOH 2 N, solução aquosa de HC1 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 6/4) deu éster metílico do ácido terc-butoxicar-bonilamino-dimetilcarbamoilsulfanil-benzóico (D58) (2,24 g, 40%) como um sólido branco. 78 ΡΕ1567488
Descrição 59 Ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-mercapto-benzóico (D59) A uma solução de éster metílico do ácido terc-butoxicarbonilamino-dimetilcarbamoilsulfanil-benzóico (D58) (2,24 g, 6,3 mmol, 1 equiv.) em MeOH (30 mL) e H20 (23 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 2 N (7 mL, 14mmol, 2,2 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 3 horas e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa de NaOH 1 N. A fase aquosa foi acidificada para pH 1 e extraída duas vezes com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e em seguida concentradas em vácuo para dar ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-mercapto-benzóico (D59) (1,54 g, 90%) como um sólido branco.
Descrição 60 Éster metílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-metilsulfanil-benzóico (D60) A uma solução de ácido 3-terc-butoxicarbonil-amino-5-mercapto-benzóico (D59) (0,68 g, 2,52 mmol, 1 equiv.) em acetona (15 mL) adicionou-se K2CO3 (3,5 g, 25,3 mmol, 10 equiv.) e iodometano (473 pL, 7,59 mmol, 3 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 2 79 ΡΕ1567488 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 residuo foi partilhado entre AcOEt e H2O. A camada orgânica foi lavada com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica (iso-hexano/AcOEt: 85/15) deu éster metilico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-metilsulfanil-benzóico (D60) (0, 47 g, 63%) como um sólido branco. [M-H]”= 296,1, TR = 3,51 minutos
Descrição 61 Éster etílico do ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-5-etilsulfanil-benzóico (D61) A Descrição 61 foi obtida a partir de 0,68 g (2,53 mmol) de éster metilico do ácido 3-terc-butoxicar-bonilamino-5- metilsulfanil-benzóico (D59) e iodoetano utilizando o procedimento utilizado na Descrição 60, que deu o composto em epígrafe (D61) (0,58 g, 71%) como um sólido branco. [M-H]“= 324,2, TR = 3,79 minutos
Descrição 62
Cloridrato de éster metilico do ácido 3-amino-5-metilsulfanil-benzóico (D62) Éster metilico do ácido 3-terc-butoxicarbo-nilamino-5-metilsulfanil-benzóico (D60) (0,54 g, 1,82 mmol, 80 ΡΕ1567488 1 equiv.) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e adicionou-se HC1 4 M em dioxano (16 mmol, 4 mL, 8,8 equiv.). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas permitindo que o sal cloridrato da amina se precipitasse. Este precipitado foi separado por filtração, lavado com Et20 e seco dando cloridrato de éster metilico do ácido 3-amino-5-metilsulfanil-benzóico (D62) (0, 224 g, 52%). [M+H] + = 198,1, TR = 2,68 minutos
Descrição 63
Cloridrato de éster etílico do ácido 3-amino-5-etilsulfanil-benzóico (D63) A Descrição 63 foi preparada a partir de 0,57 g (1,75 mmol) de éster etílico do ácido 3-terc-butoxi-carbonilamino-5- etilsulfanil-benzóico (D61) de uma forma análoga à descrita na Descrição 62 que deu 0,335 g (73%) de cloridrato de éster etílico do ácido 3-amino-5-etilsul-fanil-benzóico (D63) como um sólido branco. [M+H]+ = 226,1, TR = 3,13 minutos
Descrição 64 Éster metilico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzóico (D64) A uma solução de cloridrato de éster metilico do 81 ΡΕ1567488 ácido 3-amino-5-metilsulfanil-benzóico (D62) (0,13 g, 0,556 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 seco (2 mL) a 0°C adicionou-se NEt3 (193 mL, 1,39 mmol, 2,5 equiv.) e em seguida adicionou-se gota a gota cloreto de 4-clorobutirilo (69 mL, 0,612 mmol, 1,1 equiv.), durante 2 minutos. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 15 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi então diluida com AcOEt, lavada sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SOa e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzóico (D64) (173 mg, 103%) como cristais amarelos claros. [M+H]+ = 302,0, TR = 3,20 minutos
Descrição 65 Éster etílico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etilsulfanil-benzóico (D65) A Descrição 65 foi preparada a partir de 140 mg (0,535 mmol) de cloridrato de éster etílico do ácido 3-amino-5-etilsulfanil-benzóico (D63) de uma forma análoga à descrita na Descrição 64 que deu 182 mg (103%) de éster etílico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etilsulfanil-benzóico (D65) como cristais amarelos claros. [M+H]+ = 330,0, TR = 3,51 minutos 82 ΡΕ1567488
Descrição 66 Éster metílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonil-amino)-5-metilsulfanil-benzóico (D66) A uma solução de cloridrato de éster metílico do ácido 3-amino-5-metilsulfanil-benzóico (D62) (130 mg, 0,556 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (2 mL) adicionou-se piridina (142 mL, 1,75 mmol, 3 equiv.), DMAP (6,8 mg, 0, 056 mmol, 0,1 equiv.) e em seguida cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (71 pL, 0, 584 mmol, 1,05 equiv.) gota a gota durante 2 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, diluída com AcOEt, lavada sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa saturada de NaHCCb e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-metilsulfanil-benzóico (D66) (196 mg, 104%) como cristais castanhos claros. [M-H]”= 336,0 TR = 3,20 minutos
Descrição 67 Éster etílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonil-amino)-5-etilsulfanil-benzóico (D67) A Descrição 67 foi preparada a partir de 140 mg (0,6 mmol) de cloridrato de éster etílico do ácido 3-amino- 83 ΡΕ1567488 5-etilsulfanil-benzóico (D63) de uma forma análoga à descrita na Descrição 66 que deu 200 mg (102%) de éster etilico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-etilsulfanil- benzóico (D67) como cristais castanhos claros. [M-H]“= 364,0, TR = 3,49 minutos
Descrição 68 Éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-(E/Z)-propenil-benzóico (D68) A uma solução de éster terc-butilico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (D10) (500 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) em DME (14 mL) e H20 (4 mL) adicionou-se tetrakis (trifenilfosfine)paládio (0) (81 mg, 0,07 mmol, 0,05 equiv.), e a suspensão foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se complexo de 2,4,6-Tripropenilciclotriboroxano-piridina (394 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) e K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 1 hora, foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi diluída com AcOEt. As fases orgânicas foram lavadas com H20, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1) deu éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-(E/Z)-propenil-benzóico (D68) (480 mg, 100%) de aduto como um sólido amarelo claro. [M+H]+ = 316,2, TR = 3,41 minutos 84 ΡΕ1567488
Descrições 69-72
As descrições 69-72 foram preparadas de uma forma análoga à descrita para a Descrição 68 a partir do material de partida brometo de arilo apropriado indicado na tabela abaixo utilizando o complexo de 2,4,6-trialcenilciclotri-boroxano-piridina apropriado como descrito por F. Kerins e D. F.O'Shea em J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971:
Descrição Brometo de arilo [M+H] + TR (min) Éster terc-butilico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-(E/Z)-propenil-benzóico (D 6 9) D18 (t-Bu) 296,1 3,61 Éster metilico do ácido 3 —(2 — oxo-pirrolidin-l-il)-5-vinil-benzóico (D70) D9a Éster metilico do ácido 3-isopropenil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (D 71) D9a 260, 0 2, 96 Éster metilico do ácido 3 —(2 — oxo-pirrolidin-l-il)-5-(E/Z)-propenil-benzóico (D72) D9a 260, 0 2,97
Descrição 73 Éster metilico do ácido 3-ciclopent-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico; 85 ΡΕ1567488 Éster metílico do ácido 3-ciclopent-3-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico; e Éster metílico do ácido 3-ciclopent-l-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D73) A uma solução de éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9a) (686 mg, 2,3 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 mL) adicionou-se ciclopenteno (409 μΐ, 4,6 mmol, 2 equiv.), acetato de paládio (II) (26 mg, 0,12 mmol, 0,05 equiv.), tri (o-tolil) fosf ina (71 mg, 0,23 mmol, 0,1 equiv.) e trietilamina (969 μΐ, 7 mmol, 3 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 125°C durante 16 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre H20 e Et20. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo para dar uma mistura de éster metílico do ácido 3-ciclopent-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico, éster metílico do ácido 3-ciclopent-3-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico e éster metílico do ácido 3-ciclopent-l-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D 7 3) (562 mg, 85%) como um óleo castanho.
Descrição 74 Éster metílico do ácido 3-ciclo-hex-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico; 86 ΡΕ1567488 Éster metílico do ácido 3-ciclo-hex-3-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico; e Éster metílico do ácido 3-ciclo-hex-l-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D74) A Descrição 74 foi preparada de uma forma análoga à descrita para a Descrição 73 a partir de 686 mg (mmol) de éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9a) e ciclo-hexeno que deu 207 mg (30%) de éster metílico do ácido 3-ciclo-hex-2-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico, éster metílico do ácido 3-ciclo-hex-3-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico e éster metílico do ácido 3-ciclo-hex-l-enil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D74) após purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/EtOAc: 5/1)
Descrição 75 Éster terc-butílico do ácido 3-(1, l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-benzóico (D75) A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (Dl 7) (376 mg, 1 mmol, 1 equiv.) em D ME (5 mL) e H20 (5 mL) adicionou-se K2C03 (345 mg, 2,5 mmol, 2,5 equiv.), Cul (8 mg, 0,04 mmol, 0,04 equiv.), trifenil fosfina (21 mg, 0,08 87 ΡΕ1567488 mmol, 0,08 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (21 mg, 0,02 mmol, 0,02 equiv.) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se 2-Metil-3-butine- 2- ol (254 pL, 2,5 mmol, 2,5 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de celite e o filtrado foi diluído com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 2/1) deu éster terc-butílico do ácido 3- (1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-hidroxi-3-metil- but-l-inil)-benzóico (D 7 5) (142 mg, 37%) como um óleo incolor que solidificou em descanso.
Descrição 76 Éster terc-butílico do ácido 3-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D76) A Descrição 76 foi preparada utilizando um processo análogo ao descrito para a Descrição 5 a partir de 390 mg de éster terc-butílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (D9b) que deu 300 mg (76%) de éster terc-butílico do ácido 3-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D76) como uma espuma branca. 88 ΡΕ1567488
Descrição 77 Éster monometílico do ácido 5-nitro-isoftálico(D77) A Descrição 77 está comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Company.
Descrição 78 Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-nitro-isoftálico(D78)
Uma mistura de éster monometílico do ácido 5-nitro-isoftálico(D77) (5,0 g, 22,2 mmol, 1 equiv.), terc-
BuOH (8,2 g, 111 mmol, 5 equiv.), EDAC. HC1 (4,8 g, 25 mmol, 1,1 equiv.) e DMAP (205 mg, 1,68 mmol, 0,07 equiv.) dissolvida em CH2CI2 (50 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi então diluída com CH2C12 (50 mL), lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL) e solução aquosa saturada de NaHCCu (50 mL), seca sobre MgSCb e concentrada em vácuo para dar éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-nitro-isoftálico(D78) (5,3 g, 85%) como um óleo amarelo claro.
Descrição 79 Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-amino-isoftálico(D79) 89 ΡΕ1567488
Uma mistura de éster 1-terc-butílico éster 3 metílico do ácido 5-nitro-isoftálico(D78) (5,3 g, 19 mmol, 1 equiv.), NH4COOH (11,9 g, 190 mmol, 10 equiv.) e paládio a 10% sobre carbono (50% molhado, 0,75 g, 7% p/p) em EtOH (50 mL) e H20 (25 mL) foi aquecida a 50°C durante 30 minutos. Adicionou-se MeOH (20 mL) e a solução resultante foi aquecida a 50°C durante mais uma hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi filtrada através de uma camada de celite e concentrada em vácuo. O residuo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL) e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (150 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com iso-hexano para dar éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-amino-isoftálico(D79) (3,4 g,71%) como um sólido branco.
Descrição 80 Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5— (4— cloro-butanoilamino)-isoftálico(D80)
Uma suspensão de éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-amino-isoftálico(D79) (3,4 g, 13,5 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (25 mL) foi tratada com NEt3 (2,32 g, 23 mmol, 1,1 equiv.) e foi arrefecida para 0°C. Adicionou-se gota a gota cloreto de 4-clorobutirilo (1,6 g, 15,7 mmol, 1,1 equiv.) e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas e em seguida deixou-se aquecer até à 90 ΡΕ1567488 temperatura ambiente e foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O residuo foi triturado com iso-hexano e Et2<0 para dar éster l-terc-butilico éster 3-metílico do ácido 5-(4-cloro-butanoilamino)-isoftálico(D80) (4.5 g, 94%) como um sólido branco.
Descrição 81 Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-isoftálico (D81) A uma solução de éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-amino-isoftálico(D79) (5,0 g, 20 mmol, 1 equiv.), DMAP (0,3 g, 2,46 mmol, 0,12 equiv.) e piridina (1,64 g, 20 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (80 mL) adicionou-se cloreto de 3-cloropropanossulfonilo (2,4 mL, 20 mmol, 1 equiv.) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas e em seguida foi diluída com AcOEt (150 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N e solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgSCq e concentrada em vácuo para dar éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-isoftálico(D81)(7,8 g, 99%) como um sólido cor-de-laranja claro.
Descrição 82 Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -isoftálico (D82) 91 ΡΕ1567488
Uma mistura de éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-isoftálico (D81) (7,8 g, 20 mmol, 1 equiv.) e NEt3 (4,0 g, 40 mmol, 2 equiv.) em EtOH (100 mL) foi aquecida a refluxo durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi diluído com AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N e solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico(D82) (4.4 g, 62%) como um sólido branco.
Descrição 83 Éster monometílico do ácido 5- (1, l-dioxo-l/6-isotiazo-lidin-2-il)-isoftálico(D83)
Uma suspensão de éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico(D82) (4,4 g, 12,4 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (10 mL) foi tratada com TFA (10 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se tolueno (10 mL) e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et30 para dar éster monometílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico(D83) (3,6 g, 97%) como um sólido branco. 92 ΡΕ1567488
Descrição 84 Éster metílico do ácido 3-(1, l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-hidroximetil-benzóico (D84)
Uma solução de éster monometílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico(D83) (500 mg, 1,67 mmol, 1 equiv.) em THF (30 mL) foi tratada com BH3-Me2S (solução 2 M em THF, 1,0 mL, 2 mmol, 1,2 equiv.) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota MeOH (5 mL) adicionou-se e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt (100 mL), e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL) e solução saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroximetil-benzóico (D84) (450 mg, 95%) como um óleo límpido incolor.
Descrição 85 Éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-metanossulfoniloximetil-benzóico (D85)
Uma solução de ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolindin-2-il)-5-etoximetil-benzóico (D84) (400 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (20 mL) foi tratada com NEt3 (303 mg, 3,0 mmol, 2,1 equiv.) e anidrido metanossulfónico 93 ΡΕ1567488 (261 mg, 1,5 mmol, 1,1 equiv.) e foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi então lavada com solução aquosa de HC1 (30 mL) e solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL), seca sobre MqS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado em Et20 para dar éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfo-niloximetil-benzóico (D85) (390 mg, 77%) como um sólido branco.
Descrição 86 Éster metílico do ácido 3-(1, l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-formil-benzóico (D86)
Uma solução de éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroximetil-benzóico (D84) (500 mg, 1,8 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (20 mL) foi tratada com Mon02 (763 mg, 8,8 mmol, 4,9 equiv. 1 ) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma segunda porção de Mn02 (500 mg, 5,8 mmol, 3,2 equiv.) e a mistura foi agitada durante 3 horas e em seguida adicionou-se uma terceira porção de Mn02 (300 mg, 3,5 mmol, 1,9 equiv.). A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida foi filtrada através de uma camada de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-formil-benzóico (D86) (450 mg, 88%) como um sólido amarelo ceroso. 94 ΡΕ1567488
Descrição 87 Éster metílico do ácido 5-nitro-N,N-dipropil-isoftalâ-mico (D87)
Uma suspensão de éster monometílico do ácido 5-nitro-isoftálico(D77) (1,0 g, 4,44 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (40 mL) foi tratada com (C0C1) 2 (655 mg, 5,2 mmol, 1,2 equiv.) seguido por algumas gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida adicionou-se dipropilamina (1,65 g, 15 mmol, 3,4 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante mais 30 minutos. A solução foi então lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL), seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 5-nitro-N,N-dipropil-isoftalâmico (D87) (1,5 g, 110%) como um óleo amarelo claro.
Descrição 88 Éster metilico do ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalâ-mico (D88)
Uma mistura de éster metilico do ácido 5-nitro-N,N- dipropil-isoftalâmico (D87) (1,5 g, 4,9 mmol, 1 equiv.), NH4COOH (3,0 g, 49 mmol, 10 equiv.), paládio a 10% sobre carbono (50% molhado, 250 mg, 0,082 equiv. p/p), EtOH 95 ΡΕ1567488 (20 mL) e H2O (10 mL) foi aquecida a 50°C durante 90 minutos. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma camada de celite e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (200 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 5-amino-N, N-dipropil-isoftalâmico (D88) (1,2 g, 88%) como um sólido branco ceroso.
Descrição 89 Éster metílico do ácido 5- (4-cloro-butanoilamino)-N/WL-dipropil-isoftalâmico (D89)
Uma solução de éster metílico do ácido 5-amino-N, N-dipropil-isoftalâmico (D88) (1,2 g, 4,3 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (10 mL) foi tratada com NEt3 (525 mg, 5,2 mmol, 1,2 equiv.). A solução foi arrefecida até 0°C e adicionou-se gota a gota cloreto de 4-clorobutirilo (733 mg, 5,0 mmol, 1,2 equiv.). Deixou-se então aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente com agitação durante 1 hora. A solução foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (20 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 5-(4-cloro-butanoilamino)-NN-dipropil-isof talâmico (D89) (1,7 g, 104%) como um óleo incolor. 96 ΡΕ1567488
Descrição 90 Éster metílico do ácido 5-(5-cloro-pentanoilamino)-N, Jí-dipropil-isoftalâmico (D90) A Descrição 90 foi preparada de uma forma análoga à da Descrição 89 a partir de éster metilico do ácido 5-amino-N,W-dipropil-isoftalâmico (D 8 8) e cloreto de 5- clorovalerilo.
Descrição 91 Éster metílico do ácido 5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-N, N-dipropil-isoftalâmico (D91)
Uma solução de éster metílico do ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalâmico (D88) (1,4 g, 5,0 mmol, 1 equiv.), DMAP (100 mg) e piridina (392 mg, 5,0 mmol, 1,1 equiv.) em CH2C12 (20 mL) foi tratada gota a gota com cloreto de 3-cloropropano-l-sulfonilo (946 mg, 5,3 mmol, 1,1 equiv.)· A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e em seguida foi diluída com AcOEt (100 mL). A solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL) seguida por solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar éster metílico do ácido 5-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-N, N-dipropil-isoftalâmico (D91) (1,8 g, 86%) como um sólido cor-de-rosa. 97 ΡΕ1567488
Descrição 92 Éster metílico do ácido 5-(4-cloro-butano-l-sulfonil-amino)-N,N-dipropil-isoftalâmico (D92) A Descrição 92 foi preparada de forma análoga à da Descrição 91 a partir de éster metilico do ácido 5-amino-N,N-dipropil-isoftalâmico (D88) e cloreto de 4-cloro-butano-l-sulfonilo.
Descrição 93 Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)—2— hidroxi-l-fenil-etilamino)-hexanóico (D93) A Descrição 93 foi obtida de acordo com Alker, D.; Hamblett, G.; Harwood, L. M.; Robertson, S. M.; David, J.; Williams, C. E. Tetrahedron, 54 (22), 1998, 6089-6098.
Descrição 94 Éster metílico do ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-hexanóico (D94) Éster metílico do ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-((S)-2-hidroxi-l-fenil-etilamino)-hexanóico (D93) (2,88 g, 10,25 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 2 g, 35% p/p), HCOOH (5 mL, excesso) em MeOH (50 mL) foram 98 ΡΕ1567488 agitados a 60°C durante 1 hora. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma camada de celite e em seguida foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em dioxano/água (1/1, 50 mL) e adicionou-se NaHC03 (10 g, excesso) dicarbonato de di-terc-butilo (3,37 g, 15 mmol, 1,5 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com solução aquosa de HC1 e solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 99/1) deu éster metílico do ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-hexanóico (D94) (1,88 g, 70%) como uma goma incolor.
Descrição 95 Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilsulfanil-butírico (D95) A Descrição 95 está comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Company.
Descrição 96 Éster terc-butilico do ácido ((S)-1-isobutilcarbamoil-3-metilsulfanil-propil)-carbâmico (D96) 99 ΡΕ1567488 Ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilsul-fanil-butírico (D95) (2,0 g, 8,0 mmol, 1 equiv.), EDAC. HC1 (1,84 g, 9,6 mmol, 1,2 equiv.), HOBT (1,47 g, 9,6 mmol, 1,2 equiv.), 4-etilmorfolina (1,76 g, 16 mmol, 2 equiv.) e isobutilamina (952 mL, 9,6 mmol, 1,2 equiv.) em CH2C12 (10 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa saturada de NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido ((S)-l-isobutilcarbamoil-3-metilsulfanil-propil)-carbâmico (D96) (2,38 g, 98%) como um óleo incolor.
Descrição 97 Éster etílico do ácido (3-metoxi-fenil)-acético (D97) A Descrição 97 está comercialmente disponível de Sigma-Aldrich Company.
Descrição 98 Éster etílico do ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D98) A uma solução de éster etílico do ácido (3-metoxi-fenil)-acético (D97) (19,72 g, 0,101 m, 1 equiv.) em THF (200 mL) adicionou-se NaH (8,8 g, 0,222 mol, 2,2 100 ΡΕ1567488 equiv.) em seguida iodometano (26 mL, 0,4 mol, 4 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi partilhada entre AcOEt e solução aquosa saturada de NaHCCh. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster etílico do ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D98) (20, 85 g, 98%) como um óleo cor-de-laranja.
Descrição 99 Ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D99) A uma solução de éster etilico do ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D98) (20,95 g, 94 mmol, 1 equiv.) em EtOH (200 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 2 N (90 mL, 180 mmol, 1,9 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 16 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A maior parte do EtOH foi removida em vácuo e o resíduo foi extraído com AcOEt e em seguida foi acidificado para pH 1. A fase aquosa foi então extraída com AcOEt e em seguida foi acidificada para pH 1. A fase aquosa foi então extraída com AcOEt e a fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D99) (15 g, 82%) como um óleo amarelo. 101 ΡΕ1567488
Descrição 100 Éster benzílico do ácido [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-carbâmico (D100) A uma solução de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (D99) (1 g, 5,15 mmol, 1 equiv.) em tolue-no (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NEt3 (1,07 mL, 7,72 mmol, 1,5 equiv.) e em seguida difenilfosforil azida (2,2 mL, 10,3 mmol, 2 equiv.). A mistura resultante foi então aquecida a 80°C durante 2 horas e em seguida adicionou-se álcool benzilico (1,61 mL, 15,45 mmol, 3 equiv.) e a solução foi aquecida durante mais 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCCh aqueous solution. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 9/1) deu éster benzílico do ácido [ 1—(3— metoxi-fenil)-1-metiletil]-carbâmico (D100) (lg, 65%) como uma goma amarela.
Descrição 101 Éster terc-butílico do ácido ((S)-(S)-l-oxiranil-2-fenil-etil)-carbâmico (D101) A Descrição 101 está comercialmente disponível de Chirex (ref 1819W94, lot#9924382) . 102 ΡΕ1567488
Descrição 102 Éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-3-amino-l-benzil-2-hidroxi-propil)-carbâmico (D102) A uma solução de éster terc-butilico do ácido ((S)-(S)-l-oxiranil-2-fenil-etil)-carbâmico (Dl01) (25 g, 95,1 mmol, 1 equiv.)) em MeOH (350 mL) adicionou-se amónia aquosa (32% p/p, 180 mL, 3,2 mol, 3,3 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo para dar éster terc-butilico do ácido ((IS,2R)-3-amino-l-benzil-2-hidroxi-propil)-carbâmico (D10 2) (25,2 g, 95%) como um sólido branco.
Descrição 103 Éster benzílico do ácido ((2R,3S)-3-terc-butoxicarbo-nilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbâmico (D103)
Uma solução de éster terc-butilico do ácido ((IS, 2R)-3-amino-l-benzil-2-hidroxi-propil)-carbâmico (D102) (25,6 g, 91,4 mmol, 1 equiv.) em DMF (250 mL) a 0°C foi tratada com NEt3 (15 mL, 108 mmol, 1,2 equiv.) e em seguida gota a gota com cloroformato de benzilo (14 mL, 98 mmol, 1,1 equiv.) em DMF (50 mL). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 16 horas e então foi concentrada em vácuo. 0 103 ΡΕ1567488 resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa saturada de NaHCC>3. O precipitado resultante foi diluído com H20 e foi filtrado para dar éster benzílico do ácido ((2R, 3S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbâmico (Dl03) (31,5 g, 83%) como um sólido branco.
Descrição 104 Éster benzílico do ácido ((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbâmico (D104)
Uma solução de éster benzílico do ácido ((2R,3S) — 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbâmico (D103) (31,5 g, 76,1 mmol, 1 equiv.) em THF (300 mL) foi tratada com solução de HC1 4 N em dioxano (40 mL, 160 mmol, 2,1 equiv.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20/iso-hexano para dar cloridrato de éster benzílico do ácido ( (2R, 3S) -3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbâmico (D104) (22,1 g, 83%) como um sólido branco.
Descrição 105 Éster benzílico do ácido [(2R, 3S)-2-hidroxi-3-{(1-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-fenil]-metanol}-amino)-4-fenil-butil]-carbâmico (D105) A uma suspensão de ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l- 104 ΡΕ1567488 il)-5-pentiloxi-benzóico (A13) (530 mg, 1,82 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (20 mL) adicionou-se HOBT (300 mg, 2,2 mmol, 1,2 equiv.) e EDAC.HC1 (420 mg, 2,2 mmol, 1,2 equiv.). Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se cloridrato do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzóico (D104) (570 mg, 1,82 mmol, 1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi então diluida com CH2C12 (20 mL) lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster benzilico do ácido [(2R,3S)-2-hidroxi-3-({1-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-fenil]-methanoil}-amino)-4-fenil-butil]-carbâmico (Dl05) (510 mg, 48 %) como um sólido branco.
Descrição 106 Éster benzilico do ácido [(2R,3S)-3-({1-[3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-metanoil}-amino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbâmico (D106) A Descrição 106 foi preparada de uma forma análoga à da Descrição 105 a partir de cloridrato do ácido 3-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzóico (D10 4) e ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A31).
Descrição 107 Éster benzilico do ácido [(2R,3S)-3-({1-[3-isopropil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-metanoil}-amino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbâmico (D107) 105 ΡΕ1567488 A Descrição 107 foi preparada de uma forma análoga à da Descrição 105 a partir de cloridrato do ácido 3-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-5-isopropilamino-benzóico (A44) e éster benzílico do ácido ((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butil)-carbâmico(D10 4).
Descrição 108-119
Os compostos seguintes (D108-D119) foram preparados a partir da Descrição 104 de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 105 utilizando o ácido apropriado.
Descrição Ácido [ (2J?, 3S) —3— ({ [3 - (1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (Dl08) A73 [ (2R,3S)-3-({ [3 - (1, l-dióxidotetra-hidro-2íí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorofenil]carbonil}-amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D109) A119 [{2R, 3S)-3-({[3-ciclopentil-5-(2-oxo-l-pirrolidi-nil) fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-carbamato de fenilmetilo (D110) AIO 7 [(2R,3S)-2-hidroxi-3-({[3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)fenil]carbonil}amino)-4-fenilbutilcarbamato de fenilmetilo (Dl11) AI 2 106 ΡΕ1567488 (continuação) Descrição Ácido { (2.R, 3S) -3 - [ ({3 - (1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tia-zin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]fenil}carbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}carbamato de fenilmetilo (Dl12) A168 [2R,3S)—3—({[3-ciclopentil-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D113) A126 [2.R, 3S) - 3- ({ [3-(etiloxi)-5 - (2-oxo-l-pirrodinil) fenil] carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D114) All [2R,3S)—3—({[3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)fenil]carbonil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D115) AI 8 {(2R,3S)—3—[({3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-((1-metiletil)oxi]fenil]carbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}carbamato de fenilmetilo (D116) AI 9 [2R,3S)-3-({3-ciclopentil-5-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)fenil]carbonil]amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D117) A169 [2R,3S)—3—({[3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)fenil]carboniljamino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (D118) A70 [2J?, 3S) - 3- ({ [3 - (1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)fenil]carbonil]amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]carbamato de fenilmetilo (Dl19) Al 70 107 ΡΕ1567488
Descrição 120-131
Os compostos seguintes (D120-D131) foram preparados de uma forma análoga à do processo descrito para o
Exemplo 182 utilizando o precursor apropriado: Descrição Precursor N-[(IS,2R)-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (D120) D108 N-[(IS, 2R)-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil] -3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (Dl21) D109 N-[(1S, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (D122) D110 N-[(1S, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirroli-dinil)benzamida (D123) Dlll N-[(1S, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil] -3- [ (1, l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (D124) D112 N- [(IS,2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil] -3-ciclopentil-5- (1, l-dióxidotera-hidro-2íf-1,2-tiazin-2-il)benzamida (D125) D113 N- [ (IS, 21?] -3-Amino-2-hidroxi-l- (fenilmetil)pro-pil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (D126) D114 108 ΡΕ1567488 (continuação)
Descrição Precursor N-[(IS, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)benzamida (Dl27) Dl 15 N-[(IS, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5- [ (1-metiletil)oxi]benzamida (Dl28) D116 N-[(IS, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzamida (129) Dl 17 N-[(IS, 2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)benzamida (D130) D118 N-[(IS,2R]-3-Amino-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida (D131) D119
Descrição 132 3-nitro-5-[(1E/Z)-l-propen-l-il]benzoato de metilo (D132) 3-nitro-5-[1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D132) foi preparado a partir de 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (Dll) de uma forma análoga à descrita para a Descrição 68 (D68). Sem ião molecular. TR = 3,42 minutos 109 ΡΕ1567488
Descrição 133 3-amino-5-propilbenzoato de metilo (D133) 3-amino-5-propilbenzoato de metilo (D13 3) foi preparado a partir de 3-nitro-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]ben-zoato de metilo (D132) de uma forma análoga à descrita para o Éster 116 (B116).
Descrição 134 3-[(3-buten-l-ilsulfonil)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D134) A uma solução de 3-amino-5-propilbenzoato de metilo (D133) (2, 49 g, 12,9 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (25 mL) adicionou-se piridina (1,13 mL, 14 mmol, 1,1 equiv.), cloreto de 2-propeno-l-sulfonilo (2 g, 12,9 mmol, 1 equiv.) e DMAP (350 mg, 2,9 mmol, 0,2 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A solução foi diluida com AcOEt e a fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de silica [iso-hexano/AcOEt: 4:1) deu 3-[ (3-buten-l-ilsulfonil) amino]-5-propilbenzoato de metilo (D134) (1,3 g, 32%) como um óleo incolor. [M-H]"= 310,0, TR = 3,39 minutos 110 ΡΕ1567488
Descrição 135 3-[(3-buten-l-ilsulfonil)(2-propen-l-il)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D135) A uma solução de 3-[(3-buten-l-ilsulfonil)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D134) (1,3 g, 4,2 mmol, 1 equiv.), 2-propen-l-ol (280 pL, 4,2 mmol, 1 equiv.) e trifenilfosfina (1,28 g, 4,9 mmol, 1,15 equiv.) em tolueno (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se lentamente azodicarboxilato de disopropilo (964 mL, 4,9 mmol, 1,15 equiv.). A solução resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e em seguida foi concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4:1) deu 3-[(3-buten-l-ilsulfonil) (2-propen-l-il) amino] -5-propilbenzoato de metilo (Dl35) (1,1 g, 75%) como um óleo amarelo. [M+H]+ = 352,1, TR = 3,63 minutos
Descrição 136 Ácido 2-fluoro-3,5-dinitrobenzóico (D136)
Adicionou-se gota a gota uma solução aquosa de HN03 a 70% (80 mL) adicionou-se a H2S04 (160 mL) . A temperatura foi mantida abaixo de 10°C utilizando um banho de gelo. Adicionou-se ácido 2-fluoro benzóico (14 g, 0,1 mol, 1 equiv.) em porções durante 5 minutos e então a suspensão incolor foi lentamente aquecida até 90°C e foi 111 ΡΕ1567488 agitada a esta temperatura durante 1 hora e em seguida a 100°C durante 3 horas. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e cuidadosamente vertida em gelo (1 L) diluído com H20 (1,5 L) . A fase aquosa foi extraída 3 vezes com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCh e concentradas em vácuo. 0 resíduo foi triturado com EtaO para dar ácido 2-fluoro-3,5-dinitrobenzóico (Dl36) (13,6 g, 59%) como um sólido amarelo claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Sem ião molecular, TR = 2,06 minutos.
Descrição 137 2- fluoro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D137) 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (Dl37) foi preparado de forma análoga à da Descrição 25 (D25) a partir de ácido 2-fluoro-3,5-dinitrobenzóico (Dl36).
Descrição 138 3- amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) A uma solução de 2-fluoro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D13 7) (24,4 g, 0,1 mol, 1 equiv.) em AcOH (1 L) adicionou-se ferro (27,5 g, 0, 5 mol, 5 equiv.) e a suspensão resultante foi agitada vigorosamente durante 1 hora. A temperatura foi mantida abaixo de 35°C através de pequena quantidade de arrefecimento utilizando um banho de 112 ΡΕ1567488 gelo durante esse período. Adicionou-se tolueno (200 mL) e a suspensão foi filtrada através de uma camada de celite. A solução restante foi concentrada em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa saturada de NaHC03. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg e concentradas em vácuo para dar 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl38) (17 g, 79%) como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M-H]”= 212,9, TR = 2,68 minutos
Descrição 139 3-[(4-clorobutanoil)amino]-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D139) A uma solução de 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) (12 g, 56 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (150 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NEt3 (11,7 mL, 84 mmol, 1,5 equiv.) e cloreto de 4-clorobutanoílo (6,9 mL, 61,6 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas e em seguida foi lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N e uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1) deu 3-[(4-clorobutanoil)amino]-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl3 9) (16,2 g, 91%) como um sólido amarelo. [M+H]+= 319,1, TR = 3,12 minutos 113 ΡΕ1567488
Descrição 140 2- fluoro-5-nitro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D140) A uma solução de 3-[(4-clorobutanoil)amino]-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D139) (8,5 g, 26,7 mmol, 1 equiv.) em THF (100 mL) adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 1,17 g, 29,4 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e em seguida foi diluida com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica {íso-hexano/AcOEt: 2/1) deu 2-fluoro-5- nitro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (Dl4 0) (3,3 g, 43%) como um sólido amarelo. [M+H]+ = 283,1, TR = 2,53 minutos
Descrição 141 3- {bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D141) A uma solução de 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) (500 mg, 2,34 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (50 mL) adicionou-se NEt3 (840 pL, 6,0 mmol, 2,6 equiv.) em seguida cloreto de 3-cloro-l-propanossulfonilo (624 pL, 5,0 mmol, 2,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada 114 ΡΕ1567488 durante 1 hora. A fase orgânica foi então lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo para dar 3-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D141) (900 mg, 78%) como uma espuma castanha que foi utilizada no passo seguinte sem mais purificação. Sem ião molecular, TR = 3,51 minutos
Descrição 142 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D142) 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl42) foi obtido a partir de 3-amino-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D138) de uma forma análoga à descrita para 3-{bis[(3-cloropropil)-sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D141) utilizando cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) em vez de cloreto de 3-cloro-l-propanossulfonilo. [M+H+NH3]+ = 540,1, TR = 3,62 minutos
Descrição 143 Ácido 3—{([(3-cloropropil)sulfonil]amino)-2-fluoro-5-nitrobenzóico (D143) A uma solução de 3-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]-amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo em bruto (D141) (900 mg, 1,81 mmol, 1 equiv.) em MeOH (25 mL) adicionou-se 115 ΡΕ1567488 uma solução aquosa de NaOH 2 N (15 mL, 30 mmol, excesso) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A maior parte de MeOH foi removida em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20/iso-hexano para dar ácido 3-{[(3-cloropropil)sulfo-nil] amino}-2-fluoro-5-nitrobenzóico (Dl43) (600 mg, 97%) como um sólido acastanhado claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Sem ião molecular, TR = 3,05 minutos
Descrição 144 Ácido 3—{1(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzóico (D144) Ácido 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzóico (D144) foi obtido a partir de 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl42) de uma forma análoga à do processo descrito para ácido 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzóico (D143) .
Descrição 145 3—{1(3-cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl45) 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino]-2-fluoro-5- 116 ΡΕ1567488 nitrobenzoato de metilo (Dl45) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 a partir de ácido 3—{ [ (3 — cloropropil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzóico (Dl43) . [M-H]“= 353,0, TR = 3,05 minutos
Descrição 146 3-{1(4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D146) 3-{ [ (4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D146) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 a partir de ácido 3—{[ (4— clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzóico (D144). [M+H+NH3]+ = 386,1, TR = 3,13 minutos
Descrição 147 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D147) A uma solução de 3-{ [ (3-cloropropil)sulfonil] amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D145) (300 mg, 0,85 mmol, 1 equiv.). em EtOH (30 mL) adicionou-se NEt3 (280 pL, 2 mmol, 2,3 equiv.) e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre 117 ΡΕ1567488
MgSC>4 e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com Ac0Et/Et20 para dar 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D147) (150 mg, 55%) como um sólido acastanhado claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H+NH3]+ = 336,3, TR = 2,50 min.
Descrição 148 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl48) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D148) foi preparado de uma forma análoga à do processo para 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl47) a partir de 3-{ [ (4-clorobutil)sulfonil]amino}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Dl46). [M+H+NH3]+ = 350, 1, TR = 2,79 minutos
Descrição 149 3—(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D149) A uma solução de 3-{ [ (4-clorobutil)sulfonil]ami-no}-2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (D146) (1,5 g, 4,1 mmol, 1 equiv.) em MeOH (30 mL) adicionou-se NEt3 (1,2 mL, 8,6 mmol, 2,1 equiv.) e a solução resultante foi aquecida a 118 ΡΕ1567488 refluxo durante 15 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com AcOEt/Et20 para dar 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D149) (1,2 g, 55%) como um sólido castanho claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 345,1, RT = 2,80 minutos
Descrição 150 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D150) A uma solução de 2-fluoro-5-nitro-3-(2-oxo-l-pirrolidinyl)benzoato de metilo (D140) (3,3 g, 11,7 mmol, 1 equiv.) em EtOH (100 mL) e H20 (10 mL) adicionou-se NH4COOH (7,4 g, 117 mmol, 10 equiv.) e paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 660 mg, 10% p/p) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de celite e a maior parte do solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D150) (1,85 g, 63%) como um sólido amarelo claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+= 253,0, TR = 2,12 minutos 119 ΡΕ1567488
Descrições 151-153 (D151-153)
Os compostos seguintes foram preparados a partir do precursor apropriado de uma forma análoga ao processo descrito para 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)ben-zoato de metilo (D150).
Descrição Precursor [M+H]+ TR (min) 5-amino-3-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-2-fluorobenzoato de metilo (D151) D147 289,1 2,12 5-amino-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (D152) D148 303,1 2,33 5-amino-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-2-(metiloxi)-benzoato de metilo (D153) D149 315,1 2,18
Descrição 154 2-fluoro-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-3-(2-oxo-1- pirrolidinil)benzoato de metilo (D154) 2-fluoro-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-3-(2-oxo-l- pirrolidinil)benzoato de metilo (D154) foi preparado a partir de 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirroli-dinil)benzoato de metilo (D150) de uma forma análoga à do 120 ΡΕ1567488 processo descrito para Éster 35 (B35) utilizando 4- (metiloxi)benzaldeido em vez de propionaldeido. [M+H]+ = 373,4, TR = 2,85 minutos
Descrição 155 5-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D155) 5-(etil{[4-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D155) foi preparado a partir de 2-fluoro-5-({[4-metiloxi)feniljme-til}amino)-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (Dl54) de uma forma análoga à do processo descrito para Éster 35 (B35) utilizando acetaldeído em vez de propionaldeido. [M+H]+ = 401,4, TR = 3,11 minutos
Descrição 156 5-bromo-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D156) A uma solução de 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil )benzoato de metilo (Dl50) (650 mg,2,6 mmol, 1 equiv.) numa solução aquosa de HBr a 48% a 0°C adicionou-se em porções NaN02 e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se CuBr (260 mg, 1,82 mmol, 0,7 equiv.) numa solução aquosa de Hbr a 48% (1 mL) e a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 1 hora e em 121 ΡΕ1567488 seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre H2O e AcOEt. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica {iso-hexano/AcOEt: 2/1) deu 5-bromo-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (Dl56) (145 mg, 18%) como um sólido branco. [M+H]+ = 318,1, TR = 2,51 minutos
Descrições 157-158 (D157-158)
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 156 (Dl56) a partir da anilina apropriada:
Descrição Precursor TR (min) 5-bromo-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidi-nil)-2-fluorobenzoato de metilo (D157) D151 2, 55 5-bromo-3-(1,l-dioxotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (D15 8) D152
Descrições 159-161 (D159-161)
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 68 (D68) a partir do brometo de arilo apropriado indicado na tabela abaixo: 122 ΡΕ1567488
Descrição Precursor [M+H]+ TR (min) 2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-[(1E/Z]-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D159) D156 278, 4 2,60 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-[(1E/Z]-1-propen-l-il] benzoato de metilo (Dl60) D157 314, 2 2, 67 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-[(1E/Z] -1-propen-l-il]benzoato de metilo (D161) D158
Descrição 162 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (Dl62) 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 a partir de ácido 4-metil-3,5-dinitrobenzóico comercialmente disponível. [M+H]+ = 240,2, TR = 3,07 minutos
Descrição 163 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D163) A uma solução de 4-(metiloxi)-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D25) (5,0 g, 19,5 mmol, 1 equiv.) em AcOH (150 mL) à temperatura ambiente adicionou-se pó de ferro (9,0 g, 123 ΡΕ1567488 161 mmol, 8,2 equiv.) em porções e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se tolueno (500 mL) e the a fase orgânica foi filtrada através de uma camada de celite e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCb, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. A trituração do resíduo com Et20/iso-hexano deu 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (Dl 6 3) (3, 65 g, 83%) como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 226,9, RT= 2,76 min.
Descrição 164 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (Dl64) 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D164) foi obtido a partir de 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) de uma forma análoga ao processo descrito para 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D163). [M+H]+ = 211,0, TR = 2,81 minutos
Descrição 165 3-iodo-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D165) A uma solução de 3-amino-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D163) (370 mg, 1,64 mmol, 1 equiv.) em tolueno (20 mL a 0°C adicionou-se iodo (218 mg, 0,86 mmol, 0,5 equiv.), em seguida 1,1-dimetiletil nitrito (200 mg, 124 ΡΕ1567488 1,75 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e em seguida foi partilhada entre AcOEt e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica deu 3-iodo-4- (metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (Dl65) (280 mg, 51%) como um sólido castanho claro. Sem ião molecular. TR = 3,33 minutos.
Descrição 166 4-(metiloxi)-3-nitro-5-[(1E/Z)-l-propen-l-il]benzoato de metilo (D166) 4-(metiloxi)-3-nitro-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]ben-zoato de metilo (D166) foi preparado a partir de 3-iodo-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D16 5) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 68 (D68). Sem ião molecular. TR = 3,46 minutos
Descrição 167 3-amino-4-(metilioxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (Dl67) A uma solução de 4-(metiloxi)-3-nitro-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (Dl66) (1,0 g, 4,0 mmol, 1 equiv.) em AcOH (150 mL) à temperatura ambiente adicionou-se ferro em pó (1,4 g, 25 mmol, 6.25 equiv.) em porções e a 125 ΡΕ1567488 mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ferro em pó (1 g, 17,9 mmol, 4,2 equiv.) e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. Adicionou-se novamente ferro em pó (1 g, 17,9 mmol, 4,2 equiv.) e a mistura foi agitada a 45°C durante 3 horas e em seguida foi arrefecida para a temperatura ambiente e agitada a esta temperatura durante 14 horas. Adicionou-se tolueno (200 mL) e a fase orgânica foi filtrada através de uma camada de celite e em seguida foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 3-amino-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (Dl6 7) (800 mg, 90%) como um óleo castanho que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 222,1, TR = 2,99 minutos
Descrição 168 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D168) A uma solução de 3-amino-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D167) (800 mg, 3,6 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (50 mL) adicionou-se NEt3 (1,5 mL, 10,8 mmol, 3,0 equiv.) em seguida cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) (2 g, 10,8 mmol, 3,0 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A fase orgânica foi então lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N e uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e 126 ΡΕ1567488 concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 3/1) deu 3-{bis[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D168) (1,0 g, 52%) como um óleo amarelo claro.
Descrição 169 Ácido 3-{[(4-Clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il ]benzóico (D169) A uma solução de 3-{bis[(4-clorobutil)sulfo-nil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D168) (1,0 g, 1,88 mmol, 1 equiv.) em MeOH (20 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 2 N (10 mL, 20 mmol, excesso) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. A maior parte do MeOH foi removido em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20/iso-hexano para dar ácido 3—{[(4— clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il] benzóico (D169) (470 mg, 69%) como um sólido creme claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M-H]~= 360,0, TR = 3,19 minutos
Descrição 170 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D170) 127 ΡΕ1567488 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (Dl70) foi preparado a partir de ácido 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-4-(metiloxi)-5-[{1E/Z)-1-propen-l-il]benzóico (D169) de uma forma análoga à da Descrição 25 (D25).
Descrições 171-172 (D171-172)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga ao processo descrito para Descrição 2 (D2):
Descrição Precursor [M+H]+ TR (min) 3-[(4-clorobutanoil)amino]-4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (Dl71) D163 331,0 3,13 3-[(4-clorobutanoil)amino]-4-me-til-5-nitrobenzoato de metilo (Dl 72) D164 315,1 3, 02
Descrições 173-174 (D173-174)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 14 (D14): 128 ΡΕ1567488
Descrição Precursor [M+H]+ TR (min) 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]ami-no}-4-metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D173) D163 364, 9 3,10 3-{[(3-cloropropil)sulfonil]ami-no}-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D174) D164 349, 0 3,12
Descrições 175-176 (D175-176)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 14 (Dl4) utilizando cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) em vez de cloreto de 3-cloro-l-propanossulfonilo :
Descrição Precursor [M- TR ΗΓ (min) 3-{ [ (4-clorobutil)sulfonil]amino}- D163 4-(metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D175) 3-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}- D164 362, 8 3,21 4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (Dl 7 6) 129 ΡΕ1567488
Descrições 177-178 (D177-178)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para Éster 27 (B27):
Descrição Precursor [Μ Η]' TR (min) 4-(metiloxi)-3-nitro-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D177) D171 295,1 2,61 4-metil-3-nitro-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzoato de metilo (D178) D172 279, 0 2,60
Descrições 179-182 (D179-182)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 15(D15) :
Descrição Precursor [Μ Η]' TR (min) 3- (1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)- 4- (metiloxi)-5-nitrobenzoato de metilo (D179) Dl 73 331, 0 N) CO 3- (1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)- 4- metil-5-nitrobenzoato de metilo (D180) Dl 74 130 ΡΕ1567488 (continuação)
Descrição Precursor [M- TR H] + (min) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2- Dl 75 345, 0 2,90 tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5- nitrobenzoato de metilo (D181) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2il-l, 2- Dl 76 329, 0 2, 93 tiazin-2-il)-4-metil-5-nitroben- zoato (D182)
Descrições 183-188 (D183-188)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para a síntese da Descrição 16 (D16) utilizando o precursor indicado na tabela abaixo:
Descrição Precursor [Μ Η]" TR (min) 3-amino-4-(metiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D18 3) D177 265,1 2,18 3-amino-4-metil-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzoato de metilo (D184) D178 249,1 2,16 3-amino-5-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-4-(metiloxi) benzoato de metilo (D185) D179 301,0 2,25 131 ΡΕ1567488 (continuação)
Descrição Precursor [Μ Η]" TR (min) 3-amino-5-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-4-metilbenzoato de metilo (D18 6 ) D180 285,0 2,22 3-amino-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-benzoato de metilo (Dl87) D181 315,1 2,40 3-amino-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -4-metilbenzoato de metilo (Dl88) D182 299,0 2, 42
Descrição 189 Éster etílico do ácido 4-((Z/E)-But-2-enilamino)-3,5-diiodo-benzóico (D189) A uma solução de éster etílico do ácido 4-amino-3,5-diiodo-benzóico (comercialmente disponível de Maybri-dge) (72,6 g, 0,17 mmol, 1 equiv.) em DMF (450 mL) a 0°C sob azoto adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 7,3 g, 0,18 mmol, 1,05 equiv.) em porções durante 2 minutos. Após 10 minutos adicionou-se brometo de crotilo (21,5 mL, 0,21 mmol, 1,2 equiv.) em DMF (50 mL) através de uma cânula durante 5 minutos e a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se 5 mL de EtOH e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica 132 ΡΕ1567488 foi lavada com H20. A fase aquosa foi extraída com AcOEt e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCq θ concentradas em vácuo para dar éster etílico do ácido 4-((Z/E)-but-2-enilamino)-3,5-diiodo-benzóico (Dl8 9) (82 g, 100%) como um sólido cor-de-rosa que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 472,0, TR = 4,93 minutos
Descrição 190 Éster etílico do ácido 3-etil-7-iodo-lH-indolo-5-carboxílico (D190) A uma solução de éster etílico do ácido 4-((Z/E)-but-2-enilamino)-3,5-diiodo-benzóico (Dl8 9) (15 g, 31,8 mmol, 1 equiv.) em dmf (150 mL) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se Pd(OAc)2 (357 mg, 1,6 mmol, 0,05 equiv.), NaCOOH (6,5 g, 95,6 mmol, 3 equiv.), Na2CC>3 (8,4 g, 79,6 mmol, 2,5 equiv.) e NBu4C1 (8,0 g, 35,0 mmol, 1,1 equiv.). A suspensão resultante foi agitada sob azoto a 80°C durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 9/1) deu éster etílico do ácido 3-etil-7-iodo-lil-indolo-5-carboxílico (Dl90) (6,3 g, 58%) como um sólido branco. [M+H]+ = 344, 0, TR = 3,86 minutos 133 ΡΕ1567488
Descrição 191 3-bromo-5-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (D191)
Carregou-se um balão sob azoto com éster metílico do ácido 3-bromo-5-iodo-benzóico (D8b) (840 mg, 2,2 mmol, 1,1 equiv.), Cs2C03 (900 mg, 2,8 mmol, 1,4 equiv.), tris(diben-zilidenoacetona)dipaládio(0) (92 mg, 0,1 mmol, 0,05 equiv.), Xantphos (120 mg, 0,2 mmol, 0,1 equiv.) e tolueno (40 mL) . Adicionou-se então 5-fenil-2-piperidinona (Koelsch, J. Am. Chem. Soc. 1943, (65), 2093, 350 mg, 2 mmol, 1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2,5 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e a uma solução saturada de NaHCCg. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar um resíduo sólido. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1 to 1/1) deu 3-bromo-5-(2- οχο-5-fenil-l-piperidinil) benzoato de 1,1-dimetiletilo (D191) (480 mg, 51%) como um sólido branco. [M+H]+ = 432,2, TR = 3,82 minutos
Descrição 192 3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il] benzoato de 1,1-dimetiletilo (D192) 134 ΡΕ1567488 3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-[(1E/Z)-1-pro-pen-l-il] benzoato de 1,1-dimetiletilo (D192) foi preparado de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 68 (D68) a partir de 3-bromo-5-(2-oxo-5-fenil-l-piperidi- nil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (D191). [M+H]+ = 392,3, TR = 3,83 minutos
Descrição 193 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (Dl93) 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-nitrobenzoato de metilo (D193) foi obtido a partir de 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (Dll) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 15(D15) (procedimento alternativo) utilizando 1,1-dióxido de tetra-hidro-2H-1,2-tiazina (D22b) em vez de 1,1-dióxido de isotiazoli-dina (D22a). [M+H+NH3]+ = 332,2, TR = 2,75 minutos
Descrição 194 3-amino-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (Dl94) 3-amino-5- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D194) foi obtido a partir de 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato 135 ΡΕ1567488 de metilo (D19 3) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 2 (D2). [M+H] = 285,1, TR = 2,12 minutos
Descrição 195 3-[(4-clorobutanoil)amino]-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D195) 3-[(4-clorobutanoil)amino]-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D195) foi obtido a partir de 3-amino-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (Dl6) de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 13 (D13).
Descrição 196 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D196) A uma solução de 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (Dl62) (30 g, 0,125 mmol, 1 equiv.) em MeOH (150 mL) e ciclo-hexeno (300 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (50% molhado, 3 g, 5% p/p) e a suspensão resultante foi aquecida a refluxo durante 7 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e a maior parte do solvente foi removida em vácuo. O precipitado formado foi separado por filtração para dar 3-amino-4-metil-5-nitrobenzoato de metilo (D196) (22 g, 84%) 136 ΡΕ1567488 como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 211,0, TR = 2,81 minutos
Descrição 197 4-nitro-lií-indazolo-6-carboxilato de metilo (Dl97) A uma suspensão de 3-amino-4-metil-5-nitroben-zoato de metilo (Dl96) (3,5 g, 16,7 mmol, 1 equiv.) em H20 (100 mL) a 0°C adicionou-se solução aquosa de HC1 a 36% (15 mL) e a suspensão resultante foi tratada com NaN02 (1,35 g, 19,6 mmol, 1,2 equiv.) e em seguida foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1,5 horas. O material insolúvel foi removido por filtração e adicionou-se pequenas quantidades de ureia às águas mãe. A solução resultante foi diluída com H20 (500 mL) e tratada com H2S04 (17,5 mL) e em seguida foi aquecida a 50°C durante 15 minutos, foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com MeOH para dar 4-nitro-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo (D197) (0,8 g, 22%) como um sólido creme que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 222,1, TR = 2,84 minutos
Descrição 198 l-etil-4-nitro-lfl-indazolo-6-carboxilato de metilo (D198) 137 ΡΕ1567488
A uma solução de 4-nitro-lil-indazolo-6-carbo-xilato de metilo (Dl97) (500 mg, 2,3 mmol, 1 equiv.) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se K2C03 (346 mg, 2.5 mmol, 1,1 equiv.) em seguida iodeto de etilo (200 μΐ, 2.5 mmol, 1.1 equiv.). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e em seguida a 40°C durante 30 minutos, arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre AcOEt e uma solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica (iso-hexano/AcOEt : 2/1) deu l-etil-4-nitro-lií-indazolo-6-carboxilato de metilo (Dl98) (200 mg, 35%) como um sólido amarelo claro. [M+H]+ = 250,1, TR = 3,11 minutos
Descrição 199 4-amino-l-etil-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo (D199) A uma solução de l-etil-4-nitro-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo (D198) (2,2 g, 8,8 mmol, 1 equiv.) em
MeOH (100 mL) e H20 (10 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 700 mg, 16% p/p) e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de celite e a maior parte do solvente foi removido 138 ΡΕ1567488 em vácuo. 0 resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa saturada de NaHC03 e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado com iso-hexano para dar 4-amino-l-etil-lfl-indazolo-6-carboxilato de metilo (Dl 9 9) (1,55 g, 80%) que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 220,1, TR = 3,31 minutos
Descrição 200 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D200) A uma solução de 4-metil-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D162) (20 g, 83,3 mmol, 1 equiv.) em DMF (30 mL) adicionou-se N, w-dimetilformamida dimetilacetal (35 mL, excesso) e a solução resultante foi agitada a 45°C durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A trituração do resíduo com Et2<0/iso-hexano deu 4-[ (E) -2-(dimetilamino) etenil] -3,5-dinitrobenzoato de metilo (D200) (20 g, 81%) como um sólido vermelho escuro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 201 4-amino-lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (D201) 139 ΡΕ1567488 A uma solução de 4-[(£)-2-(dimetilamino)etenil]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D200) (10 g, 34 mmol, 1 equiv.) em MeOH (250 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 1,0 g, 5% p/p) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 7 horas. O catalisador foi removido por filtração através de uma camada de celite e a solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com AcOEt/iso-hexano para dar 4-amino-l/í-indolo-6-carboxilato de metilo (D201) (5 g, 77%) como um sólido cor-de-rosa escuro. [M+H]+ = 191,0, TR = 1,20 minutos
Descrição 202 4-amino-l-etil-lH-indole-6-carboxilato de metilo (D202) A uma solução de 4-amino-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D201) (900 mg, 4,74 mmol, 1 equiv.) em DMF (25 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 200 mg, 5 mmol, 1,05 equiv.) e após 5 minutos iodeto de etilo (400 pL, 5 mmol, 1,05 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida a maior parte do solvente foi removida em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e a fase orgânica com lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 1/1) deu um óleo que foi diluído com Et20 e tratado com uma 140 ΡΕ1567488 solução de HC1 4 N em Et20. O precipitado obtido foi separado por filtração para dar sal cloridrato de 4-amino-l-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D202) (800 mg, 66%) como um sólido branco. [M+H]+ = 219,0, TR = 2,50 minutos
Descrição 203 4-amino-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D203) 4-amino-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D203) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 a partir de ácido 4-amino-3,5-dinitrobenzóico comercialmente disponível. [M-H]“= 240,1, TR = 2,42 minutos
Descrição 204 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D204) A uma solução de 4-amino-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D203) (3,0 g, 12,4 mmol, 1 equiv.) em MeOH (40 mL) e ciclo-hexano (80 mi) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 2,0 g, 33% p/p) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e lavado com DMF. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o residuo foi triturado com Et20/iso- - hexano para dar 3,4-diamino- -5-nitrobenzoato de 141 ΡΕ1567488 metilo (D204) (2, 1 g, 80%) como um sólido vermelho que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 212,2, TR = 2,46 minutos
Descrição 205 4-amino-3-(etilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (D205) A uma solução de 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D204) (1,5 g, 7,1 mmol, 1 equiv.) em DMF (30 mL) à temperatura ambiente adicionou-se K2CO3 (2,2 g, 16,0 mmol, 2,25 equiv.) em seguida iodeto de etilo (1,28 mL, 16,0 mmol, 2,25 equiv.). A suspensão resultante foi agitada a 60°C durante 2 horas e em seguida adicionou-se iodeto de etilo (1 mL, 12,5 mmol, 1,8 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante mais 6 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e partilhada entre AcOEt e uma solução aquosa saturada de NaHCCb. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar 4-amino-3-(etilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (D205) (0,85 g, 50%) como um sólido vermelho que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 240,2, TR = 2,95 minutos
Descrição 206 l-etil-4-nitro-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D206) 142 ΡΕ1567488 4-amino-3-(etilamino)-5-nitrobenzoato de metilo (D205) (850 mg, 3,55 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em ácido fórmico (20 mL) e a solução resultante foi agitada a 100°C durante 45 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt (200 mL. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 2 N, seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo para dar l-etil-4-nitro-l/í-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D206) (700 mg, 79%) como um sólido acastanhado que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 250, 1, TR = 2,41 minutos
Descrição 207 4-amino-l-etil-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D207) A uma solução de l-etil-4-nitro-lfí-benzimidazolo-β-carboxilato de metilo (D206) (700 mg, 2,81 mmol, 1 equiv.) em MeOH (50 mL) e H2O (5 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 400 mg, 28% p/p) e NH4COOH (1,77 g, 28,1 mmol, 10 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e a maior parte do MeOH foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e 143 ΡΕ1567488 concentrada em vácuo para dar 4-amino-l-etil-lií-benzimida-zolo-6-carboxilato de metilo (D207) (500 mg,81 %) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 220,2, TR = 2,17 minutos
Descrição 208 4-[(2-cloroetil)amino]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D208) A uma solução de 4-cloro-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D25a) (5,0 g, 19,2 mmol, 1 equiv.) em MeOH (300 mL) adicionou-se cloridrato de 2-cloroetilamina (4,64 mg, 40 mmol, 2,1 equiv.) e NEt3 (5,5 mL, 40 mmol, 2,1 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 5 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi separado por filtração para dar 4-[(2-cloroetil)amino]-3,5-dinitrobenzoato de metilo (D208) (9 g, 156%) como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 304,1, TR = 3,06 minutos
Descrição 209 8-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D209) A uma solução de 4-[(2-cloroetil)amino]-3,5-dinitrobenzoato de metilo em bruto (D208) (9 g, 19,2 mmol, 1 144 ΡΕ1567488 equiv.) em MeOH (75 mL e ciclo-hexeno (150 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 4,5 g, 25% p/p) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 3 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e a maior parte do solvente foi removida em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa de HC1 2 N e as duas camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHC03, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 1/1) deu 8-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarbo-xilato de metilo (D209) (1, 5 g, 34%) como um sólido ver melho. [M-H] _= 236,2, TR = 2,65 minutos
Descrição 210 4-etil-8-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocar-boxilato de metilo (D210) 4-etil-8-nitro-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocar-boxilato de metilo (D210) foi preparado a partir de 8-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D209) de uma forma análoga à do processo descrito para Éster 35 (B35) utilizando acetaldeído em vez de propional-deído. [M+H]+ = 266,3, TR = 3,07 minutos 145 ΡΕ1567488
Descrição 211 8-amino-4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarbo-xilato de metilo (D211) 8-amino-4-etil-l, 2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarbo-xilato de metilo (D211) foi preparado a partir de 4-etil-8-nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D210) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 207 (D207). [M+H]+ = 236,2, TR = 2,23 minutos
Descrição 212 4-amino-3-nitrobenzoato de etilo (D212) 4-amino-3-nitrobenzoato de etilo (D212) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 a partir de ácido 4-amino-3-nitrobenzóico comercialmente disponível utilizando EtOH como solvente em vez de MeOH.
Descrição 213 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (D213) A uma solução de 4-amino-3-nitrobenzoato de etilo (D212) (21,0 g, 100 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (500 mL) à temperatura ambiente adicionou-se bromo (6,7 mL, 130 mmol, 1,3 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas e em seguida adicionou-se bromo (2 mL, 40 146 ΡΕ1567488 mmol, 0,4 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante mais 3 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de Na2S203 a 10% e duas vezes com H20, seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo para dar 4- amino-3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (D213) (27,1 g, 94%) como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 214 3-bromo-5-nitro-4-[(trifluoroacetil)amino]benzoato de etilo (D214) A uma solução de 4-amino-3-bromo-5-nitrobenzoato de etilo (D213) (27,1 g, 93,1 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (500 mL) à temperatura ambiente adicionou-se n,n-diisopropil-etilamina (22 mL, 130 mmol, 1,4 equiv.) e anidrido de ácido trifluoroacético (15,8 mL, 111,7 mmol, 1.2 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se N, I\7-diisopropiletilamina (22 mL, 130 mmol, 1,4 equiv.) e anidrido de ácido trifluoroacético (15,8 mL, 111,7 mmol, 1,2 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas. Adicionou-se H20 e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de HC1 2 N, H20, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 3/1) deu 3-bromo- 5- nitro-4- [ (trifluoroacetil)amino]benzoato de etilo (D214) (29,4 g, 82%) como um sólido amarelo. 147 ΡΕ1567488
Descrição 215 3-bromo-4-[(3-metil-2-buten-l-il)(trifluoroacetil) ami-no] -5-nitrobenzoato de etilo (D215) A uma solução de 3-bromo-5-nitro-4-[(trifluoroacetil ) amino] benzoato de etilo (D214) (12,0 g, 31,3 mmol, 1 equiv.) em CH3CN (100 mL) adicionou-se K2C03 (5,6 g, 40 mmol, 1,3 equiv.) e l-bromo-3-metil-2-buteno (5,1 mL, 43,8 mmol, 1,4 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O precipitado formado foi separado por filtração através de uma camada de celite e foi lavado com CH3CN. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e o resíduo foi diluído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCp e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 4/1) deu 3-bromo-4-[(3-metil-2-buten-l-il)(trifluoroacetil)amino]-5-nitrobenzoato de etilo (D215) (12,9 g, 91%) como um óleo cor de laranja.
Descrições 216-217 (D216-217)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir de 3-bromo-5-nitro-4-[(trifluoroacetil)amino]benzoato de etilo (D214) de uma forma análoga utilizando o brometo de alilo apropriado: 148 ΡΕ1567488
Descrição Brometo de alilo 3-bromo-4-[(2E/Z]-2-buten-l-il-(trifluoro- acetil)amino]-5-nitrobenzoato de etilo (D216) 3-bromo-5-nitro-4-[2-propen-l-il(trifluo- roacetil)amino]benzoato de etilo
Descrição 218 3-(1-metiletil)-7-nitro-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (D218) A uma solução de 3-bromo-4-[(3-metil-2-buten-l-il)(trifluoroacetil)amino]-5-nitrobenzoato de etilo (D215) (12,9 g, 28,5 mmol, 1 equiv.) em DMF (130 mL) adicionou-se HCOONa (1,94 g, 28,5 mmol, 1 equiv.), Na2CC>3 (7/54 g, 71,2 mmol, 2.5 equiv.), Bu4NC1 (8,7 g, 31,3 mmol, 1,1 equiv.) e acetato de paládio (II) (320 mg, 1,42 mmol, 0,05 equiv.) e a mistura resultante foi agitada sob azoto durante 1 h e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as duas camadas foram separadas. O material insolúvel na fase aquosa foi separado por filtração através de uma camada de celite e a camada aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 149 ΡΕ1567488 seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 3 — (1— metiletil)-7-nitro-lfí-indolo-5-carboxilato de metilo (D218) (10,1 g, 128%) como um sólido preto que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrições 219-220 (D219-220)
Os compostos seguintes foram obtidos de uma forma análoga utilizando o precursor apropriado:
Descrição Precursor 3-etil-7-nitro-lff-indolo-5-carboxilato de etilo D216 (D219) 3-metil-7-nitro-líí-indolo-5-carboxilato de etilo D217 (D220)
Descrição 221 7-amino-3- (1-metiletil) -lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (D221) A uma solução de 3-(1-metiletil)-7-nitro-lH-indolo-5-carboxilato de etilo em bruto (D218) (10,1 g, 28,5 mmol, 1 equiv.) em MeOH (250 mL) e H20 (25 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 1,5 g, 8% p/p) e NH4COOH (17 g, 280 mmol, 10 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 70 C durante 3 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. O catalisador foi 150 ΡΕ1567488 separado por filtração através de uma camada de celite a maior parte do MeOH foi removida em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por croma-tografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 1/1) deu 7-amino-3-(1-metiletil)-lA-indolo-5-carboxilato de metilo (D221) (1,47 g, 21%) como um sólido branco.
Descrições 222-223 (D222-223)
Os compostos seguintes foram obtidos de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 221 utilizando o precursor apropriado:
Descrição Precursor 7-amino-3-etil-lA-indolo-5-carboxilato de etilo D216 (D222) 7-amino-3-metil-lií-indolo-5-carboxilato de etilo D217 (D223)
Descrições 224-230 (D224-230)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 2 (D2): 151 ΡΕ1567488
Descrição Precursor [M+H]+ TR (min) 7- [ (4-clorobutanoil)amino]-3-me-til-lil-indolo-5-carboxilato de etilo (D224) D223 7- [ (4-clorobutanoil)amino]-3-etil-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (D225) D222 7-[(4-clorobutanoil)amino]-3-(1-metiletil) -lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (D226) D221 4- [ (4-clorobutanoil)amino]-1-etil-li7-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D227) D207 4- [ (4-clorobutanoil) amino] — 1 ff— indolo-6-carboxilato de metilo (D228) D201 295, 0 2, 63 4-[(4-clorobutanoil)amino]-1-etil-lfí-indazolo-6-carboxilato de metilo (D229) D199 324,3 2, 70 8- [ (4-clorobutanoil)amino]-4-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxali-nocarboxilato de metilo (D230) D211 340,2 2, 73
Descrição 231 4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1H-indolo-6-carboxilato de metilo (D231) 152 ΡΕ1567488 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il) -1H-indolo-6-carboxilato de metilo (D231) foi obtido a partir de ácido 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) — li?— indolo-6-carboxílico (A155) de uma forma análoga à da Descrição 25 (D25).
Descrição 232 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1H-indolo-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-Dimetiletil)6-metilo (D232) A uma solução de 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-1, 2-tiazin-2-il)-lí/-indolo-6-carboxilato de metilo (D231) (308 mg, 1,0 mmol, 1 equiv. ) em CH2C12 (10 mL) adicionou- -se NEt3 (166 pL, 1,2 mmol, 1,2 equiv.), dicarbonato de bis ( 1,1-dimetiletilo) (251 mg, 1,15 mmol, 1,15 equiv.) e DMAP (12 mg, 0,1 mmol, 0,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N e uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A trituração em Et20/iso-hexano deu 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-lH-indolo-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)6-metilo (D232) (150 mg, 37%) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H+NH3]+ = 426,2, TR = 3,38 minutos 153 ΡΕ1567488
Descrição 233 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-indolo-1,6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)6-metilo (D233) 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-2,3-di-hidro-lfí-indolo-l, 6-dicarboxilato de 1-(1,1-Dimetiletil)6-metilo (D233) foi obtido a partir 4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il) -lH-indolo-l, 6-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)6-metilo (D232) de uma forma análoga à do processo descrito para Éster 116 (B116). Sem ião molecular, TR = 3,23 minutos
Descrição 234
Sal cloridrato de 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D234) 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il) -2,3-di-hidro-lfí-indolo-l, 6-dicarboxilato de 1-(1,1-Dime-tiletil)6-metilo (D233) (500 mg, 1,2 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em a solução de HC1 4 N em Et20 (10 mL, 40 mmol, excesso) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida foi concentrada em vácuo. A trituração do residuo com Et20 deu sal cloridrato de 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il) -2,3-di-hidro-lii-indolo-6-carboxilato de metilo (D 2 3 4) (430 mg, 154 ΡΕ1567488 100%) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 311,0, TR = 2,16 minutos
Descrição 235 l-acetil-4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D235) A uma solução de sal cloridrato de 4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D234) (350 mg, 1,0 mmol, 1 equiv.) em AcOEt (5 mL) adicionou-se NEt3 (140 mL, 1,0 mmol, 1 equiv.) e anidrido acético (0,5 mL, 5,6 mmol, 5,6 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 30 minutos e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N seguida por uma solução aquosa saturada de NaHC03, em seguida seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo para dar l-acetil-4-(1,1- dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -2, 3-di-hidro-lil-indolo-6-carboxilato de metilo (D235) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 353,2, TR = 2,24 minutos
Descrição 236 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D236) 155 ΡΕ1567488 A uma solução de sal cloridrato de 4-amino-l-etil-l/í-indolo-6-carboxilato de metilo (D202) (1, 7 g, 6,68 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (50 mL) adicionou-se NEt3 (4,2 mL, 30 mmol, 4,5 equiv.) e em seguida cloreto de 3-cloro-l-propanossulf onilo (1,8 mL, 15,0 mmol, 2,2 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N e uma solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/1) deu 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (D236) (1,85 g, 55%) como um sólido acastanhado claro. [M-H]“= 498,1, TR = 3,51 minutos
Descrição 237 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo (D237) 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo (D237) foi obtido a partir de 4-amino-l-etil-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo de uma forma análoga à do processo descrito para 4—{bis[(3— cloropropil) sulfonil] amino} -1 -etil-lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (D236) . [M+H]+ = 500, 1, TR = 3,50 minutos
Descrição 238 8-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D238) 156 ΡΕ1567488 8-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-4-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D238) foi obtido a partir de 8-amino-4-etil-l,2, 3, 4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D211) de uma forma análoga à do processo descrito para 4—{bis[(3— cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lif-indolo-6-carboxilato de metilo (D236). [M+H]+ = 517,2, TR = 3,32 minutos
Descrição 239 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D239) 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D239) foi obtido a partir de 4-amino-l-etil-lfí-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D207) de uma forma análoga à do processo descrito para 4-{bis [ (3-cloropropil) sulfonil] amino) -l-etil-lA-in-dolo-6-carboxilato de metilo (D236). [M+H]+ = 500,3, TR = 3,20 minutos
Descrição 240 Ácido 4-{l(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lH- indolo-6-carboxílico (D240) A uma solução de 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil-amino}-l-etil-li7-indolo-6-carboxilato de metilo (D236) (1,8 157 ΡΕ1567488 g, 3,6 mmol, 1 equiv.) em MeOH (100 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH 2 N (20 mL, 40 mmol, excesso) e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. A maior parte de MeOH foi removida em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar ácido 4-{ [ (3-cloro-propil)sulfonil]amino}-1-etil-lH-indolo-6.carboxilic (D240) (930 mg, 75%) como um óleo castanho que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 241 4-{ [ (3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (D241) 4-{ [ (3-cloropropil) sulfonil] amino}-l-etil-lií-indolo-6-carboxilato de metilo (D241) foi obtido a partir de ácido 4-{ [ (3-cloropropil) sulfonil] amino}-1-etil-lií-indolo-6-carboxílico (D240) de uma forma análoga à da Descrição 25 (D25) . [M+H]+ = 359,2, TR = 3,12 minutos
Descrição 242 7—{[((4-clorobutil)sulfonil] amino}-3-etil-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (D242) A uma solução de 7-amino-3-etil-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (D222) (150 mg, 0,65 mmol, 1 equiv.) 158 ΡΕ1567488 em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se piridina (115 pL, 1,42 mmol, 2,2 equiv.), cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) (259 mg, 1,36 mmol, 2,1 equiv.) e DMAP (8 mg, 0,065 mmol, 0.1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida foi diluida com AcOEt e lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar 7—{ [ (4 — clorobutil) sulf onil] amino} - 3-etil-l/í-indolo-5-carboxilato de etilo (D242) (230 mg, 92%) como um óleo roxo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 387,3, TR = 3,35 minutos
Descrição 243 7-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-3-etil-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (D243) 7-{ [ (3-cloropropil) sulfonil] amino}-3-etil-lií-indolo-5-carboxilato de etilo (D243) foi obtido a partir de 7-amino-3-etil-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (D222) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 242 (D242) utilizando cloreto de 3-cloro-l-propanossulfo- nilo em vez de cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonil (D20) . [M+H]+ = 373,0, TR = 3,49 minutos
Descrição 244 Ácido 3,4-diamino-5-nitrobenzóico (D244) 159 ΡΕ1567488 A uma solução de ácido 4-amino-3,5-dinitroben-zóico (10 g, 44 mmol, 1 equiv.) em DME (100 mL) e CHCI3 (10 mL sob azoto adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 1 g, 5% p/p) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera of azoto (35 psi) durante 15 h. Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 1 g, 5% p/p) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (35 psi) durante mais 15 horas. O catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e a solução foi concentrada em vácuo para dar ácido 3,4-diamino-5-nitrobenzóico (D244) (9, 85 g, 113%) como um sólido vermelho que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M-H]“= 196,1, TR = 2,15 minutos
Descrição 245 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 a partir de ácido 3,4-diamino-5-nitrobenzóico (D244). [M+H]+ 212,2, TR = 2,40 minutos
Descrição 246 4-nitro-lií-l, 2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D246) 160 ΡΕ1567488 A uma solução de 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de metilo (D245) (2,5 g, 12 mmol, 1 equiv.) em AcOH (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaNC>2 (900 mg, 13 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e uma solução de ácido cítrico a 5% e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A trituração do resíduo em Et20/iso-hexano deu 4-nitro-lH-l, 2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D246) (2, 08 g, 78%) como um sólido cor-de-laranja que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 223,3, TR = 2,31 minutos
Descrição 247 4-amino-lH-l,2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D247) 4-amino-lH-l,2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D247) foi obtido a partir de 4-nitro-líf-l, 2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D246) de uma forma análoga à do processo descrito para 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D150) . [M+H]+ = 193,3, TR = 2,01 minutos 161 ΡΕ1567488
Descrição 248 4- [ (4-clorobutanoil) amino] -lií-1,2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D248) 4-[(4-clorobutanoil)amino]-1H-1,2, 3-benzotriazo-lo-6-carboxilato de metilo (D248) foi obtido a partir de 4-amino-lH-1,2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D247) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 2 (D2) . Sem ião molecular, TR = 3,19 minutos
Descrição 249 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lff-1,2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D249) 4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -lií-1, 2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de metilo (D249) foi obtido a partir de 4-[(4-clorobutanoil)amino]-1H-1,2,3-benzotriazolo-6-carbo-xilato de metilo (D248) de uma forma análoga à do processo descrito para Éster 27 (B27) . [M+H]+ = 261,2, TR = 2,25 minutos
Descrição 250 4-nitro-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D250)
Uma solução de 3,4-diamino-5-nitrobenzoato de 162 ΡΕ1567488 metilo (D245) (1,3 g, 6,16 mmol, 1 equiv.) em HCOOH (20 mL) foi agitada a 100°C durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa de NaOH 2 N e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo para dar 4-nitro-ltf-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D250) (1,5 g, 110%) como um sólido castanho claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 222,3, TR = 2,29 minutos
Descrição 251 4-amino-lff-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D251) 4-amino-lfí-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D251) foi obtido a partir de 4-nitro-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D250) de uma forma análoga à do processo descrito para 5-amino-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirro-lidinil) benzoato de metilo (Dl50). [M+H]+ = 192,3, TR = 1,55 minutos
Descrição 252 4-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D252) A uma solução de 4-amino-lH-benzimidazolo-6-car- 163 ΡΕ1567488 boxilato de metilo (D251) (1,1 g, 5,76 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (80 mL) à temperatura ambiente adicionou-se piridina (1,02 mL, 12,67 mmol, 2,2 equiv.), cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (D20) (2,31 g, 12,1 mmol, 2,1 equiv.) e DMAP (704 mg, 5,76 mmol, 1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de HC1 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 2/3) deu 4-{[(4-clorobutil)sulfonil]amino}-lH-benzimidazo-lo-6-carboxilato de metilo (D252) (1 g, 50%) como um óleo incolor. [M+H]+ = 346,1, TR = 2,97 minutos
Descrição 253 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1H-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D253) A uma solução de 4-{[ (4-clorobutil)sulfonil]-amino}-lff-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D252) (1 g, 3,23 mmol, 1 equiv.) em EtOH (50 mL) adicionou-se NEt3 (2 mL, excesso) e a solução resultante foi agitada a 70°C durante 2 dias e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5%. A fase aquosa foi saturada com NaCl e extraída duas vezes com AcOEt. As fases 164 ΡΕ1567488 orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH: 96/4 a 90/10) deu 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -lfí-benzimi-dazolo-6-carboxilato de metilo (D253) (250 mg, 25%) como um sólido amarelo claro. [M+H]+ = 310,3, RT = 2,11 minutos
Descrição 254 4-hidroxi-3,5-diiodobenzoato de metilo (D254) 4-hidroxi-3,5-diiodobenzoato de metilo (D254) foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 25 (D25) a partir de ácido 4-hidroxi-3,5-diiodobenzóico comercialmente disponível.
Descrição 255 4-[(2E/Z)-2-buten-l-iloxi]-3,5-diiodobenzoato de metilo (D255)
A uma solução de 4-hidroxi-3,5-diiodobenzoato de metilo (D254) (26,9 g, 66,7 mmol, 1 equiv.) em acetona (250 mL) à temperatura ambiente adicionou-se K2CC>3 (13,8 g, 100 mmol, 1,5 equiv.) e l-bromo-2-buteno (8,25 mL, 80 mmol, 1,2 equiv.) e a suspensão resultante foi agitada a 55°C durante 15 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as duas camadas foram separadas. A 165 ΡΕ1567488 fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de NaOH 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 4-[(2E/Z)-2-buten-l-iloxi]-3,5-diiodobenzoato de metilo (D255) (28,6 g, 94%) como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 256 3,5-diiodo-4-(2-propen-l-iloxi)benzoato de metilo (D256) 3,5-diiodo-4-(2-propen-l-iloxi)benzoato de metilo (D256) foi obtido a partir de 4-hidroxi-3,5-diiodobenzoato de metilo (D254) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 255 (D255) utilizando 3-bromo-l-propeno em vez de l-bromo-2-buteno.
Descrição 257 4-(3-buten-l-iloxi)-3,5-diiodobenzoato de metilo (D257) 4-(3-buten-l-iloxi)-3, 5-diiodobenzoato de metilo (D257) foi obtido a partir de 4-hidroxi-3,5-diiodobenzoato de metilo (D254) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 255 (D255) utilizando 4-bromo-l- buteno em vez de l-bromo-2-buteno. [M+H]+ = 458,8, TR = 4,05 minutos 166 ΡΕ1567488
Descrição 258 4-[(2E/Z)-2-buten-l-iloxi]-3-iodo-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzoato de metilo (D258) A uma solução de 4-[(2E/Z)-2-buten-l-iloxi]-3,5-diiodobenzoato de metilo (D255) (5 g, 11 mmol, 1 equiv.) em tolueno (50 mL) adicionou-se 2-pirrolidinona (1,08 g, 13 mmol, 1,2 equiv.), K3P04 (4, 46 g, 21 mmol, 2 equiv.), Cul (105 mg, 0,55 mmol, 0,05 equiv.) e dimetil etileno diamina (117 pL, 1,1 mmol, 0,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 15 horase em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sob MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/1) deu 4-[(2E/Z)-2-buten-l-iloxi]-3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D258) (1,4 g,31 %) como um óleo incolor. [M+H]+ = 415,9, TR = 3,27 minutos
Descrição 259 3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-4-(2-propen-l-iloxi)-benzoato de metilo (D259) 3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-4-(2-propen-l-iloxi ) benzoato de metilo (D259) foi obtido a partir de 3,5- 167 ΡΕ1567488 diiodo-4-(2-propen-l-iloxi)benzoato de metilo (D256) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 258 (D258) .
Descrição 260 4-(3-buten-l-iloxi)-3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-benzoato de metilo (D260) 4- (3-buten-l-iloxi)-3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)benzoato de metilo (D260) foi obtido a partir de 4—(3— buten-l-iloxi)-3,5-diiodobenzoato de metilo (D257) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 258 (D258) . [M+H]+ = 416,0, TR = 3,02 minutos
Descrição 261 4-metil-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-cromeno-6-carbo-xilato de metilo e 4-(etiloxi)-3-[etil(propanoil)amino]-5-(1-metiletenil)benzoato de metilo (D261) 4-metil-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-cromeno-6-carboxilato de metilo e 4-(etiloxi)-3-[etil(propanoil) amino]-5-(1-metiletenil)benzoato de metilo (D261) foram obtidos a partir de 4-(3-buten-l-iloxi)-3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidinil) benzoato de metilo (D260) de uma forma análoga à do processo descrito para 3-etil-7-(2-oxo-l-pirroli-dinil)-l-benzofuran-5-carboxilato de metilo (B163). [M+H]+ = 288,1,TR = minutos 168 ΡΕ1567488
Descrição 262 3-bromo-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D262) 3-bromo-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D262) foi obtido a partir de 3-bromo-5-iodobenzoato de metilo (D8a) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 17 (D17) utilizando D8a em vez de D8b como material de partida.
Descrição 263 3-bromo-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D263) 3-bromo-5- (1, l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D263) foi obtido a partir de 3-bromo-5-iodobenzoato de metilo (D8a) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 18(D18) utilizando D8a em vez de D8b como material de partida.
Descrição 264 3-(3-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil) benzoato de metilo; 169 ΡΕ1567488 3-(2-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)benzoato de metilo; 3-(1-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidi-nil) benzoato de metilo (D264) 3- (3-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil) benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-l-il)-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo e 3— (1 — ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D264) foram obtidos a partir de 3-bromo-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D262) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 73 (D73)
Descrição 265 3-(1-ciclopenten-l-il)-5-(1,1)-dióxidotetra-hidro-2H- 1.2- tiazin-2-il)benzoato de metilo; 3-(2-ciclopenten-l-il)-5-(1,1)-dióxidotetra-hidro-2fí- 1.2- tiazin-2-il)benzoato de metilo; 3-(3-ciclopenten-l-il)-5-(1,1)-dióxidotetra-hidro-2H- 1.2- tiazin-2-il)benzoato de metilo (265) 3-(1-ciclopenten-l-il)-5-(1,1)-dióxidotetra-hidro-2/í-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopen-ten-l-il)-5-(l,l)-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2- 170 ΡΕ1567488 il)benzoato de metilo e 3-(3-ciclopenten-l-il)-5-(í,1)-dióxidotetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il) benzoato de metilo (265) foram obtidos a partir de 3-bromo-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D263) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 73 (D73).
Descrição 266 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (D266) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il) -5-nitrobenzoato de metilo (D266) foi obtido a partir de 3-bromo-5-nitrobenzoato (Dll) de uma forma análoga ao processo descrito para a Descrição 15 (Dl5) utilizando a Descrição 22b (D22b) em vez da Descrição D22a (D22a).
Descrição 267 3-amino-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D267) 3-amino-5- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íí-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D267) foi obtido a partir de 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (D266) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 16 (Dl6). 171 ΡΕ1567488
Descrição 268 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo (D268) A uma solução de 3-amino-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D267) (7, 5 g, 26,4 mol, 1 equiv.) numa solução aquosa de HC1 2 N (75 mL) e MeOH (75 mL) a 0°C adicionou-se NaN02 (4,0 g, 58,1 mmol, 2,2 equiv.) em porções durante 20 minutos. Adicionou-se MeOH (50 mL) e H20 (200 mL) e a mistura resultante foi agitada a 95°C durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A maior parte do MeOH foi removida em vácuo e a fase aquosa resultante foi extraída com AcOEt. O material insolúvel foi separado por filtração para dar 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo (D) (0,63 g, 8%). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar um resíduo castanho que foi re-dissolvido em AcOEt. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa saturada de Na2C03 e a fase aquosa foi extraída três vezes com Et20 e em seguida foi acidificada para pH 1 e re-extraída três vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo (D268) (2,2 g, 30%). 172 ΡΕ1567488
Descrição 269 5-(1-ciclopenten-l-il)-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo; 5-(2-ciclopenten-l-il)-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2ií-l,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo; 5-(3-ciclopenten-l-il)-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluorobenzoato de metilo (D269) 5- (1-ciclopenten-l-il)-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo; 5—(2— ciclopenten-l-il)-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo; 5-(3-ciclopenten-l-il)-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoroben-zoato de metilo (D269) foram obtidos a partir da Descrição 158 (D158) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 73 (D73)
Descrição 270 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo (D270) 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoato de etilo (D270) foi obtido a partir de [3-(trifluorometil)-fenil]acetato de etilo de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 98 (D98). 173 ΡΕ1567488
Descrição 271 Ácido 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanóico (D271) Ácido 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propa-nóico (D271) foi obtido a partir de 2-metil-2-[3-(trifluorometil) fenil]propanoato de etilo (D270) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 99 (D99).
Descrição 272 {1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de fenilmetilo (D272) {1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de fenilmetilo (D272) foi obtido a partir de ácido 2-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]propanóico (D271) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 100 (D100).
Descrição 273
Metanossulfonato de 2-({[(1,1-dimetiletil)oxilcar-boniljamino)-2-metilpropil (D273) A uma solução de (2-hidroxi-l,1-dimetiletil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,1 g, 27 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (100 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NEt3 174 ΡΕ1567488 (11,3 mL, 81mmol, 3 equiv.) e cloreto de metanossulfonilo (28,3 mmol, 2,2 mL, 1,05 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas e em seguida foi partilhada entre AcOEt e uma solução aquosa saturada de NaHC03. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo para dar 2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]-carbonil}amino)-2-metilpropil metanossulfonato (D273) (7,8 g, 108%) como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 274 [1,l-dimetil-2-(feniloxi)etil]carbamato de 1, 1-dime-tiletilo (D274) A uma solução de fenol (2,1 g, 22,4 mmol, 3 equiv.) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 360 mg, 9,0 mmol, 1,2 equiv.) e após 10 min metanossulfonato de 2—({[(1,1— dimetiletil)oxi]carbonillamino)-2-metilpropilo (D273) (2 g, 7,5 mmol, 1 equiv.) e a solução resultante foi agitada a 50°C durante 2 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica (iso-hexano/AcOEt: 9/1 a 6/1) deu [1,l-dimetil-2-(fenilo- xi)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (D274) (180 mg, 9%) como um óleo amarelo. 175 ΡΕ1567488
Descrição 275 {1,l-dimetil-2-[(fenilmetil)oxiletil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (D275) {1,l-dimetil-2-[(fenilmetil)oxiletil}carbamato de 1.1- dimetiletilo (D275) foi preparado a partir de metanos-sulfonato de 2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil} amino)-2-metilpropilo (D273) de uma forma análoga à de [1,1-dimetil-2-(feniloxi)etil]carbamato de 1, 1-dimetiletilo (D274) utilizando fenilmetanol em vez de fenol.
Descrição 276 {1,l-dimetil-2-[(2-metilpropil)tioletil}carbamato de 1.1- dimetiletilo (D276) {1,l-dimetil-2-[(2-metilpropil)tioletil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (D276) foi preparado a partir de meta-nossulfonato de 2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-metilpropil (D273) de uma forma análoga à de [1,1— dimetil-2-(feniloxi)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (D274) utilizando 2-metil-l-propanotiol em vez de fenol.
Descrição 277 (4,4-difluorociclo-hexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (D277) 176 ΡΕ1567488 A uma solução de (4-oxociclo-hexil)carbamato de 1, 1-dimetiletilo (1 g, 4,69 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (15 mL) adicionou-se DAST (1,05 mL, 7,98 mmol, 1,7 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 15 horas. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente durante 1 hora. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg e concentradas em vácuo para dar (4,4-difluorociclo-hexil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (D277) (1,03 g, 93%) como um sólido bege que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrições 278-281 (D278-281)
Os ácidos seguintes foram obtidos por alquilação de ácido ciclobutanocarboxilico como descrito em: K. Tani, A. Naganawa, A. Ishida, K. Sagawa, H. Harada, M. Ogawa, T Maruyama, S. Ohuchida, H. Nakai, K. Kondo, M. Toda Bio. Med. Chem. 2002, 10, 1093-1106:
Descrição Ácido 1-teilciclobutanocarboxilico (D278) Ácido 1-propilciclobutanocarboxílico (D279) Ácido 1-(1-metiletil)ciclobutanocarboxilico (D280)_ Ácido 1-[(3-clorofenil)metil]ciclobutanocarboxilico (D281) 177 ΡΕ1567488
Descrições 282-285 (D282-285)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição 100 (D100) :
Descrição Precursor (1-etilciclobutil)carbamato de fenilmetilo D278 (D282) (1-propilciclobutil)carbamato de fenilmetilo D279 (D283) [1-(1-metiletil)ciclobutil]carbamato de D280 fenimetilo (D284) {1-[(3-clorofenil)metil]ciclobutil}carbamato de D281 fenilmetilo (D285)
Descrições 286-293 (D286-293)
As amidas seguintes foram obtidas através de uma reacção de Ritter como descrito em: M. Mousseron Buli. Soc. Chim. Fr. 1957, 596.:
Descrição Precursor N-(l-Metilciclo-hexil)acetamida (D286) N- (1-Etilciclo-hexil)acetamida (D287) J HS P V N-(l-Metilciclopentil)acetamida (D288) 178 ΡΕ1567488 (continuação)
Descrição Precursor N- (1-Propilciclopentil)acetamida (D289) N- (1-Propilciclo-hexil)acetamida (D290) N-(í, 1-Dimetil-hexil)acetamida (D291) N-[2-(3-Clorofenil)-1,1-dimetiletil]acetamida | (D292) N-{ 1, l-Dimetil-2-[3-(metiloxi)fenil]etil} - ιχχ. acetamida (D293) 4,4-Dimetilciclo-hexanona (D294) foi obtida a partir de 4,4-dimetil-2-ciclo-hexen-l-ona de uma forma análoga à do processo descrito para Éster 116 (B116).
Descrição 295 3,3-Dimetilciclopentanone (D295) 3,3-Dimetilciclopentanona (D295) foi obtida a partir de 4,4-dimetil-2-ciclopenten-l-ona de uma forma análoga à do processo descrito para 4,4-dimetilciclo-hexanona (D294).
Descrição 296 4,4-Dimetilciclo-hexanona oxima (D296) 179 ΡΕ1567488 A uma solução de 4,4-dimetilciclo-hexanona (D294) (9,2 g, 73 mmol, 1 equiv.) em EtOH (50 mL) e H20 (50 mL) adicionou-se NH2OH.HCI (6,6 g, 94,5 mmol, 1,3 equiv.) e Na2C03 (10,06 g, 94,5 mmol, 1,3 equiv.) e a solução nebulosa resultante foi aquecida a refluxo durante 2 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A maior parte do EtOH foi removida em vácuo e a fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar 4,4-dimetilciclo-hexanona oxima (D296) (10 g, 97%) como um sólido incolor que foi utilizado no passo seguinte sem purificação.
Descrições 297-298 (D297-298)
As oximas seguintes foram obtidas a partir dos seus precursores de uma forma análoga à do processo descrito para Descrição (D296).
Descrição Precursor (1E/Z)-2,2-Dimetilciclo-hexanona oxima (D297) D294 (1E/Z)-3,3-Dimetilciclo-hexanona oxima (D298) D295
Descrições 299-311 (D299-311)
Os compostos seguintes foram obtidos a partir de (2S)-2-(1-metiletil)-3,6-bis(metiloxi)-2,5-di-hidropirazina de acordo com o procedimento geral descrito em: p. dalla Croce, C. la Rosa, E. Pizzatti Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2635-2642: 180 ΡΕ1567488
Descrição 3,5-Difluoro-L-fenilalaninato (D299) 3-Fluoro-L-fenilalaninato (D300) 3,4-Difluoro-L-fenilalaninato (D301) 2-Cloro-L-fenilalaninato (D302) 3-cloro-L-fenilalaninato de metilo ( D303) 4-cloro-L-fenilalaninato de metilo ( D304) 3-(2-tienil)-L-alaninato de metilo ( D305) 3-(3-tienil)-L-alaninato de metilo ( D306) 3-(2-furanil)-L-alaninato de metilo (D307) 3-(2-piridinil)-L-alaninato de metilo (D308) 3-(í, 3-tiazol-2-il)-L-alaninato de metilo (D309) 3-(lH-pirazol-l-il)-L-alaninato de metilo (D310) 3-(3-piridinil)-L-alaninato de metilo (D311)
Descrições 312-313 (D312-313)
As Descrições 312-313 foram preparadas de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados como indicado na tabela abaixo:
Descrição Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1, l-dióxido-6,7-di-hidro-l,2-tiazepin-2 (3i7)-il) -N- [ (IS, 2R) -2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({ [3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-5-propilbenzamida (D312) A117 C16 630, 4 03 oo C\] 181 ΡΕ1567488 (continuação)
Descrição Ácido Amina [M+H] + TR (min) 3-(1, l-dióxido-6,7-di-hidro-l,2-tiazepin-2(3H)-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil)amino)-1-(fenilmetil)pro-pil]-5-propilbenzamida (D313) A117 C14 592,4 2, 75
Descrição 314 1-[3-(Metiloxi)fenil]ciclo-hexanol (D314) A uma solução de brometo de 3-metoxifenil-ma-gnésio (1 M em THF, 61 mL, 61 mmol, 1 equiv.) a 0°C adicionou-se lentamente ciclo-hexanona (6 g, 61 mmol, 1 equiv.) em Et20 (30 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida foi vertida em H20 a 0°C. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com Et20. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCh e concentradas em vácuo para dar 1-[3-(metiloxi)fenil]ciclo-hexanol (D314) (12,4 g, 100%) como um óleo amarelo claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 315 1-(1-Azidociclo-hexil)-3-(metiloxi)benzeno (D315) 182 ΡΕ1567488 A uma solução de 1-[3-(metiloxi)fenil] ciclo-hexanol (2,93 g, 14,22 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (25 mL) sob azoto a 0°C adicionou-se azida de sódio (1,85 g, 28,44 mmol, 2 equiv.) em seguida TFA (4,4 mL, 56, 89 mmol, 4 equiv.) lentamente. Adicionou-se então 40 mL de CH2C12 e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi partilhada entre Et20 e H20. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H20 e uma solução aquosa de NaOH 1 N e em seguida foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 1-(1-azidociclo-hexil)-3-(metiloxi)benzeno (D315) (2,78 g, 85%) como um óleo límpido que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrição 316 (1E/Z)-Propanal oxima (D316) (1E/Z)-Propanal oxima foi obtida a partir de propanal de uma forma semelhante ao processo descrito para a Descrição 296 (D296) .
Descrição 317 2-propin-l-ilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D317) A uma solução de 2-propin-l-amina (2 g, 36,4 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (20 mL) adicionou-se NEt3 (5,3 mL, 183 ΡΕ1567488 38,18 mmol, 1,05 equiv.) e dicarbonato de bis (1,1-dimetiletil) (8,32 g, 38,18 mmol, 1,05 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida foi vertida numa solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCh e em seguida foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 2-propin-l-il carbamato de 1,1-dimetiletilo (D317) (4,05 g, 72%) como um cristal incolor.
Descrição G33 Éster terc-butílico do ácido ((lS,2R)-2-hidroxi-l-isobutilcarbamoil-pentil)-carbâmico (G33) Éster metilico do ácido (2S, 3R)-2-terc-butoxicar-bonilamino-3-hidroxi-hexanóico (D94) (1,57 g, 6,02 mmol, 1 equiv.) foi aquecido a refluxo em iso-butilamina (10 mL durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica para dar éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-2-hidroxi-l-isobutilcarbamoil-pentil)-carbâmico (G33) (1.52g, 84%) como um sólido branco.
Os compostos seguintes foram obtidos de uma forma análoga à da Descrição 96a utilizando o ácido e amina (comercialmente disponíveis) apropriados: 184 ΡΕ1567488
Nome Éster terc-butílico do ácido [(S)-l-ciclo-hexilcarbamoil-3- metilsulfanil-propil)-carbâmico (G6)_ Éster terc-butílico do ácido [ (S)-1-(3,3-dimetil-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico (G36) _
Descrição G38 Éster terc-butílico do ácido ((S)-l-isobutilcarbamoil-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico (G38) A éster terc-butílico do ácido ( (S)-1-isobutil-carbamoil-3-metilsulfanil-propil)-carbâmico (D96) (1,19 g, 3,9 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (25 mL) a 0°C adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (50-55%, 4,0 g, 11,6 mmol, 3 equiv.) em porções. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 0°C e em seguida foi diluída em AcOEt e lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido ((S) -l-isobutilcarbamoil-3-methanossulfonil-pro-pil)-carbâmico (G38) (1,06 g,81 %) como um sólido incolor.
Descrição G157 [(3-etil-5-isoxazolil)metil]carbamato de 1,1-dimetil-etilo (G157) A uma solução de (1E/Z)-propanal oxima (D316) (4 g, 54,8 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (200 mL) à temperatura 185 ΡΕ1567488 ambiente adicionou-se N-cloro succinamida (7,44 g, 55,8 mmol, 1,02 equiv.) e a solução resultante foi agitada a esta temperatura durante 2,5 horas e em seguida adicionou-se NEt3 (20 mL, excesso) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se DlPEA (9,52 mmol, 55,8 mmol, 1,02 equiv.) e 2-propin-l-il carbamato de 1,1-dimetiletil (D317) (1,34 g, 8,76 mmol, 0,16 equiv.) e a solução foi agitada durante 48 horas e em seguida foi vertida numa solução aquosa de HC1 1 M. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e em seguida foi seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 4/1 a 3/1) deu [(3-etil-5-isoxazolil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (G157) (1,28 g, 63%).
Descrição F5 1,1,5-Trimetil-hexilamina (F5) A Descrição F5 foi obtida de acordo com S. S. Berg e D. T. Cowling, J. Chem. Soc. (C) 1971, 1653-1658.
Descrição F33
Sal cloridrato do ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-hexanóico (F33) Éster metílico do ácido (2S,3R)-2-terc-butoxicar- 186 ΡΕ1567488 bonilamino-3-hidroxi-hexanóico (G33) (235 mg, 0,86 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em HC1 4 M em dioxano (4 ml) e a solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar sal cloridrato do ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-hexanóico (F33) (176 mg, 95%) como um sólido branco.
Os compostos seguintes (bem como os seus sais de cloridrato) foram obtidos a partir dos percursores apropriados como indicado na tabela abaixo de acordo com uma forma análoga à descrita para a Descrição F33:
Nome Precursor (S) -2-Amino-Z7-ciclo-hexil-propionamida (F6) G6 Isobutil-amida do ácido (S)-2-amino-hexanóico (F 3 6) G36
Descrição F15 1-(3-Metoxi-fenil)-1-metil-etilamina (F15)
Carregou-se um balão com éster benzílico do ácido [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-carbâmico (D100) (1 g, 3,34 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 100 mg, 10% p/p), NH4COOH (2,1 g, 33 mmol, 10 equiv.), EtOH (40 mL) e H20 (8 mL) . A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por 187 ΡΕ1567488 filtração utilizando uma camada de celite. A maior parte do EtOH foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com solução aquosa de HC1 1 N. A fase aquosa foi extraída com AcOEt e em seguida foi basificada para pH 13 e extraída duas vezes com AcOEt. Estas camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar 1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etilamina (F15) (290 mg, 53%) como uma goma amarela.
Descrição F40 2-[3-(Trifluorometil)fenil]-2-propanamina (F40) 2- [3- (Trifluorometil)fenil]-2-propanamina (F40) foi obtida a partir de {1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}carbamato de fenilmetilo (D272) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição F15 (F15).
Descrição F41 {1-[3-(Metiloxi)fenil]ciclo-hexil}amina (F41) A uma solução de 1-(1-azidociclo-hexil)-3-(metiloxi) benzeno (D315) (2,78 g, 12,0 mmol, 1 equiv.) em
THF (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 36 mL, 36 mmol, 3 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 4 horas. A mistura foi então cuidadosamente desactivada com uma solução aquosa de NaOH 1 N (6 mL, 6 0 mmol, 1 equiv.) e em seguida H20. A 188 ΡΕ1567488 mistura foi filtrada através de uma camada de celite e em seguida foi acidificada com uma solução aquosa de HC1 2 N (50 mL) . As duas camadas foram separadas e o pH da fase aquosa foi ajustado para 9 utilizando uma solução aquosa de NaOH 2 N. A fase aquosa foi extraída três vezes com Et20 e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e em seguida foram concentradas em vácuo para dar {1— [3— (metiloxi)fenil]ciclo-hexil}amina (F41) (1,55 g, 63%) como um óleo limpido que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 189,0, TR = 1,90 minutos.
Descrições F48, F61, F81 e F110-114
As aminas seguintes foram obtidas a partir das suas amidas correspondentes de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição F5 (F5):
Descrição Precursor 2-Metil-2-heptanamina (F48) D291 2-Metil-l-[3-(metilloxi)fenil]-2-propanamina D293 (F 61) 1-Metilciclo-hexanamina (F81) D286 1-Metilciclo-hexanamina (F110) D287 1-Metilciclopentanamina (F111) D288 1-Propilciclopentanamina (F112) D289 1-Propilciclo-hexanamina (F113) D290 l-(3-Clorofenil)-2-metil-2-propanamina (F114) D292 189 ΡΕ1567488
Descrição F52 7-(Metiloxi)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenamina (F52) 7-(Metiloxi)-1,2, 3, 4-tetra-hidro-l-naftalenamina (F52) foi obtida a partir de 7-(metiloxi)-3,4-di-hidro-1(2H)-naftalenona de uma forma análoga à do processo descrito na patente US 4 132 737.
Descrições F54-56 e F155
As aminas seguintes foram preparadas a partir do seu precursor de uma forma análoga à do processo descrito para Amina 1 (Cl):
Descrição Precursor Cloridrato de 2-metil-l-[(2-metilpropil)]tio]-2- D276 propanamida (F54) Cloridrato de 2-metil-l-(feniloxi)-2-propanamida D274 (F55) Cloridrato de 2-Metil-l-[(fenilmetil)oxi]-2- D275 propanamida (F56) Cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexanamina D277 (F15 5)
Descrições F63, F73-75 e F77-80
As aminas seguintes foram preparadas a partir dos seus nitrilos correspondentes de acordo com o método geral 190 ΡΕ1567488 descrito em: P. Bertus, J. Szvmoniak Chem. Comm., 2001, 1792: 1-[3-(metiloxi)fenil]ciclopropanamina (F63) XO* 1-(4-metilpentil)ciclopropanamina (F73) 1-etilciclopropanamina (F74) N*. \/ 1- (1-metiletil)ciclopropanamina (F75) **y·- 1-propilciclopropanamina (F77) 1-(3-metilbutil)ciclopropanamina (F78) 1-(2-metilpropil)ciclopropanamina (F79) XA l-[(3-clorofenil)metil]ciclopropanamina (F80)
Descrições F69 e F148-150
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus percursores de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição F15(F15) :
Descrição Precursor 1-Etilciclobutanamina (F69) D282 1-Propilciclobutanamina (F148) D283 1-1-Metiletil)ciclobutanamina (F149) D284 1-[(3-Clorofenil)metil]ciclobutanamina (F150) D285
Descrição F70 2-Metil-l-[(2-metilpropil)oxi]-2-propanamina (F70) 191 ΡΕ1567488 2-Metil-l-[(2-metilpropil)oxi]-2-propanamina (F70) foi obtida a partir de 2-Metil-l-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]-2-propanamina (F 71) de uma forma análoga ao processo descrito para Éster 166(B116).
Descrição F71 2-Metil-l-[(2-metil-2-propen-l-il)oxi]-2-propanamina (F71) A uma solução de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,0 g, 50 mmol, 1 equiv.) em DMF a 0°C adicionou-se 2-amino-2-metil-l-propanol (4,8 mL, 50 mmol, 1 equiv.) e após 1 hora 3-bromo-2-metil-l-propeno (5,5 mL, 55 mmol, 1,1 equiv.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e em seguida foi partilhada entre AcOEt e H2O. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e destilada (45°C, P = 150 mbar) para dar 2-metil-l-[(2-metil-2-propen-l-il)oxi]-2-propanamina (F71) como um sólido cor-de-rosa claro.
Descrição F83 4,4-Dimetilciclo-hexanamina (F83) 4,4-Dimetilciclo-hexanone oxima (D 2 9 6) (10 g, 71mmol, 1 equiv.) em EtOH (100 mL) foi agitada com Ni de 192 ΡΕ1567488
Raney (1 g, 10% p/p) sob uma atmosfera de H2 (50 psi) durante 4 dias. 0 catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e adicionou-se HC1 (1 M em Et20, 100 mL, 100 mmol, 1.4 equiv.). O precipitado formado foi separado por filtração e dissolvido em água. A fase aquosa foi lavada com Et20 e tornada fortemente básica com sedimentos de KOH e em seguida foi extraída duas vezes com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar 4,4-dimetilciclo-hexanamina (F83) (8 g, 89%) como um óleo límpido que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Descrições F86 e F92
As aminas seguintes foram obtidas a partir do seu precursor de uma forma análoga ao processo descrito para 4,4-dimetilciclo-hexanamina (F83):
Amina Precursor 2,2-Dimetil ciclo-hexanamina (F86) D297 3,3-Dimetil ciclo-hexanamina (F92) D298
Descrição F157 [(3-Etil-5-isoxazolil)metil]amina (F157) [(3-Etil-5-isoxazolil)metil]amina (F15 7) foi obtida a partir de [(3-etil-5-isoxazolil)metil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (G157) de uma forma análoga à do processo descrito na Descrição F33 (F33). 193 ΡΕ1567488
Preparação de Ésteres Éster 1 Éster metílico do ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (Bl)
A uma solução de éster metílico do ácido 3— (4— cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzóico em bruto (D64) (0,17 g, 0,56 mmol, 1 equiv.) em THF (2 mL) a 0°C adicionou-se porções de NaH (60% em óleo mineral, 24,6 mg, 0,616 mmol, 1,1 equiv.) durante 2 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos e adicionou-se uma gota de MeOH para destruir o NaH que restava. A mistura resultante foi em seguida diluída com AcOEt, lavada sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N, solução aquosa saturada de NaHCC>3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 1/1) deu éster metílico do ácido 3(4-cloro-butanoilamino)-5-metilsulfanil-benzóico (Bl) (122 mg, 82%) como um sólido branco. [M+H]+ = 266,0, TR = 2,86 min
Ester 2 Éster etílico do ácido 3-etilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B2) 194 ΡΕ1567488 0 Éster 2 foi preparado a partir de 177 mg (0,54 mmol) de éster etilico do ácido 3-(4-cloro-butanoilamino)-5-etilsulfanil-benzóico (D65) de uma forma análoga à descrita para Éster 1 que deu 129 mg (82%) de éster etilico do ácido 3-etilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B2) como uma goma límpida incolor após purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 60/40). [M+H]+ = 294,1, TR = 3,23 minutos Éster 3 Éster metílico do ácido 3— (1, l-Dioxo-l/6-isotiazo-lidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzóico (B3) A uma solução de éster metílico do ácido 3—(3— cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-metilsulfanil-benzóico (D 6 6) (183 mg, 0,54 mmol, 1 equiv.) em MeOH (3 mL) adicionou-se NEt3 (150 pL, 1,08 mmol, 2 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 2 horas e em seguida foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais uma porção de NEt3 (75 pL, 0,54 mmol, 1 equiv.) e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas e então adicionou-se outra porção de NEt3 (75 pL, 0,54 mmol, 1 equiv.). Após mais 2 horas a 80°C, a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa de HC1 2 N. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e 195 ΡΕ1567488 concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de silica (iso-hexano/AcOEt: 60/40) deu éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzóico (B3) (150 mg, 92%). [M+H]+ = 302,0 TR = 2,89 minutos Éster 4 Éster etílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzóico (B4) O Éster 4 foi preparado a partir de 190 mg (0,52 mmol) de éster etílico do ácido 3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-5-etilsulfanil-benzóico (D67) de uma forma análoga à descrita para o Éster 3 que deu 154 mg (90%) de éster etílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzóico (B4) após a purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 60/40). [M+H]+ = 330,0, TR = 3,24 minutos Éster 11 Éster metilico do ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (Bll) A éster metilico do ácido 3-hidroxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D37) (0,80 g, 3,4 mmol, 1 equiv.) dissolvido em DMF (10 mL) adicionou-se K2C03 (0,94 g, 6,8 mmol, 2 equiv.) e iodeto de etilo (1,1 g, 6,8 mmol, 196 ΡΕ1567488 2 equiv.)· A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 4 h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL) e extraída com Et20 (50 mL) . A fase orqânica foi então lavada com áqua (50 mL), seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (Bll) (0,85 g, 95%) como um óleo castanho que solidificou lentamente para um sólido acastanhado. Éster 11 (Procedimento Alternativo) Éster metílico do ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (Bll): Éster metílico do ácido 3-(4-Cloro-butanoil-amino)-5-etoxi-benzóico (D51) (7 g, 20 mmol, 1 equiv.) em THF (50 mL) foi tratado com porções de NaH (60% em óleo mineral, 0,88 g, 22 mmol, 1,1 equiv.) durante 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida foi diluída com AcOEt (300 mL). A solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (200 mL), seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo. A recristalização do resíduo a partir de Et20/hexano deu éster metílico do ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (Bll) (3,5 g, 66%) como um sólido branco.
Os ésteres seguintes foram preparados de uma forma análoga à do Éster 11 a partir de D37 utilizando um reagente apropriado comercialmente disponível: 197 ΡΕ1567488 Éster_ Éster metílico do ácido 3-metoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)- benzóico (B9)_ Éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5- propoxi-benzóico (B1Q)_ Éster metílico do ácido 3-isopropoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l- il)-benzóico (B12)_ Éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzóico (B13) Éster 14 0 éster seguinte foi preparado de uma forma análoga à da Descrição 38 a partir da Descrição 37 utilizando o álcool apropriado como indicado na tabela abaixo: Éster Álcool Éster metílico do ácido 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzóico (B14) mb'""'''''·*'··' Éster 15 Éster metílico do ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B15) Éster metílico do ácido 3-(3-benziloxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D38) MeOH (15 mL) foi 198 ΡΕ1567488 hidrogenolisado inicialmente com Pd a 10% sobre carvão (50% molhado, 0.25 g, 0.25 equiv. p/p) a pressão atmosférica durante 24 horas e em seguida adicionou-se mais 0,25 g de Pd a 10% sobre carvão e a mistura foi hidrogenolisada a 50 psi durante mais 48 horas. A mistura foi filtrada através de celite e foi concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/1) deu éster metílico do ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B15) (260 mg, 69% em 2 passos). [M+H]+ = 294,0 Éster 17 Éster metílico do ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B17) Éster metílico do ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B15) (127 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (2 mL) foi tratado com Proton Sponge (279 mg, 1,30 mmol, 3 equiv.) e tetrafluoroborato de trimetiloxónio (192 mg, 1,30 mmol, 3 equiv.). Após 3 horas, adicionou-se mais quantidade de Proton Sponge (93 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) e de tetrafluoroborato de trimetiloxónio (65 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) e a agitação foi continuada durante mais 2 horas. A mistura foi em seguida partilhada entre AcOEt e solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHC03, solução aquosa de HC1 2 N e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e e em seguida 199 ΡΕ1567488 seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (acetato de etilo/iso-hexano: 1/4 a 1/3) deu éster metílico do ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B17) (76 mg, 58%). [M+H]+ = 308,1 Éster 18 Éster metílico do ácido 3-(1,l-Dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-etoxi-benzóico (B18) A éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroxi-benzóico (D41) (0,80 g, 3,0 mmol, 1 equiv.) dissolvido em DMF (10 mL) adicionou-se K2CO3 (0,94 g, 6,8 mmol, 2 equiv.) e iodeto de etilo (1,1 g, 6,8 mmol, 2 equiv.) e a mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 4 h e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL) . A fase aquosa foi extraída com Et20 (50 mL). A fase orgânica foi lavada com H20 (50mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/1) deu éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzóico (Bl8) (220 mg, 25%) como um óleo amarelo claro. Éster 18 (Procedimento Alternativo) Éster metílico do ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-etoxi-benzóico (B18) 200 ΡΕ1567488
Uma solução de éster metílico do ácido 3 -(3- cloro-propano- -1-sulfonilamino) -5-etoxi-benzóico (D53) (6,7 g, 20 mmol, 1 equiv.) em EtOH (100 mL) foi tratada com NEt3 (4,0 g, 40 mmol, 2 equiv.) . A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 4 horas, arrefecida até temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (200 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL) seguida por solução aquosa saturada de NaHC03 (100 mL) e em seguida seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar um óleo castanho. Cristalização a partir de Et20/hexano deu éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzóico (B18) (4,7 g, 78%) como um sólido acastanhado claro. Éster 19 Éster metílico do ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-isopropoxi-benzóico (B19) A éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-iso-tiazolidin-2-il)-5-hidroxi-benzóico (D41) (0,30 g, 1,1 mmol, 1 equiv.) dissolvido em DMF (5 mL) adicionou-se K2CO3 (0,306 g, 2,2 mmol, 2 equiv.) e 2-iodopropano (374 mg, 2,2 mmol, 2 equiv.) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 4 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL). A fase aquosa foi extraída com Et20 (50 mL) e a fase orgânica 201 ΡΕ1567488 foi lavada com H20 (50 mL), seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropoxi-benzóico (Bl9) (290 mg, 88%) como um óleo amarelo claro.
Os ésteres seguintes foram preparados a partir da Descrição 41 de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 19 utilizando os reagentes apropriados comercialmente disponíveis: Éster_ Éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metoxi-benzóico (B20) Éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2- il)-5-propoxi-benzóico (B21)_ Éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pentiloxi-benzóico (B22)_
Os ésteres seguintes foram preparados de uma forma análoga à do processo descrito na Descrição 30 a partir do brometo de arilo e materiais de partida amina apropriados enumerados na tabela abaixo: Éster Brometo de arilo Amina [M+H]+ TR (min) Éster metilico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (Bl13) D9a Ó 289,1 3,03 202 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Brometo de arilo Amina [M+H]+ TR (min) Éster metílico do ácido 3-morfolin-4-il-5-(2-oxo-pir-rolidin-l-il)benzóico (B29) D9a n Q 305, 0 2,59 Éster metilico do ácido 3-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B115) D9a J Y 318,1 1, 91 Éster metilico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-piperidin-l-il-benzóico (B28) D9a u 303,1 2, 93 Éster terc-butilico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (B54) Dl 0 « 345,2 3,35 Éster terc-butilico do ácido 3-morfolin-4-il-5-(2-oxo-pi-peridin-l-il)-benzóico (B56) Dl 0 õ 361,2 2, 95 Éster terc-butilico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-1-il)-5-piperidin-l-il-benzóico (B55) Dl 0 M 0 359,2 3,35 Éster terc-butilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (B114) Dl 7 ô 67,1 3, 43 203 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Brometo de arilo Amina [M+H]+ TR (min) Éster terc-butílico do ácido Dl 7 JL Ç 383,1 3,04 3-(1, l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-morfolin-4-il-benzóico (B61) Éster 24 Éster metílico do ácido 3,5-bis-(2-oxo-pirrolidin-l-il) benzóico (B24) A uma solução de éster metílico do ácido 3-bromo-5-iodobenzóico (D8a) (588 mg, 1,72 mmol, 1,5 equiv.) em dioxano (10 mL) adicionou-se pirrolidin-2-ona (120 pL, 1,14 mmol, 1 equiv.), CS2CO3 (720 mg, 2,21 mmol, 2 equiv.), Xantphos (51 mg, 0,09 mmol, 0,08 equiv.) e tris(diben-zilidenoacetona) dipaládio (0) (28 mg, 0,03 mmol, 0,026 equiv.). A mistura reaccional foi agitada a 100°C durante 16 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de celite e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia de coluna em gel de sílica (EtOAc) deu éster metílico do ácido 3,5-bis-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzóico (B24) (411 mg, 79%) como um sólido amarelo claro. [M+H]+ = 303,2
Os ésteres seguintes foram preparados de uma forma análoga à do Éster 23 a partir dos materiais de partida apropriados indicados na tabela abaixo: 204 ΡΕ1567488 Éster Precursor Éster metílico do ácido 4-cloro-3,5-bis-(2-oxo- D28a pirrolidin-l-il)benzóico (B28a) Éster metílico do ácido 4-metoxi-3,5-bis-(2-oxo- D28b pirrolidin-l-il)-benzóico (B26) Éster 27 Éster metílico do ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B27) A uma solução de éster metílico do ácido 3— (4— cloro-butanoilamino)-5-nitro-benzóico (D2) (56 g, 186 mmol, 1 equiv.) em THF (500 mL) sob azoto adicionou-se em porções
NaH (60% p/p em óleo mineral, 8 g, 200 mmol, 1,07 equiv.) durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até 0°C e adicionou-se gota a gota MeOH até a mistura deixar de borbulhar. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com iso-hexano para dar éster metílico do ácido 3-nitro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B27) (38.5 g, 78%) como um sólido acastanhado claro. 205 ΡΕ1567488 Éster 30 Éster metílico do ácido 3-(2-Oxo-pirrolidin-l-il)-5-fenilamino-benzóico (B30)
Carregou-se um balão sob azoto com éster metílico do ácido 3-bromo-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D9a) (298 mg, 1 mmol, 1 equiv.), Cs2C03 (488 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv.), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (18,3 mg, 0,02 mmol, 0,02 equiv.), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (18 mg, 0,06 mmol, 0,06 equiv.) e DME (8 mL) . Em seguida adicionou-se anilina (136, pL, 1,5 mmol, 1,5 equiv.) com uma seringa e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 16 h e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com H20 e AcOEt. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 3/1 a 1/1) deu éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-f enilamino-benzóico (B30) (100 mg, 32%) como um sólido branco. [M+H]+ = 311,0, TR = 3,14 minutos Éster 31 Éster terc-butílico do ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) benzóico (B31)
Carregou-se um balão com éster terc-butílico do ácido (benzil-etil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D30) (3 g, 7,6 mmol, 1 equiv.), Pd a 10% sobre carvão (50% 206 ΡΕ1567488 molhado, 600 mg, 10% p/p), Na4COOH (4,8 g, 76 mmol, 10 equiv.), MeOH (30 mL) e H20 (50 mL) . A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 16 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por filtração utilizando uma camada de celite. A maior parte do MeOH foi removida em vácuo e o resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B31) (2,2 g, 95%) como um sólido amarelo. [M+H]+ = 305,2, TR = 3,11 minutos Éster Precursor [M+H]+ TR (min) Éster terc-butílico do ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (B32) D31 291,1 2, 96 Éster terc-butílico do ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (B57) D32 249,1 (-tBu) 2, 91 Éster terc-butílico do ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (B59) D33 319,2 3,10 Éster terc-butílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilamino-benzóico (B62) D34 Éster terc-butílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-etilamino-benzóico (B73) D35 355,2 3,32 207 ΡΕ1567488 Éster 33 Éster metílico do ácido dietilamino-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (B33) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (100 mg, 0,43 mmol, 1 equiv.) em (CH2Cl2)2 (1/5 mL) adicionou-se acetal- deído (0,072 mL, 1,29 mmol, 3 equiv.) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (273 mg, 1,29 mmol, 3 equiv.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com AcOEt (20 mL), lavada com solução aquosa de NaOH 2 N (20 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido dietilamino-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B33) (110 mg, 98%) como um óleo amarelo claro.
Os ésteres seguintes foram preparados de uma forma análoga à do processo descrito em Éster 33 (B33) utilizando o aldeído apropriado e a anilina apropriada como indicado na tabela abaixo: Éster Anilina [M+H]+ TR (min) Éster metílico do ácido dimetilami- D4a 263,0 2, 63 no-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B34) 208 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Anilina [M+H]+ TR (min) Éster metílico do ácido dietilami-no-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B63) D16 327, 0 2,96 Éster metílico do ácido dimetilami-no-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (B 6 0) D4b Éster 35 Éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-propilamino-benzóico (B35) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (500 mg, 2,14 mmol, 1 equiv.) em (CH2C12)2 (10 mL) adicionou-se triaceto-xiboro-hidreto de sódio (640 mg, 3,02 mmol, 1,4 equiv.), propionaldeído (0,156 mL, 2,14 mmol, 1 equiv.) e CH3COOH (0,125 mL, 2,18 mmol, 1,02 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, foi diluída com CH2C12 (20 mL), lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (20 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 3/2) deu éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-propilamino-benzóico (B35) (250 mg, 42%) como um óleo incolor. 209 ΡΕ1567488
Os ésteres seguintes foram obtidos de uma forma análoga à do processo descrito em Éster 35 (B35) utilizando o aldeído apropriado e a anilina apropriada indicados na tabela abaixo: Éster Anilina [M+H] + TR (min) Éster metílico do ácido 3-benzilami-no-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B64) D16 Éster metílico do ácido 3-butilami-no-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B65) D16 327, 0 3,10 Éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-metil-butilamino)-benzóico (B66) D16 341,1 3,26 Éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-fenetilamino-benzóico (B67) D16 375,0 3,23 Éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pentilamino-benzóico (B68) D16 341,1 3,29 Éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilamino-benzóico (B69) D16 313,0 2,90 Éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilamino-benzóico (B70) D16 299,0 2,91 210 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Anilina [M+H]+ TR (min) Éster metílico do ácido 3-(ciclopro-pilmetil-amino)-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B71) D16 325, 0 2, 91 Éster metílico do ácido 3- isobutilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l- il)-benzóico (B36) D4a 291, 1 3, 03 Éster metílico do ácido 3-benzilami-no-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B37) D4a Éster metílico do ácido 3-(3-metil-butilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B38) D4a Éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -5-pentilamino-benzóico (B39) D4a Éster metílico do ácido 3-butilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B40) D4a Éster metílico do ácido 3-(2,2-dimetil-propilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (B41) D4a 305, 0 3,22 Éster metílico do ácido 3-(ciclopropilmetil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) benzóico (B 4 2 ) D4a 211 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Anilina [M+H]+ TR (min) Éster metílico do ácido 3-(2-oxo- D4b piperidin-l-il)-5-propilamino- benzóico (B58) Éster 43 Éster metílico do ácido 3-(etil-propilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B43) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (200 mg, 0,87 mmol, 1 equiv.) em (CH2Cl2)2 (5 mL) adicionou-se triace- toxiboro-hidreto de sódio (1,536 g, 5,22 mmol, 6 equiv.), 3-pentanona (0,546 mL, 5,22 mmol, 6 equiv.) e AcOH (0,050 mL, 0,87 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, diluída com (CH2C12) (20 mL), lavada com solução aquosa saturada de
NaHC03 (20 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOH: 3/2) deu éster metílico do ácido 3-(1-etil-propilamino)-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B43) (106 mg, 40%) como um óleo incolor. [M+H]+ = 305,0 TR = 3,19
Os ésteres seguintes foram obtidos de uma forma análoga à do Éster 43 (B43) utilizando a cetona apropriada e a anilina apropriada como indicado na tabela abaixo. 212 ΡΕ1567488 Éster Anilina [M+H] TR (min) Éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilamino-benzóico (B72) D16 313, 0 2, 82 Éster metílico do ácido 3-isopropil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B44) D4a 227, 0 2, 75 Éster metílico do ácido 3-ciclopentilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B45) D4a Éster metílico do ácido 3-ciclo-hexilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B46) D4a Éster 47 Éster terc-butílico do ácido (acetil-metil-amino)-(etil-propionil-amino)-benzóico (B47) A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B32) (200 mg, 0,69 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) adicionou-se NEt3 (278 pL, 2 mmol, 2,9 equiv.) e anidrido acético (195 pL, 2 mmol, 2,9 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16h, diluída com CH2CI2, lavada com solução aquosa saturada de NaHCC>2, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster terc-butílico 213 ΡΕ1567488 do ácido (acetil-metil-amino)-(etil-propionil-amino)-benzóico (B47) (203 mg, 89%) como um sólido amarelo claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 333,1, TR = 2,76 minutos
Os ésteres seguintes foram preparados de forma análoga à do processo descrito em Éster 47 a partir dos materiais de partida amina apropriados: Éster Amina Éster metílico do ácido (acetil-propil-amino)-2-oxo- B35 pirrolidin-l-il)-benzóico (B48) Éster metílico do ácido (acetil-isopropil-amino)-2- B44 oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B49) Éster 50 Éster metílico do ácido 3-acetilamino-5-(2-oxo-pirro-lidin-l-il)-benzóico (B50) A uma solução de éster metilico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzóico (D4a) (80 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (10 mL) adicionou-se NEt3 (0,142 mL, 1,02 mmol, 2 equiv.) e anidrido acético (0,078 mL, 0,82 mmol, 2,4 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi então diluída com AcOEt (20 mL), lavada com solução aquosa de HC1 2 N (20 mL), seca sobre MgSCq e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-acetilamino-5-(2-oxo- 214 ΡΕ1567488 pirrolidin-l-il)-benzóico (B50) (67 mg, 71%) como uma espuma amarela clara. Éster 51 Éster terc-butílico do ácido (metanossulfonil-metil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B51) A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B32) (200 mg, 0,69 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se NEt3 (278 pL, 2 mmol, 2,9 equiv.) e cloreto de metanossulfonilo (162 pL, 2 mmol, 2,9 equiv). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, diluída com CH2C12, lavada com solução saturada de NaHC03, seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido (metanossulfonil-metil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B51) (203 mg, 89%) como um óleo amarelo claro. [M+H]+= 313,0, TR = 2,95 minutos Éster 52 Éster metílico do ácido (metanossulfonil-propil-amino)-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B52) O Éster 52 foi preparado a partir de éster metílico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-propilamino-benzóico (B35) de uma forma análoga à descrita para o Éster 51 (B51) . 215 ΡΕ1567488 Éster 53 Éster metílico do ácido 3-metanossulfonilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B53) A uma solução de éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D4a) (200 mg, 0,85 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (5 mL) e DMF (5 mL) adicionou-se NEt3 (0,181 mL, 1,3 mmol, 1,5 equiv.) e cloreto de metanossulfonilo (0,071 mL, 1 mmol, 1,2 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluída com AcOEt (30 mL), lavada com solução aquosa de HC1 2 N (30mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 e em seguida foi filtrado para dar éster metílico do ácido 3-metanossulfonilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)- benzóico (B53) como um sólido amarelo claro(100 mg, 38%). Éster 74 Éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftálico (B74)
Uma solução de éster 1-terc-butílico éster 3 metílico (D80) (4,5 g, 12,7 mmol, 1 equiv.) em THF (60 mL) foi tratada com porções de NaH (suspensão a 60% em óleo mineral, 560 mg, 14 mmol, 1,1 equiv.) durante 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada 216 ΡΕ1567488 durante 1 hora, e em seguida adicionou-se MeOH (5 mL) e a mistura foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi diluído com AcOEt (200 mL) e a fase orgânica foi lavada com H20 (100 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster 1-terc-butílico éster 3-metílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftálico (B 7 4) (3,9 g, 97%) como um sólido branco. Éster 76 Éster metílico do ácido 3-hidroximetil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B76)
Uma suspensão de éster monometílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftálico (A75) (200 mg, 0,76 mmol, 1 equiv.) em THF (20 mL) foi arrefecida até 0°C e foi tratada com BH3-Me2S (solução 2 M em THF, 0,64 mL, 1,28 mmol, 1,3 equiv.). A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora e e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se MeOH (5 mL) e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt (50 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL) e solução aquosa de HC1 2 N (30 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-hidroximetil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (B76) (70 mg, 37%) como um óleo amarelo claro. 217 ΡΕ1567488 Éster 77 Éster metílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-N-propil-isoftalâmico (B77)
Uma suspensão de éster monometílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftálico (A75) (200 mg, 76 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (20 mL) à temperatura ambiente foi tratada com algumas gotas de DMF seguidas por (C0C1)2 (100 mg, 0,8 mmol, 1.1 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida adicionou-se propilamina (140 mg, 2,4 mmol, 3,3 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos. A solução foi em seguida lavada com solução aquosa de HC1 2 N (30 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL), seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -N-propil-isoftalâmico (B77) (127 mg, 55%) como um sólido creme ceroso.
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à descrita para o Éster 77 a partir de éster monometílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftálico (A75) e da amina apropriada: Éster Éster metilico do ácido N,N-dimetil-5-(2-oxo-pirrolidin-l- il)-isoftalâmico (B78)_ Éster metilico do ácido N-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftalâmico (B79) 218 ΡΕ1567488 Éster 80 Éster metílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-tf,W-dipropil-isoftalâmico (B80)
Uma solução de éster metílico do ácido 5— (4— cloro-butanoilamino)-N, N-dipropil-isoftalâmico (D89) (1,7 g, 4,4 mmol, 1 equiv.) THF (20 mL) foi tratada com porções de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 180 mg, 4,5 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida foi diluída com AcOEt (100 mL) . A solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-N,N-dipropil-isoftalâmico (B80) (1.38 g, 91 %) como um óleo incolor. Éster 81 Éster metílico do ácido 5-(2-oxo-piperidin-l-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (B81) O Éster 81 foi preparado de uma forma análoga à do Éster 80 a partir de éster metílico do ácido 5-(5-cloro-pentanoilamino)-N,N-dipropil-isoftalâmico (D90). 219 ΡΕ1567488 Éster 82 Éster metílico do ácido 3-nitro-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (B82)
Adicionou-se em porções NaH (60% p/p em óleo mineral, 680 mg, 17 mmol, 0,9 equiv.) a uma solução de éster metilico do ácido 3-(5-cloro-pentanoilamino)-5-nitro-benzóico (D3) (6 g, 19 mmol, 1 equiv.) em THF (40 mL) sob azoto. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida adicionou-se MeOH gota a gota. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com h20, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/2) deu éster metílico do ácido 3-nitro-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (B82) (2,8 g, 53%) como um sólido cor-de-laranja claro. Éster 83 Éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-fluorometil-benzóico (B83)
Uma solução de éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-hidroximetil-benzóico (D84) (400 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (40 mL) a 0°C foi tratada com trifluoreto de (dietilamino)enxofre (240 mg, 1,5 mmol, 1,1 equiv.). A mistura foi agitada a 0°C durante 220 ΡΕ1567488 1 hora e em seguida deixada aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (40 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-fluorometil-benzóico (B83) (250 mg, 62%) como um sólido branco. Éster 84 Éster metilico do ácido 3-dimetilaminometil-5-(dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B84)
Uma solução de éster metilico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfoniloximetil-benzóico (D85) (200 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) em EtOH (3 mL) foi tratado com dimetilamina (33% em EtOH, 3 mL, excesso). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e em seguida foi concentrada em vácuo e re-evaporada com tolueno (5 mL) . O resíduo foi dissolvido em AcOEt (50 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metilico do ácido 3-dimetilaminometil-5-(dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B84) (170 mg, 99%) como um sólido amarelo ceroso. Éster 85 Éster metilico do ácido 3-azidometil-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B85) 221 ΡΕ1567488
Uma solução de éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfoniloximetil-benzóico (D85) (200 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) em DMF (2 mL) foi tratada com NaN3 (39 mg, 0,6 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida foi diluida com AcOEt (50 mL) . A solução resultante foi lavada sequencialmente com solução aquosa de HC1 2 N (30mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (30 mL) e H20 (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster metílico do ácido 3-azidometil-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B85) como um sólido branco (129 mg, 76%). Éster 89 Éster metílico do ácido 3- (1, l-Dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-(Z)-propenil-benzóico (B8 9)
Uma suspensão de brometo de (etil)trifenil-fosfónio (371 mg, 1,0 mmol, 1,4 equiv.) em THF (20 mL) foi tratada com KOfcBu (112 mg, 1,0 mmol, 1,4 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-formil-benzóico (D86) (200 mg, 0,7 mmol, 1 equiv.) em THF (10 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida foi diluída com AcOEt 222 ΡΕ1567488 (100 mL). A solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (100 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (EtOAc/iso-hexano: 1/1) deu éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(E/Z)-propenil-benzóico (B89) (135 mg, 65%) como um óleo incolor.
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 89 a partir de éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-formil-benzóico (D86) e do material de partida apropriado comercialmente disponível: Éster_ Éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2- il)-5-vinil-benzóico (B88)_ Éster metílico do ácido (Z/E)-but-l-enil-(etanossulfonil- etil-amino)-benzóico (B90)_ Éster metílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l-isotiazolidin-2-il)-5-(2-metil-propenil)-benzóico (B91)_ Éster 92 Éster metílico do ácido 5-(l, l-dioxo-l/6-isotiazo-lidin-2-il)-isoftalâmico (B92)
Uma suspensão de éster monometílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftálico (D 8 3) (750 223 ΡΕ1567488 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.) em CH2CI2 (30 mL) foi tratada com (C0C1)2 2 M em CH2CI2 (1,5 mL, 3,0 mmol, 1,2 equiv.) seguido por algumas gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida adicionou-se amónia aquosa a 32%. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e em seguida foi diluída com CH2C12 (50 mL) e foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL). O precipitado branco resultante foi filtrado para dar éster metílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftalâmico B92 (650 mg, 87%) como um sólido branco. Éster 93 Éster metílico do ácido 3-ciano-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (B93)
Uma suspensão de éster metílico do ácido 5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftalâmico (B92) (500 mg, 1,68 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (100 mL) foi tratada com NEt3 (404 mg, 4,0 mmol, 2,4 equiv.) e anidrido trifluoroacético (378 mg, 1,8 mmol, 1,1 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida foi tratada com mais porções de NEt3 (404 mg, 4,0 mmol, 2,4 equiv) e anidrido trifluoroacético (378 mg, 1,8 mmol, 1,1 equiv.) e foi agitada durante mais 45 minutos. A solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL), solução aquosa saturada de NaHC03 (50 mL), seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com 224 ΡΕ1567488
Et20 para dar éster metílico do ácido 3-ciano-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzóico (B93) (350 mg, 75% como um sólido branco. Éster 94 Éster metílico do ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (B94)
Uma solução de éster metílico do ácido 5—(3— cloro-propano-l-sulfonilamino)-N, N-dipropil-isoftalâmico (D91) (1,7 g, 4,0 mmol, 1 equiv.) em EtOH (20 mL) foi tratada com NEt3 (799 mg, 7,9 mmol, 2 equiv.) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em AcOEt (100 mL) e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar éster metílico do ácido 5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (B94) (1,2 g, 78%) como um sólido branco. Éster 95 Éster metílico do ácido 5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazi-nan-2-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (B95) O Éster 95 foi preparado de uma forma análoga à 225 ΡΕ1567488 do Éster 94 a partir de éster metílico do ácido 5-(4-cloro-butano-l-sulfonilamino)-N,N-dipropil-isoftalâmico (D92). Éster 100 Éster metílico do ácido fluoro-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-trifluorometil-benzóico (B100) Éster metílico do ácido 3-bromo-2-fluoro-5-trifluorometilbenzóico (D29a) (500 mg, 1.95mmol, 1 equiv.), Cs2C03 (950 mg, 2,92 mmol, 1,5 equiv.), pirrolidin-2-ona (248 mg, 2,92 mmol, 1,5 equiv.), Xantphos (68 mg, 0,117 mmol, 0,06 equiv.) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (36 mg, 0,039 mmol, 0,02 equiv.) foram aquecidos a refluxo sob árgon em dioxano (7 mL) durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e evaporada em vácuo. A purificação por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/4 a 1/2) deu éster metílico do ácido fluoro-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-trifluorometil-benzóico (B100) (195 mg, 32%). [M+H]+ 306,2.
Os compostos seguintes (Ésteres 101-102) foram preparados de uma forma análoga à descrita para a Descrição 68 a partir do material de partida brometo de arilo apropriado como indicado na tabela abaixo utilizando o complexo de 2,4,6-trialcenilciclotriboroxano-piridina apropriado como descrito por F. Kerins e D. F. 0'Shea em J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971: 226 ΡΕ1567488
Descrição Brometo de arilo [M+H]+ TR (min) Éster metilico do ácido 3—(2— metil-propenil)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B101) D9a 2, 74 3,14 Éster metilico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-((E-estiril) -benzóico (B102) D91
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga ao processo descrito para éster terc-butilico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (Bl16): Éster Alceno [M+H]+ TR (min) Éster metilico do ácido 3-isopropil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (Bl04) D71 248,1 2, 77 Éster metilico do ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-propil-benzóico (Bl06) D72 262,1 3,04 Éster metilico do ácido 3-ciclopen-til-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B107) D74 288,1 3,26 Éster metilico do ácido 3-ciclo-hexil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B108) D74 Éster terc-butilico do ácido 3-(1,1-dioxo-1/6-[1,2] tiazin-2-il)-5-propil-benzóico (B112) D69 227 ΡΕ1567488 Éster 109 Éster terc-butílico do ácido 3-etinil-5-(2-oxo-pir-rolidin-l-il)-benzóico (B109) O Éster 109 foi preparado de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 111 a partir de 300 mg (mmol) de éster terc-butílico do ácido 3-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D76) que deu 220 mg (88%) de éster terc-butílico do ácido 3-etinil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B109) como um sólido esbranquiçado. Éster 111 Éster terc-butílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etinil-benzóico (Blll) A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-hidroxi-3-metil-but-l-inil)-benzóico (D75) (142 mg, 0,37 mmol, 1 equiv.) em tolueno (20 mL) adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 4 mg, 0,1 mmol, 0,3 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 30 min, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCC>3, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido 3-(1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etinil-benzóico (Blll)(142 mg, 118%) como um óleo amarelo claro. 228 ΡΕ1567488 Éster 116 Éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (B116) A uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-(E/Z)-propenil-benzóico (D68) (485 mg, 1,5 mmol, 1 equiv.) em EtOH (10 mL) e H20 (2 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 485 mg, 5% p/p) e NH4COOH (945 mg, 15 mmol, 10 equiv.). A mistura resultante foi agitada a 65°C durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente. A maior parte do EtOH foi removida em vácuo e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (BI16) (300 mg, 70%) como um óleo incolor. Éster 117 3-(1,l-dióxido-6,7-di-hidro-l,2-tiazepin-2(3H)-il)-5-propilbenzoato de metilo (B117) A uma solução de 3-[(3-buten-l-ilsulfonil) (2-propen-l-il)amino]-5-propilbenzoato de metilo (D135) (1 g, 2,8 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (200 mL) adicionou-se diclo-ridrato de bis(triciclo-hexilfosfino)benzilideno ruténio (IV) (117 mg, 0,14 mmol, 0,05 equiv.) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h 229 ΡΕ1567488 e em seguida foi concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica (iso-hexano/AcOEt: 9: 1) deu 3-(1,l-dióxido-6,7-di-hidro-l, 2- tiazepin-2(3H)-il)-5-propilbenzoato de metilo (BI17) (700 mg, 76%) como um óleo roxo claro. [M+H]+ = 324,4, TR = 3,10 minutos. Éster 118 5-(etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzo-ato de metilo (B118) A uma solução de 5-(etil{[4-(metiloxi)fenil]me-til}amino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l- pirrolidinil)benzoato de metilo (D155) (7 g, 17,5 mmol, 1 equiv.) em EtOH (150 mL) adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 1,4 g, 10% p/p) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 3 horas. O catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite e a solução foi concentrada em vácuo. O residuo foi triturado com AcOEt/iso-hexano para dar 5-(etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (B118) (4,8 g, 98%) como um sólido esverdeado que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 281,2, TR = 2,35 minutos
Os ésteres seguintes foram obtidos a partir do precursor apropriado de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 35 (B35) utilizando acetaldeído em vez de propionaldeído. 230 ΡΕ1567488 Éster Precursor [M+H] + TR (min) 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzoato de metilo (B119) D152 331,2 2,80 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluorobenzoato de metilo (B122) D151 317,1 2,64 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-(metiloxi)benzoato de metilo D153 343,2 2,64
Os compostos seguintes foram preparados de forma análoga ao processo descrito para éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (B116) a partir do seu precursor apropriado: Éster Precursor [M+H]+ TR (min) 2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzoato de metilo (B120) D159 280,2 2, 73 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-propil-benzoato de metilo (B173) D161 330,2 2, 91 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-5-propilbenzoato de metilo (Bl74) D160 2, 74 231 ΡΕ1567488 Éster 121 3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-propilbenzoato de 1,1-dimetiletilo (B121) 3- (2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-propilbenzoato de 1,1-dimetiletilo (B121) foi preparado a partir de 3—(2 — οχο-5-fenil-l-piperidinil)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de 1,1,-dimetiletilo (Dl92) de uma forma análoga ao processo descrito para éster terc-butilico do ácido 3— (2— oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (B116). [M+H]+ = 394,3, TR = 3,88 min. Éster 123 3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2ff-l,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (B123)
Carregou-se um balão sob azoto com 3-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (Dll) (136 mg, 0,52 mmol, 1,1 equiv.), CS2CO3 (216 mg, 0,66 mmol, 1,4 equiv.), tris-(dibenzilidoneacetona)dipaládio (0) (22 mg, 0,023 mmol, 0.05 equiv.), Xantphos (27 mg, 0,047 mmol, 0,1 equiv.) e tolueno (10 mL) . Em seguida adicionou-se 1,1-dióxido de 4-feniltetra-hidro-2fí-l, 2-tiazina (J. Morris, D. G. Wishka J. Org. Chem. 1991, 56, 3549-3556, 100 mg, 0.47 mmol, 1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 120°C durante 5 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura 232 ΡΕ1567488 ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi partilhada entre H20 e AcOEt e a fase aquosa foi re-extraída com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCt e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 7/3) deu 3-(1, l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (Bl23) (110 mg, 60%) como um óleo amarelo. [M+H+NH3]+ = 408,3, TR = 3,24 minutos Éster 124 3-amino-5- (1, l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (B124) 3-amino-5- (1, l-dióxido-4-f eniltetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (B124) foi obtido a partir de 3 —(1, l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-nitrobenzoato de metilo (B123) de uma forma análoga à do processo descrito para a Descrição 16 (D16). [M+H]+ = 361,3, TR = 2,91 minutos Éster 125 3—(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)benzoato de metilo (B125) 3- (1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5- (etilamino)benzoato de metilo (B125) foi obtido a partir de 3-amino-5-(1, l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (B124) de uma forma análoga 233 ΡΕ1567488 ao processo descrito para o Éster 35 (B35) utilizando acetaldeido em vez de propionaldeido. [M+H]+ = 389, 4, TR = 3,23 minutos Éster 126 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metllo (B126) 3-ciclopentil-5- (1, l-dióxidotetra-hidro-2iJ-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (B126) foi obtido a partir de 3-(1-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dioxotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo e 3-(3-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (D265) de uma forma análoga à do processo descrito para o Éster 107 (B107). Éster 127 3- (1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5-[(metiletil)amino]benzoato de metilo (B127) 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-[(metiletil)amino]benzoato de metilo (Bl2 7) foi obtido a partir de 3-amino-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)benzoato de metilo (Dl94) de uma forma análoga à do processo descrito para o Éster 35 (B35) utilizando acetona em vez de propionaldeido. [M+H]+ = 327,2, TR = 2,82 minutos 234 ΡΕ1567488 Éster 128 3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (B128) 3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (B128) foi obtido a partir de 3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (B32) de forma análoga ao processo descrito no Éster 35 (B35) utilizando acetaldeido em vez de propionaldeido. [M+H]+ = 319,4, TR = 3,17 minutos
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 35 (B 3 5) utilizando acetaldeido em vez de propionaldeido e o precursor apropriado indicado na tabela abaixo. Éster Precursor [M+H]+ TR (min) 3-(etilamino)-4-metil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil) benzoato de metilo (B12 9) D184 277, 1 2,63 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-4-metilbenzoato de metilo (B130) D186 313,1 2, 79 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-4-metilbenzoato de metilo (Bl31) D188 327,1 2,93 235 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Precursor [M+H]+ TR (min) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-4-(metoxi)benzoato de metilo (B132) D187 343,1 2,90 3-(etilamino)-4-(metiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (B133) D183 293,1 2,64 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-4-(metiloxi)benzoato de metilo (B134) D185 329,1 2, 79 Éster 135 3-(dietilamino)-5-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo (B135) 3- (dietilamino) -5-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo (B13 5) foi obtido como produto secundário durante a síntese de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etilamino) -4-metilbenzoato de metilo (B131) a partir de 3-amino-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo (Dl88) . [M+H]+ = 355, 1, TR = 2,95 minutos Éster 136 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-4-(meti-loxi)-5-[(l E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (B136) 236 ΡΕ1567488 A uma solução de 3-{ [ (4-clorobutil)sulfonil]ami-no}-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzoato de metilo (D170) (650 mg, 1,72 mmol, 1 equiv.) em EtOH (50 mL) adici onou-se NEt3 (500 pL, 3,6 mmol, 2,1 equiv.) e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 6 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N e uma solução aquosa saturada de NaHCCh, seca sobre MgSCq e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 3/1) deu 3-(1,1-dióxidotetra-hidro- 2H-1, 2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il] benzoato de metilo (Bl36) (450 mg, 77%) como um óleo amarelo claro. [M+H]+ = 340,0, TR = 3,14 minutos Éster 138 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzoato de metilo (B138) 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (B138) foi obtido a partir de 3-[(4-clorobutanoil)amino]-5-(1,l-dióxido-2-isotiazo- lidinil)benzoato de metilo (Dl95) de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 27 (B27). [M+H]+ = 339,0, TR = 2,41 minutos 237 ΡΕ1567488 Éster 140 l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indolo-6-carboxi-lato de metilo (B140) A uma solução de 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-6-carboxilato de metilo (B154) (500 mg, 1,94 mmol, 1 equiv.) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 84 mg, 2,1 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Adicionou-se iodeto de etilo (200 pL, 2,5 mmol, 1,3 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/4 a 1/1) deu l-etil-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (B140) (400 mg, 72%) como um sólido esbranquiçado.
[M+H]+ = 287,0, TR = 2,73 min.
Os compostos seguintes foram obtidos a partir dos seus precursores correspondentes de uma forma análoga ao processo descrito para a Descrição 2(D2): Éster Precursor [M+H] + TR (min) 3-Etil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)- D225 l/í-indolo-5-carboxilato de etilo (B141) 238 ΡΕ1567488 (continuação) Éster Precursor [M+H]+ TR (min) l-Etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lfí-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (B149) D227 l-Etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lA-indazolo-6-carboxilato de metilo (B152) D229 288, 4 2,20 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-6-carboxilato de metilo (B154) D228 259, 0 2,22 3-Metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (BI 6 0) D224 3-(1-Metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -líf-indolo-5-carboxilato de etilo (B161) D226 4-Etil-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinolino-carboxilato de metilo (B171) D230 304,3 2,52 Éster 142 3-etil-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (B142) A uma solução de 3-etil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (B141) (658 mg, 2,3 mmol, 239 ΡΕ1567488 1 equiv.) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 120 mg, 3,0 mmol, 1,3 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a esta temperatura. Adicionou-se iodeto de etilo (187 pL, 3,0 mmol, 1,3 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com iso-hexano para dar 3-etil-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lií-indolo-5-carbo-xilato de etilo (620 mg, 90%) como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. Éster 143 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (B143) A uma solução de 4-{[(3-cloropropil)sulfonil]ami-no}-l-etil-lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (D241) (900 mg, 2,5 mmol, 1 equiv.) em EtOH (100 mL) adicionou-se NEt3 (1 mL, 7,3 mmol, 3 equiv.) e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 1,5 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo para dar 4-(1,l-dióxido-2- isotiazolidinil)-l-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (B143) (386 mg, 48%) como um óleo castanho que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 240 ΡΕ1567488 Éster 144 7-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil) -3-etil-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (B144) 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-lH-indo-lo-5-carboxilato de etilo (B144) foi obtido a partir de 7-{ [ (3-cloropropil)sulfonil]amino}-3-etil-lH-indolo-5-carbo-xilato de etilo (D243) de uma forma análoga ao processo descrito para 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (B143). [M+H]+ = 337,1, TR = 3,23 minutos Éster 145 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-2,3-di-hidro-lH-indolo-6-carboxilato de metilo
A uma solução de l-acetil-4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2,3-di-hidro-lH-indolo carboxila-to de metilo (D235) (300 mg, 0,85 mmol, 1 equiv.) em THF (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se BH3 (1,5 M em THF, 2 mL, 3 mmol, 3,5 equiv) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se EtOH (5 mL) e a mistura resultante foi concentrada em vácuo após 5 minutos. O residuo foi partilhado entre uma solução aquosa de HC1 2 N (20 mL) e CH2C12 (20 mL) e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 3 horas. 241 ΡΕ1567488
As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSC>4 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 1/2) deu 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí- 1.2- tiazin-2-il)-l-etil-2,3-di-hidro-líM.ndolo-carboxilato de metilo (B145) (200 mg, 70%) como um sólido amarelo muito claro. [M+H]+ = 339,2, TR = 2,92 minutos Éster 146 7-(1,l-Dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-l-metil-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (B146) 7-(1,l-Dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-l-metil-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (B14 6) foi preparado a partir de 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-lfí-indo-lo-5-carboxilato de etilo (B144) de uma forma análoga à do processo descrito para o Éster 142 (B142). Éster 147 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (B147) A uma solução de 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H- 1.2- tiazin-2-il)-lií-indolo-6-carboxilato de metilo (D231) (180 mg, 0,58 mmol, 1 equiv.) em DMF (3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 24 mg, 0,6 mmol, 1 equiv.) e a mistura resultante foi 242 ΡΕ1567488 agitada durante 15 minutos a esta temperatura. Adicionou-se iodeto de etilo (64 pL, 0,8 mmol, 1,4 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica deu 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-l-etil-lH-indolo-6-carboxilato de metilo (B147) (110 mg, 51%) como um sólido amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 337,0, TR = 2,82 minutos Éster 148 7-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-3-etil-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (B148) A uma solução de 7-{ [(4-clorobutil)sulfonil]ami-no}-3-etil-lií-indolo-5-carboxilato de etilo (D242) (230 mg, 0,59 mmol, 1 equiv.) em EtOH (10 mL) adicionou-se NEt3 (249 pL, 1, 78 mmol, 3 equiv.) e a solução resultante foi agitada a 70°C durante 3 horas. Adicionou-se NEt3 (1 mL, excesso) e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 15 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (AcOEt/iso-hexano: 3/7) deu 7-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H- 243 ΡΕ1567488 1.2- tiazin-2-il) -3-etil-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (Bl48) (150 mg, 72%) como um óleo incolor. [M-H]“= 349,3, TR = 3,10 minutos Éster 150 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-lH-benzimi-dazolo-6-carboxilato de metilo (B150) 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-lH-benzimida-zolo-6-carboxilato de metilo (B150) foi obtido a partir de 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino}-l-etil-ltf-benzimi-dazolo-6-carboxilato de metilo (D239) de uma forma análoga ao processo descrito para 4-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)-l-etil-lfí-indazolo-6-carboxilato de metilo (Bl 5 3) [M+H]+ = 324,5, TR = 2,10 minutos Éster 151 4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (B151) A uma solução de 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí- 1.2- tiazin-2-il)-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (D253) (230 mg, 0,74 mmol, 1 equiv.) em DMF (lOmL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 33 mg, 0,82 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos a esta temperatura. Adicionou-se iodeto de etilo (66 pL, 0,82 mmol, 1,1 244 ΡΕ1567488 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 30 minutos a 60°C e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi partilhado entre AcOEt e uma solução aquosa de ácido cítrico a 5%. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi saturada com NaCl e extraída duas vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar 4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-l-etil-lH-benzimidazolo-6-carboxilato de metilo (B151) (400 mg, 160%) como um óleo amarelo claro viscoso que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 338,1, TR = 2,43 minutos Éster 153 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-lH-indazolo-6-carboxilato de metilo (B153) A uma solução de 4-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]-amino}-l-etil-lR-indazolo-6-carboxilato de metilo (D237) (1,5 g, 3 mmol, 1 equiv.) em EtOH (20 mL) adicionou-se Net3 (920 pL, 6,6 mmol, 2,2 equiv.) e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 3 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O residuo foi triturado com AcOEt/iso-hexano para dar 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidi-nil)-l-etil-lif-indazolo-6-carboxilato de metilo (B153) como 245 ΡΕ1567488 um sólido castanho claro que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. [M+H]+ = 324,5, TR = 2,35 min.
Os compostos seguintes foram obtidos a partir de Éster 154 (B154) de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 140 (Bl40) utilizando o reagente alquilante apropriado: Éster Reagente alquilante [M+H]+ TR (min) l-Metil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil) -lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (B156) 273,0 2,52 l-Butil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil) -llí-indolo-6-carboxilato de metilo (B157) 1 315,1 3,10 4-(2-Oxo-l-pirrolidinil)-1-pentil-l.fí-indolo-6-carboxilato de metilo XXy* k Éster 162 l-metil-3- (1-metiletil) -7- (2-oxo-l-pirrolidinil) -1H-indolo-5-carboxilato de etilo (B162) l-metil-3-(1-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-ltf-indolo-5-carboxilato de etilo (B162) foi obtido a partir de 3- (1-metiletil) -7- (2-oxo-l-pirrolidinil) -ltf-indolo-5-carboxilato de etilo (B161) utilizando um procedimento 246 ΡΕ1567488 análogo ao processo descrito para 3-etil-l-metil-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (B142) . Éster 163 3- etil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-l-benzofuran-5-carboxilato de metilo (BI63) A uma solução de 4-[(2E/Z)-2-buten-l-iloxi]-3-iodo-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzoato de metilo (D258) (1,4 g, 3,37 mmol, 1 equiv.) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente sob azoto adicionou-se Pd(OAc)2 (38 mg, 0,17 mmol, 0,05 equiv.), NaCOOH (688 mg, 10,1 mmol, 3 equiv.), Na2CC>3 (893 mg, 8,4 mmol, 2,5 equiv.) e NBU4CI (845 mg, 3,71 mmol, 1,1 equiv.). A suspensão resultante foi agitada sob azoto a 120°C durante 1 hora e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as duas fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/AcOEt: 1/1) deu 3-etil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-l-benzofuran-5-carboxilato de metilo (B163) (250 mg, 26%) como um sólido branco. [M+H]+ = 288,1, TR = 3,02 minutos Éster 164 4- (etiloxi)-3-[etil(propanoil)amino]-5-(1-metiletil) benzoato de metilo (B164) 247 ΡΕ1567488 4-(etiloxi)-3-[etil(propanoil)amino]-5-(1-metil-etil) benzoato de metilo (Bl64) foi obtido a partir de 4-metil-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2fí-cromeno-6-carboxilato de metilo e 4-(etiloxi)-3-[etil(propanoil)amino]-5-(1-metil-etenil)benzoato de etilo (D261) de uma forma análoga ao processo descrito para éster terc-butilico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (Bl16). Éster 165 3-etil-7-(2-oxo-l-piperidinil)-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (B165) A uma solução de 3-etil-7-iodo-lií-indolo-5-carboxilato de etilo (Dl90) (1 g, 2.91 mmol, 1 equiv.) em tolueno (10 mL) adicionou-se 2-piperidinona (346 mg, 3,50 mmol, 1.2 equiv.), K3PO4 (1,24 g, 5,83 mmol, 2 equiv.), Cul (56 mg, 0,29 mmol, 0,1 equiv.) e dimetil etileno diamina (62 pL, 0,58 mmol, 0,2 equiv.) e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 15 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 residuo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca sob MgSCp e concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica (AcOEt/iso-hexano: 1/0) deu 3-etil-7-(2-oxo-l-piperidinil)-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (B165) (250 mg, 27%) como um sólido esbranquiçado. [M+H]+ = 315,4, TR = 2,98 minutos 248 ΡΕ1567488 Éster 166 3-etil-7-(2-oxo-4-fenil-l-pirrolidinil)-lH-indolo-5-carboxilato de etilo (B166) 3-etil-7-(2-oxo-4-fenil-l-pirrolidinil)-lH-indo-lo-5-carboxilato de etilo (B166) foi obtido a partir de 3-etil-7-iodo-lfí-indolo-5-carboxilato de etilo (D166 ) de uma forma análoga ao processo descrito para 3-bromo-5-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)benzoato de 1,1-dimetiletilo (Dl9 0) utilizando 4-fenil-2-pirrolidinona (Koelsch J. Am. Chem Soc. 1943, (65), p 2093) em vez de 5-fenil-2-piperidinona.
[M+H]+ = 377,2, TR = 3,60 minutos Éster 167 l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-1,2,3-benzotria-zolo-6-carboxilato de metilo (B167) A uma solução de 4-(2-oxo-l-pirrolidinil) — li?— 1,2,3-benzotriazolo-6-carboxilato de etilo metilo (D249) (400 mg, 1,54 mmol, 1 equiv.) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 68 mg, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos a esta temperatura. Adicionou-se iodeto de etilo (135 pL, 1,69 mmol, 1,1 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e a 249 ΡΕ1567488 fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgSCg e concentrada em vácuo. A purificação do residuo por cromatografia "flash" em gel de silica (AcOEt/iso-hexano: 100/0) deu l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-1,2,3-benzo-triazole-6-carboxilato de metilo (270 mg, 61%) como um óleo amarelo claro. [M+H]+ = 289,3, TR = 2,47 minutos Éster 168 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi) benzoato de metilo (B168) 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi) benzoato de metilo (B168) foi obtido a partir de 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-hidroxiben-zoato de metilo (D268) de uma forma análoga ao processo descrito para Éster 18 (B18) da Descrição 41 (D41). Éster 169 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (B169) 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-benzoato de metilo (Bl69) foi obtido a partir de 3— (3 — ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo, 3-(2-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotia-zolidinil)benzoato de metilo e 3-(1-ciclopenten-l-il)-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzoato de metilo (D264) de 250 ΡΕ1567488 uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 107 (B10 7) . Éster 170 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]benzoato de metilo 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il) -5-[(1-metiletil)oxi]benzoato de metilo (B170) foi obtido a partir de 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2íí-l, 2-tiazin-2-il)-5-hidroxibenzoato de metilo (D268) de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 18 (B18) da Descrição 41 (D41) utilizando 2-iodopropano em vez de iodoetano. Éster 172 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (B172) 8-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (B172) foi obtido a partir de 8-{bis[(3-cloropropil)sulfonil]amino)-4-etil-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilato de metilo (D238) de uma forma análoga ao processo descrito para 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-lii-indazolo-6-car-boxilato de metilo (B153) . [M+H]+ = 340,2, TR = 3,32 minutos 251 ΡΕ1567488 Éster 175 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-[(1-metiletil)amino]benzoato de metllo (B175) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il) -2- fluoro-5-[(1-metiletil )amino]benzoato de metilo (B17 5 ) foi obtido a partir da Descrição 152 (D152) de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster 43 (B 4 3) utilizando acetona em vez de 3-pentanona. Éster 176 5-ciclopentil-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (B176) 5-ciclopentil-3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzoato de metilo (B176) foi obtido a partir da Descrição (D269) de uma forma análoga ao processo descrito para o Éster B116 (B116).
Preparação de Epóxidos
Epóxido Kl {(IS)-2-(3,5-difluorofenil)-1-[(2S)-2-oxiraniletil} carbamato de 1,1-dimetiletilo (Kl) { (IS)-2-(3, 5-difluorofenil)-1-[(2S)-2-oxiraniletil} 252 ΡΕ1567488 carbamato de 1,1-dimetiletilo (Kl) foi obtido a partir de 3,5-difluoro-L-fenilalaninato (D299) de acordo com o procedimento descrito na patente US 2003/0004360 Al. Os expóxidos seguintes foram obtidos de uma forma análoga ao processo descrito para epóxido Kl utilizando o apropriado: alaninato Epóxido Precursor { (IS)-2- (3-fluorofenil)-1-[(2S)-2-oxiranil]etil} carbamato de 1,1-dimetiletilo (K2) D300 {(IS)-2-(3,4-difluorofenil)-1-[(2 S)-2-oxiranil] etil} carbamato de 1,1-dimetiletilo (K3) D301 { (IS)-2-(2-clorofenil)-1-[(2S)-2-oxiranil]etil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K4) D302 { (IS)-2- (3-clorofenil)-1-[(2S)-2-oxiranil]etil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K5) D303 { (IS)-2- (4-clorofenil)-1-[(2S)-2-oxiranil]etil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K6) D304 [(1S)—1—[(2 S)-2-oxiranil]-2-(2-tienil)etil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K7) D305 [ (1S)—1— [ (2S)-2-oxiranil]-2-(3-tienil)etil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K8) D306 {(lS)-2-(2-furanil)-l-[(2 S)-2-oxiranil]etil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K9) D307 [ (IS)-1- [ (2S)-2-oxiranil]-2-(2-piridinil)etil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K10) D308 253 ΡΕ1567488 (continuação)
Epóxido Precursor [(1S)—1—[(2 S)-2-oxiranil]-2-(1,3-tiazol-2-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Kl1) D309 [(1S)—1—[(2 S)-2-oxiranil]-2-(lH-pirazol-l-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Kl2) D310 [ (1S)—1— [ (2S)-2-oxiranil]-2-(3-piridinil)etil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (K13) D311
Preparação de aminas BOC-proteqidas Amina BOC-protegida 1 (Hl) Éster terc-butílico do ácido ((lS,2R)-l-benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (Hl) Éster terc-butílico do ácido ((S)-(S)-1-oxiranil-2-fenil-etil)-carbâmico (D101) (10 g, 38 mmol, 1 equiv.) [Chirex 1819W94 Lot#9924382] foi dissolvido em EtOH (100 mL) e adicionou-se ciclo-hexilamina (13 mL, 114 mmol, 3 equiv.). A mistura resultante foi aquecida sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas a uma temperatura de refluxo. A mistura foi arrefecida e o solvente foi removido por evaporação em vácuo. O sólido branco resultante foi lavado com H20 e em seguida com Et20 antes de secar em vácuo para dar éster-terc-butílico do ácido ((1S,2R)-1-benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (Hl) (9,0 g, 66%). [M+H]+ = 363,2 254 ΡΕ1567488
As aminas BOC-protegidas H2-H20, H24-H33 e H36 foram preparadas de uma forma análoga à descrita para a amina BOC-protegida Hl, substituindo ciclo-hexilamina com as aminas indicadas na tabela abaixo (a menos quando as aminas estão comercialmente disponíveis):
Amina BOC-protegida Precursor Éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-3-ciclobutilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (H2) Éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-isobutilamino-propil)-carbâmico (H3) - Éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-propilamino-propil)-carbâmico (H4) - Éster terc-butílico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(1,1,5-trimetil-hexilamino)-propil]-carbâmico (H5) F5 Éster terc-butílico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-3-( (S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico (H6) F6 Éster terc-butílico do ácido {(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(R)-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino] -propil}-carbâmico (H7) Éster terc-butílico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(1-metil-l-fenil-etilamino)-propil]-carbâmico (H8) Éster terc-butílico do ácido [(IS,2r)-1-benzil-2-hidroxi-3-(3-metil-butilamino)-propil]-carbâmico (H9) 255 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor Éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-3-terc-butilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (Hl 0) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxi-benzilamino)-propil]-carbâmico (Hl1) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-propil]-carbâmico (Hl2) ' Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico (Hl3) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-benzilamino)-propil]-carbâmico (Hl4) Éster terc-butilico do ácido {(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etilamino]-propil}-carbâmico (Hl5) F15 Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-benzilamino)-propil]-carbâmico (Hl6) Éster terc-butilico do ácido {(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(S)-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-propil}-carbâmico (Hl7) ' Éster terc-butilico do ácido {(IS, 2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(S)-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-propil}-carbâmico (Hl8) ' 256 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor Éster terc-butílico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(5-metil-hexilamino)-propil]-carbâmico (Hl9) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-carbâmico (H20) Éster terc-butilico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-3-etilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (H24) - Éster terc-butilico do ácido [(IS, 2R)-1-benzil-3-(bis-trifluorometil-benzilamino)-2-hidroxi-propil ]-carbâmico (H25) ' Éster terc-butilico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-3-ciclopropilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (H26) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(4-metoxi-benzilamino)-propil]-carbâmico (H27) ' Éster terc-butilico do ácido ((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-isopropilamino-propil)-carbâmico (H28) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-benzilamino)-propil]-carbâmico (H29) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-((S)-1-fenil-etilamino)-propil]-carbâmico (H30) ' 257 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-((R)-1-fenil-etilamino)-propil]-carbâmico (H31) — Éster terc-butilico do ácido [(IS, 2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(4-metil-pentilamino)-propil]-carbâmico (H32) Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-((R)-2-hidroxi-l-isobutilcarbamoil-pentilamino)-propil]-carbâmico (H33) F33 Éster terc-butilico do ácido [(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-((S)-1-isobutilcarbamoil-pentilamino)-propil]-carbâmico (H36) F36
As aminas BOC-protegidas H40-H114 foram preparados de uma forma análoga à descrita para amina BOC-protegida Hl, substituindo ciclo-hexilamina com as aminas indicadas na tabela abaixo (a menos que as aminas estejam comercialmente disponíveis):
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-trifluorometil)fenil]metil}amino)-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H40) F40 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({l-[3-(metiloxi)fenil]ci-clo-hexilamino)-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H41) F41 258 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[(l-metil-lB-pirazol-4-il)metil]amino}-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H42) ' [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H43) [(IS,2R)-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H44) ' {(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)—3—[(1,1,3,3-tetrametilbutil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (H45) [(IS,2R)-3-[(1,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H46) [(IS, 2R)-3-({[4—fluoro-3-(trifluorometil)fe-nil]metil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H47) [(IS, 2R)-3-[(1,1-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H48) F48 [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[2-metil-5-(trifluorometil) fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H49) [(IS,2R)—3—[(1S)— 2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H50) 259 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[(IS,2R)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-l/í-inden-l-il] amino} -1- (f enilmetil) pro-pil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H51) [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-{[6-(metiloxi)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il] amino} -1- (f enilmetil) pro-pil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H52) F52 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-líf-inden-l-il]amino}-1-(fenilmetil)pro-pil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H53) [(lS,2R)-3-({l,l-dimetil-2-[(2-metilpropil)tio]-etil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H54) F54 [(IS, 2R)—3 — {[1, l-dimetil-2-(feniloxi)etil]amino }-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H55) F55 [(lS,2R)-3-({l,l-dimetil-2-[(fenilmetil)oxi]-etil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbamato de í,1-dimetiletilo (H56) F56 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[3-(metiloxi)fenil]amino)-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H57) [(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)—3—({2—[3 — trifluorometil)fenil]etil]amino)propil]carbamato de í,1-dimetiletilo (H58) [(IS,2R)—3—[(1,l-dimetil-2-feniletil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H59) 260 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[2-(1-naftalenil)etil]-amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H60) ' [(lS,2R)-3-({l,l-dimetil-2-[3-(metiloxi)fenil] etil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H61) F61 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-(fenilamino)-1-(fenilmetil ) propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H62) - [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({l-[3-(metiloxi)fenil]-ciclopropil}amino)-1-(fenilmetil)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H63) F63 [(lS,2R)-3-[(ciclo-hexilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H64) {(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(tetra-hidro-2A-piran-4-ilmetil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (H65) [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2fí-tiopiran-4-ilamino)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H66) [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilpropil)amino]-1-fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H67) [(IS, 2R)-3-{[4-(1,1-dimetiletil)ciclo-hexil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H68) 261 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(lS,2R)-3-[(1-etilciclobutil)amino]-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H69) F69 [lS,2R)-3-({l,l-dimetil-2-[(2-metilpropil)oxi] -etil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H70) F70 [(lS,2R)-3-({l,l-dimetil-2-[(2-metil-2-propen-l-il)oxi]etil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H71) F71 [ (lS,2R)-3-[ (lR)-2,3-di-hidr o-l Tí-inden-l-i lamino] -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H72) [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(4-metilpentil)ciclo-propil]amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H73) F73 [(lS,2R)-3-[(1-etilciclopropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H74) F74 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(1-metiletil)ciclopro-pil]amino}-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H75) F75 [(IS,2R)—3—(butilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil ) propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H76) - {(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propil-ciclopropil)amino]propil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H77) F77 262 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(3-metilbutil)ciclo-propil]amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H78) F78 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(2-metilpropil)ciclo-propil]amino}-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H79) F79 [(IS,2R)—3—({1—[(3-clorofenil)metil]ciclopro-pil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H80) F80 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metileiclo-hexil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H81) F81 [(IS,2R)—3—[(2 S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H82) [(IS,2R)—3—[(4,4-dimetilciclo-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H83) F83 ((IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-{[(IR)- 1,2,2-trimetilpropil]amino}propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (H84) ((IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-{[(1S)— 1,2,2-trimetilpropil]amino}propil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (H85) [(IS, 2R)-3-[(2,2-dimetilciclo-hexil)amino]-2-hidroxi-1- (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H86) F86 263 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-3-(pentilamino)-1-(fenilme-til)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H87) - [(IS,2R)-3-(hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H88) - [(IS,2R)-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H89) [(IS,2R)-3-[(1,1-dimetilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H90) [(IS,2R)-3-[(ciclopropilmetil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H 91) ' [(IS,2R)-3-[(3,3-dimetilciclopentil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H92) F92 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-(metilamino)-1-(fenilmetil ) propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H93) - [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-l-ilamino)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H94) [(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenilamino)propil]carbamato (H95) [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({2-[3-metiloxi)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmeltil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H96) ' 264 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({2-[4-metiloxi)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H97) [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({2-[2-metiloxi)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H98) [(IS,2R)—3—{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmelil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H99) [(IS,2R)—3—{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl00) [(IS, 2R)—3 — {[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl01) [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}-!-(fenilmetil)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H102) [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-{[2-(2-metilfenil)etil]-amino}-l- (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl03) [(IS, 2R)—3 — {[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmelil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl04) [(IS,2R)—3—{[2-(2,4-diclorofenil)etil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H105) 265 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [(IS,2R)-3-({2-[3,5-bis(metiloxi)fenil]etil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H106) ' [ (IS,2R)-3-({2-[2,3-bis(metiloxi)fenil]etil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H107) {(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(fenilme-til)amino]propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H108) [(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(2-feniletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl0 9) [(IS, 2R)—3—[(1-etilciclo-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl10) F110 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metileiclopentil)amino] -1- (fenilmetil)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl11) Flll {(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propil-ciclopentil)amino]propil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl12) F112 {(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propil-ciclo-hexil)amino]propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl13) F113 [(1S, 2R)—3 — {[2-(3-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H114) F114 266 ΡΕ1567488
As aminas BOC-protegidas H115-H147 seguintes foram preparadas de uma forma análoga à descrita para amina BOC-protegida Hl, utilizando o epóxido apropriado e a amina apropriada indicados nas tabelas abaixo (só são indicadas aminas não comerciais):
Amina BOC-protegida Epóxido Amina [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] metil}amino)-1-(3-piridinilmetil)propil]car-bamato de 1,1-dimetiletilo (H115) K13 [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] metil}amino)-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)pro-pil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H116) Kll [(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(1,3-tiazol-2-ilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H117) Kll [(IS, 2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H118) Kll [(IS,2R)-1-(2-furanilmetil)-2-hidroxi-3-({[3-metiloxi)fenil]metil}amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl19) K9 [(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-1-(2-furanilmetil) -2-hidroxipropil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H120) K9 [(IS,2R)—3—[(1,5-dimetil-hexil)amino]-1-(2-furanilmetil)-2-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H121) K9 267 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Epóxido Amina {(IS,2R)-1-(2-furanilmetil)-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}car-bamato de 1,1-dimetiletilo (H122) K9 F 5 [(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-1-(2-piridinilmetil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H123) K10 [(1S, 2R)—1—[(4-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H124) K6 [(IS, 2R)—1—[(4-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H125) K6 [(IS, 2R)—1—[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hi-droxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl2 6) Kl [(IS,2R)—1—[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hi-droxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl2 7) Kl {(1S,2R)—1—[(3,5-difluorofenil)metil]-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxipropil} carbamato de 1,1-dimetiletilo (Η128) Kl {(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)—1—[(3,5 — difluorofenil)metil]-2-hidroxipropil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H129) Kl 268 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Epóxido Amina {(lS,2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]pro-pil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Η130) Kl F 5 [(IS, 2R)—1—[(3,4-difluorofenil)metil]-2-hi-droxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl31) K3 {(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)—1— [ (3,4 — difluorofenil)metil]-2-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H132) K3 {(lS,2R)-l-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl33) K3 F 5 [(IS,2R)-1-[(3-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H134) K5 [(IS, 2R)—1—[(3-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H135) K5 [(IS,2R)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (Η136) K4 [lS,2R)-l-[(2-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H137) K4 {(IS,2R)-1-[(2-clorofenil)metil]-3-[(1,5-(dimetil-hexil)amino]-2-hidroxipropil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl38) K4 269 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Epóxido Amina {(IS,2R)-1-[(3-clorofenil)metil]-3-[(1,5-(dimetil-hexil)amino]-2-hidroxipropil-carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl39) K5 [(lS,2R)-l-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({ [3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl40) K2 {(lS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-1-[ (3-fluorofenil)metil]-2-hidroxipropil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H141) K2 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] -metiljamino)-1-(2-tienilmetil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H142) K7 [(IS,2R)—3—[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hi-droxi-1-(2-tienilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H143) K7 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino) -1- (lfí-pirazol-l-ilmetil)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H144) K12 [(IS,2R)—3—[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-1- (lfí-pirazol-l-ilmetil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (H145) K12 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-1-(3-tienilmetil)propil]-carbamato de 1,1-dimetiletilo (Η146) K8 [(lS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(3-tienilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H147) K8 270 ΡΕ1567488
As aminas BOC-protegidas H148-H156 foram preparadas de uma forma análoga à descrita para a amina BOC-protegida Hl, substituindo ciclo-hexilamina com as aminas indicadas na tabela abaixo (se as aminas não estão comercialmente disponíveis):
Amina BOC-protegida Precursor {(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propil-ciclobutil)amino]propil}carbamato de 1,1-di-metiletilo (Hl48) F148 [(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(1-metiletil)ciclo-butil]amino}-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (Hl49) F149 [(IS, 2R)-3-({1-[(3-clorofenil)metil]ciclobu-til}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H150) F150 [(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(triciclo-[3.3.1.13'7] dec-2-ilamino)propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo (H151) [(1S,2R)—3—[(lr,4R)-biciclo[2.2.1]hept-l-ilami-no]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H152) [(lS,2R)-3-(biciclo[2.2.2]oct-l-ilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H153) [(IS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino} -2-hidroxi-l- (fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H154) 271 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina BOC-protegida Precursor [ (IS,2R)-3-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H155) F155 [(IS,2R)-3-({(3,4-bis(metiloxi)fenil]metil}ami-no)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H156)
Amina BOC-protegida Hl57 [(lS,2R)-3-{[(3-etil-5-isoxazolil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H157) [(IS,2R)—3—{[(3-etil-5-isoxazolil)metil]amino} -2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (H157) foi preparada a partir da Descrição F157 de uma forma análoga ao processo descrito para a amina BOC-protegida Hl.
Preparação de Ácidos Ácido 1 Ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ben-zóico (Al) A uma solução de éster metilico do ácido 3- 272 ΡΕ1567488 metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (Bl) (115 mg, 0, 433 mmol, 1 equiv.) em MeOH (8 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 2 N (0,65 mL, 1,3 mmol, 3 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas, adicionou-se solução aquosa de NaOH 2 N (1 mL, mmol, equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 16 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O e extraído com Et20. A camada aquosa foi acidificada utilizando solução aquosa de HC1 2 N e o precipitado branco que se formou foi extraído duas vezes com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas em vácuo para dar ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (Al) (109 mg, 100%) como um sólido branco. [M+H]+ = 252,0, TR = 2,61 minutos Ácido 2 Ácido 3-etilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A2) O Ácido 2 foi preparado a partir de 125 mg (0.426mmol) de éster metilico do ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B2) de uma forma análoga à descrita para o Ácido 1 que deu 11 mg (98%) de ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A2) como um sólido branco. [M+H]+ = 266,1, TR = 2,82 minutos 273 ΡΕ1567488 Ácido 3 Ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsul-fanil-benzóico (A3) A uma solução de éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzóico (B3) (144 mg, 0,48 mmol, 1 equiv.) em MeOH (10 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 2 N (2,4 mL, 4,8 mmol, 10 equiv.)· A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas e a 40°C durante 1 hora, e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi concentrada em vácuo. O residuo foi diluido com h20 e extraída com Et20. A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de HC1 2 N e o precipitado branco que se formou foi extraído duas vezes com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram sobre Na2S04 e concentradas em vácuo para dar ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzóico (A3) (136 mg, 100%) como um sólido branco. [M+H]+ = 288,0, TR = 2,63 minutos Ácido 4 Ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-etilsul-fanil-benzóico (A4) A uma solução de éster etílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzóico (B4) (145 mg, 0,44 mmol, 1,equiv.) em MeOH (5 mL) adicionou-se 274 ΡΕ1567488 solução aquosa de NaOH 2 N (2,2 mL, 4,4 mmol, 10 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H20 e extraído com Et20. A camada aquosa foi acidificada com solução aquosa de HC1 2 N e o precipitado branco que se formou foi extraído duas vezes com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas em vácuo para dar ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanil-benzóico (A4) (133 mg, 100%) como um sólido branco. [M+H]+ = 302, 0, TR = 2,83 minutos Ácido 5 Ácido 3-metanossulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ben-zóico (A5) A uma solução de ácido 3-metilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (Al) (59 mg, 0,235 mmol, 1 equiv.) em Me0H/H20 (3:1, 24 mL) adicionou-se oxona (578 mg, 0,94 mol, 4 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 50 minutos e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20 e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H20 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo para dar um sólido que foi triturado com Et20 para dar ácido 3-metanossulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A5) (57 mg, 86%) como um sólido branco. [M+H]+ = 284,0, TR = 2,05 minutos 275 ΡΕ1567488 Ácido 6 Ácido 3-etanossulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ben-zóico (A6) 0 Ácido 6 foi preparado a partir de 59 mg (0,22 mmol) de ácido 3-etilsulfanil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A2) de uma forma análoga à descrita para o Ácido 5 que deu 59 mg (89%) de ácido 3-etanossulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A6) como um sólido branco. [M+H]+ = 298,0, TR = 2,08 minutos Ácido 7 Ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-metanos-sulfonil-benzóico (A7) O Ácido 7 foi preparado a partir de 78 mg (0,27 mmol) de ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanil-benzóico (A3) de uma forma análoga à descrita para o Ácido 6 que deu 78 mg (90%) de ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfonil-benzóico (A7) como um sólido branco. [M-H]“ = 318,0, TR = 2,07 minutos Ácido 8 Ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-metanos-sulfonil-benzóico (A8) 276 ΡΕ1567488 0 Ácido 8 foi preparado a partir de 72 mg (0,24 mmol) de ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulf anil-benzóico (A4) 73 mg (91 %) de uma forma análoga à descrita em Ácido 7 que deu ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etanossulfonil-benzóico A8 como um sólido branco. [M-H]“= 332,0, TR = 2,14 minutos
Os Ácidos A9-A15 foram preparados a partir do éster correspondente indicados na tabela abaixo utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedimento Éster Ácido 3-metoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A9) AI 13 B9 Ácido 3-propoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (AIO) All 3 B10 Ácido 3-etoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (All) AI 13 Bll Ácido 3-isopropoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (A12) All 3 B12 Ácido 3-pentoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A13 All 3 B13 Ácido 3-(2-metoxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A14) All 3 Bl 4 Ácido 3-(3-hidroxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A15) All 3 B15 277 ΡΕ1567488 Ácido 16 Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (AI6) 0 Ácido 16 foi preparado de acordo com um procedimento análogo ao descrito para o Éster 15 a partir de ácido 3-(2-benziloxi-etoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (D40).
Os Ácidos A17-A22 e A24-A27 foram preparados a partir do éster correspondente indicado na tabela abaixo utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedimento Éster Ácido 3-(3-metoxi-propoxi)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) benzóico (A17) AI 13 BI 7 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-l-il)-5-etoxi-benzóico (A18) A113 B18 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-l-il)-5-isopropoxi-benzóico (A19) A113 B19 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-l-il)-5-metoxi-benzóico (A20) A113 B20 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-l-il)-5-propoxi-benzóico (A21) A113 B21 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-l-il)-5-pentoxi-benzóico (A22) A113 B22 278 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3,5-bis-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A24) A113 B24 Ácido 4-cloro-3,5-bis-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A25) AI 13 B25 Ácido 4-metoxi-3,5-bis-(2-oxo-pirrolidin-l-il) benzóico (A26) AI 13 B26 Ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A27) AI 13 B27 Ácido 27 (Procedimento Alternativo) Ácido 3-nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A27)
Carregou-se um balão sob azoto com ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico (D5) (12,3 g, 50 mmol, 1 equiv.), CS2CO3 (24,4 g, 75 mmol, 1,5 equiv.); tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (229 mg, 0,25 mmol, 0,005 equiv.), Xantphos (433 mg, 0,75 mmol, 0,015 equiv.) e dioxano (120 mL) . Adicionou-se 2-pirrolidin-2-ona (5,7 mL, 75 mmol, 1,5 equiv.) com uma seringa e a mistura resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 60 horas e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H20 e solução aquosa de NaOH 1 N e foi extraído duas vezes com Et20. A fase aquosa foi em seguida acidificada para pH 1 e foi extraída três vezes com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg e concentradas em vácuo para dar ácido 3-nitro- 279 ΡΕ1567488 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A27) (9,3 g, 75%) como um sólido castanho claro.
Os Ácidos A28-A74 foram preparados a partir do éster correspondente indicado na tabela abaixo utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedimento Éster Ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-piperidin-l-il-benzóico (A28) A113 B28 Ácido 3-morfolin-4-il-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il )-benzóico (A29) A113 B29 Ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-fenilamino-benzóico (A30) A113 B30 Ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A31) AI 14 B31 Ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A32) AI 14 B32 Ácido 3-dietilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A33) AI 13 B33 Ácido 3-dimetilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A34) A113 B34 Ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-propilamino-benzóico (A35) A113 B35 Ácido 3-isobutilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A36) A113 B36 280 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3-benzilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A37) Al 13 B37 Ácido 3-(3-metil-butilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A38) A113 B38 Ácido 3-pentilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A39) A113 B39 Ácido 3-butilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A40) A113 B40 Ácido 3-(2,2-dimetil-propilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A41) A113 B41 Ácido 3- (ciclopropilmetil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A42) A113 B42 Ácido 3-(1-etil-propilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A43) A113 B43 Ácido 3-isopropilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A44) A113 B44 Ácido 3-ciclopentilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A45) A113 B45 Ácido 3-ciclo-hexilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A46) A113 B46 Ácido 3-(Aacetil-metil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A47) A113 B47 Ácido 3-(acetil-propil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A48) A114 B48 Ácido 3-(acetil-isopropil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A49) A114 B49 281 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3-acetilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A50) A113 B50 Ácido 3-(metanossulfonil-metil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A51) A113 B51 Ácido 3-(metanossulfonil-propil-ami-no)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A52) A114 B52 Ácido 3-metanossulfonilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A53) A113 B53 Ácido 3- (2-oxo-piperidin-l-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (A54) A114 B54 Ácido 3- (2-oxo-piperidin-l-il)-5-piperidin-l-il-benzóico (A55) A114 B55 Ácido 3-morfolin-4-il-5-(2-oxo-piperidin-l-il )-benzóico (A56) A114 B56 Ácido 3-metilamino-5-(2-oxo-piperidin-l-il ) -benzóico (A57) A114 B57 Ácido 3-propilamino-5-(2-oxo-piperidin-l-il ) -benzóico (A58) A113 B58 Ácido 3-etilamino-5-(2-oxo-piperidin-l-il) -benzóico (A59) A114 B59 Ácido 3-dietilamino-5-(2-oxo-piperidin-l-il ) -benzóico (A60) A113 B60 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-morfolin-4-il-benzóico (A61) A114 B61 282 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilamino-benzóico ácido (A62) Al 14 B62 Ácido 3-dietilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A63) A113 B63 Ácido 3-benzilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A64) A113 B64 Ácido 3-butilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A65) A113 B65 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-metil-butilamino)-benzóico (A6 6) A113 B6 6 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-fenetilamino-benzóico (A67) A113 B67 Ácido 3-pentilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A68) A113 B68 Ácido 3-propilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A69) A113 B69 Ácido 3-etilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A70) A113 B70 Ácido 3- (cilclopropilmetil-amino)-5-(1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A71) A113 B71 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilamino-benzóico (A72) A113 B72 Ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-etilamino-benzóico (A73) A114 B73 283 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3-terc-Butoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A74) A113 B74
Os Ácidos A75-A85 foram preparados a partir do éster correspondente indicado na tabela abaixo utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedimento Éster Ácido 3-metoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A75) A114 B74 Ácido 3-hidroximetil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A76) A113 B76 Ácido 5- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-N-propil-isoftalâmico (A77) A113 B77 Ácido N, N-dimetil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -isoftalâmico (A78) A113 B78 Ácido N-metil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -isoftalâmico (A79) A113 B79 Ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (A80) A113 B80 Ácido 5-(2-oxo-piperidin-l-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (A81) A113 B81 Ácido 3-nitro-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzóico (A82) A113 B82 284 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-fluorometil-benzóico (A83) A113 B83 Ácido 3-dimetilaminometil-5-(dioxo-1/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A84) A113 B84 Ácido 3-azidometil-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A85) A113 B85
Acido 86 Ácido 3- (1,1-dioxo-l /6-isotiazolidin-2-il) -5-metoxi- metil-benzóico (A86)
Uma suspensão de éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfoniloximetil-benzóico (D85) (200 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) em MeOH (100 mL) foi tratada com solução aquosa de NaOH 2 N (10 mL) . A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (100 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL), seca sobre MgSCq e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metoximetil-benzóico (A86) (140 mg, 89%) como um sólido branco. 285 ΡΕ1567488 Ácido 87 Ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-etoxime-til-benzóico (A87)
Uma suspensão de éster metílico do ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfoniloximetil-benzóico (D85) (200 mg, 0,55 mmol, 1 equiv.) em EtOH (100 mL) foi tratada com uma solução aquosa de NaOH 2 N (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em AcOEt (100 mL) e a solução resultante foi lavada com solução aquosa de HC1 2 N (50 mL), seca sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et2<3 para dar ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoximetil-benzóico (A87) (100 mg,61%) como um sólido branco.
Os Ácidos A88-95 e A100-A102 foram preparados a partir do éster correspondente indicado na tabela abaixo utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedimento Éster Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2- A113 B88 il)-5-vinil-benzóico (A88) Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2- A113 B89 il)-5-(Z/E)-propenil-benzóico (A89) 286 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedimento Éster Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(Z/E)-butenil-benzóico (A90) A113 B90 Ácido 3-(1,l-Dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(2-metil-propenil)-benzóico (A91) A113 B91 Ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftalâmico (A92) A113 B92 Ácido 3-Ciano-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzóico (A93) A113 B93 Ácido 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-N,N-dipropil-isoftalâmico (A94) A113 B94 Ácido 5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-N, N-dipropil-isoftalâmico (A95) AI 13 B95 Ácido 2-fluoro-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-trifluorometil-benzóico (A100) A113 B100 Ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-(2-metil-propenil)-5-benzóico (A101) A113 B101 Ácido 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-((E) — estiril)-benzóico (A102) A113 B102
Os compostos seguintes foram preparados a partir do alceno correspondente de uma forma análoga ao processo descrito para éster terc-butilico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico: 287 ΡΕ1567488 Ácido Alceno [M+H]+ TR (min) Éster metilico do ácido 3-(1,1-dioxo-1/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-fenetil-benzóico (A103) AIO 2 310, 0 3,12 Ácido 3-isobutil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A105) A101 262, 1 2,98
Os Ácidos A104, A106-A109 e A111-A112 foram preparados a partir do éster correspondente indicado na tabela abaixo utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedimento Éster Ácido 3-isopropil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (A104) A113 B104 Ácido 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-propil-benzóico (A106) A113 B106 Ácido 3-ciclopentil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A107) A113 B107 Ácido 3-ciclo-hexil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzóico (A108) A113 B108 Ácido 3-etinil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A109) A114 B109 Ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etinil-benzóico (Alll) A114 Blll Ácido 3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-propil-benzóico (A112) A114 B112 288 ΡΕ1567488 Ácido 113 Ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pirrolidin-l-il-ben-zóico (A113) A uma solução de éster metílico do ácido 3— (2— oxo-pirrolidin-l-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (Bl13) (85 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em THF (5 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 N (0,60 mL, 0,6 mmol, 2 equiv.)· A mistura resultante foi agitada durante 14 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com H2O e extraído com Et2<0. A camada aquosa foi acidificada utilizando solução aquosa de HC1 2 N e o precipitado branco que se formou foi extraído duas vezes com AcOEt. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCh e concentradas em vácuo para dar ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -5-pirrolidin-l-il-benzóico (A113) (77 mg, 95%) como um sólido branco. [M+H]+ = 275,0, TR = 2,72 minutos Ácido 114 Ácido 3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-pirrolidin-l-il-benzóico (A114)
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (Bl 14) (106 mg, 0,29 mmol, 1 equiv.) em DCM/TFA (1/1,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e 289 ΡΕ1567488 em seguida foi concentrada em vácuo. Os vestígios do solvente foram azeotropados com tolueno para serem removidos. 0 resíduo foi triturado com Et20 para dar ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (A114) (86 mg, 96%) como um sólido castanho claro. [M+H]+ = 311,1, TR = 2,75 minutos Ácido 115 Ácido 3-(4-metil-piperazin-l-il)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (A115) A uma solução de éster metílico do ácido 3— (4— metil-piperazin-l-il)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (B115) (296 mg, 0,93 mmol, 1 equiv.) em THF (10 mL) adicionou-se solução aquosa de NaOH 1 N (1,8 mL, 1,8 mmol, 2 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 14 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O sólido residual foi extraído com MeOH e os extractos foram concentrados em vácuo para dar ácido 3-(4-metil-piperazin-l-il) -5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzóico (A115) (390 mg, 138%) como um sólido esbranquiçado. [M+H]+ = 304,0, TR = 1,64 minutos Ácido 116 Ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (A116) : 290 ΡΕ1567488 O Ácido 116 foi preparado a partir do Éster 116 de uma forma análoga ao processo descrito para o Ácido 114. A117-A136, A138-A154 e A156-A176 foram preparados a partir dos ésteres B117-B136, B138-B154 e B156-B176, respectivamente utilizando um procedimento análogo ao descrito em A113 ou A114 (indicado na tabela abaixo). Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 3—(1,l-dióxido-6,7-di-hidro-l^-tiazepin-i-PHj-il) -5-propil-benzóico (A117) A113 308,0 ( [Μ-ΗΓ ) 2,66 Ácido 5-(etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzóico (A118) AI 13 267,2 1,62 Ácido 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2/ί-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzóico (A119) AI 13 317,2 2,23 Ácido 2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirro-lidinil)-5-propilbenzóico (A120) A113 266,2 2, 71 Ácido 3-(2-oxo-5-fenil-l-piperi- dinil)-5-propilbenzóico (A121) A114 338,2 3,37 Ácido 3-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-benzóico (A122) A113 303,1 1,98 Ácido 3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-nitrobenzóico (A123) A113 394,1 3, 47 291 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 3-amino-5-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)benzóico (A124) A113 347, 2 2, 83 Ácido 3-(1, l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)benzóico (A125) A113 375,2 3,17 Ácido 3-ciclopentil-5-(l,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)benzóico (A126) A113 324, 0 0, 88 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)-amino]benzóico (A127) A113 313,2 2,38 Ácido 3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzóico (A128) A114 263,3 2,15 Ácido 3-(etilamino)-4-metil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzóico (A129) A113 263,1 2,30 Ácido 3-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)-5-(etilamino)-4-metilbenzóico (A130) A113 299, 0 2, 44 Ácido 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2il-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-4-metilbenzóico (A131) A113 313,1 2,59 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-1, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-4-(metiloxi)benzóico (A132) A113 329,1 2,57 292 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 3-(etilamino)-4-(metiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzóico (A133) A113 279,1 2,34 Ácido 3-(1, l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-5-(etilamino)-4-(metiloxi)benzóico (A134) A113 315,1 2, 45 Ácido 3-(dietilamino)-5-(l,l-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-4-metilbenzóico (A135) A113 341,1 2, 05 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2A-l,2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-[(1E/Z)-1-propen-l-il]benzóico (A136) A113 326,0 2, 87 Ácido 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil ) benzóico (A138) A113 325,3 2,10 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-(metiloxi)benzóico (A139) A113 329, 2 2, 02 Ácido l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-lA-indolo-6-carboxilico (A140) A113 273, 0 2,53 Ácido 3-etil-7-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-lA-indolo-5-carboxilico (A141) A113 273, 1 2,68 Ácido 3-etil-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -li7-indolo-5-carboxi-lico (Al42) Al 13 287, 4 2, 43 293 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 4-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)-2-etil-lfí-indolo-6-carboxilico (A143) A113 309, 3 2, 40 Ácido 7-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil) -3-etil-li7-indolo-5-carboxílico (A144) A113 309, 0 2, 79 Ácido 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2ii-l,2-tiazin-2-il)-l-etil-2,3-di-hidro-lh-indolo-6-carboxilico (Al45) A113 325, 3 2,69 Ácido 7-(1, l-dióxido-2-isotiazo-lidinil) -3-etil-l-metil-líf-indolo-5-carboxilico (A146) Al 13 Ácido 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il) -l-etil-lfí-indolo-6-carboxilico (A147) A113 Ácido 7-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il) -3-etil-li7-indolo-5-carboxílico (A148) A113 340, 4 2,68 Ácido l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil) -li7-benzimidazolo-6-carboxilico (A149) A113 274, 4 1,55 Ácido 4-(1, l-dióxido-2-isotiazoli-dinil) - l-etil-lfí-benzimidazolo-6-carboxílico (A150) A113 310, 2 1, 98 294 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-1,2-tiazin-2-il) -l-etil-lfí-benzi-midazolo-6-carboxilico (A151) Al 13 340, 4 2,68 Ácido l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil) -lA-indazolo-6-carboxilico (A152) Al 13 274,2 2,10 Ácido 4-(1, l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-l-etil-lA-indazolo-6-carboxilico (A153) A113 310,3 2,15 Ácido 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-6-carboxilico (A154) A113 Ácido l-metil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-lA-indolo-6-carboxilico (A156) A113 259, 4 2,20 Ácido l-butil-4-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-lA-indolo-6-carboxilico (A157) A113 301, 0 OD OO CÁ1 Ácido 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1-pentil-1A-indolo-6-carboxilico (158) A113 315,1 3, 06 Ácido 3-metil-7-(2-oxo-l-pirroli-dinil)-1-benzofuran-5-carboxilico (A159) A113 260, 0 2,59 Ácido 3-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidi-nil) -li7-indolo-5-carboxilico (A160) A113 259,1 2, 48 Ácido 3-(1-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -lA-indolo-5-carboxi-lico (A161) A113 287,1 2, 82 295 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 1-metil-3-(1-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lfí-indolo-5-carboxilico (A162) A113 301,2 2, 84 Ácido 3-etil-7-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-1-benzofuran-5-carboxilico (A163) A113 274,1 2, 81 Ácido 4-metil-8-(2-oxo-l-pirroli-dinil) -3,4-di-hidro-2fí-cromeno-6-carboxilico (A164) A113 Ácido 3-etil-7-(2-oxo-l-piperidi-nil)-lfí-indolo-5-carboxilico (A165) A113 287, 4 2,56 Ácido 3-etil-7-(2-oxo-4-fenil-1-pirrolidinil)-lA-indolo-5-carbo-xilico (A166) A113 349,2 3,21 Ácido l-etil-4-(2-oxo-l-pirroli-dinil)-1H-1,2,3-benzotriazolo-6-carboxílico (A167) A113 275,2 2,38 Ácido 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-1,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)-oxijbenzóico (A168) Al 13 314,15 0, 77 Ácido 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)benzóico (A169) Al 13 310,0 0, 83 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2A-1,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzóico (A170) Al 13 300,12 0, 73 296 ΡΕ1567488 (continuação) Ácido Procedi mento [M+H]+ TR (min) Ácido 4-etil-8-(2-oxo-l-pirroli-dinil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxilico (A171) A113 290,5 2, 00 Ácido 8-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)-4-etil-l,2,3,4-tetra-hidro-β-quinoxalinocarboxílico (A172) A113 326,2 2, 00 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2fí-1,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-propilbenzóico (A173) A113 316,1 2, 49 Ácido 3- (1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)-2-fluoro-5-propilbenzóico (Al74) A113 302,1 2, 48 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2A-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-5-[(1— metiletil)amino]benzóico (A175) A113 316,2 2,30 Ácido 5-ciclopentil-3-(l,l-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-2-fluorobenzóico (A176) A113 342,2 2,89 Ácido 137 Ácido 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -4-(metiloxi)-5-propilbenzóico (A137) 0 ácido 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2.fí-l, 2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-propilbenzóico (A137) foi preparado a 297 ΡΕ1567488 partir de ácido 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-4-(metiloxi)-5-[(1E)-1-propen-l-il]benzóico (A136) de uma forma análoga ao processo descrito para éster terc-butílico do ácido 3-(2-oxo-piperidin-l-il)-5-propil-benzóico (B116). Ácido 155 Ácido 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il) -lfí-indolo-6-carboxilico (A155) A uma solução de 4-amino-lfí-indolo-6-carboxilato de metilo (D201) (1,0 g, 5,3 mmol, 1 equiv.) em CH2C12 (50 mL) adicionou-se piridina (0,55 g, 6,5 mmol, 1,2 equiv.), cloreto de 4-cloro-l-butanossulfonilo (1,14 g, 6 mmol, 1,1 equiv.) e DMAP (300 mg, 2,45 mmol, 0,5 equiv.) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se NEt3 (1 mL, 7,2 mmol, 1,3 equiv.) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas e em seguida foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução aquosa 2 N, uma solução aquosa saturada de NaHCCb, seca sobre MgSCh e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (20 mL) e tratado com uma solução aquosa de NaOH 2 N (10 mL, 20 mmol, excesso). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e em seguida a maior parte do MeOH foi removido em vácuo. O resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa de HC1 2 N. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgS04 e foi concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por 298 ΡΕ1567488 cromatografia "flash" em gel de sílica deu (CH2Cl2/MeOH: 9/1) deu ácido 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -lfí-indolo-6-carboxilico (A155) (320 mg, 20%) como um sólido cor-de-rosa claro. [M+H]+ = 295,0, TR = 1,90 minutos
Preparação de Aminas
Amina 1(C1)
Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-ciclo-hexilamino-4-fenil-butan-2-ol (Cl) Éster terc-butílico do ácido ((IS,2R)-l-benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxi-propil)-carbâmico (amina BOC-protegida 1 (Hl)) (9 g, 25 mmol, 1 equiv.) foi dissolvido em MeOH (70 mL) e em seguida adicionou-se uma solução de HC1 4 M em dioxano (60 mL, excesso). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e em seguida os solventes foram removidos por evaporação em vácuo. O resíduo resultante foi lavado com AcOEt e em seguida com Et20 antes de secar em vácuo para o composto em epígrafe (Cl) como um sólido branco (7,4 g, 88%). [M+H] + 335,31.
As Aminas C2-C20, C24-C33 e C36 foram preparadas a partir das suas aminas BOC-protegidas correspondentes (H2-H20, H24-H33 e H36, respectivamente) de uma forma análoga à descrita em Cl. 299 ΡΕ1567488
Para as aminas C8-C19, C25-C26 e C29-C32, o HC1 4 M em dioxano foi substituído com 3 equivalentes de ácido p-toluenossulfónico para dar os sais de ácido tósico.
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-ciclobutilamino-4-fenil-butan-ol (C2) 235,1 0,32 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-isobutilamino-4-fenil-butan-2-ol (C3) 237,1 0,86 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-propilamino-butan-2-ol (C4) 223,1 0,43 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(1,1,5-trimetil-hexilamino)-butan-2-ol (C5) 307,2 2,22 Di-cloridrato de (S)-2-(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butilamino)-N-ciclo-hexil-propionamida (C6) F899 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(R)-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-4-fenil-butan-2-ol (C7) ' ' Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(1-(1-me-til-l-fenil-etilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C 8) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(3-metil-butilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C 9) - - Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-terc-butilamino-4-fenil-butan-2-ol (CIO) - - 300 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-l-(3-trifluorometoxi-benzilamino)-butan-2-ol (Cll) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(2, 2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C12) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)-4-fenil-butan-2-ol (Cl3) 362 2,9 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(3-metoxi-benzilamino)-4-fenil-butan-2-ol (Cl4) - - Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etilamino]-4-fenil-butan-2-ol (C15) 329,1 2,05 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[3-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzilamino]-butan-2-ol (C16) ' ' Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(S)-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-4-fenil-butan-2-ol (Cl 7) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(S)-1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-4-fenil-butan-2-ol (C18) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(5-metil-hexilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C19) - - 301 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(1,5-dimetil-hexilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C20) 293,1 2,04 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-etilamino-4-fenil-butan-2-ol (C24) - - Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(bis-trifluorometil-benzilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C25) Di-tosilato de (2R, 3S)-3-amino-l-ciclo-propilamino-4-fenil-butan-2-ol (C26) - - Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(4-metoxi-benzilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C27) - - Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-isopropilamino-4-fenil-butan-2-ol (C28) - - Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(2-metoxi-benzilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C29) 301,1 1,7 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-((S)-1-fenil-etilamino)-butan-2-ol (C30) - - Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-((R)-1-fenil-etilamino)-butan-2-ol (C31) - - Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-(4-metil-pentilamino)-4-fenil-butan-2-ol (C32) - - Di-cloridrato de isobutil-amida do ácido (R)—2 —((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butilamino)-3-hidroxi-hexanóico (C33) ' ' 302 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de isobutil-amida do ácido - - (S)-2-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil- butilamino)-hexanóico (C36)
As Aminas C40-C114 foram preparadas a partir das suas aminas BOC-protegidas correspondentes H40-H114, res-pectivamente, de uma forma análoga à descrita em Cl.
Amina [M+H] + TR (min) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({1-metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C40) 367, 2 2, 44 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({1-[3-metiloxi)fenil]ciclo-hexil}amino)-4-fenil-2-butanol (C41) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-{[(l-metil-líí-pirazol-4-il) metil] amino} -4-f enil-2-butanol (C42) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(tetra-hidro-2i7-piran-4-ilamino)-2-butanol (C43) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(3,3-dime-tilbutil)amino]-4-fenil-2-butanol (C44) 265,3 1,53 303 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(1,1,3, 3-tetrametilbutil)amino]-2-butanol (C45) 293, 3 1, 76 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,3-dimetilbutil)amino]-4-fenil-2-butanol (C4 6 ) 265, 3 1,53 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-4-fenil-2-butanol (C47) 357, 3 1, 79 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-[(1,1-dimetil-hexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C48) 293, 2 2, 06 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-4-fenil-2-butanol (C49) 353, 1 2, 09 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(IS)-2, 3- di-hidro-lA-inden-l-ilamino]-4-fenil-2-butanol (C50) Di-tosilato de (IS,2R)-l-{[(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]amino}-2, 3-di-hidro-lA-inden-2-ol (C51) 313,1 1, 83 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-{[6-(metiloxi) -2, 3-di-hidro-lfí-inden-l-il]amino)-4-fenil-2-butanol (C52) 327, 5 1, 82 Di-tosilato de (IR,2S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]amino}-2,3-di-hidro-lA-inden-2-ol (C53) 313, 4 1,56 304 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l({1,1-dimetil-2-[(2-metilpropil)tio]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C54) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-{[1,1-dimetil-2-(feniloxi)etil]amino}-4-feni1-2-butanol (C55) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-({1,1-dimetil-2-[(fenilmetil)oxi]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C56) 343,5 1,92 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(me-tiloxi)fenil]amino}-4-fenil-2-butanol (C57) 287, 4 2,11 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-({-[3-(trifluorometil)fenil]etiljamino)-2-butanol (C58) 353, 4 2,00 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,1-dime-til-2-feniletil)amino]-4-fenil-2-butanol (C59) 313, 5 1,98 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(1-naftalenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C 6 0) 335, 4 o C^l Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({1,1-dimetil-2-[3-(metiloxi)fenil]etiljamino)-4-fenil-2-butanol (C61) 343, 3 1,93 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(fenilamino)-2-butanol (C62) 257, 4 2,06 305 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({1-[3-(metiloxi)fenil]ciclopropil}amino)-4-fenil-2-butanol (C63) 327,5 1,90 Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(ciclo-hexilmetil)amino]-4-fenil-2-butanol (C64) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(tetra-hidro-2i7-piran-4-ilmetil)amino]-2-butanol (C65) (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(tetra-hidro-2A-tiopiran-4-ilamino)-2-butanol (C66) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1-metilpropil)amino]-4-fenil-2-butanol (C67) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-{[4-(1,1-dimetiletil)ciclo-hexil]amino}-4-fenil-2-butanol (C68) Cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1-etilci-clobutil)amino]-4-fenil-2-butanol (C69) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({1,1-dimetil-2-[(2-metilpropil)oxi]etil]amino)-4-fenil-2-butanol (C70) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l({1,1-dimetil-2-[(2-metil-2-propen-l-il)oxi]-etil}amino)-4-fenil-2-butanol (C71) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-[(IR)-2, 3-di-hidro-li7-inden-l-ilamino] -4-fenil-2-butanol (C72) 577,2 2,67 306 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[1-(4-metilpentil)ciclopropil]amino)-4-fenil-2-butanol (C73) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1-etilciclopropil)amino]-4-fenil-2-butanol (C74) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1-etilciclopropil)amino]-4-fenil-2-butanol (C75) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(butilamino)-4-fenil-2-butanol (C76 ) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[ (1-propilciclopropil)amino]-2-butanol (C77) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[1-(3-metilbutil)ciclopropil]amino}-4-fenil-2-butanol (C78) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[1-(2-metilpropil)ciclopropil]amino}-4-fenil-2-butanol (C79) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({1-[3-clorofenil)metil]ciclopropiljamino)-4-fenil-2-butanol (C80) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1-metilciclo-hexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C81) 307 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(2S)-biciclo[2.2.1] hept-2-ilamino]-4-fenil-2-butanol (C82) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(4, 4-dimetilciclo-hexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C 8 3) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-4-fenil-1-{[(IR)-1,2,2-trimetilpropil]amino}-2-butanol (C84) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-{[(1S)-1, 2, 2-trimetilpropil]amino}-2-butanol (C85) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-dimetilciclo-hexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C86) (2R,3S)-3-amino-l-(pentilamino)-4-fenil-2-butanol (C87) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(hexilamino)-4-fenil-2-butanol (C88) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(3,3-dimetilbutil)amino]-4-fenil-2-butanol (C89) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,1-dimetilpropil)amino]-4-fenil-2-butanol (C90) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(ciclo-propilmetil)amino]-4-fenil-2-butanol (C91) 308 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(3,3-dimetilciclopentil) amino]-4-fenil-2-butanol (C92) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(metilamino)-4-fenil-2-butanol (C93) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-4-fenil-1-(triciclo [3.3.1.13,7] de c-l-i lamino) - 2-butanol (C94) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenilamino)-2-butanol (C95) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({2-[3-(metiloxi)fenil]etiljamino)-4-fenil-2-butanol (C96) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({2-[4-(metiloxi)feniletiljamino)-4-fenil-2-butanol (C97) Di-cloridrato de (2R,3S)-amino-1-({2-[2-(metiloxi)fenil]etiljamino)-4-fenil-2-butanol (C98) Di-cloridrato de (2R,3S)-amino-l-{[2-(2-clo-rofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C99) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{ [2-(3-clorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C100) 309 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C101) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-l-{ [2-(4-metilfenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C10 2) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-metilfenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (C10 3) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (Cl0 4) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,4-diclorofenil)etil]amino}-4-fenil-2-butanol (Cl0 5) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({2-[3,5-bis(metiloxi)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (Cl0 6) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({2-[2,3-bis (metiloxi)fenil]etil}amino)-4-fenil-2-butanol (Cl0 7) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(fenilmetil)amino]-2-butanol (C108) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[ (2-feniletil)amino]-2-butanol (Cl09) 310 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H] + TR (min) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-l-[(1-etil-ciclo-hexil)amino]-4-fenil-2-butanol (C110) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1-me-tilciclopentil)amino]-4-fenil-2-butanol (Clll) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-4-fenil-1-[(1-propilciclopentil)amino]-2-butanol (C112) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-{(1-propilciclo-hexil)amino]-2-butanol (C113) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-clorofenil)-1,1-dimetiletil]amino}-4-fenil-2-butanol (C114)
As aminas C115-C147 foram preparados a partir das suas aminas BOC-protegidas correspondentes H115-H147, res-pectivamente, de uma forma análoga à descrita em Cl.
Amina [M+H]+ TR (min) Tri-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({[3-(metiloxi)fenil]metil]amino)-4-(3-piridinil)-2-butanol (C115) 311 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({[3-(metiloxi) fenil]metil}amino)-4-(1,3-tiazol-2-il)-2-butanol (Cl16) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(ciclo-hexilamino)-4-(1,3-tiazol-2-il)-2-butanol (Cl17) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-4-(1,3-tiazol-2-il)-2-butanol (Cl18) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-4-(2-furanil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]metillamino) -2-butanol (Cl19) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(ciclo-hexilamino)-4-(2-furanil)-2-butanol (Cl20) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-4-(2-furanil)-2-butanol (C121) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-furanil)-1-[(1,1, 5-trimetil-hexil)amino]-2-butanol (Cl2 2) Tri-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-4-(2-piridinil)-2-butanol (C123) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(4-clorofenil)-1-(ciclo-hexilamino)-2-butanol (Cl2 4) 312 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(4-cloro-fenil)-l-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-butanol (C125) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-({[3-(trifluorometil)fe-nil]metil}amino)-2-butanol (Cl26) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-2-butanol (Cl27) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(1, 5-dimetil-hexil)amino]-2-butanol (C128) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l- (ciclo-hexilamino)-4-(3,5-difluorofenil)-2-butanol (Cl2 9) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorofenil)-1-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]-2-butanol (C13 0) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-2-butanol (C131) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(ciclo-hexilamino)-4-(3,4-difluorofenil)-2-butanol (C13 2) 313 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3,4-difluorofenil)-1-[(1,1,5-trimetil-hexil)-amino]-2-butanol (C13 3) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-clorofenil)-1-({[3-(metiloxi) fenil] metil} amino)-2-butanol (C13 4) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4- (3-clorofenil)-1-(ciclo-hexilamino)-2-butanol (C135) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-4-(2-clorofenil)-l-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-2-butanol (C13 6) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-clorofenil)-1-(ciclo-hexilamino)-2-butanol (Cl3 7) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-cloro-fenil)-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-butanol (Cl3 8) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(2-clorofenil)-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-butanol (Cl3 8) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-clorofenil)-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-butanol (Cl3 9) 314 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-(3-fluorofenil)-1-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-2-butanol (Cl4 0) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-4-(3-fluorofenil)-2-butanol (C141) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-4-(2-tienil)-2-butanol (Cl42) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-4-(2-tienil)-2-butanol (Cl4 3) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-l-({ [3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-4-(lA-pirazol-1-il)-2-butanol (Cl44) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-4-(lA-pirazol-l-il)-2-butanol (Cl4 5) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({(3-(metiloxi) fenil]metil}amino)-4-(3-tienil)-2-butanol (C146) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-4-(3-tienil)-2-butanol (Cl 4 7) 315 ΡΕ1567488
As aminas C148-C156 foram preparadas a partir das suas aminas BOC-protegidas correspondentes H148-H156, respectivamente, de uma forma análoga à descrita em Cl.
Amina [M+H]+ TR (min) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-[(1-propilciclobutil)amino]-2-butanol (C148) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[1-(1-metiletil)ciclobutil]amino}-4-fenil-2-butanol (Cl49) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-({1-[(3-clorofenil)metil]ciclobutil}amino)-4-fenil-2-butanol (Cl50) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(triciclo[3.3.1.13'7] de c-2-i lamino) -2-butanol (Cl51) Di-cloridrato de (2R, 3S)-3-amino-l-[(lr,4R)-biciclo[2.2.1]hept-l-ilamino]-4-fenil-2-butanol (Cl5 2) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-(biciclo-[2.2.2]oct-l-ilamino)-4-fenil-2-butanol (Cl53) Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-4-fenil-2-butanol (C154) 289,5 1,13 Di-cloridrato de (2R,3S)-3-amino-l-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-4-fenil-2-butanol (Cl5 5) 299,3 1,65 316 ΡΕ1567488 (continuação)
Amina [M+H]+ TR (min) Di-tosilato de (2R,3S)-3-amino-l-({[3, 4-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)-4-fenil-2-butanol (C156)
Amina 157
Di-cloridrato de (2R,3S)-3-Amino-l-{[(3-etil-5-isoxa-zolil)metil]amino}-4-fenil-2-butanol (C157)
Di-cloridrato de (2R,3 S)-3-Amino-l-{[(3-etil-5- isoxazolil)metil]amino}-4-fenil-2-butanol (Cl57) foi obtido a partir da amina H157 BOC-protegida de uma forma análoga ao processo descrito para a amina Cl.
Exemplos
Exemplo 1 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-Ν' ,N'-dipropilisoftalamida (El) A uma solução de ácido 5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-N,N-dipropil-isoftalâmico (A80) (66 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EDAC.HC1 (46 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv.), HOBT (37 mg, 0,24 mmol, 1,2 317 ΡΕ1567488 equiv.), 4-etilmorfolina (153 pL, 1,2 mmol, 6 equiv.) e di-cloridrato de (S)-2-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butilamino)-N-ciclo-hexil-propionamida (C 6) (82 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído em CH2CI2 e as fases orgânicas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHC03, secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. A purificação do resíduo por LC/MS preparativa deu N-[(IS, 2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il) -17', 17 '-dipropilisoftalamida (El) (78 mg, 60%) como uma espuma branca. [M+H]+ = 648,3 TR = 2,70.
Exemplos 2-62
Os Exemplos 2-62 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-2-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-Ν',N'-dipropilisoftalamida (E2) A80 C6 648,3 2,7 Éster metílico do ácido N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarba-moiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-isoftalâmico (E3) A75 C6 579,2 2, 47 318 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Éster terc-butílico do ácido N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-isoftalâmico ácido (E4) A74 C6 621,2 2, 74 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-Ν'-propilisoftanalamida (E5) A77 C6 606,2 2, 45 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-N', N'-dimetil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-isoftanalamida (E6) A78 C6 592,2 2, 31 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-N'-meti1-5-(2-oxopirro-lidin-l-il)-isoftanalamida (E7) A79 C6 578,2 2, 29 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-hidroximetil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E8) A76 C6 551,2 2, 28 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-((E)— estiril)benzamida (E9) Al 02 C14 590,2 cn 00 CÁI 319 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-fenetilbenzamida (E10) A103 Cl 4 592,2 O co CM N-[(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3- (3-metoxibenzilamino)-propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (Eli) A107 Cl 4 556,3 2, 75 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E12) A107 C6 589,3 2, 78 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclo-hexil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E13) AIO 8 C6 603,3 2, 86 N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)-propil]-3-ciclo-hexil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E14) AIO 8 Cl 4 570,3 2, 84 N- [ (1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propil-benzamida (E15) AIO 8 Cl 4 530,2 2, 64 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-propilbenzamida (E16) AIO 6 Cl 492,2 2, 61 320 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3- (2-metil-propenil)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (E17) Al 01 Cl 4 542,3 2, 69 N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-isobutil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E18) A105 Cl 4 544,3 2, 73 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-isopropil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E19) A104 Cl 492,3 2, 60 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-isobutil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E20) A105 Cl 506,3 2, 71 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E21) A107 C16 518,4 2, 77 N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E22) A107 C16 594,4 2, 97 N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida (E23) AIO 6 C16 568,3 2, 69 321 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Sal formato de N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida (E24) AIO 6 C20 522,4 2,67 N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino) propil]-3-etinil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E25) A109 C16 550,3 2, 47 N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida (E26) A106 C6 563,4 2, 70 Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidro-xi-3-(3-trifluorometilbenzilamino) propil] -2-fluoro-3-(2-oxopir-rolidin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida (E27) A100 C16 612,0 2, 76 Ácido fórmico-5-ciclopentil-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-benzamida (1:1) (E28) A176 C16 662,5 3, 00 ΡΕ1567488 322 (continuação)
Exemplo
Acido
Amina [M+H] TR (min) Ácido fórmico-5-ciclopentil-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metoxi)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (1:1) (E29)
Al 7 6 C15 652,5 2, 92 Ácido fórmico-5-ciclopentil-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(1S,2R)—3—{[(1-etil-lA-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-fluorobenzamida (1:1) (E30) A176 C154 612,5 2, 62 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2il-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3- ({ [3-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-5-[(1-metil-etil) amino]benzamida (1:1) (E31)
Al 75 C16 651,5 2, 78 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-1-metil-etil)amino benzamida (1:1) (E32)
Al 75 C15 641,5 2, 65 323 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS, 2R) -3- { [ (l-etil-lfí-pirazol-4-il) -metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-2-fluoro-5-[(1-metil-etil) amino]benzamida (1:1) (E33) Al 75 C154 601,5 2, 34 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-N-{(1S, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilme-til)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino] propil } -5- [ (1-metiletil)amino]-benzamida (1:1) (E34) Al 75 C5 619,6 2, 94 Ácido fórmico-3-(í,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilme-til)-3-(tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino)propil]-5-[(1-metiletil) -amino]benzamida (1:1) (E35) Al 75 C43 577,5 2, 27 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (E36) A24 C6 604,2 2, 02 3-Acetilamino-N-[(IS,2R)-1-benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E37) A50 C6 578,1 2, 38 324 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-metanossulfonilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E 3 8) A53 C6 614,1 2, 42 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E39) A44 C6 578,2 2, 59 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilaminobenzamida (E40) A35 C6 578,3 2, 62 N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-ciclopentilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E41) A45 C6 604,2 2, 69 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-dietilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E42) A33 C6 592,2 2, 69 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-morfolin-4-il-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E43) A29 C6 606,2 2, 43 325 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-5- (2-oxopirrolidin-l-il)benza-mida (E44) A115 C6 619,2 LO O CÁI N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3- (2-oxopirrolidin-l-il) -5-piperidin-l-ilbenzamida (E45) A28 C6 604,2 2, 64 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pirrolidin-l-ilbenzamida (E46) A113 C6 590,2 2, 65 N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-fenilaminobenzamida (E47) A30 C6 612,2 2, 70 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-4-metoxi-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E48) A26 C6 634,2 2, 36 N-[(2S,2R)-2-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-4-cloro-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida (E49) A25 C6 638,1 2, 41 326 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida (E50) A31 C6 564,2 OO CÁI 3-Benzilamino-N-[(IS,2R)-1-benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E51) A37 C6 626,2 2, 70 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(3-metilbutilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida (E52) A28 C6 606,2 2, 79 N-[(1S, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-ciclo-hexilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E53) A46 C6 618,2 2, 77 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil ] -3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentilaminobenzamida (E54) A39 C6 606,2 2, 77 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(1-etilpropilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E55) A43 C6 606,2 2, 77 327 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-butilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida (E56) A40 C6 592,2 2,7 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2,2-dimetilpropil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E57) A41 C6 604,2 2, 78 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3- (ciclopropilmetilami-no)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida (E58) A42 C6 590,2 2, 60 3-(Acetilpropilamino)-N-[ (IS,2R)-1-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarba-moiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E59) A48 C6 620,2 2, 47 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida (E 6 0) A44 C20 537,3 2, 69 328 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Sal formato de N-[(IS,2R)-1-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-nitro-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E61) A27 C6 566,1 2, 56 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-nitro-5-(2-oxopirro-lidin-l-il)benzamida (E62) A2 7 C6 566,1 2, 56
Exemplo 63 3-Amino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E63)
Uma mistura de N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1- ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-propil]-3-nitro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E 6 2) (40 mg, 0,07 mmol, 1 equiv.), Pd a 10% sobre carvão (50% molhado, 10 mg, 12,5% p/p), NH4COOH (55 mg, 0,90 mmol, 13 equiv.), EtOH (5 mL) e H20 (2,5 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. A maior parte do EtOH foi removido em vácuo e o resíduo foi 329 ΡΕ1567488 partilhado entre AcOEt e solução aquosa saturada de NaHCCt. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentrada em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar 3-amino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-benzamida (E63) (15 mg, 38%) como um sólido amarelo. [M+H]+ = 536,1 TR = 2,27 minutos
Exemplos 64-65
Os Exemplos 64-65 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(Acetilisopropilamino)-N-[(IS, 2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipro-pil]-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)ben-zamida (E64) A49 C6 620, 2 2,44 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(metanossulfonilpro-pilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida (E65) A52 C6 656,2 2,56 330 ΡΕ1567488
Exemplo 66 N-((IS,2R)-3-Amino-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E66) O Exemplo 66 (E66) foi preparado de uma forma análoga à do Exemplo 182 a partir de éster benzilico do ácido [(2R,3S)-3-({1-[3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-metanoil}-amino)-2-hidroxi-4fenil-butil]-carbâmico (D106).
Exemplos 67-87
Os Exemplos 67-87 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H] + TR (min) N-( (IS,2R)-l-Benzil-3-ciclopro-pilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E67) A31 C26 451,2 2,23 Sal formato de N-[(IS,2R)-1-ben-zil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzil-amino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E68) A31 C14 531,2 2, 41 331 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E69) A31 C24 493,2 2,39 Sal formato de N-((IS,2R)-1-ben-zil-3-etilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E70) A31 C24 439,2 2,20 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(metoxibenzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E71) A31 C27 531,2 2, 41 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E72) A31 C28 453,2 2,20 N-[(1S, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E73) A31 C16 569,2 2,54 N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propilami-no)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E74) A31 C12 543,1 2,92 332 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(2,2, 3,3, 4,4,4-heptafluorobutilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E75) A31 C13 593 3,13 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(R)-l-feniletilamino)propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E76) A31 C31 515,2 2,38 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-((S)-1-feniletilamino) propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E77) A31 C30 515,2 2,38 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-metoxibenzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E78) A31 C29 531,2 2,37 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5- (2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E79) A31 C25 637, 1 2,74 N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(R)-1-(3-metoxifenil)-etilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E80) A31 Cl 545, 2 2,41 333 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-{(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(S)-1-(3-metoxifenil)-etilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E81) A31 Cl 7 545, 2 2,43 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-isobutilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E82) A36 C6 592, 2 2,66 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-dimetilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E83) A34 C6 564, 2 2,47 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(1-metil-l-feniletilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida (E84) A31 C8 529, 3 2,44 N-( (IS,2R)-l-Benzil-3-terc-butil-amino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E85) A31 CIO 467, 3 2,25 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxibenzilamino)-propil] -3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida (E 8 6 ) A31 Cll 585, 3 2,61 N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metilbutilamino)-propil]-3-etil-amino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E 8 7) A31 C9 481, 3 2,38 334 ΡΕ1567488
Exemplo 88 N-((IS,2R)-3-Amino-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E88) 0 Exemplo 88 foi preparado de uma forma análoga à do Exemplo 182 a partir de éster benzílico do ácido [(2R, 3S)-3-({1-[3-isopropilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-metanoíl}-amino)-2-hidroxi-4-fenil-butil]-carbâmico (D107). [M+H]+ = 425,2, TR = 2,20 minutos
Exemplos 89-102
Os Exemplos 89-102 foram preparados de uma forma análoga ao Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-metilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E89) A32 C6 550, 3 2,37 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(metanossulfonilmetil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida (E90) A51 C6 628,2 2,41 335 ΡΕ1567488
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(Acetilmetilamino)-N-[(IS,2R)-1-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarba-moiletilamino)-2-hidroxipropil] -5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida (E 91) A47 C6 592, 2 2,31 N-((IS, 2R)-l-Benzil-3-ciclopentil-amino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E 9 2) A31 C18 479, 2 2,31 N-[(IS,IR)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-metilpentilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E93) A31 C32 495, 3 2,51 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(5-metil-hexilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E94) A31 C19 509, 3 2,62 Sal formato de N-[(IS,2R)-1-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E95) A31 C20 523, 3 2,68 N-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida (E 9 6 ) A31 Cl 493, 2 2,38 336 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-(l-Benzil-3-ciclobutilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E97) A313 C2 465, 4 2,29 N-(l-Benzil-3-ciclo-heptilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E98) A31 C33 507,3 2,52 N-(l-Benzil-2-hidroxi-3-isobutil-aminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E99) A31 C3 424, 2 2,35 N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(1,1,5-trimetil-hexilamino)propil] -3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E100) A31 C5 537,3 2,80 N-(l-Benzil-2-hidroxi-3-propilami-nopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida (E101) A31 C4 453, 2 2,29 Sal formato de N-{l-Benzil-2-hidro-xi-3-[1-(3-metoxifenil)-1-metil-etilamino]propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (EI02) A31 C15 559, 2 2,59
Exemplos 103-170
Os Exemplos 103-170 foram preparados por aminação redutiva utilizando N-((IS,2R)-3-amino-l-benzil-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E6 6) num procedimento análogo ao descrito para E183. 337 ΡΕ1567488
Exemplo [M+H]+ TR (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-(3,4-dicloro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E103) N-((IS,2R)-l-Benzil-3-benzilamino-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il )-benzamida (E104) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-(4-fluoro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E105) N-[(1S, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-triflu-orometil-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E106) N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E107) N-{ (1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E108) N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E109) N-{ (1S, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E110) N-{(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E111) 338 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R) -l-Benzil-3-(3-cloro-4-metoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E112) N-[(1S, 2R)-l-Benzil-3-(2,3-dicloro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E113) N- [ (lS,2R)-3-(4-Acetilamino-benzilamino)-1-benzil-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (Eli4) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(4-ciano-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E115) N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-fenetilamino-propil)-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida (E116) N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(lH-indol-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E117) N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-fenil-butilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (Eli8) N-{ (lS,2R)-3-[ (lfí-Benzoimidazol-5-ilmetil) -amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E119) 339 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(E)-3-(4-fluoro-fenil)-alilamino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E120) N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-isopropoxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E121) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-((E)-3-p-tolil-aililamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E122) N-{ (IS, 2R)-l-Benzil-3-[(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil} -3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida (E12 3) N- [ (1S,2R) -l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-metil-3-fenil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E124) N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-4-nitro-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E125) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-(5-ciano-2-metoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E126) N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(ciclo-hex-3-enil-metil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E127) 340 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-fenil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida(E12 8) N- [ (1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metil-sulfanil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E129) N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-(3-ciano-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E130) N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E131) N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-5-metil-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E132) N-{(lS,2R)-3-[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E133) N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-(3—fluoro-benzil-amino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E134) N- [ (1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-p-tolil-etilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E135) 341 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R) - l-Benzil-3-(dimetilamino-dimetil-propilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E136) N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(lB-indol-5-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E137) N-{ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(2-metil- tiazol-4-ilmetil)-amino]-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E13 8) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(2-benziloxi-etilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E139) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3,4-dimetoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E140) N-[(1S, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-nitro-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E141) N- [ (1S,2R)-l-Benzil-3-(3-cloro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E142) N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-(3-etoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E143) 342 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E14 4 ) N-{(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-2-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E145) N-{ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E146) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E147) N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-hidro-ximetil-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E148) N-{(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(4-meto-xi-fenil)-propilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E149) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-(4-dimetilaminometil-benzilamino) -2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E150) N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-(3,4-difluoro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E151) 343 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N-{ (S,2R) -l-Benzil-2-hidroxi-3-[(5-metoxi-metil-furan-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-ben-zamida (E152) N- [ (1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-propoxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E153) N- [ (IS,2R) - l-Benzil-3-(4-ciano-3-metoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E154) N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-imidazol-1-il-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E155) N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-pirimi-din-5-il-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E156) N-{ (IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E15 7) N-{ (IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(6-metoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E15 8) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3-terc-butoximetil-benzilamino) -2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E159) 344 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-prop-2-iniloxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E160) N- [ (IS,2R)-3-(3-Acetilamino-benzilamino)-1-benzil-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E161) N-{ (1S, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(3-meto-xi-fenil)-propilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E162) N-{(1S,2R)-l-Benzil-3-[3-(4-cloro-fenil)-propilamino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E163) N-[(1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-p-tolil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E164) N-{ (1S,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E165) N- { (IS, 2R) - l-Benzil-2-hidroxi-3- [3 - (lfí-pi-razol-3-il)-benzilamino]-propil}-3-etil-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (EI66) N-{ (IS, 2R) - l-Benzil-2-hidroxi-3- [3 - (lfí-imidazol-2-il)-benzilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E167) 345 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R) - l-Benzil-3-(4-fluoro-3-metoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E168) N-{(IS, 2R)-l-Benzil-3-[2,2-dimetil-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -propilamino]-2-hidroxi-propil }-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida (E16 9) N-{(IS,2R)-3-[(Benzotiazol-6-ilmetil)-amino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida (E170)
Exemplos 171-181
Os Exemplos 171-181 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (mi n) Salformato de N-[(IS,2R)-1-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -5-propoxibenzamida (EI 71) AIO C6 579, 4 2,34 346 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (mi n) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-metoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (El72) A9 C6 551, 2 2,09 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E173) A12 C6 579, 2 2,68 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(3-hidroxipropoxi) -5-(2-oxopirrolidin-l-ilbenzamida (El74) A15 C6 595, 2 2,40 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoíletetilamino)-2-hidroxipropil]-3-(3-metoxipropoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (El75) Al 7 C6 609,2 2,59 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-hidroxietoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-ilbenzamida (E176) A16 C6 581, 1 2,36 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-metoxietoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (El77) A14 C6 595, 2 2,50 347 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (mi n) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-entloxbenzamida (E178) A13 C6 607, 2 2,87 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-( (S)-1-isobutilcarbamoil-pentil-amino)-propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (El79) A12 C36 595, 2 2,75 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-ilbenzamida (E18 0 ) A12 C14 546,1 2,59 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E181) All C6 565, 2 2,54
Exemplo 182 N-((IS,2R)-3-Amino-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E182)
Uma mistura de éster benzilico do ácido [(2R,3S)-2-hidroxi-3-({1-[3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-fenil]-metanoil}-amino)-4-fenil-butil]-carbâmico (Dl0 5) 348 ΡΕ1567488 (820 mg, 1,4 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 100 mg, 6% p/p), NH4C02H (800 mg, 12,7 mmol, 9 equiv.), EtOH (25 mL) e H20 (10 mL) foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. A maior parte do EtOH foi removida em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e H20. A fase aquosa foi extraida com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo para dar N—((1S, 2R)-3-amino-l-benzil-2-hidroxi- propil)-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzamida (420 mg, 66%) como um sólido branco. [M+H]+ = 454,0, TR = 2,63 minutos
Exemplo 183 N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(1-propilbutilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E183) A uma solução de N-((IS,2R)-3-amino-l-benzil-2-hidroxi-propil)-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E182) (30 mg, 0,066 mmol, 1 equiv.) em (CH2C12)2 (5 mL) adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (20 mg, 0,094 mmol, 1,4 equiv.), 4-heptanona (10 pL, 0,070 mmol, 1,1 equiv.) e CH3COOH (4 pL, 0, 070 mmol, 1,1 equiv.). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 92 horas, foi diluída com CH2C12, lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgS04 e 349 ΡΕ1567488 concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia "flash" em gel de sílica (iso-hexano/acetato de etilo: 3/2) deu N-[(IS, 2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1-propil-butilamino)-propil]-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzamida (4,2 mg, 11%) como um óleo incolor. [M+H]+ = 552,2, TR = 2,98 minutos
Exemplos 184-192
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga ao Exemplo 183 a partir de ácido 3-pentoxi-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzóico (A13) e do aldeído ou cetona apropriados:
Exemplo [M+H] + TR (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-benzilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E184) 574,2 2,87 N-((IS,2R)-l-Benzil-3-benzilamino-2-hidro-xipropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E185) 544,1 2,83 N- ( (IS,2R) -l-Benzil-3-etilamino-2-hidro-xipropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzamida (E186) 482,2 2, 70 N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-fenetil-aminopropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E187) 558,2 2,91 N-[ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-fenil-propilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il ) -5-pentiloxibenzamida (E18 8) 572,2 2,95 350 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H] + TR (min) N- ( (IS,2R) -l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E189) 536,2 2,84 N- ( (IS,2R) -l-Benzil-2-hidroxi-3-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il) -5-pentiloxibenzamida (E190) 551,2 2,43 N-( (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metilbutilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il) -5-pentiloxibenzamida (E191) 524,2 2,87 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-(1-etilpropilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida (E192) 594,3 3,09
Exemplos 193-204
Os Exemplos 193-204 foram preparados de uma forma análoga ao Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados como indicado na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ RT (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E193) All C20 538, 3 2, 81 351 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-etoxi-5-2-oxopirrolidin-l-il)ben-zamida (E194) All C16 570, 3 2, 64 Salformato de N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida (E195) All C20 524, 3 2, 74 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-etoxi-5-2-oxopirrolidin-l-ilbenzamida (E196) All Cl 494, 3 LO C^l N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-benzilamino)propil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E197) All C14 532, 3 2,50 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-metanossulfonil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E198) A5 C6 599, 1 2, 41 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-metilsulfanil-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) -benzamida (E19 9) AI C16 572, 2 2, 72 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-etilsulfanil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E200) A2 C16 586,2 2, 80 352 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo [M+H]+ TR (min) N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-etanossulfonil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida (E201) A6 C16 618, 2 2, 70 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-metanossuifonil-5-(2-oxopirrolidin-1-il)-benzamida (E202) A5 C16 604, 1 2,57 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -5-(1,l-dioxo-l/6-iso-tiazolidin-2-il)-N',N'-dipropil-isoftanalamida (E203) A94 C6 684, 2 2,67 3-Azidometil-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioixo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E 2 0 4 ) A85 C6 612, 2 2,52
Exemplo 205 3-Aminometil-N-[IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E205)
Uma mistura de 3-azidometil-W-[(IS, 2R)-1-benzil-3-( (S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-propil]- 353 ΡΕ1567488 5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzamida (E204) (70 mg, 0,12 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carbono (50% molhado, 20 mg, 15% p/p), NH4COOH (65 mg, 1 mmol, 9 equiv.), EtOH (5 mL) e H20 (2,5 mL) foi agitada a 50°C durante 2 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e o catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. A maior parte do EtOH foi removido em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar 3-Aminometil-N-[IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1— dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (20 mg, 30%) como um sólido branco. [M+H]+ = 586,2 TR = 1,98 minutos
Exemplos 206-207
Os Exemplos 206-207 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados como indicado na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-dimetilaminometil-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzamida (E206) A84 06 614,2 1,99 354 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-vinil-benzamida (E207) A88 C6 583, 1 2,53
Exemplo 208 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino) -2-hidroxipropil] -3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etil-benzamida (E208) 0 Exemplo 208 foi preparado a partir do Exemplo 214 de uma forma análoga à descrita para o Exemplo 213. [M+H]+ = 585,2, TR = 2,56 minutos
Exemplos 209-212
Os Exemplos 209-212 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo: 355 ΡΕ1567488
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (mi n) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-metoximetilben-zamida (E209) A86 C6 601,2 2,41 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-etoximetilbenzamida (E 210) A87 C6 615,2 2,50 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-(Z/E)-propenil-benzamida (E211) A89 C6 597,2 2,61 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(Z/E)-but-l-enil-5-(1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E212) A90 C6 611,2 2,70
Exenqplo 213 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino) -2-hidroxipropil] -3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida (E213) 356 ΡΕ1567488
Uma mistura de N- [(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-Ισιο lo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propenil-benzamida (E211) (50 mg, 0,083 mmol, 1 equiv.), paládio a 10% sobre carvão (50% molhado, 15 mg, 15% p/p), NH4COOH (50 mg, 0,79 mmol, 9 equiv.) e EtOH (5 mL) foi agitada a 60°C durante 1 hora, arrefecida até à temperatura ambiente e 0 catalisador foi separado por filtração através de uma camada de celite. A maior parte do EtOH foi removido em vácuo e o resíduo foi partilhado entre AcOEt e solução aquosa saturada de NaHC03. A fase aquosa foi extraída com AcOEt. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCq e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado com Et20 para dar N-[(IS,2R)-1-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3- (1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida (45 mg, 90%) como um sólido branco. [M+H]+ = 599,2, TR = 2,63 minutos
Exemplo 214 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino)-2-hidroxipropil]-3-butil-5-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)benzamida (E214) O Exemplo 214 foi preparado a partir de N-[(IS, 2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino) -2-hidroxipropil]-3-(Z/E)-but-l-enil-5-(1,l-dioxo-l/6-iso-tiazolidin-2-il)benzamida (E212) de uma forma análoga à descrita no Exemplo 213. [M+H]+ = 613,2, TR = 2,75 minutos 357 ΡΕ1567488
Exemplos 215-216
Os Exemplos 215-216 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-(2-metilpropenil)-benzamida (E215) A91 C6 611, 2 2,70 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-fluorometilben-zamida (E216) A83 C6 589,2 2,44
Exemplo 217 N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isobutilbenzamida (E217) 0 Exemplo 217 foi preparado a partir do Exemplo 215 de uma forma análoga à descrita no Exemplo 213. [M+H]+ = 613,3, TR = 2,72 minutos 358 ΡΕ1567488
Exemplos 218-220 e 222 ?Os Exemplos 218-220 e 222 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 213 a partir da amina apropriada indicada na tabela abaixo:
Exemplo Amina [M+H]+ TR (min) N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluoro-metilbenzilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida (E 218) C16 604,3 2,76 Sal formato de N-[l-Benzil-3-(1,5-dime-til-hexilamino)-2-hidroxipropil] -3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propi-benzamida (E219) C26 558, 3 2,87 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidro-xipropil)-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida (E220) C6 528, 3 2,61 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzil-amino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-propil-benzamida (E222) C14 566,2 2,64
Exemplos 221 e 223-226
Os Exemplos 221 e 223-226 foram preparados de uma forma análoga ao Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo: 359 ΡΕ1567488
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarba-moiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) isoftanalamida (E221) A92 C6 600, 2 2,23 N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciano-5-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)benzamida (E223) A93 C6 582, 2 2, 47 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-ciano-5-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)benzamida (E224) A93 C16 587, 2 2,43 SalformatodeN-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazo-lidin-2-il)-5-etinil-benzamida (E 2 2 5) Alll C16 586,2 2, 71 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-nitro-5-(2-oxopipe-ridin-l-il)benzamida (E226) A82 C6 580, 2 2,55
Exenqplo 227 3-Amino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida (E227) 360 ΡΕ1567488 O Exemplo 227 foi preparado a partir do Exemplo 226 de uma forma análoga ao processo descrito para o Exemplo 63. [M+H]+ = 550,1, TR = 2,31 minutos
Exemplos 228-251
Os Exemplos 228-251 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ RT (min) N- [(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopiperidinil-1-il)-5-propilaminobenzamida (E228) A58 C6 592,2 2,59 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-dietilamino-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida (E22 9) A60 C6 606,3 2,62 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida (E230) A59 C6 578,2 2,46 N-[(IS,2r)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-metilamino-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida (E231) A57 C6 564, 3 2,40 361 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ RT (min) N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-oxopiperidin-l-il)-5-piperidin-l-ilbenzamida (E232) A55 C6 618, 3 2,65 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-morfolin-4-il-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida (E233) A56 C6 620, 3 2,43 N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(2-oxopiperidin-l-il)-5-pirrolidin-l-il-benzamida (E234) A54 C6 604, 3 2,64 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-isopropilamino-benzamida (E235) A72 C6 614, 2 2,58 N-[(1S, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-((IS,2R)-2-hidroxi-l-isobutilcar-bamoil-pentilamino)-propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilamino-benzamida (E236) A72 C33 646,2 6,63 3-Benzilamino-N-[(IS,2R)-1-benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil-amino)-2-hidroxi-propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E 2 3 7) A64 C6 662,2 2,71 362 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ RT (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-butilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)ben-zamida (E238) A65 C6 628, 2 2,71 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-(3-metilbutilamino) -benzamida (E 2 3 9) Αβ 6 C6 642, 2 2,79 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-fenetilamino-benzamida (E240) A6 7 C6 676,2 2,80 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-pentilaminoben-zamida (E241) A6 8 C6 642, 2 2,79 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo- hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-propilaminoben-zamida (E242) A6 9 C6 614, 2 2,57 363 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ RT (min) N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida (E 2 4 3) A70 C6 600,2 2, 47 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo- hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-3-dietilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)ben-zamida (E244) A63 C6 628,2 2,63 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5etilaminobenzamida (E245) A70 C20 559,2 2,68 N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilaminobenzamida (E246) A72 C20 573,2 2,77 N-[(1S, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-(ciclopropilmetilami-no)-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida (E247) A71 C6 626,2 2,59 364 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ RT (min) Sal formato de N-[ (IS,2R)-1-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami-no)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-iso-tiazolidini-2-il)-5-etilamino-benzamida (E248) A70 C14 567,2 2,44 Sal formato de N-[(IS,2R)-1-Benzil-2-hidroxi-3-trifluorometilbenzil-amino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilami-nobenzamida (E249) A70 C16 605,1 O CM N-((IS, 2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida (E250) A70 Cl 529,3 2,40 Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilben-zilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidini-2-il)-5-morfolin-4-il-benzamida (E251) A61 C16 647,3 2,39
Exemplo 252
Sal formato de N-[ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-benzilamino)-propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzamida (E252) 365 ΡΕ1567488 A uma solução de ácido 3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidiin-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzóico (A114) (62 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.) em DMF (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se (2R,3S)-3-amino-4-fenil-1-(3-trifluorometil-benzilamino)-butan-2-ol (C16) (82 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimide (46 mg, 0,24 mmol, 1.2 equiv.), hidrato de 1-hidroxiben-zotriazole (37 mg, 0,24 mmol, 1,2 equiv.) e 4-etilmorfolina (152 pL, 1,2 mmol, 6 equiv.). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com AcOEt e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHC03, seca sobre MgSCp e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por trituração com Et20 para dar N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-benzilamino)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzamida como um sólido branco (46 mg, 36%). [M+H]+ = 631,2, TR = 2,65 minutos
Exemplos 253-289
Os Exemplos 253-289 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo: 366 ΡΕ1567488
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilben-zilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilami-nobenzamida (E253) A62 C16 591, 2 2,58 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xpropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotia-zolidin-2-il)-5-etoxibenzamida (E254) A18 C6 601, 2 2,54 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzamida (E255) A18 C16 606,2 2,66 Sal formato de N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazoli-din-2-il)-5-etoxibenzamida (E256 ) A18 C20 560, 3 2,74 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-meto-xibenzilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzamida (E 2 5 7) A18 C14 568, 3 2,50 N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxiben-zamida (E258) A18 Cl 530, 2 2,47 367 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropoxibenzamida (E259) A19 C6 615, 4 2,68 N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propoxibenzamida (E260) A21 C6 615, 4 2,89 N- [l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino) -2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pentiloxibenzamida (E261) A22 C6 643, 5 2,89 N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metoxibenzamida (E262) A20 C6 587, 4 2,49 N-(l-Benzil-3-ciclopropilamino-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dioxo-l/3-isotiazolidin-2-il)-5-etoxiben-zamida (E263) A18 C26 488,2 2,37 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometoxibenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidiin-2-il)-5-etoxibenzamida (E264) A18 Cll 622, 2 2,91 368 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanilbenzamida (E265) A3 C16 608, 2 2,73 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanilbenzamida (E266) A4 C16 622, 2 2,82 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etanossulfonilbenzamida (E267) A8 C16 654, 1 2,65 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-metanossulfonilbenzamida (E268) A7 C16 640, 2 2,62 N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidro-xipropil]-5-(2-oxopiperidin-l-il)-N',N'-dipropilisoftanalamida (E269) A81 C6 662, 3 2,63 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-N-{ (IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilme-til)-3-[({3 —[(trifluorometil)oxi]-feniljmetil)amino]propil}-5-1-metiletil)amino]benzamida (1:1) (E 2 7 0 ) Al 75 Cll 667, 4 2,82 369 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-3-{[(3-etil-5-isoxazo-lil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-benzamida (E271) A119 C15 7 588, 4 2,30 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2i7-piran-4-ilamino) propil ]-lif-benzimidazolo-6-carboxamida (E 2 7 2 ) A151 C43 570, 4 1,91 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3- (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6- quinoxalinocarboxamida (E273) Al 72 C43 572, 4 2,08 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(IS,2R)-3-{[(1-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quino-xalinocarboxamida (E274) Al 72 C154 596,4 2,15 370 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-lH-benzi-midazolo-6-carboxamida (E275) A151 C28 528, 4 1,92 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[ (1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)pro-pil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxamida (E276) Al 72 C28 530, 4 2,11 N- [ (1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-Ν',N'-dipropilisoftanalamida (E277) A95 C6 698,2 2,68 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-tri-fluorometilbenzilamino)propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-N', N'-dipropilisoftanalamida (E2 78) A95 C16 703, 3 2,87 N-(l-Benzil-3-ciclopropilamino-2-hidroxipropil)-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-Ν',N'-dipropilisoftanalamida (E279) A95 C26 585,3 2,55 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida (E280) A112 C16 618, 2 3,07 371 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidro-xi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida (E281) A112 C14 580,3 2,77 Sal formato de N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazi-nan-2-il)-5-propilbenzamida (E282) A112 C20 572, 3 3,01 N- [l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida (E283) A112 C6 613, 4 2,80 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-benzilamino)propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-Ν',N'-dipropil-isoftanalamida (E284) A95 C14 665, 3 2, 85 Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidro-xi-3-(3-trifluorometoxibenzilami-no)propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-Ν',N'-dipropil-isof tanalamida (E 2 8 5) A95 Cll 719, 2 3,02 Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidro-xi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6- [1,2] — tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida (E 2 8 6 ) A73 C16 619,2 2,73 372 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Sal formato de N-[l-Benzil-2-hidro-xi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida (E287) A73 C14 581,2 2,72 Sal formato de N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazi-nan-2-il)-5-etilaminobenzamida (E 2 8 8) A73 C20 573, 3 2,99 N- [l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcar-bamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida (E289) A73 C6 614, 3 2,75
Exemplos 290-427 (E290-E427) Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 183 a partir da amina apropriada e do aldeído ou cetona apropriados:
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-{(IS, 2R)-l-Benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipro-pil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida (1:1) (E290) D120 619,3 2,69 373 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(2 — fluoro-5-metoxibenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 2 91) D120 599, 4 2,48 Ácido fórmico-N-{(IS, 2R)-l-Benzil-3- [ (4-fluoro-3-metoxibenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 2 9 2) D120 599, 4 2,52 Ácido fórmico-N-{(IS, 2R)-l-Benzil-3-[(3,5-dimetilbenzil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E293) D120 579, 3 2,68 N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-difluoro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino) benzamida (E 2 9 4) D120 587, 3 2,61 N-((IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{ [3-nitro-5-(trifluorometil)benzil]amino}-propil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E295) D120 664,2 2,78 N-( (IS,2R)-l-Benzil-3-{[(5-cianopiridin-3-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E296) D120 577, 3 2,42 374 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-cloro-5-metoxibenzil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E297) D120 615, 3 2,70 N-{ (IS, 2R)-l-Benzil-3-[(3-bromo-5-fluorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E298) D120 649, 2 2,70 5-{[((2R,3S)-3-{[3-(l,1-Dióxido-l,2- tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzoil]-amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)amino]me-til}-N-metilnicotinamida (E299) D120 609, 3 2,34 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3— bromo-5-metoxibenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 3 0 0) D120 661, 2 2,71 5-{ [ ( (2R, 3S)—3 — {[3 —(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzoil]-amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)amino]me-til}nicotinato de metilo (E301) D120 610, 3 2,44 N-{(IS, 2R)-l-Benzil-3-[(3,5-di-terc-butilbenzil)amino]-2-hidroxpropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E302) D120 663,4 3,14 375 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) N-((IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{ [3-metil-5-(metilsulfonil)benzil]amino}-propil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E303) D120 643, 3 2,53 N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3— metoxi-5-metilbenzil)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E304) D120 595, 3 2,65 5-{ [ ((2R,3S)-3-{[3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzoil]-amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)amino]me-til}isoftalatodedimetilo (E305) D120 667, 3 2,63 N-{ (IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-diisopro-poxibenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E306) D120 667, 4 2,91 N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(4-bromo-2-thienil)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E307) D120 637, 3 2,56 N-{ (IS,2R)-l-Benzil-3-[(2,3-di-hidro-l-benzofuran-6-ilmetil)amino}-2-hidroxipropil } -3- ( 1, 1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E308) D120 593, 3 2,42 376 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{ [ ( 4-cloro-l-metil-líf-pirazol-3-il) me-til]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etil-amino)benzamida (1:1) (E309) D120 589, 3 2,26 N-( (IS,2R)-l-Benzil-3-{[(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)metil]amino}-2-hidroxipropil ) -3- ( 1, 1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E310) D120 638, 2 2,36 N- ( (IS, 2R) - l-Benzil-3 - { [ (4-bromo-lif-pirrol-2-il)metil]amino}-2-hidroxipropil ) -3- ( 1, 1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E311) D120 618, 2 2,54 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(2-butil-lH-imidazol-4-il)metil]amino }-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 312) D120 597, 4 2,11 N-{ (IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-bromobenzil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il-5-(etilamino)benzamida (E 313) D120 631, 2 2,59 N-{(IS, 2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3- [ (3 — nitrobenzil)amino]propil}-3-(l,l-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino) benzamida (E314) D120 596,3 2,45 377 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3-thienilmetil)amino]propil}-3-(l, 1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etil-amino)benzamida (E315) D120 557,3 2,36 N-( (IS,2R) - l-Benzil-3-{[(4-bromo-l-metil-l/í-pirazol-3-il) metil ] amino} - 2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 316 ) D120 635,3 2,33 N-((IS, 2R)-l-Benzil-3-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]amino} -2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 317) D120 637,3 2,68 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3-vinilbenzil)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E318) D120 577,3 2, 43 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{[(4-metoxi-3-tienil)metil]-amino}propil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 319) D120 587,3 2,31 378 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido 3—{ [ ( (2R, 3S)-3-{[3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)ben-zoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)amino] metil }benzóico-Ácido fórmico (1:1) (E320) D120 595,3 2,27 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,4-dimetoxibenzil)amino]-2-hidro-xipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E321) D120 611,3 2,28 Ácido fórmico-N-( (IS,2R)-l-Benzil-3-{[(5-etil-2-furil)metil]amino}-2-hidro-xipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-(etilamino)benzamida (1:1) (E322) D120 567, 4 2,34 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-ilme-til)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1— dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino) benzamida (1:1) (E323) D120 609, 4 2,32 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-Benzil-3- [ (3-etoxi-4-metoxibenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E324) D120 625, 4 2,36 379 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H] + TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(5-etil-2-tienil)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E325) D120 585,3 2,46 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-cloro-4-fluorobenzil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 3 2 6) D120 603,3 2,49 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 3 2 7) D120 569,4 2,13 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il)me-til]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino) benzamida (1:1) (E328) D120 583, 4 2,17 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{ [ (2,2-dimetil-3, 4-di-hidro-2i7-cromen-6-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino) benzamida (1:1) (E329) D120 635, 4 2,60 380 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[4-cloro-3 - (trifluorometil)benzil]amino} -2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 3 3 0) D120 653,3 2,69 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{[(6-metilpiridin-2-il)metil]-aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 3 31) D120 566,3 2,22 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-benzil-3- [ (3-etilbenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E332) D120 579,5 2, 40 N-((IS, 2R)-l-benzil-2-{[(1-etil-ltf-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxipropil )-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (E 3 3 3) D121 587, 4 oo o C\l Ácido fórmico-N-((IS,2R)-l-benzil-3-{ [ (l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E334) E66 519,5 2, 00 381 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hi-droxi-3-[(3-metoxi-4-metilbenzil)ami-no]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 3 3 5) D120 595,2 2, 65 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hi-droxi-3-[(3-metoxi-2-metilbenzil)amino]-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E336) D120 595, 4 2,60 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilbutil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E337) D120 531,5 0, 75 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)—3 —[(1 — propilbutil)amino]propil}benzamida (E 3 3 8) D120 559,5 0, 88 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilpentil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E 3 3 9) D120 545,5 0, 84 382 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-[(1, 4-dime-tilpentil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil]-3-(l,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-5- (etilamino) benza-mida (E3 4 0) D120 559,5 0, 88 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)amino] -1-(fenilmetil)propil]benzamida (E 3 41) D120 531,5 0, 81 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3-(propilamino)propil]benzamida (E342) D120 503,5 0, 72 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-{[1-(3-clo-rofenil)propil]amino}-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida (E343) E 6 6 563,5 0, 84 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-{[1-(3-cloro-fenil)propil]amino}-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E344) D122 588, 4 1, 01 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(4-metilpentil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E 3 4 5) D120 545,5 0, 85 383 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(5-metil-hexil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E 3 4 6 ) D120 559, 6 0, 89 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilpropil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E 3 4 7) D120 517,5 0, 74 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-hexil)-amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E 3 4 8) D120 559, 6 0, 89 N-[ (IS,2R)—3—{[(3,5-dibromofenil)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzamida (E349) D123 672,3 0, 89 N-{ (1S, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(fenilmetil)amino]propil}-3-[(1-metil-etil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E 3 5 0) D123 516,5 0, 78 N-[(IS,2R)-3-{[(3-bromofenil)metil]amino }-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzamida (E351) D123 596,2 0, 83 384 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) N-(lS,2R)-3-({[3-(etiloxi)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzamida (E352) D123 560, 4 0, 82 N-[(lS,2R)-3-{[(3-clorofenil)metil]ami-no}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzamida (E353) D123 550,3 0, 82 N-{(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]feniljmetil)-amino]propil}-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E354) D143 600,3 0,87 N- [ (IS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]-metil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E355) D123 576,4 0, 81 N- [ (IS,2R)—3—{[(3,5-diclorofenil)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3- [ (1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirro-lidinil)benzamida (E356) D123 584,2 0,87 N-[(lS,2R)-3-{[(3,5-difluorofenil)metil ] amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] -3- [ (1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E357) D123 552,3 0,80 385 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E358) D123 584,3 0, 85 N- [ (IS,2R) -3-({[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]metil]amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil ) propil] -3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E359) D123 652,3 0, 93 N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[(3-metilfenil)-metil]amino}-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirroli-dinil)benzamida (E360) D123 530, 4 0, 82 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l- (fenilmetil)-3-({[3-(trifluorome-til)fenil]metil}amino)propil]-5- [ (1-metiletil)oxi]benzamida (E361) D124 634,3 0, 88 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidro-xi-3-({ [3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-[(1-metiletil) oxi] benzamida (E 3 6 2) D124 596,3 0, 82 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l- (fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil ) oxi]fenil}metil)amino]propil}-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (E363) D124 650,3 0,89 386 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)feniljmetil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxidotetra-hidro-2ií-l,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (E364) D124 702,3 0, 96 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis (metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (E365) D124 626,3 0, 82 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -3-(1,1-dióxidotetra-hidro-27/-1,2-tiazin-2-I)-5-[ (1-metiletil) oxi] -benzamida (E366) D124 722,1 O O Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino) propil] benzamida (E 3 6 7) D125 644, 4 0, 94 Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fe-nil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E368) D125 606,4 0, 88 387 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[ ({3 - [ (trifluorometil)oxi]fenil}metil)-amino]propil}benzamida (E369) D125 660, 4 0,95 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3, 5-bis-(trifluorometil)fenil]metiljamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclo-pentil-5-(l, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)benzamida (E370) D125 712,4 1, 02 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxidotetra-hidr0-2H-1,2-tiazin-2-il)benzamida (E371) D125 636,4 0,90 Cloridrato de 3-ciclopentil-N-[(IS,2R) -3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(l,l-dióxidotetra-hidro-2tf-l, 2-tiazin-2-il)benzamida (E372) D125 732,2 0, 99 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[ ({3 - [ (trifluorometil)oxi]fenil}metil)-amino]propil}benzamida (E373) D120 645,3 0,83 388 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)feniljmetil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E374) D120 687,3 0, 89 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1, 1-dióxido-tetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E375) D120 611, 4 0, 77 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-{[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-l) -5-etilamino) benzamida (E 3 7 6 ) D120 707, 2 0, 85 Cloridrato de 3-(etiloxi)-N-{(IS, 2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil-3-[({3 —[(trifluorometil) oxi]feniljmetil)amino]propil}-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E377) D126 586,2 0,82 Cloridrato de N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi) -5- (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E 3 7 8) D126 638,2 0, 88 389 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E379) D126 562,3 0, 75 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E380) D126 658, 0 0, 83 Cloridrato de 3-ciclopentil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3-[(tri-fluorometil)oxi]feniljmetil)amino]propil } -5- (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E 3 81) D122 610,3 0, 92 Cloridrato de N-[(IS, 2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclo-pentil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E 3 8 2) D122 662,3 0, 99 Cloridrato de N-[(IS, 2R)-3-({[3,5-bis-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E383 D122 586,3 0, 86 Cloridrato de 3-ciclopentil-N-[(IS,2R)-3-{ [ (3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil ) benzamida (E 3 8 4) D122 682,1 0, 94 390 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E385) E 6 6 561,3 0, 73 Cloridrato de N-[(IS,2R)—3 — {[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil ) benzamida (E 3 8 6 ) E66 657,1 0, 80 Cloridrato de N-[(IS, 2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)feniljmetil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)-benzamida (E387) D127 674,2 0, 88 Cloridrato de N—[(1S,2R)—3—({[3,5—bis— (metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)benzamida (E 3 8 8) D127 598,3 0, 76 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-{[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-5-etiloxi)benzamida (E389) D127 694,1 0, 84 Cloridrato de 3-(1,l-dióxido-2-isotia-zolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-5-[(1-metiletil)-oxi]benzamida (E390) D128 620,2 0,84 391 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,l-dióxido-2-isotia-zolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-l-(fenil-metil)propil]-5-[(1-metiletil)oxi]ben-zamida (E391) D128 582,3 0, 77 Cloridrato de 3-(1, l-dióxido-2-isotia-zolidinil)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi] -feniljmetil)amino]propil}-5-[(1-metil-etil)oxi]benzamida (E392) D128 636,2 0, 85 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (E393) D128 688,2 0, 91 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3, 5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (E394) D128 612,2 0, 80 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -3-(1,l-dióxido-2-isotia-zolidinil)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida (E 3 9 5) D128 708,1 0,87 392 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo-rometil)fenil]metil}amino)propil]benzami da (E396) D129 630,2 0, 90 Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-l-fenilmetil)propil]benzamida (E 3 9 7) D129 592,3 0, 84 Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-{(IS, 2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluo-rometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-benzamida (E398) D129 64 6,3 0, 91 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3, 5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclo-pentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)benzamida (E399) D129 698,3 0, 98 Cloridrato de N—[(1S,2R)—3—({[3,5—bis— (metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzamida (E 4 0 0 ) D129 622,3 0, 86 393 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-ciclopentil-N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(l,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzamida (E 4 01) D129 718,1 0, 94 Cloridrato de 3-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-5-(etilamino)-N-{(IS, 2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(triflu-orometil)oxi]fenil}metil)amino]propil jbenzamida (E402) D130 621,3 0, 80 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino) benzamida (E 4 0 3) D130 673,3 0, 86 Cloridrato de N-[(IS, 2R)-3-({[3,5-bis-(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)benzamida (E 4 0 4 ) D130 597, 4 0, 73 Cloridrato de N-[(IS,2R)—3 — {[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil) propil] -3-(1,l-dióxido-2-isotiazo-lidinil)-5-(etilamino)benzamida (E405) D130 693,2 0, 82 394 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]benzamida (E406) D131 620,3 0, 83 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fe-nil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E407) D131 582, 4 0, 78 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({ 3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil) amino]propil}benzamida (E408) D131 636,3 O co Oh Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida (E409) D131 688,3 0, 93 Cloridrato de N—[(1S,2R)—3—({[3,5—bis— (metiloxi)fenil]metil]amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2h-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etiloxi)benzamida (E410) D131 612,3 0, 79 395 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H] + TR (min) Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibro-mofenil)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida (E411) D131 708,1 0,88 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[1-(3-clo-rofenil)propil]amino}-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etilami-no)benzamida (E412) D120 613,3 0,92 Cloridrato de 3-ciclopentil-5-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilbutil)amino]-1-fenilmetil)propilbenzamida (E413) D125 556,6 0,92 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-2-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) (E414) D122 566,5 0,9 Cloridrato de N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(2, 3-di-hidro-lil-inden-2-ilamino) -2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) (E415) D122 552, 6 <T> O 396 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N- [ (IS,2R)-l-benzil-3-(2,3-di-hidro-lH-inden-2-ilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E 416 ) D120 577,5 O co Cloridrato de N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-ilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E 417) D120 591,5 co o Cloridrato de N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(7-metoxi-l,2,3, 4-tetra-hidronaf talen-2-il) amino]propil}-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E418) D122 596,6 Oh o N-{(1S,2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E419) D122 594,5 2,5 N-{(1S,2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxidoisotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzamida (E420) D127 606,4 2,3 N-{ (IS, 2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1— dióxidoisotiazolidin-2-il)-5-isopro-poxibenzamida (E421) D128 620, 4 2,3 397 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) N-{(1S,2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ci-clopentil-5-(1,l-dióxidoisotiazolidin-2-il)benzamida (E422) D129 630, 4 2,5 N-{(IS, 2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etoxi-benzamida (E423) D131 620,3 2,3 N-{(1S,2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloro-benzil)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1— dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-isopro-poxibenzamida (E424) D124 634,3 2,4 N-{ (IS, 2R)-l-benzil-3-[(3,5-dicloroben-zil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ciclo-pentil-5-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)benzamida (E425) D125 644, 4 2, 6 Cloridrato de N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E426) Εββ 568, 8 2,2 Cloridrato de N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxidoisotiazolidin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E427) D130 604, 9 2,2 398 ΡΕ1567488
Exemplos 428-570 (E428-E570)
Os Exemplos E428-E570 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e das aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(4-metilpentil)ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E428) A73 C73 585, 6 0, 90 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)-N-[(1S,2R)—3 —[(1-etilciclopropil)amino]-2-hidroxi-l-fenilmetil)propil]benzamida (E429) A73 C74 529,5 0, 73 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(1-metiletil)ciclopropil]amino}-l-(fenilmetil)propil]benzamida (E430) A73 C75 543, 4 0, 77 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-(butil-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilami-no)benzamida (E431) A73 C76 517, 4 0, 75 399 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propilciclo-propil)amino]propil}benzamida (E 4 3 2) A73 C77 543,5 0, 79 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(3-metilbutil)ciclopropil]amino}-l-(fenilmetil)propil]benzamida (E433) A73 C78 571, 6 0, 88 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(2-metilpropil)ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E434) A73 C79 557,5 O co Cloridrato de N—[2R)—3—({1—[(3— clorofenil)metil]ciclopropil)amino) -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 4 3 5) A73 C80 625, 4 0, 90 400 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(1-metilciclo-hexil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benza-mida (E436) A73 C81 557,5 0, 78 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-3 - [ (1S,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E437) A73 C82 555, 4 0, 78 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[(4,4-dimetilciclo-hexil)amino]-2-hidroxipropill-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino) benzamida (E438) A73 C83 571,3 0, 82 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[(IR)-1,2,2-trime-tilpropil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E439) A73 C84 545, 6 00 o Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[(1S)-1,2,2-trime-tilpropil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E440) A73 C85 545, 6 0, 81 401 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-benzil-3-[(2,2-dimetilciclo-hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)-benzamida (E441) A73 C86 571, 6 0, 83 Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(pentilamino)propil] -3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E442) A73 C87 531,5 0, 84 Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-benzil-3-(hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E443) A73 C88 545,5 O Cloridrato de N-{ (IS,2R)-1-benzil-3-[(3,3-dimetilbutil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E444) A73 C89 545,5 0, 86 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[(1,1-dimetilpropil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E445) A73 C90 531,5 O co 402 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-3 - [ (ciclopropilmetil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benza-mida (E446) A73 C91 515,5 0, 76 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[(3,3-dimetilciclopentil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)-benzamida (E447) A73 C92 557, 6 0, 81 Cloridrato de N- [ (IS,2R)-1-benzil-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E448) A73 C24 489,5 0,7 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(metilamino)propil] -3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E449) A73 C93 475,5 0, 68 Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-benzil-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil] -3- ( 1, 1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E450) A73 C26 501,5 0, 71 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-(1-ada-mantilamino)-l-benzil-2-hidroxi-propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazi-nan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E451) A73 C94 595, 6 0, 85 403 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E452) AIO 7 C95 566,5 0, 91 Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-ilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E453) A73 C95 591,5 0, 81 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil) -etil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida (E454) A73 C96 595, 6 0, 79 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(4-metoxifenil)-etil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida (E455) A73 C97 595, 6 0, 78 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil- 2-hidroxi-3-{[2-(2-metoxifenil)-etil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida (E456) A73 C98 595, 4 0, 79 404 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)ben-zamida (E457) A73 C99 599,5 0, 81 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benza-mida (E458) A73 C100 599,5 0, 82 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [2-(4-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benza-mida (E459) A73 C101 599,5 CN CO O Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(4-metilfenil)-etil]amino jpropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)-benzamida (E460) A73 C102 579,5 2, 02 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(2-metilfenil)-etil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)-benzamida (E461) A73 C103 580,5 2, 02 405 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [2-(3,4-diclorofenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E462) A73 C104 633, 4 2, 15 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [2-(2,4-diclorofenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E463) A73 C105 633, 4 0, 86 Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il) -5-etilamino)benzamida (E464) A73 C106 625,5 O co Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E465) A73 C107 625, 4 0, 79 Cloridrato de N- [ (IS,2R)-1-benzil-3-(benzilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E466 ) A73 C108 551,5 0, 75 406 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(2-feniletil)amino]-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tia-zinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E467) A73 C109 565, 4 0, 79 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-3- [ (1-etilciclo-hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E468) A73 C110 571, 6 0, 82 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(1-metilciclopentil)-amino]propil{-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E469) A73 Clll 544,5 1, 81 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(1-propilciclopentil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 4 7 0 ) A73 C112 571, 7 0, 83 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(1-propilciclo-hexil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 4 71) A73 C113 585, 6 0, 88 407 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [2-(3-clorofenil)-l,1-dimetil-etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E472) A73 C114 627,5 0, 92 Cloridrato de 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-benzil)amino]-1-(piridin-3-ilme-til)propil]benzamida (E473) A73 C115 582, 0 1, 75 Cloridrato de 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-benzil)amino]-l-(l,3-tiazol-2-ilmetil)propilbenzamida (E474) A73 C116 588, 0 1, 91 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(1,3— tiazol-2-ilmetil)propil]-3-(l,l-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E475) A73 C117 550, 0 00 00 t—1 Cloridrato de N—[(1S,2R)—3—[(1,5— dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(1,3-tiazol-2-ilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E476) A73 C118 580,1 2, 21 408 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-1-(2-furilmetil)-2-hidro-xi-3-[(3-metoxibenzil)amino]pro-pil}benzamida (E477) A73 C119 571, 0 2, 02 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-1-(2-furilmetil)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida (E478) A73 C120 533, 0 2, 01 Cloridrato de N—[(IS,2R)—3—[(1,5— dimetil-hexil)amino]-1-(2-furilmetil) -2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (E479) A73 C121 563,1 2, 32 Cloridrato de 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-1-(2-furilmetil)-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}benzamida (E480) A73 C122 577,2 2,39 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)amino]-1-(piridin-2-ilmetil)propil]benzamida (E481) A73 C123 581, 9 1, 84 409 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-1-[(4-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexil-amino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1— dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E482) A73 C124 577, 4 0, 82 Cloridrato de N—[(IS,2R)—1—[(4— clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil] -3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida (E483) A73 C125 615, 4 0, 82 Cloridrato de 3-ciclopentil-N-[(IS,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)me-til]-2-hidroxi-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil] -5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E484) AlO 7 C126 630, 4 0, 94 Cloridrato de N—[(IS,2R)—1—[(3,5— difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({ [3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il) -5-etilamino)benzamida (E485) A73 C126 655, 4 0, 85 410 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-etilamino)-benzamida (E486) A73 C127 617,3 00 O Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-[(1, 5-dime-til-hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E487) A73 C128 609,5 as o Cloridrato de N-{(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-1-[(3,5-difluorofe-nil)metil]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxidotetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida (E488) A73 C129 579, 4 00 o Cloridrato de N—{(1S,2R)—1—[(3,5— difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil } -3- ( 1, 1-dióxidotet ra-hidro-2.fi-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilaminoben-zamida (E489) A73 C130 623, 6 0, 93 411 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N—[(IS,2R)—1—[(3,4— difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-etilamino-benzamida (E490) A73 C131 617,5 0, 81 Cloridrato de N-{(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-1-[(3,4-difluorofεπί 1 ) metil] -2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida (E491) A73 C132 579,5 0, 79 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil } -3- ( 1, l-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-etilamino)-benzamida (E492) A73 C133 623,5 CN CÁ O Cloridrato de N— [ (IS,2R)—1—[(3 — clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil]amino)propil] -3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida (E 4 9 3) A73 C134 616,3 0, 83 412 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[ (IS,2R)-1-[(3-clo-rofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino) -2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E494) A73 C135 578,3 0, 83 Cloridrato de N-[ (IS,2R)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({ [3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil] -3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E495) A73 C136 616,4 h£) CO O Cloridrato de N-[(IS,2R)-1-[(2-clo-rofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino) -2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E496) A73 C137 578, 4 0, 85 Cloridrato de N-{2R)-1-[(2-cloro-fenil)metil]-3-[(1,5-dimetil-he-xil)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxidotetra-hidro-2h-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E497) A73 C138 608,5 0, 98 Cloridrato de N-{(IS,2R)-1-[(3-clo-rofenil)metil]-3-[(1,5-dimetil-he-xil)amino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida (E498) A73 C139 608,5 1 413 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-[(IS,2R)-1-[(3-fluorofe-nil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(me-tiloxi)fenil]metil}amino)propil] -benzamida (E499) A73 C140 599, 4 0, 82 Cloridrato de N-{(IS,2R)-3-[(1,5-di-metil-hexil)amino]-1-[(3—fluorofe-nil)metil]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E500) A73 C141 591, 6 0, 95 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etilamino) -N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-( { [3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(2-tienilmetil)propil]benzamida (E501) A73 C142 587, 4 0, 79 Cloridrato de N—[(IS,2R)—3—[(1,5— dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(2-tienilmetil)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E502) A73 C143 579,5 0, 92 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etilamino) -N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-( { [3 — (metiloxi)fenil]metil]amino)-1-(1ϋ-pirazol-l-ilmetil)propil]benzamida (E 5 0 3) A73 C144 571, 4 0, 65 414 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N—[(1S,2R)—3—[(1,5— dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(lfí-pirazol-l-ilmetil) propil]-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 5 0 4 ) A73 C145 563,5 0, 8 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etilamino) -N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(3-tienilmetil)propil]benzamida (E505) A73 C146 587,5 0, 76 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(3-tienilmetil)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E506) A73 C147 579,5 0, 85 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[(1,1-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E 5 0 7) A31 C48 523,3 2, 76 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(tri-fluorometil)fenil]etil}amino)propil ] -3- ( etilamino)-5-(2-oxopirro-lidin-l-ilbenzamida (1:1) (E508) A31 C40 597,3 3, 03 415 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-metil-5-(trifluoro-metil)benzil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E509) A73 C49 633,2 2, 84 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-3 - [ 91S) - 2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino]-2-hidroxipropil}—3—(1,1 — dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E510) A73 C50 577,2 2, 68 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[(IS,2R)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-il] amino}-propil)-3-etilamino)-5-(2-oxo-pir-rolidin-l-il)benzamida (1:1) (E511) A31 C51 543,1 2, 55 N-{ (IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[ (6-metoxi-2, 3-di-hidro-lfí-inden-l-il)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida (E512) A73 C52 607,5 2, 55 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil- 2-hidroxi-3-{[(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-líf-inden-l-il] amino}-propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazi-nan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E 513) A73 C53 593, 4 2, 40 416 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-((1S,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(isobutiltio)-1,1-dimetiletil]-aminojpropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E514) A31 C54 555, 4 2, 62 N-{ (IS,2R)-l-benzil-3-[(1,1-dime-til-2-fenoxietil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopir-rolidin-l-il)benzamida (E515) A31 C55 559, 4 2, 56 N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(benzi-loxi)-1,1-dimetiletil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E516) A31 C56 573,5 2, 58 N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxifenil)amino]propil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E517) A31 C57 517, 4 2, 92 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-({2-[3-(trifluoro-metil)fenil]etil]amino)propil]-3-(etilamino)-5-2-oxopirrolidin-l-ilbenzamida (1:1) (E518) A31 C58 583, 4 2, 62 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[91,l-dimetil-2-feniletil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E519) A31 C59 543,5 2, 55 417 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(1-naftil)etil]ami-no}propil)-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E520) A31 C60 565,5 2, 63 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil) -1,1-dimetiletil]aminojpropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E521) A31 C61 573,5 2, 57 N-[(1S,2R)-3-anilino-l-benzil-2-hidroxipropil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E522) A31 C62 487, 4 2, 90 N-((1S,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)ciclopropil]amino jpropil) -3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E523) A31 C63 557, 4 2, 47 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-3 - [ (ciclo-hexilmetil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E524) A31 C64 507,5 2, 48 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3- [ (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilmetil)amino]propil}-3-(etil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E525) A31 C65 509, 4 2, 15 418 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(tetra-hidro-2il-tiopiran-4-ilami-no)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E526) A31 C6 6 511, 4 2, 30 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(isopropilamino)propil] -3-etil-7-(2-oxopirrolidin-l-il) -lfí-indolo-5-carboxamida (1:1) (E527) A141 C28 478,5 2, 04 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-3-(cicio-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-etil-7-(2-oxopirrolidin-l-il) -lil-indolo-5-carboxamida (1:1) (E528) A141 Cl 517,5 2, 17 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-etil-7-(2-oxopirrolidin-l-il) -lfí-indolo-5-carboxamida (1:1) (E529) A141 C5 561,5 2, 56 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)amino] propil } -7- ( 1, 1-dióxidoisotia-zolidin-2-il) -3-etil-li7-indolo-5-carboxamida (1:1) (E53 0) A144 C14 591, 4 2, 36 419 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]pro-pil}-7-(1,l-dióxidoisotiazolidin-2-il) -3-etil-li7-indolo-5-carboxamida (E531 A144 C5 597,5 2, 72 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-3-(cicio-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-7-(1,l-dióxidoisotiazolidin-2-il) -3-etil-li7-indolo-5-carboxamida (1:1) (E532) A144 Cl 554,5 2, 33 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(isopropilamino) pro-pil]-7-(1,l-dióxidoisotiazolidin-2-il) -3-etil-lfí-indolo-5-carboxamida (1:1) (E 5 3 3) A144 C28 514, 4 2, 14 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)-1-metiletil]amino}propil)-7-(1,1-dióxidoisotiazolidin-2-il)-3-etil-li7-indolo-5-carboxamida (1:1) (E534) A144 C15 619, 4 2, 45 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil- 2- hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(triflu-orometil)fenil]etil}amino)propil]-7-(1,l-dióxidoisotiazolidin-2-il)- 3- etil-l/í-indolo-5-carboxamida (1:1) (E535) A144 C40 657, 4 2, 62 420 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-l-benzil-3-(sec-butil-amino)-2-hidroxipropil]-3-etil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-ilben-zamida (E536) A31 C67 467,3 2,4 N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(4-terc-butilciclo-hexil)amino]-2-hidroxipropil } -3- (etilamino)-5-(2-oxopir-rolidin-l-il)benzamida (E537) A31 C68 549,3 2, 81 N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IS)-2,3-di-hidro-lfí-inden-l-ilamino] -2-hidroxipropil }-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida (E538) A31 C50 527, 2 2, 56 N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(2-isobutoxi-l,1-dimetiletil)amino] propil } -3- (etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E539) A31 C70 539,2 2, 64 N- [ (IS,2R)-l-benzil-3-({1,1-dime-til-2- [ (2-metilprop-2-en-l-il)oxi] -etiljamino)-2-hidroxipropil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E540) A31 C71 537,2 2, 61 N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IR)-2,3-di-hidro-li7-inden-l-ilamino] -2-hidro-xipropill-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida (E541) A31 C72 527, 2 2, 54 421 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IR)-2,3-di-hidro-lA-inden-l-ilamino] -2-hidro-xipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tia-zinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E542) A73 C72 577,2 2, 64 N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-A128 [014(546,532, 49-metoxibenzil)-amino]propil}-3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (E543) A128 C14 546,5 2, 49 N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)-1-metiletil] -aminojpropil)-3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxopirrolidin-l-ilbenzamida (E544) A128 C15 574,5 2, 58 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexil]aminojpropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E545) A31 C41 599,5 2, 60 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil- 2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E546) A73 C41 649,5 2, 70 422 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3- { [ 1-metil-lfí-pirazol-4-il)metil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida (1:1) (E547) A73 C42 555,3 2, 35 Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3- { [ 1-metil-li7-pirazol-4-il)metil]amino}propil)-3-(etil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida (1:1) (E548) A31 C42 505,3 2, 27 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)benzamida (1:1) (E549) A73 Cl 543, 4 2, 45 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3- (tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilami-no)benzamida (1:1) (E550) A73 C43 545, 4 2, 28 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-ciclopentil-5-(l,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)benzamida (1:1) (E551) A26 Cl 568,3 2, 80 423 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)benzamida (1:1) (E552) A126 C43 570,3 2, 61 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (1:1) (E553) A119 C44 563, 4 2, 53 N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[ (1,1,3,3-tetrametilbutil)amino] propil}-3- (1, 1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-etilamino-2-fluorobenzamida (E554) A119 C45 591, 4 2, 63 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-3-[(1,3-dimetilbutil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-etilamino)-2-fluorobenzamida (1:1) (E555) A119 C46 563, 4 2, 50 Ácido fórmico-N-[(IS, 2R)-1-benzil)-3-(cicio-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)benzamida (1:1) (E556) A127 Cl 557, 4 2, 35 424 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-(isopropilamino) pro-pil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)benzamida (1:1) (E557) A127 C28 517, 4 2, 20 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3 - (tri-fluorometil)feniljetil}amino)pro-pil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)benzamida (1:1) (E558) A127 C40 6 61,4 2, 70 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)ami-no]propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)-benzamida (1:1) (E559) A127 C14 595, 4 2, 41 N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{ [3-(trifluorometil)benzil]amino}-propil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazi-nan-2-il)-5-(isopropilamino)benzamida (E560) A127 C16 633, 4 2, 66 Ácido fórmico-N-{(IS,2R)-1-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-he-xil)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilami-no)benzamida (1:1) (E561) A127 C5 601,5 2, 80 425 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-((IS,2R)-1-benzil-3-{ [4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (1:1) (E 5 6 2) A119 C47 655, 4 2, 50 Ácido fórmico-3-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metilo-xi)fenil]metil}amino)-1-(fenilme-til)propil]-5-(2-oxo-l-piperidi-nil)benzamida (1:1) (E563) A59 C14 545,2 2, 79 Ácido fórmico-N-[(1S,2R)—3 —[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-l-piperidinil)benzamida (1:1) (E564) A59 C20 537,3 2, 81 3-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-5-(2-oxo-l-piperidinil)benzamida (E565) A59 C16 583,2 2, 69 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil)-5-propil-benzamida (1:1) (E566) A116 C14 544,3 2, 74 426 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-[(1S,2R)—3 —[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil)-5-propilbenzamida (1:1) (E56 7) A116 C20 536,3 3, 01 N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilme-til)-3-({ [3-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil)-5-propilbenzamida (E568) A116 C16 582,2 2, 88 N-[(IS,2R)-3-{[(IS)-2-(ciclo-hexil-amino)-l-metil-2-oxoetil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil)-5-propilbenzamida (E569) A116 C6 577,3 2, 76 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimeti1-hexil)amino]propil}benzamida (E570) A70 C5 573,5 2, 67
Exemplos 571-572 (E571-E572)
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 183 a partir da amina apropriada e do aldeido apropriados: 427 ΡΕ1567488
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[([1-(1-metiletil)-lfí-pirazol-4-il] metil} amino )-l-(fenil-metil)propil]benzamida (1:1) (E571) D120 583,5 2,24 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({ [1-(2,2,2-trif luoroetil) -líf-pirazol-4-il]metil}amino)propil]benzamida (1:1) (E572) D120 623, 4 2,28
Exemplos 573-695 (E573-E695)
Os Exemplos E573-695 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo:
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-5-(etilamino)-2-fluo-ro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({ [3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (1:1) (E573) A118 C14 549, 3 2, 42 428 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)fe-nil]etil}amino)-1-(fenilmetil)pro-pil ] -5-(2-oxo-l-pirrolidinil)ben-zamida (E574) All C40 598, 4 2, 76 3-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)fe-niletil}amino)-1-(fenilmetil)pro-pilbenzamida (E575) A18 C40 634, 3 2, 78 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]etiljami-no)-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E576) A73 C40 647, 4 2, 78 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4- (2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-6-carboxamida (E577) A140 C40 621, 4 2, 75 3-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E578) All C15 560, 4 2, 62 429 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-l-[3-(metiloxi)feniljetil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-6-carboxamida (E579) Al 40 C15 583, 4 2,61 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-7- (2-oxo-l-pirrolidinil) -lí/-indolo-5-carboxamida (E580) A141 C40 621, 4 2, 81 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi)fenil]-etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E581) A18 C15 596,5 2,58 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -li7-indolo-5-carboxamida (E582) A141 C15 583, 5 2, 62 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({ [3 — (metiloxi)fenil]metiljamino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E583) A119 C14 599, 4 2,27 430 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]benz amida (E584) A119 C16 637, 4 2, 48 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorome-til)fenil]etil}amino)-l-(fenil-metil)propilbenzamida (E585) A70 C40 633, 3 2, 73 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E586) A70 C15 595, 3 2,57 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil lamino) propil] -3- (2-oxo-l-pirro-lidinil) benzamida (E587) A118 C16 587, 3 O ÁO CÁ] 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida (E588) A120 C14 548, 3 2,64 431 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorome-til)fenil]metil}amino)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propil-benzamida (E589) A120 C16 586,3 r- CM N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(meti-loxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilme-til)propil]-3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-propilbenzamida (E590) A121 C14 620,5 3,02 N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-etil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil) -5-propilbenzamida (E591) A121 C28 542, 4 2,88 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-οχο-5-fenil-l-piperidinil)-5-propilbenzamida (E592) A121 Cl 582, 6 2,99 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinilbenzamida (E593) A118 C40 615, 3 2,61 432 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 5-(etilamino)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E594) Al 18 C5 555, 4 2, 71 N- [ (IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidin)benzamida (E595) A118 Cl 511, 3 2,25 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino] -1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E596) A118 C28 471, 3 2, 05 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E597) A118 C15 577, 4 2, 42 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-{(lS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}benzamida (E598) A119 C5 605, 4 2,87 433 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[(1S, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2A-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (E599) A119 Cl 561, 4 2, 42 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1— metiletil)amino]-1-(fenilmetil)-propil]benzamida (E600) A119 C28 521, 3 2,20 4-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({ [3 — (metiloxi)fenil]metil}amino) -1-(fenilmetil)propil] -lA-indazolo-6-carboxamida (E6 01) A153 C14 592, 3 2,39 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-1H-indazolo-6-carboxamida (E602) A153 C16 630, 3 2,58 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1 — metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-1H-indazolo-6-carboxamida (E603) A153 C15 620, 3 2, 46 434 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1 — metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lil-indazolo-6-carboxamida (E604) A153 C40 658, 3 2, 65 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil) amino] propil} -lí/-indazolo-6-carboxamida (E6 05) A153 C5 598, 5 2,47 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-4-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-li7-indazolo-6-carboxamida (E6 06 ) A153 Cl 554, 4 2, 08 4-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil) -1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(1— metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil] -lH-indazolo-6-carboxamida (E 6 0 7) A153 C28 514, 4 1, 91 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3— (metiloxi)fenil]metil}amino) -1-(fenilmetil)propil]-1-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lií-indolo-5-carboxamida (E6 08) Al 42 C14 569, 5 2,38 435 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-l-[3-(metiloxi)feniljetil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-1-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-5-carboxamida (E609) Al 42 C15 597, 5 2, 45 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1 — metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-5-carboxamida (E610) Al 42 C40 635, 4 2, 71 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-etil-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidi-nil ) -li7-indolo-5-carboxamida (E611) Al 42 Cl 531, 5 2,33 3-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-5-carboxamida (E612) Al 42 C5 575, 4 2,80 Sal formato de 3-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-l-metil-7- (2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-5-carboxamida (1:1) (E613) A122 C5 591, 5 2,60 436 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)-3-1,1,5-trimetil-hexil)-amino]propil}benzamida (1:1) (E614) A73 C5 587, 6 2,61 N- [ (IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil) -5-etilamino)-2-fluorobenzamida (E615) A122 Cl 547, 5 OD O CÁ] 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil)amino)-1-(fenilmetil)propil] -l-metil-líf-indolo-5-carboxamida (E616) A146 C14 605, 5 2, 49 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3-({ [3-(trfluorometil)-fenil]metil}amino)propil]-1-metil-lH-indolo-5-carboxamida (E617) A146 C16 643, 4 2,68 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1 — metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-1-me-til-lií-indolo-5-carboxamida (E618) A146 C15 633, 4 2,57 437 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1 — metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-l-metil-li7-indolo-5-carboxamida (E 619) A146 C40 671, 4 2, 74 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil) amino] propil} -1-metil-l/í-indolo-5-carboxamida (E620) A146 C5 611, 5 2, 84 N- [ (IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-l-metil-lií-indolo-5-carboxamida (E621) A146 Cl 567, 5 2, 46 3-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-({[3-(trifluorome-til)fenil]metil|amino)propil]-4-metil-5- (2-oxo-l-pirrolidinil)-benzamida (E622) A129 C16 583, 2 2, 70 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino)propil]-4-metilbenzamida (E623) A130 C16 619, 2 2, 77 438 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}ami-o)propil]-4-metilbenzamida (E624) A131 C16 633, 2 2, 84 3-(1,l-dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]me-til}amino)propil]-4-(metiloxi) ben-zamida (E625) A132 C16 649, 2 2, 82 3-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-4-(metiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)benzamida (E626) A133 C16 599, 2 2, 71 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-I-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino)propil]-4-(metiloxi)benzamida (E627) A134 C16 635, 2 2, 76 3-(dietilamino)-5-(1,1-dióxidote-tra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({ [3-(trifluorometil)fenil]me-til}amino)propil]-4-metilbenzamida (E 6 2 8) A135 C16 661, 2 2, 94 439 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo-rometil)fenil]metil]amino)propil]- 4- (metiloxi)-5-[(1E)-1-propen-l-iljbenzamida (E629) A136 C16 646,1 2, 95 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íí-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil] -4-(metiloxi)-5-propilbenzamida (E630) A137 C16 648, 2 2, 99 N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3- ({ [3-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lA-indolo-6-carboxamida (E631) A154 C16 565, 2 2,59 1-etil-N- [ (1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil] - 4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-6-carboxamida (E632) A140 C16 593, 2 2, 83 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lH-indolo-6-carbo-xamida (E 6 3 3) A140 C14 555, 2 2,36 440 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({ [3-(metiloxi)fenil]metil}ami-no) -1-f enilmetil) propil] -lfí-indolo-6-carboxamida (E634) A155 C14 577, 1 2,31 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]me-til}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lfí-indolo-6-carboxamida (E635) AI 4 7 C14 605, 4 2,60 N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(meti-loxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil ) propil] -3-1-metiletil)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E6 36) A104 C14 530, 5 2,60 N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(meti-loxi)fenil]metil}amino)-l-(fenil-metil)propil]-l-metil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-6-carbo-xamida (E 6 3 7) A156 C14 541, 2 2,50 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E638) A138 C14 607, 2 2, 43 441 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 1-butil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metoxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-6-carbo-xamida (E 6 3 9) A157 C14 583, 2 2, 78 N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({ [3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -l-pentil-lí/-indolo-6-carboxamida (E6 40) A158 C14 597, 2 O OÁ CÁ] 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] -metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E641) A122 C14 585, 3 2,47 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)p ropil]benzamida (E642) A122 C16 623, 3 2, 62 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida (E643) A122 C15 613, 3 2,56 442 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3 - (tri-fluorometil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propilbenzamida (E644) A122 C40 651, 3 2, 70 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-flu-oro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-me-til-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]benza-mida (E 6 4 5) A119 C15 627, 3 2, 63 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-flu-oro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1 — metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E646 ) A119 C40 665, 3 2, 77 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil}amino) -1-(fenilmetil)propil]-lfí-indolo-6-carboxamida(E 6 4 7) Al 43 C14 591, 3 2,60 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-1H-indolo-6-carboxamida (E648) Al 43 C16 629, 3 2, 75 443 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N- [(IS,2R)-2-hidroxi-3-(time til—1— [3—(metiloxi)feniljetil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-1H-indolo-6-carboxamida (E649) Al 43 C15 619, 4 2,67 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lfí-indolo-6-carboxamida (E650) Al 43 C40 657, 4 2, 80 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fe-il]metil}amino)-1-(fenilmetil)pro-il]-2-metiloxi)benzamida (E651) A139 C14 611, 4 2,59 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil } amino)propil]-2-(metiloxi)-benzamida (E652) A139 C16 649, 3 2, 76 5- (1, l-dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-N'-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]-etilamino)-1-(fenilmetil)propil]-N, N-dipropil-1,3-benzenodicarbo-xamida (E653) A95 C15 693, 5 2, 82 444 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 5-(1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-N'-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)-feniletil}amino)-1-(fenilmetil)pro-pil]-N,N-dipropil-1,3-benzeno-dicarboxamida (E654) A95 C40 731, 4 2, 94 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indazolo-6-carboxamida (E655) A152 C14 556,3 2,33 1-etil-N- [ (1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil] - 4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indazolo-6-carboxamida (E656) A152 C16 594, 3 2, 42 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) - lfí-indazolo-6-carboxamida (E657) A152 C15 584, 4 2, 42 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indazolo-6-carboxamida (E65 8) A152 C40 622, 4 2,61 445 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2A-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] me-til}amino)-1-(fenilmetil)propil]-2,3-di-hidro-lií-indolo-6-carbo-xamida (E659) Al 45 C14 607, 4 2,61 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2íf-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)—3—[(1,1,5— trimetil-hexil)amino]propil}-1H-indolo-6-carboxamida (E660) AI 4 7 C5 611, 5 2, 92 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil ) amino] propil} -lfí-indolo-6-carboxamida (E6 61) Al 43 C5 597, 5 2, 85 l-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil ) amino]propil}-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lfí-indolo-6-carboxamida (E6 62) A140 C5 561, 5 2, 83 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-4-(1, l-dióxidotetra-hidro-2/í-l, 2-tiazin-2-il) -l-etil-lfí-indolo-6-carboxamida (E6 63) Al 4 7 Cl 567, 5 2, 62 446 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N-[2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-lií-indolo-6-carboxamida (E664) Al 43 Cl 553, 5 2,54 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-1-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-6-carboxamida (E665) A140 Cl 517, 4 2,51 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-l-etil-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)p ropil] -lfí-indolo-6-carboxamida (E6 66 ) Al 4 7 C16 643, 5 2, 86 4- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metilo-xi)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil )propil]-lH-indolo-6-carboxamida (E 6 6 7) Al 4 7 C15 633, 5 2, 75 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil) fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil) propil] -lh-indolo-6-carbo-xamida (E 6 6 8) Al 4 7 C40 671, 5 2, 92 447 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 7-[acetil(etil)amino]-N-[ (IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)p ropil]-3-metil-l-benzofuran-5-carboxamida (E6 6 9 ) A159 C16 580, 2 2, 81 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil) feniljmetil}amino)propil]-3-metil-7- (2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-5-carboxamida (1:1) (E670) Al 60 C16 579, 2 2,68 N- [ (1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3- ({ [3-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-3-(1-metil-etil)-7- (2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-indolo-5-carboxamida (E671) Al 71 C16 607, 2 2, 85 Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo-rometil)fenil]metil}amino)propil]-l-metil-3-(1-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -lfí-indolo-5-carbo-xamida (1:1) (E 6 7 2) A162 C16 621, 2 2, 89 3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1-benzo-furan-5-carboxamida (E673) A163 C16 594, 2 2, 90 448 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil] -4-metil-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-3,4-di-hidro-2i7-cromeno-6-carboxamida (1:1) (E 6 7 4) AI 6 4 C16 596,2 2, 81 3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-5-carboxamida (E6 75) A141 C16 593, 2 2, 81 3-etil-N- [ (1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil] -1-metil-7- (2-oxo-l-pirrolidinil) — 177— indolo-5-carboxamida (E676 ) Al 42 C16 607, 2 2,83 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil]amino)propil] -1H-indolo-5-carboxamida (E677) A144 C16 629, 1 2,87 N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(meti-loxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil) propil] -3- (1-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lfí-indolo-5-carboxamida (E6 78) Al 61 C14 569, 5 2, 65 449 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)feniljme-tiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-7-2-oxo-l-pirrolidinil) -liJ-indolo-5-carboxamida (1:1) (E6 79) A141 C14 555,1 2, 44 Ácido fórmico-l-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] -metiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-benzi-midazolo-6-carboxamida (1:1) (E680) A149 C14 556,5 2,24 Ácido fórmico-7-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -3-etil-N-[ (IS,2R)-2-hidroxi-3-(([3(metiloxi) fenil]metil}amino)-1-(fenilme-til)propil] -lA-indolo-5-carboxamida (1:1) (E681) A148 C14 605, 5 2, 63 Ácido fórmico-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]me-tiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-l-piperidinil)-lH-indolo-5-carboxamida (1:1) (E682) A165 C14 569,2 tO ·> co 3-(1, l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] me-tiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-5-nitrobenzamida (E683) A123 C14 659,3 2, 95 450 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil}amino) -1-(fenilmetil)propil]benzamida (E6 84) A125 C14 657, 4 2, 85 3-amino-5-(1,l-dióxido-4-fenil-tetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3(metilo-xi)fenil]metil}amino)-1-(fenilme-til)propil]benzamida (E685) A124 C14 629, 4 2,67 3-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-4-f enil-l-pirrolidinil) -lií-indolo-5-carboxamida (E6 86 ) Al 6 6 C14 631, 4 2, 92 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1, l-dióxido-4-f eniltetra-hidro-2íf-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-benzamida (E687) A125 Cl 619, 4 05 00 CÁ] 3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-etil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-benzamida (E688) A125 C28 579, 4 2, 76 451 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-l-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({ [3-(trifluorometil)feniljmetil)amino)p ropil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-1, 2,3-benzotriazolo-6-carboxamida (1:1) (E 6 8 9) A167 C16 595, 3 2,67 Ácido fórmico-4-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metilo-xi)fenil]metil}amino)-1-(fenilme-til)propil] -lfí-benzimidazolo-6-carboxamida (1:1) (E6 9 0) A151 C14 606,3 2, 21 1-etil-N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-Ιϋ-benzi-midazolo-6-carboxamida (E691) A149 C16 594, 5 2, 21 1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-benzimidazolo-6-carboxamida (E6 92) A149 C40 622, 5 2, 24 N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-1-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1H-benzimidazolo-6-carboxamida (E6 93) A149 Cl 518, 4 1, 90 452 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) l-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -li7-benzimidazolo-6-carboxamida (E6 94) A149 C5 562,5 2,33 Ácido fórmico-l-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi) feniljetil }amino)-1-(fenilme-til)propil]-4-(2-oxo-l-pirroli-dinil) -l/í-benzimidazolo-6-carboxamida (1:1) (E695) A149 C15 584,5 OÁ O CN
Exemplo 696 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-l,2-tiazepin-2(3H)-il))-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida (E696) 0 Exemplo 696 foi preparado a partir da Descrição 313 de uma forma análoga à descrita para o Exemplo 213. [M+H]+ = 594,4, TR = 2,77 minutos
Exemplo 697 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-l,2-tiazepin-2(3H)-il)-N-1(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-eni1] met i1)amino)propi1]-5-propilbenzamida (E6 97) 453 ΡΕ1567488 0 Exemplo 697 foi preparado a partir da Descrição 312 de uma forma análoga à descrita para o Exemplo 213. [M+H]+ = 632,1, TR = 3,00 minutos
Exemplos 698-703 (E698-703)
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 183 a partir da amina apropriada e do aldeído ou cetona apropriados:
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[2-(3-clo-rofenil)-1-metiletil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)benzamida (E698) D120 611,3 1,01 Cloridrato de N-[(IS,2R)-3-{[2-(3-clo-rofenil)-1-metiletil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-l-ciclopentil-5-(1, l-dióxidotetra-hidro-2íí-l, 2-tiazin-2-il)benzamida (E699) D125 638,4 1,00 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-3-{[(5-etil-3-tienil)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-benzamida (1:1) (E700) D120 585, 5 2,57 454 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)—3—{[(4-etil-2-tienil)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-benzamida (1:1) (E701) D120 585,5 LO CÁ] Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[ (1S, 2R) —3 — { [ (l-etil-lif-pirazol-3-il) -metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]benzamida (1:1) (E702) D120 569,5 2,31 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-((IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-{ [ (l-propil-lif-pirazol-4-il) metil] ami-no}propil)benzamida (1:1) (E703) D120 583,5 2,29
Exemplo 704 O Exemplo E704 foi preparado de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido apropriado e da amina apropriada indicados na tabela abaixo: 455 ΡΕ1567488
Exemplo Ácido Amina [M+H] + TR (min) CloridratodeN-[(1S,2R)-3-(biciclo[-2.2.2]oct-l-ilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E704) A73 C153 569,5 2,02
Exemplos 705-709 (E705-709)
Os compostos seguintes foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 183 a partir da amina apropriada e do aldeído ou cetona apropriados:
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-[(lS,2R)-3-{[(5-etenil-3-tienil)metil]amino}-2-hidroxi-1-fenilmetil)propil]-5-(etilamino)-benzamida (1:1) (E705) D120 583, 5 2,55 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-[(IS, 2R)-3-{[(4-eeemseguidail-2-furanil)metil]amino}-2-hidroxi-l-fenilmetil)propil]-5-(etilamino) benzamida (1:1) (E706) D120 567,5 2, 44 456 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Pre cursor [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({ [1- (2-propen-l-il) -lfí-pirazol-4-il] -metil}amino)propil]benzamida (1:1) (E 7 0 7) D120 581, 5 2,29 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-N-[ (IS,2R)-3-{[(4-etenil-2-tienil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(etilamino)-benzamida (1:1) (E708) D120 583,5 2,52 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[ (IS, 2R) -3- ({ [1- (2-fluoroetil) -líf-pira-zol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]benzamida (1:1) (E709) D120 587,5 2,22
Exemplos 710-744 (E710-744)
Os Exemplos E710-E744 foram preparados de uma forma análoga à do Exemplo 1 a partir do ácido e aminas apropriados indicados na tabela abaixo: 457 ΡΕ1567488
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-ciclopentil-N-[(IS,2R)-3-{[(1-etil-lif-pirazol-4-il) metil] amino} -2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E 710 ) AIO 7 C154 544, 7 2,51 3-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-3-{[(1-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida (E 711) All C154 520, 7 2,20 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[ (lS,2R)-3-{ [ (l-etil-li7-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]benzamida (E712) Al 7 3 C154 569, 6 2,19 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(lS,2R)-3-{ [(1-etil-li7-pirazol-4-il)metil] amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida (E713) Al 12 C154 568, 6 2,46 Ácido fórmico-N-[(lS,2R)-3-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida (1:1) (E714) All 9 C155 597, 4 2,30 458 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 4-etil-N-[ (IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxamida (E715) A171 C14 572, 5 2,61 4-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-benzimi-dazolo-6-carboxamida (E716) A150 C14 592, 4 2,21 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorome-til)fenil]metil}amino)propil]-1H-benzimidazolo-6-carboxamida (E717) AI 50 C16 630, 4 2,51 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-((1-metil-1- [3-(trifluorometil)fe-nil]etil}amino)-1-(fenilmetil)pro-pil] -lií-benzimidazolo-6-carbo-xamida (E718) A150 C40 658, 4 2,51 4-(1,l-dióxidotetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil) fenil]etiljamino)-1-(fe-nilmetil)propil]-2,3-di-hidro-lH-indolo-6-carboxamida (E719) AI 4 5 C40 673,5 2,90 459 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxali-nocarboxamida (E720) Al 72 C16 646,5 2, 65 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-27-1,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hi-droxi-1-(fenilmetil)-3-[({3 —[(tri-fluorometil)oxi]feniljmetil)amino] propil jbenzamida (1:1) (E 721) A119 Cll 653,5 2, 54 Ácido fórmico-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-3-{ [ (l-etil-líf-pirazol-4-il) metil ] -amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-fluoro-5-propilbenzamida (1:1) (E722) A174 C154 572, 4 2,37 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-5-propilben-zamida (E723) A174 C5 590,5 2, 92 460 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi)fenil]-etil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida (E724) A174 C15 612,5 2,66 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorome-til)fenil]metil}amino)propil]-5-propilbenzamida (E725) A174 C16 622, 4 2,68 CloridratodeN-[(IS,2R)—3—[(lr, 4R)-biciclo[2.2.1]hept-l-ilamino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-5-etilamino)benzamida (E 7 2 6 ) A73 C152 555,1 2,23 Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il) -N-[ (IS, 2R) —3 — { [ (l-etil-lfí-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil ) propil] -2-fluoro-5-propil-benzamida (1:1) (E727) Al 73 C154 586,4 2,50 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2ií-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2fí-piran-4-ilamino) propil -5-propilbenzamida (E728) Al 73 C43 562, 4 2, 45 461 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-N- [ (IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida (1:1) (E729) Al 73 C40 664,5 2,97 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2il-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({ [3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)p ropil]-5-propilbenzamida (E730) Al 73 C16 636,4 2, 84 3- (1, l-dióxidotetra-hidro-2fí-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-l-fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida (E731) Al 73 C14 598, 4 2, 70 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3- (tetra-hidro-2ii-piran-4-ilamino)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida (E732) A120 C43 512,5 2,32 N-[(lS,2R)-3-{[(1-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil ) propil] -2-fluoro-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-propilbenzamida (E 7 3 3) A120 C154 536,5 2,36 462 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) N- [ (IS,2R)-3-({[3,4-bis(metiloxi)-feniljmetil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propil-benzamida (E734) A120 C156 578,5 2, 40 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilme-til)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-5-propilbenzamida (E735) A120 C28 470,5 2,26 N-[(IS, 2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida (E736) A120 Cl 510,5 2, 44 Ácido fórmico-2-fluoro-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilben-zamida (1:1) (E737) A120 C5 554, 7 3, 04 Ácido fórmico-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(triflu-orometil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil) -5-propilbenzamida (1:1) (E738) A120 C40 614,6 2, 77 463 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Ácido fórmico-2-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(meti-loxi)fenil]etiljamino)-1-(fenilme-til)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidi-nil)-5-propilbenzamida (1:1) (E739) A120 C15 576,6 2,66 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il) -5- (etil-amino)-N-[(1S,2R)—3 —[(1-etilciclo-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]benzamida (E740) A73 C69 542, 9 1, 05 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propilciclobu-til)amino]propil}benzamida (E741) A73 C148 556,9 1, 08 Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{ [1-(1-metiletil)ciclobutil]amino}-l-(fenilmetil)propil]benzamida (E742) A73 C149 556,9 1,07 Cloridrato de N—[(1S,2R)—3—({1—[(3— clorofenil)metil]ciclobutil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] -3-(1, l-dióxidotetra-hidro-2i7-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida (E 7 4 3) A73 C150 639,3 1, 41 464 ΡΕ1567488 (continuação)
Exemplo Ácido Amina [M+H]+ TR (min) Cloridrato de 3-(1,1-dióxidotetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(triciclo[3.3.1.1~3,7~]dec-2-ilamino)propil]benzamida (E744) A73 C151 595, 7 2,12
Os Compostos da invenção podem ser testados para avaliar a sua actividade biológica in vitro de acordo com os ensaios seguintes: (I) Ensaio de inibição de Asp-2
Para cada composto a ser testado, numa placa com 384 poços, adiciona-se: a) 1 pL de uma solução de DMSO do composto de ensaio (a curva de IC50 utiliza dez diluições em série 1 em 2 a partir de 500 μΜ). b) 10 pL de solução de substrato (FAM-SEVNLAEFK-TAMRA) em tampão. Esta solução é preparada pela diluição de 1 mL de uma solução de DMSO 2 mM do substrato em 400 mL de tampão (acetato de sódio 100 mM pH = 4,5, 1 L de água Milli-Q, 0,06% de Triton X-100 (0,5 mL/Ι), pH ajustado para 4,5 utilizando ácido acético glacial). Aminometil fluo- 465 ΡΕ1567488 resceína (FMA) e tetrametil rodamina (TAMRA) são moléculas fluorescentes que co-operam para emitir fluorescência a 535 nm aquando da clivagem do péptido SEVNLDAEFK. c) 10 pL de solução de enzima. Esta solução é preparada diluindo 16 mL de uma solução de enzima 500 nM em 384 mL de tampão (preparado como acima descrito).
Os poços em branco (solução de enzima substituída por tampão) são incluído como controlos em cada placa. Os poços são incubados durante 1 hora à temperatura ambiente e a fluorescência é lida utilizando um Fluorimetro/Espec-trómetro Tecan Ultra (485 nm excitação, 535 nm emissão)
(II) Ensaio inibidor de Catepsina D
Para cada composto a ser testado, numa placa de 384 poços, adiciona-se: a) 1 pL de uma solução de DMSO do composto de ensaio (a curva de IC50 utiliza dez diluções em sério 1 em 2 a partir de 500 pM). b) 10 pL de solução de substrato (FAM-SEVNLAEFK-TAMRA) em tampão. Esta solução é preparada pela diluição de 1 mL de uma solução de DMSO 2 mM do substrato em 400 mL de tampão (acetato de sódio 100 mM pH = 4,5, 1 L de água Milli-Q, 0,06% de Triton X-100 (0,5 mL/Ι), pH ajustado para 4,5 utilizando ácido acético glacial). 466 ΡΕ1567488 c) 10 pL de solução de enzima. Esta solução é preparada pela diluição de 1,6 mL de 200 unidades/mL (em HC1 10 mM) de solução de enzima em 398, 4 mL de tampão (preparado como acima indicado).
Os poços em branco (solução de enzima substituída por tampão) são incluído como controlos em cada placa. Os poços são incubados durante 1 hora à temperatura ambiente e a fluorescência é lida utilizando um Fluorímetro/Espec-trómetro Tecan Ultra (485 nm excitação, 535 nm emissão).
Dados Farmacológicos
Os compostos of E1-E744 foram testados nos Ensaios (I) e (II) e apresentaram inibição dentro da gama seguinte: 1-10000 nM (Asp-2) e 10-10000 nM (CatD) . Mais particularmente, os compostos de E12, 22, 30, 31, 33, 50, 54-56, 60, 65, 86, 102, 179, 218, 222-223, 241, 245-246, 249, 255, 266, 270, 271, 277-278, 280-289, 296,299, 303, 313-315, 317-318, 320-322, 325, 327, 329, 332-333, 361-363, 373, 375, 406-408, 559-560, 562, 583-584, 587, 632, 641-642, 647-648, 656,680, 690-691, 694-695, 700, 703, 708, 713, 716-718, 720-721, 725, 727, 730-731 e 733 apresentaram inibição dentro das gamas seguintes: 1-50 nM (Asp-2) e 100-10000 nM (CatD). Ainda mais particularmente, os compostos de E30-31, 33, 270, 562, 584, 700 e 721 apresentaram inibição dentro das gamas seguintes: 1-10 nM (Asp-2) e 500-10000 nM (CatD). 467 ΡΕ1567488
Abreviaturas DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DMAP dimetilaminofenol DBACO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DME éter dimetílico EDAC N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida THF tetra-hidrofurano dead carboxilato de dietilacetileno DCM diclorometano TFA ácido trifluoroacético HOBT N-hidroxibenzotriazole FAM carboxifluoresceína TAMRA carboxitetrametilrodamina [] letra do código de aminoácido simple relacionada com a sequência péptida
Lisboa, 14 de Maio de 2007

Claims (19)

  1. ΡΕ1567488 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que R1 representa Ci_6 alquilo, C2-6 alcenilo, halogéneo, Ci_6 alcoxi, amino, ciano, hidroxilo, arilo, hete-roarilo ou heterociclilo; R2a representa hidrogénio, Ci_3 alquilo, Ci_3 alcoxi ou halogéneo; m e n independentemente representam 0, 1 ou 2; X representa CO, SO ou S02; p representa um número inteiro de 1 a 3; R2b representa hidrogénio, Ci_6 alquilo, C2-6 alcenilo, halogéneo, Ci_6 alcoxi, amino, ciano, hidroxilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; 2 ΡΕ1567488 R3 representa halogéneo, Ci-6 alquilo, C2-6 alcenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo, -Ci_6 alquil-heterociclilo, -C2-6 alcenil-arilo, -C2-6 alcenil-heteroarilo, -C2-6 alcenil-heterociclilo, C3-8 cicloalquilo, -Ci_6 alquil-C3_8 cicloalquilo, ciano, azido, nitro, -NR7R8, -NR9COR10, -nruso2r12, -0R13, -S02R14, -SR15, -C=CR16, -C1-6 alquil-(CF2)qCF3, -CONR17R18, COOR19, -Ci_6 alquil-Nr2°r21 ou _0χ_6 alquil-N3, ou R3 e R2b conjuntamente com 0 grupo fenilo ao qual estão ligados formam um anel naftilo ou heterocíclico ou heteroarilo benzo-condensado opcionalmente substituído por um ou dois grupos Ci_6 alquilo; R4 representa -C2_6 alcinilo, -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo ou -Ci_6 alquil-heterociclilo; R5 representa hidrogénio, -Ci_i0 alquilo, -C3_i0 cicloalquilo, -C3_io cicloalcenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C1-6 alquil-C3-io cicloalquilo, -C3-io cicloalquil-Ci_io alquilo, -C3_io cicloalquil-Ci-6 alquil-arilo, -C3-10 cicloalquil-arilo, -Ci_6 alquil-aril-heteroarilo, -C (RaRb)-CONH-Ci_6 alquilo, -C(RcRd)-CONH-C3_io cicloalquilo, -Ci_6 alquil-S-Ci_6 alquilo, -C1-6 alquil-NReRf, -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo, —C1-6 alquil-heterociclil-Ci^6 alquil-Ci-6 alcoxi-arilo, -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi-heteroarilo ou -C1-6 alquil-Ci-6 alcoxi-heterociclilo; 3 ΡΕ1567488 R7, R8, R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 independentemente representam hidrogénio, Ci_6 alquilo, C2-6 alcenilo, C3_8 cicloalquilo, arilo, hete-roarilo, heterociclilo, -Ci-6 alquil-C3-8 cicloalquilo, -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo, -C1-6 alquil-heterociclilo ou -CO-Ci_6 alquilo; R11, R12, Ra, Rc, Re e Rf independentemente representam hidrogénio, Ci_6 alquilo ou C3_8 cicloalquilo; Rb e Rd independentemente representam hidrogénio, Ci_6 alquilo, C3_8 cicloalquilo ou -Ci_6 alquil-S02-Ci_6 alquilo; q representa 1 a 3; em que os referidos grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi, C2-6 alcenoxi, C3-8 cicloalquilo, amino, ciano ou hidro-xilo; e em que os referidos grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos C1-6 alquilo, C2-6 alcenilo, C2-6 alcinilo, halogéneo, halogenoCi_6 alquilo, -OCF3, oxo, Ci_6 alcoxi, —C ι-g alcoxi-CN, amino, ciano, nitro, 4 ΡΕ1567488 -NR22COR23, -CONR22R23, -COOR22, -S02R22, -Ci-6 alquil- NR R (em que R e R independentemente representam hidrogénio ou Ci_6 alquilo), -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi, —Ci_6 alcanol ou hidroxilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m is 0.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que n é 1.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R2a representa Ci_3 alcoxi ou halogéneo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que X representa S02 e p é 2 ou 3.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que X representa CO e p é 1 ou 2.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R2b representa hidrogénio, halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi ou um heterociclilo, heterociclilo esse que está opcionalmente substituído por um grupo oxo. 5 ΡΕ1567488
  8. 8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R3 representa Ci_6 alquilo, C2-6 alcenilo, C3-8 cicloalquilo, ciano, heterociclilo, -NR7R8, -0R13 -SR15 ou -CONR17R18, em que o referido grupo alquilo está opcionalmente substituído por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos hidroxilo, halogéneo ou C1-6 alcoxi e em que o referido grupo heterociclilo está opcionalmente substituído por um ou dois grupos oxo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R3 representa Ci_6 alquilo, -NR7R8, C3_8 cicloalquilo, -0R13 ou -CONR17R18.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R4 representa -Ci_6 alquil-arilo ou —C1-6 alquil-heteroarilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R5 representa: -Ci-10 alquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci_6 alquilo, Ci_6 alcoxi ou C2-6 alcenoxi; -C3-10 cicloalquilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci_6 alquilo ou halogéneo; —C1-6 alquil-C3-io cicloalquilo; -arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou Ci_6 alcoxi; 6 ΡΕ1567488 -Ci-6 alquil-arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, hidroxilo, -OCF3, halogenoCi_6 alquilo, Ci_6 alquilo, C2_6 alcenilo, C2-6 alcinilo, Ci_6 alcoxi, ciano, nitro, -COOR22, -S02R22, -NR22COR23, -Ci_6 alquil-NR R , -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi, -Ci_6 alcanol ou —Cι-g alcoxi-CN; —Ci-5 alquil-heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci_6 alquilo, C2_6 alcenilo, C2_6 alcinilo, halogéneo, halogenoCi-6 alquilo, ciano, Ci_6 alcoxi, -CONR22R23 ou -COOR22; -heterociclilo; -Ci-6 alquil-heterociclilo; -C3-io cicloalquil-Ci-10 alquilo; -C3_10 cicloalquil-Ci_6 alquil-arilo opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo; -C3_io cicloalquil-arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, hidroxilo, -OCF3, halogenoCi_6 alquilo, Ci-6 alquilo, C2_6 alcenilo, C2_6 alcinilo, Ci_6 alcoxi, ciano, nitro, -COOR , -S02R , -NR22COR23, -C1-6 alquil-NR22R23, -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi, —C1-6 alcanol ou -Ci_6 alcoxi-CN; 7 ΡΕ1567488 -C (RaRb) -CONH-Ci-e alquilo; -C (RcRd) -CONH-C3-10 cicloalquilo; -C1-6 alquil-S-Ci-6 alquilo; ou —Ci_6 alquil-NReRf.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R5 representa: -C3-10 cicloalquilo; -C1-6 alquil-arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos halogéneo, -OCF3 ou halogenoCi-6 alquilo; —Ci_6 alquil-heteroarilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos Ci_6 alquilo ou halogenoCi-6 alquilo; ou -heterociclilo.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: X representa CO ou S02; R2a representa hidrogénio, C1-3 alquilo ou halogéneo; ΡΕ1567488 R3 e R2b conjuntamente com o grupo fenilo ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico ou heteroarilo benzocondensado não substituído; R4 representa -Ci-6 alquil-arilo, -Ci-6 alquil-hete-roarilo ou -Ci-6 alquil-heterociclilo; R5 representa hidrogénio, -Cl-10 alquilo, -C3_8 ciclo-alquilo, -C3_8 cicloalcenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -Ci-6 alquil-C3_8 cicloalquilo, -Ci_6 alquil-aril-heteroarilo, -C (RaRb)-CONH-Ci_6 alquilo, -C (RcRd)-CONH-C3_s cicloalquilo, -Ci_6 alquil-S-Ci_6 alquilo, -Ci_6 alquil-NReRf, -Ci_6 alquil-arilo, -Ci_6 alquil-heteroarilo, -Ci-6 alquil-heterociclil-Ci-6 alquil-Ci-6 alcoxi-arilo, -Ci_6 alquil-Ci_6 alcoxi-heteroarilo ou -Ci_6 alquil-Ci-6 alcoxi-heterociclilo; e os referidos grupos alquilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos halogéneo, Ci_6 alcoxi, amino, ciano ou hidroxilo; e em que os referidos grupos arilo, heteroarilo ou heterociclilo podem estar opcionalmente substituídos por um ou mais (e.g. 1, 2 ou 3) grupos Ci_6 alquilo, halogéneo, -OCF3, oxo, Ci_6 alcoxi, amino, ciano, nitro, -NR22COR23 —Ci-6 alquil-NR22R23 (em que R22 e R23 independentemente representam hidrogénio ou Ci-6 alquilo), —C i-6 alquil-Ci-6 alcoxi, -Ci_6 alcanol ou hidroxilo. 9 ΡΕ1567488
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é seleccionado do grupo que consiste em: N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil-amino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-Ν',N'-dipropilisoftalamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-N',N'-dipropilisoftalamida; Éster metilico do ácido N-[(IS,2R)-1-benzi1-3-((S)—1— ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-isoftalâmico; Éster terc-butilico do ácido N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipro-pil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-isoftalâmico; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-N'-propilisoftalamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino) -2-hidroxipropil]-Ν',N'-dimetil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-isoftalamida; 10 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-N'-metil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-isoftalamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-hidroximetil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N- [ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami no)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-((E)-estiril)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami no)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-fenetilbenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzil-amino)-propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclo-hexil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 11 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami-no)-propil]-3-ciclo-hexil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami-no)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propil-benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(2 oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida; N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil] 3-(2-metil-propenil)-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil] 3-isobutil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-isopropil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-isobutil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; 12 ΡΕ1567488 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida; N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida; N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzil-amino)-propil]-3-etinil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilbenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-2-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-trifluorometil-benzamida; 5-ciclopentil-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-trifluorometil)fenil]metil}ami-no)propil]benzamida; 5-ciclopentil-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-1-[3-(metiloxi)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; 13 ΡΕ1567488 5-ciclopentil-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluorobenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)propil]-5-[(1-metiletil)amino]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-5 [(1-metiletil)amino]-benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(lS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-5-[time tiletil) amino]-benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5 trimetil-hexil)amino]propil}-5-[(1-metiletil)amino]-benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-5-[(1-metiletil)amino]benzamida; 14 ΡΕ1567488 Ν-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-1-il)benzamida; 3-Acetilamino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-metanossulfonilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propilaminobenzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletil amino)-2-hidroxipropil]-3-dietilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 15 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-morfolin-4-il-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il) 5-piperidin-l-ilbenzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il) 5-pirrolidin-l-ilbenzamida; N- [ (IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il) 5-fenilaminobenzamida; N-[(IS, 2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-4-metoxi-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-4-cloro-3,5-bis-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 16 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 3-Benzilamino-N-[(IS, 2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(3-metilbutilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclo-hexilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentilaminobenzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1-etilpropilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-butilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 17 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2,2-dimetilpropil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(ciclopropilmetilami-no)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; 3-(Acetilpropilamino)-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)—1— ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5- (2 oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-isopropilamino-5-(2-oxopirrolidin-l il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino) -2-hidroxipropil]-3-nitro-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-nitro-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 3-Amino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 18 ΡΕ1567488 3-(Acetilisopropilamino)-N-[(IS,2R)-1-benzi1-3-((S) 1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5 (2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(metanossulfonil propilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-((IS,2R)-3-Amino-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclopropilamino-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami-no) -propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-etilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-metoxibenzilami-no)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; 19 ΡΕ1567488 Ν-((IS,2R)-1-Benzi1-2-hidroxi-3-isopropilaminopro-pil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbe zil-amino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l il)benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzi1-2-hidroxi-3-(2,2,3,3,3-penta-fluoro-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS, 2R)-1-Benzi1-3-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil-amino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS, 2R)-1-Benzi1-2-hidroxi-3-(R)-1-feniletil-amino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-[(IS, 2R)-1-Benzi1-2-hidroxi-3-((S)-1-feniletilami no)propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-[(IS,2R)-1-Benzil-2-hidroxi-3-(2-metoxibenzil-amino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; 20 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(R)-1-(3-metoxife-nil)-etilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(S)-1-(3-metoxife-nil)-etilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-isobutilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-dimetilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(1-metil-l-feniletil amino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-terc-butilamino-2-hidroxipro-pil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxi-benzil-amino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin 1-il)-benzamida; 21 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metilbutilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)-3-Amino-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-isopropil-amino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoi-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-metilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(metanossulfonilmetil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; 3-(Acetilmetilamino)-N-[(IS, 2R)-1-benzi1-3-((S) —1 — ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2 oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclopentilamino-2-hidroxipro-pil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-metilpentilamino) propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(5-metil-hexilamino) propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; 22 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclobutilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-heptilamino-2-hidroxipropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-(l-Benzil-2-hidroxi-3-isobutilaminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(1,1,5-trimetil-hexilamino) propil]-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida; N- (l-Benzil-2-hidroxi-3-propilaminopropil)-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{1-Benzi1-2-hidroxi-3-[1-(3-metoxifenil)-1-metiletil-amino]propil}-3-etilamino-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; 23 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3,4-dicloro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-benzilamino-2-hidroxi-propil)-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(4-fluoro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-trifluorometil-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(furan-2-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N—{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-hidroxi-benzilami no)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) benzamida; 24 ΡΕ1567488 Ν-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(tiofen-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3-cloro-4-metoxi-benzilamino) 2- hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(2,3-dicloro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-3-(4-Acetilamino-benzilamino)-l-benzil-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(4-ciano-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-fenetilamino-propil) 3- etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(lH-indol-3-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida; 25 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-fenil-butilamino) propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-3-[(lH-Benzoimidazol-5-ilmetil)-amino] -1-benzil-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida; N-{(ls,2R)-l-Benzil-3-[(E)-3-(4-fluoro-fenil)-alilamino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-isopropoxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-((E)-3-p-tolil-alilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4 ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-metil-3-fenil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; 26 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxi-4-nitro-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1- il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(5-ciano-2-metoxi-benzilamino) 2- hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(ciclo-hex-3-enilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-fenil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metilsulfanil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3-ciano-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; 27 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-metoxi-5-metil-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1- il)-benzamida; N-{(IS,2R)-3-[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-1-benzil 2- hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3—fluoro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-p-tolil-etilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(dimetilamino-dimetil-propilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(lH-indol-5-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida; 28 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(2-benziloxi-etilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3,4-dimetoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-nitro-benzilami-no)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3-cloro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3-etoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-amino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; 29 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(piridin-3-ilmetil) amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-hidroximetil-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(4-metoxi-fenil)-propilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(4-dimetilaminometil-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3,4-difluoro-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(5-metoximetil-furan-2-ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo pirrolidin-l-il)-benzamida; 30 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-propoxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1- il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(4-ciano-3-metoxi-benzilamino) 2- hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-imidazol-l-il-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-pirimidin-5-il-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(6-metoxi-piridin-3 ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(6-metoxi-piridin-2 ilmetil)-amino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(3-terc-butoximetil-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; 31 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-prop-2-iniloxi-benzilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-3-(3-Acetilamino-benzilamino)-l-benzil-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(3-metoxi-fenil)-propilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[3-(4-cloro-fenil)- propilamino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-p-tolil-propilamino)-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)-benzilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-1-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(lH-pirazol-3-il) benzilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin 1-il)-benzamida; 32 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[3-(lH-imidazol-2-il)-benzilamino]-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(4-fluoro-3-metoxi-benzilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[2,2-dimetil-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-propilamino]-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-3-[(Benzotiazol-6-ilmetil)-amino]-1-benzil-2-hidroxi-propil}-3-etilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-propoxibenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo- hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-metoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil] -3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 33 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(3-hidroxipropoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-l-ciclo- hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(3-metoxipropoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-hidroxietoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-metoxietoxi)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-((S)-1-isobutil carbamoil-pentilamino)-propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzil-amino)propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; 34 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)-3-Amino-l-benzil-2-hidroxipropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(1-propilbutilamino) propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami-no)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N- ( (IS,2R)-l-Benzil-3-benzilamino-2-hidroxipropil)-3 (2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-etilamino-2-hidroxipropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-fenetilaminopropil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(2-fenilpropilamino) propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxi-benzamida; 35 ΡΕ1567488 Ν-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipro pil)-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(l-metilpiperidin-4 ilamino)-propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metilbutilamino) propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxiben-zamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-(1-etilpropilamino)-2-hidroxi propil]-3-(2-oxopirrolidin-l-il)-5-pentiloxiben-zamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-3-isopropoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N- [l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro pil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 36 ΡΕ1567488 N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-etoxi-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil-amino)-2-hidroxipropil]-3-metanossulfonil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzil-amino)-propil]3-metilsulfanil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) -benzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzil-amino)-propil]-3-etilsulfanil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-etanossulfonil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) -benzamida; N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-metanossulfonil-5-(2-oxopirrolidin-l-il) -benzamida; N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil-amino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-Ν',N'-dipropilisoftalamida; 3-Azidometil-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; 37 ΡΕ1567488 3-Aminometil-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-dimetilaminometil-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-benzamida; -[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-vinil-benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etil-benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metoximetilbenzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoximetilbenzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(Z/E)-propenilbenzamida; 38 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(Z/E)-but-l-enil-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-butil-5-(1,1-dioxo-l/6 isotiazolidin-2-il)benzamida; N- [ (1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(2-metilpropenil)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-fluorometilbenzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) 5-isobutil-benzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzil-amino)-propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propil-benzamida; 39 ΡΕ1567488 N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilbenzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-isoftalamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciano-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-ciano-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etinil-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-nitro-5-(2- oxopiperidin-l-il)benzamida; 40 ΡΕ1567488 3-Amino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopiperidin-l-il) 5-propilaminobenzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-dietilamino-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-etilamino-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-metilamino-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopiperidin-l-il) 5-piperidin-l-ilbenzamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-morfolin-4-il-5-(2-oxopiperidin-l-il)benzamida; 41 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(2-oxopiperidin-l-il)-5-pirrolidin-l-il-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilaminobenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-((IS,2R)-2-hidroxi-l-isobutilcarbamoil-pentilamino)-propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilamino-benzamida; 3-Benzilamino-N-[(IS,2R)-l-benzil-3-((S)-1-ciclo-hexil-carbamoiletilamino)-2-hidroxi-propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-butilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-(3-metilbutilamino)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-fenetilamino-benzamida; 42 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pentilaminobenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-propilaminobenzamida; N-[(IS,2r)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[(1S,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-dietilamino-5-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[(IS, 2R)-l-Benzil-3-(1, 5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropilaminobenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(ciclopropilmetilami-no)-5-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)benzamida; 43 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilami-no) -propil] -3- (1, l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il) -5-etilamino-benzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-benzil-amino)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipro-pil)-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilaminobenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzil-amino)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-morfolin-4-il-benzamida; N- [ (IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometil-benzilamino)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pirrolidin-l-il-benzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilaminobenzamida; N- [ (IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; 44 ΡΕ1567488 N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxi-benzamida; N-[l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipro-pil]-3-(1,1-dioxo-l'-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil] 3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-(l-Benzil-3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-isopropoxibenzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l'-isotiazolidin-2-il)-5 propoxibenzamida; N- [l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-pentiloxibenzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l'-isotiazolidin-2-il)-5 metoxibenzamida; 45 ΡΕ1567488 Ν-(l-Benzil-3-ciclopropilamino-2-hidroxipropil)-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxibenzilami-no) propil]-3-(l,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metilsulfanilbenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etilsulfanilbenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzil-amino)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-etanossulfonilbenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-(1,l-dioxo-l/6-isotiazolidin-2-il)-5-metanossulfonilbenzamida; N-[(IS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(2-oxopiperidin-l-il)-N',N'-dipropilisoftalamida; -46 - ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)—3—[({3— [ (trifluoro-metil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-5-[(1-metiletil)-amino]benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(lS,2R)-3-{[(3-etil-5-isoxazolil)-metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluorobenzamida; 4- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(IS,2R)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-propil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxamida; 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(IS, 2R)- 3- { [ (l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-1,2, 3, 4-tetra-hidro-6-quinoxalino-carboxamida; 4- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 47 ΡΕ1567488 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(IS,2R)- 2- hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)-propil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalinocarboxamida; N-[(lS,2R)-l-Benzil-3-((S)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etilamino)-2-hidroxipropil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-N',N'-dipropilisoftalamida; N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilben-zilamino)-propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-N',N'-dipropilisoftalamida; N- (l-Benzil-3-ciclopropilamino-2-hidroxipropil)-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-Ν',Ν' -dipropilisoftalamida; N- [ l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilamino) propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil]- 3- (1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; N- [l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxipropil] -3- (1, 1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; 48 ΡΕ1567488 N- [l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-propilbenzamida; N-[1-Benzi1-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil] 5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-Ν',Ν'-dipropil-isoftalamida; N-[l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometoxibenzilami-no)-propil]-5-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-N',N'-dipropil-isoftalamida; N- [l-Benzil-2-hidroxi-3-(3-trifluorometilbenzilami-no)-propil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2] tiazinan-2-il)-5-etilamino-benzamida; N- [1-Benzi1-2-hidroxi-3-(3-metoxibenzilamino)propil] 3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida; N- [l-Benzil-3-(1,5-dimetil-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(1,1-dioxo-l'-[1,2]tiazinan-2-il) -5-etilaminobenzamida; N-[l-Benzil-3-(1-ciclo-hexilcarbamoiletilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dioxo-l/6-[1,2]tiazinan-2-il)-5-etilaminobenzamida; 49 ΡΕ1567488 N-{(lS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(lS,2R)-l-Benzil-3-[(2-fluoro-5-metoxibenzil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan 2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(lS,2R)-l-Benzil-3-[(4-fluoro-3-metoxibenzil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan 2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-dimetilbenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-difluorobenzil)amino]-2 hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{[3-nitro-5-(trifluorometil)benzil]aminojpropil)-3-(1,1-dióxido 1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)—1—Benzil—3—{[(5-cianopiridin-3-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 50 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-cloro-5-metoxibenzil) -amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-bromo-5-fluoroben-zil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 5-{[((2R,3S)—3 — {[3-(1,1-Dióxido-l,2-tiazinan-2-il) -5 (etilamino)benzoil]amino}-2-hidroxi-4-fenil-butil)amino]-metil}-N-metilnicotinamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-bromo-5-metoxibenzil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 5 — {[((2R,3S)-3-{[3-(1,1-Dióxido-l, 2-tiazinan-2-il) -5 (etilamino)benzoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)-amino]-metil}nicotinato de metilo; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-di-terc-butilbenzil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{[3-metil-5-(metilsulfonil)benzil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 51 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-5-metilbenzil)-amino]propil}-3-(1,l-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 5-{[((2R,3 S)—3 — {[3-(1,1-Dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5 (etilamino)benzoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)-amino]-metil}isoftalato de dimetilo; N—{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,5-diisopropoxibenzil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1, l-dióxido-l, 2-tiazinan- 2- il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(4-bromo-2-tienil)-metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,l-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(2,3-di-hidro-l-benzofuran-6-ilmetil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)—1—Benzi1—3—([(4-cloro-l-metil-lH-pirazol- 3- il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(2-bromo-l,3-tiazol-5-il)metil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,l-dióxido-l,2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 52 ΡΕ1567488 Ν-((lS,2R)-l-Benzil-3-{[(4-bromo-lH-pirrol-2-il)metil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(2-butil-lH-imidazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-bromobenzil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3-nitrobenzil)ami-no]-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3-tienilmetil)amino] -propil } -3- ( 1, 1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)-benzil]amino)-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 53 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-[(3-vinilbenzil)ami-no]-propil}-3-(1,l-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{[(4-metoxi-3-tienil)-metil]amino}propil)-3-(1, l-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; Ácido 3—{ [ ((2r,3S)-3-{([3-(1,l-dióxido-l, 2-tiazinan 2-il)-5-(etilamino)benzoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)amino]-metil}benzóico; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3,4-dimetoxibenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS, 2R)-l-Benzil-3-{[(5-etil-2-furil)metil]amino} 2-hidroxipropil)-3-(1,l-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5 (etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin 6-ilmetil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-etoxi-4-metoxibenzil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 54 ΡΕ1567488 Ν-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(5-etil-2-tienil)metil]amino}-2-hidroxipropil) -3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-Benzil-3-[(3-cloro-4-fluorobenzil)ami-no]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2r)-l-Benzil-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)—1—Benzil—3—{[(l-etil-3-metil-lH-pirazol-4 il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[(2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H cromen-6-il)metil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-3-{[4-cloro-3-(trifluorometil)-benzil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-Benzil-2-hidroxi-3-{([(6-metilpiridin-2 il)-metil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 55 ΡΕ1567488 Ν-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(etilamino)-5-(2 oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-4-metilbenzil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-2-metilbenzil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilbutil)amino]-1-(fenilmetil)propil] benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[ (1-propilbutil)amino]propil}benzamida; 56 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-[(1-metilpentil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,4-dimetilpentil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metilbutil)-amino]-1-(fenilmetil)propil] benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(propilamino)propil] benzamida; N-[(IS,2R)-3-{[1-(3-clorofenil)propil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo 1-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-{[1-(3-clorofenil)propil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo 1-pirrolidinil)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(4-metil-pentil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 57 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(5-metil-hexil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-propil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-hexil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5 (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(fenilmetil)-amino]-propil}-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -benzamida; N-[(IS,2R)-3-{([(3-bromofenil)metil]amino}-2-hidroxi 1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil )benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3-(etiloxi)fenil]metil]amino)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5 (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 58 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-3-{([(3-clorofenil)metil]amino}-2-hidroxi 1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo- 1- pirrolidinil)benzamida; N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3— [(trifluoro-metil)oxi]fenil}metil)amino]propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi] 5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-diclorofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5 (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(1S,2R)—3 — {[(3,5-difluorofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5 (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]me-til}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 59 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[(3-metilfenil)metil]amino}-1-(fenilmetil)propil]-3-[(1-metiletil)oxi]-5-(2-oxo- 1- pirrolidinil)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo-rometil)fenil]-metil}amino)propil]-5-[(1-metil-etil)oxi]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}ami-no)-1-(fenilmetil)propil]-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3 —[(trifluo-rometil)oxi]-fenil]metil)amino]propil}-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)oxi]-benzamida; 60 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)—3—{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-[(1-metiletil)-oxi]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-propil]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-benzamida; ΊΝΓ— [ (IS, 2R) —3 — ({ [3,5-bis (trif luorometil )fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil 5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzamida; N—[(1S,2R)—3—({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(1,1 dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzamida; 61 ΡΕ1567488 3-ciclopentil-N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)-metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(1,1 dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[((3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1S,2R)—3 — {[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3- (etiloxi)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3- [({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5 (2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 62 ΡΕ1567488 N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo 1- pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)—3—{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etiloxi)-5-(2-oxo-l pirrolidinil)-benzamida; 3- ciclopentil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[ ({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil 5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; 3- ciclopentil-N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil] -amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo 1- pirrolidinil)benzamida; N—[(IS,2R)—3—({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil]amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; 63 ΡΕ1567488 Ν-[(1S,2R)—3 — {[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo 1- pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(lS,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)benzamida; 3- (1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)-propil]-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-{(IS, 2R)-2-hidro i-1-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-eil)-amino]propil}-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; 64 ΡΕ1567488 N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-[(1-metiletil)-oxi]benzamida; N- [ (IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-[(1-metiletil)-oxi]benzamida; N-[(IS,2r)-3-{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-[(1-metiletil)oxi]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo-rometil)-fenil] metil}amino)propil]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-ciclopentil-5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluoro metil)oxi]fenil}metil)aminoJpropil}benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil 5-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)benzamida; 65 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(1,1 dióxido-2-isotiazolidinil)benzamida; 3- ciclopentil-N-[(IS,2R)-3-{[(3,5-dibromofenil)me-til]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3-[(trifluoro metil)oxi]fenil}metil)amino]propil}benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)benzamida; N-[(lS,2R)-3-({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)—3—{[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3 (trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]benzamida; 66 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[({3 [(trifluoro-metil)oxi]fenil}metil)amino]propil}-benzamida; N-[(IS,2R)-3-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida; N—[(IS,2R)—3—({[3,5-bis(metiloxi)fenil]metil}amino)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(1S,2R)—3 — {[(3,5-dibromofenil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etiloxi)benzamida; N-[(1S,2R)—3 — {[l-(3-clorofenil)propil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3- ciclopentil-5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-[(1— metilbutil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 67 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro naftalen-2-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(2,3-di-hidro-lH-inden-2-ilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(2,3-di-hidro-lH-inden-2-ilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro naftalen-2-ilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(7-metoxi-l, 2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)amino]propil}-3-ciclopentil 5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-ciclopentil-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2-il)-5-etoxibenzamida; 68 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2-il)-5 isopropoxibenzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino] -2-hidroxipropil}-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-isotiazolidin-2-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-etoxibenzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-isopropoxibenzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,5-diclorobenzil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2-il)-5 (etilamino)benzamida; 69 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-{[1-(4-metilpentil)-ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-3-[(1-etilciclopropil)amino]- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1—(1— metiletil)ciclopropil]-amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)-3-(butilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-1, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[ (1-propil-ciclopropil)amino]propiljbenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1—(3 — metilbutil)-ciclopropil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(2- 70 ΡΕ1567488 metilproil)ciclo-propil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)—3—({1—[(3-clorofenil)metil]ciclopropil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1-metileiclo-hexil)-amino]propil}-3-(l,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IS,2S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(4,4-dimetilciclo- hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2- tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[(IR)-1,2,2-trimetil-propil]aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[(IS)—1,2, 2 — trimetil-propil]amino}propil)-3-(,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 71 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(2,2-dimetilciclo- hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2- tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(pentilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(1,1-dimetilpropil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(ciclopropilmetil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(3,3— dimetilciclopentil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 72 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-benzil-3-(etilamino)-2-hidroxipropil]-3 (1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(ciclopropilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il) -5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)—3—(1-adamantilamino)-l-benzil-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro naftalen-l-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro naftalen-l-ilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil)etil] aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 73 ΡΕ1567488 Ν-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(4-metoxifenil)etil] amino}propil)-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(2-metoxifenil)-etil] amino}propil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2 il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5 (etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5 (etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5 (etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(4-metilfenil)-etil]-aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(2-metilfenil)-etil]-aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 74 ΡΕ1567488 Ν-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(3,4-diclorofenil)-etil]amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(2,4-diclorofenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan- 2- il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(benzilamino)-2-hidroxipropil] 3- (1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(2-feniletil)amino] propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(1-etilciclo-hexil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; 75 ΡΕ1567488 N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1-metilciclo-pentil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1-propilciclopen-til)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il) 5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1-propilciclo-hexil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(3-clorofenil)-1,1-dimetiletil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)amino]-1-(piridin-3-ilmetil)propil]benzamida; 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)amino]-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(1,3-tiazol-2-ilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan 2-il)-5-(etilamino)benzamida; 76 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(1,3-tiazol-2-ilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-1-(2-furilmetil)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)-amino] propil[benzamida; N-[(IS,2r)-3-(ciclo-hexilamino)-1-(2-furilmetil)-2-hidroxi-propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-1-(2-furilmetil)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-1-(2-furilmetil)-2-hidroxi-3-[(1,1,5— trimetil-hexil)amino]propil[benzamida; 3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS)-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)amino]-1-(piridin-2-ilmetil)-propil]benzamida; N-[(IS,2R)-1-[(4-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino) -2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 77 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-1-[(4-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-ciclopentil-N-[(IS,2R)—1—[(3,5-difluorofenil)me-til]-2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}-amino)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N—{(IS,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-{(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-1-[(3,5-difluorofenil)-metil]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 78 ΡΕ1567488 Ν-{(1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-benzamida; N-[(IS,2R)-1-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)feni1]metil}amino)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-1-[(3, 4-difluoro-fenil)-metil]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-1-[(3,4-difluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS, 2R)-1-[(3-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS, 2R)-1-[(3-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino) -2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 79 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3 (metiloxi)fenil]metil}amino)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(lS,2R)-l-[(2-clorofenil)metil]-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-1-[(2-clorofenil)metil]-3-[(1,5-dimetil-hexil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-tetra hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-1-[(3-clorofenil)metil]-3-[(1,5-dimetil-hexil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-tetra hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-1-[(3-fluorofenil)metil]-2-hidroxi-3-({[3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)propil]benzamida; N-{(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-1-[(3-fluorofenil)-metil]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({[3- 80 ΡΕ1567488 (metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(2-tienilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(2-tienilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H 1.2- tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({ [3 — (metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(lH-pirazol-1-ilmetil)propil] benzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(lH-pirazol-l-ilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({ [3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-1-(3-tienilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(3-tienilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H 1.2- tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(1,1-dimetil-hexil)amino] -2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida; 81 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-({l-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etil}amino)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-metil-5-(trifluoro-metil)benzil]aminojpropil)-3-(1,1-dióxido 1.2- tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N—{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilamino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[(IS,2R)-2-hidroxi- 2.3- di-hidro-lH-inden-l-il]amino}propil)-3- (etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[(IR,2S)-2-hidroxi- 2.3- di-hidro-lH-inden-l-il]aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(isobutiltio)-1,1-dimetiletil]aminojpropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxo pirrolidin-l-il)benzamida; 82 ΡΕ1567488 Ν-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(1,l-dimetil-2-fenoxietil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[2-(benziloxi)-1,1-dimetil-etil]-amino}-2-hidroxipropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxifenil)-amino]-propil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il ) benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-({2-[3-(trifluoro-metil)-fenil]etil}amino)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(1,l-dimetil-2-feniletil)-amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(1-naftil)etil]-amino}-propil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[2-(3-metoxifenil)-1,1-dimetiletil]aminojpropil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; 83 ΡΕ1567488 Ν- [ (IS,2R)-3-anilino-l-benzil-2-hidroxipropil]-3-(etil-amino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil)-ciclo-propil]amino}propil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(ciclo-hexilmetil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il) benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]propil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-ilamino)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-[(1S,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propil]-3-etil-7-(2-oxopirrolidin-l-il)-lH-indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-3-etil-7-(2-oxopirrolidin-l-il)-lH-indole-5-carboxamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)-amino]propil}-3-etil-7-(2-oxopirrolidin-l-il)-lH-indole-5-carboxamida; 84 ΡΕ1567488 Ν-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxi-benzil)amino]-propil}-7-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2 il)-3-etil-lH-indole-5-carboxamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)-amino]propil}-7-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2-il)-3-etil-lH-indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-propil]-7-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2-il)-3-etil-lH indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(isopropilamino)pro-pil]-7-(1,l-dióxido-isotiazolidin-2-il)-3-etil-lH-lndole-5-carboxamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil) -1-metiletil]amino}propil)-7-(1,1-dióxido-iso-tiazolidin-2-il)-3-etil-lH-indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etil}amino)propil]-7-(1,1— dióxido-isotiazolidin-2-il)-3-etil-lH-indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(sec-butilamino)-2-hidroxi-propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; 85 ΡΕ1567488 Ν-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(4-terc-butilciclo-hexil)amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IS)-2,3-di-hidro-lH-inden-l ilamino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(2-isobutoxi-l, 1-dimetiletil)amino]propil}-3-(etilamino)-5-(2-oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-({í,l-dimetil-2-[(2-metilprop 2-en-l-il)oxi]etiljamino)-2-hidroxipropil]-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IR)-2,3-di-hidro-lH-inden-l il-amino]-2-hidroxipropil}-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(IR)-2,3-di-hidro-lH-inden-l il-amino]-2-hidroxipropil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3 — metoxibenzil)amino]-propil}-3-[etil(metil)amino]-5-(2-oxopirrolidin-l-il)-benzamida; 86 ΡΕ1567488 Ν-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil) 1- metiletil]amino}propil)-3-[etil(metil)amino]-5-(2 oxo-pirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)—1—benzil—2—hidroxi—3—{[1-(3-metoxifenil) ciclo-hexil]amino}propil)-3-(etilamino)-5-(2-oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[1-(3-metoxifenil) ciclo-hexil]aminojpropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[(1-metil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-l,2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[(1-metil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}propil)-3-(etilamino)-5-(2 oxopirrolidin-l-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan 2- il)-5-(etilamino)benzamida; 87 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-l, 2-tiazinan-2-il)benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido 1,2-tiazinan-2-il)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[ (3,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,3,3-tetrametil butil)amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-3-[(1,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroxi-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxipropil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)-benzamida; N-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-(isopropilami-no)propil]-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)-benzamida; 88 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etil}amino)propil]-3-(1,1-dióxido-1,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino) benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(3-metoxibenzil)-amino]-propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-{[3-(trifluorometil) benzil]amino}propil)-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5-(isopropilamino)benzamida; N-{(IS,2R)-l-benzil-2-hidroxi-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)-amino]propil}-3-(1,1-dióxido-l,2-tiazinan-2-il)-5- (isopropilamino)benzamida; N-((IS,2R)-l-benzil-3-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzil] amino}-2-hidroxipropil)-3-(1,1-dióxido-l, 2 tiazinan-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; 3-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi) fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-piperidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(etilamino)-5-(2-oxo-l-piperidinil)-benzamida; 89 ΡΕ1567488 3-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-5-(2-oxo-l-piperidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil) 5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-3-[(1,5-dimetil-hexil)amino]-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil)-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-3-(2-oxo-l-piperidinil) -5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-3-{[(IS)-2-(ciclo-hexilamino)-l-metil-2-oxo-etil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(2 oxo-1-piperidinil)-5-propilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil hexil)amino]propil}benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[1—(1— metiletil)-lH-pirazol-4-il]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 90 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({ [1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-4-il]metil}amino)propil] benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({ [3 — (metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 3-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil) benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil] benzamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil ) propil] 4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-6-carboxamida; 91 ΡΕ1567488 3-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)-fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4 (2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-6-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etiljamino)-1-(fenil-metil)propil]-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil] etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)-fenil]etil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-7 (2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)-propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]me-til}amino)propil]benzamida; 92 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil) fenil] etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil] etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenil metil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)pro-pil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] -metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-3-(2-oxo-l pirrolidinil)-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenil metil)propil]-3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-propil-benzamida; 93 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenil-metil)-propil]-3-(2-oxo-5-fenil-l-piperidinil)-5-propilbenzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)-propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidi-nil ) benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenil-metil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenil-metil)-propil]-5-(etilamino)-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1— metil-etil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-benzamida; 5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1-[3-(metiloxi)fenil]etil]amino)-l-(fenil-metil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etil-amino)-2-fluoro-N-{(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]-propil}benzamida; 94 ΡΕ1567488 Ν-[(1S,2R)—3 —(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-3-(l,l-dióxido-tetra-hidro-2H-1, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 4- (1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1- (fenil-metil)propil]-lH-indazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fenil] metil}amino)propil]-lH-indazole-6-carboxamida 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS, 2R)- 2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}amino) -1-(fenilmetil)propil]-lH-indazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1, 5-trimetil-hexil)amino]-propil}-lH-indazole-6-carboxamida; 95 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-4-(1, l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-lH-indazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)- 2- hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-lH-indazole-6-carboxamida; 3- etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3- (metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)-fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-1 metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)-propil]-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5 carboxamida; N-[(IS,2R)—3—(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-3-etil-l-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lH-indole-5-carboxamida; 96 ΡΕ1567488 3-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5 trimetil-hexil)amino]propil}-1-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-{((S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5 trimetil-hexil)amino]propil}-1-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}benzamida; N-[(1S,2R)—3 —(cicio-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-3-(l,l-dióxido-2-isotiazoli-dinil)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenil-metil)propil]-l-metil-lH-indole-5-carboxamida 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3- (trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-1-metil-lH-indole-5-carboxamida; 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil]amino) -1-(fenilmetil)propil]-l-metil-lH-indole-5-carboxamida; 97 ΡΕ1567488 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-1-metil-lH-indole 5-carboxamida; 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-{(IS, 2R)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil- hexil)amino]-propil}-l-metil-lH-indole-5-carboxamida N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenil-metil)-propil]-7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-l-metil-lH-indole-5-carboxamida; 3- (etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-4-metil-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)-fenil]metil}amino)propil]-4-metilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({([3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-4-metil-benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3- 98 ΡΕ1567488 ({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(metiloxi)-benzamida; 3-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3 ({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(metiloxi)-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro metil)fenil]metil}amino)propil]-4-(metiloxi)benzamida; 3-(dietilamino)-5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-4-metilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo-rometil)fenil]-metil}amino)propil]-4-(metiloxi)-5-[ (1E)-1-propen-l-il]-benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro metil)fenil]-metil}amino)propil]-4-(metiloxi)-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluo ro-metil)fenil]metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lH-indole-6-carboxamida; 99 ΡΕ1567488 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-6-carboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino) -1-(fenil-metil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil } amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(1-metiletil)-5-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-l-metil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-6-carboxamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil]amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)-benzamida; 100 ΡΕ1567488 1-butil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-6-carboxamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-l-pentil-lH-indole-6-carboxamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi) fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)-fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etil-amino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1- 101 ΡΕ1567488 metil-1-[3-(metiloxi)fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1— metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]etiljamino)-1- (fenilmetil)propil]-benzamida; 4- (1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS, 2R) 2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1- (fenil-metil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R) 2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil] -metil}amino)propil]-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R) 2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi)fenil]etil]ami no)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS, 2R) 2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-2-(metiloxi)benzamida; 102 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-2-(metiloxi)-benzamida; 5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N'-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi)-fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-N,N-dipropil 1, 3-benzenodicarboxamida; 5-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N'-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil-fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-N,N-dipropil-1,3-benzeno-dicarboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-4-(2-oxo-l pirrolidinil)-lH-indazole-6-carboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l pirrolidinil)-lH-indazole-6-carboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(metiloxi)-fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4 (2-oxo-1-pirrolidinil)-lH-indazole-6-carboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]etiljamino)-1-(fenil- 103 ΡΕ1567488 metil)propil]-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-2,3-di-hidro-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-{(1S,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-N-{(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]-propil}-lH-indole-6-carboxamida; 1-etil-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)—3—[(1,1,5— trimetil-hexil)amino]propil}-4-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -lH-indole-6-carboxamida; N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-l-etil-lH-indole-6-carboxamida; N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-l-etil-lH-indole-6-carboxamida; 104 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)propil]-lH-indole 6- carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)fenil]etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)-fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indole-6-carboxamida; 7- [acetil(etil)amino]-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]me-til}amino)propil]-3-metil-l-benzofurano-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-3-metil-7 (2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 105 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-3-(l-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-1-meti1-3 (1-metiletil)-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-7-(2-oxo-l pirrolidinil)-1-benzofuran-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}amino)propil]-4-meti1-8 (2-oxo-l-pirrolidinil)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-6-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-7-(2-oxo-l pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil]amino)propil]-1-metil-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 7-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-3-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fenil]-metil}amino)propil]-lH-indole-5-carboxamida; 106 ΡΕ1567488 Ν-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-3-(1-metiletil)-7-(2-oxo-1-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fe-nil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 7-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-indole-5-carboxamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil] metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-l-piperidinil)-lH-indole-5-carboxamida; 3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-5-nitrobenzamida 3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metiljamino)-1-(fenilmetil)-propil]benzamida; 107 ΡΕ1567488 3-amino-5-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metilo-xi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]ben-zamida; 3-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-7-(2-oxo-4-fenil 1-pirrolidinil)-lH-indole-5-carboxamida; N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenil-metil)-propil]-3-(1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-1, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3- (1,l-dióxido-4-feniltetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l pirrolidinil)-1H-1,2,3-benzotriazole-6-carboxamida; 4- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]-metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]metil}amino)propil]-4-(2-oxo-l pirrolidinil)-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 108 ΡΕ1567488 1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3 —(tri — fluoro-metil)fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)pro-pil]4- (2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-benzimidazole-6-carboxamida; N-[(IS,2R)-3-(ciclo-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-l-etil-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) lH-benzimidazole-6-carboxamida; 1-etil-N-{(IS,2r)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5 trimetil-hexil)amino]propil}-4-(2-oxo-l-pirrolidinil) -lH-benzimidazole-6-carboxamida; 1-etil-N-[ (IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)-fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-4 (2-oxo-l-pirrolidinil)-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-l,2-tiazepin-2(3H)-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida; 3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-l,2-tiazepin-2(3H)-il)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)propil]-5-propilbenzamida; 109 ΡΕ1567488 Ν-[(lS,2R)-3-{([2-(3-clorofenil)-1-metiletil]amino}- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(l,1-dióxido-tetra hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; N-[(1S,2R)—3 — {[2-(3-clorofenil)-1-metiletil]amino}-2 hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-ciclopentil-5-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etil-amino)-N-[(IS,2R)-3-{[(5-etil-3-tienil)me-til]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(lS,2R)-3-{[(4-etil-2-tienil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(lS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-3-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-((IS,2R)-2-hidroxi-1-(fenilmetil)-3-{ [ (l-propil-lH-pirazol-4-il)metil]aminojpro-pil)benzamida; N- [ (lS,2R)-3-(biciclo[2.2.2]oct-l-ilamino)-2-hidroxi 1-(fenilmetil)propil]-3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 110 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-3-{[(5-etenil-3-tienil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(IS,2R)-3-{[(4-etenil-2-furanil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[1-(2-propen-l-il)-lH-pirazol-4-il]metil}amino)-propil]benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N-[(lS,2R)-3-{[(4-etenil-2-tienil)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-(etilamino)benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(1S,2R)—3—({[1—(2—fluoroetil)-1H-pirazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]benzamida; 3-ciclopentil-N-[(lS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)-metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 3-(etiloxi)-N-[(IS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-5-(2-oxo-l-pirrolidinil)benzamida; 111 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il) -5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N- [(IS,2r)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)-3-[(4,4-difluorociclo-hexil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-3-(1,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluorobenzamida; 4- etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-8-(2-oxo-l-pirrolidinil)-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxa-linocarboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({ [3 — (trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 112 ΡΕ1567488 4-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-1-etil-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-3-({1-meti1-1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}-amino)-1-(fenilmetil)propil]-lH-benzimidazole-6-carboxamida; 4-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-1-etil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(tri-fluorometil)-fenil]etil}amino)-1-(fenilmetil)propil] 2,3-di-hidro-lH-indole-6-carboxamida; 8-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-4-etil-N-[(IS,2R)- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil] -metil}amino)propil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinoxalino-carboxamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l- (fenilmetil)-3-[({3-[(trifluorometil)oxi]fenil Jmetil ) amino]propil}-benzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-N-[(IS,2R)-3-{[(1-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-fluoro-5-propilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil hexil)amino]-propil}-5-propilbenzamida; 113 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)-fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil] -5-propilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-2-isotiazolidinil)-2-fluoro-N-[(IS, 2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)fenil]-metil}amino)propil]-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)—3—[(IR,4R)-biciclo[2.2.1]hept-l-ilamino]- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(l,1-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-N- [(lS,2R)-3-{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-5-propilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-5-propilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida; 114 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-({[3-(trifluorometil)-fenil]metil}amino)propil]-5-propilbenzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({[3-(metiloxi)-fenil]metil}amino)-1-(fenilmetil)propil]-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil) -3-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida; N-[(IS,2R)—3—{[(l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]amino}-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida; N—[(IS,2R)—3—({[3,4-bis(metiloxi)fenil]metil]amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-[(1-metiletil)amino]-1-(fenilmetil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propil-benzamida; N-[(1S,2R)—3 —(cicio-hexilamino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil]-2-fluoro-3-(2-oxo-l-pirrolidinil ) -5-propil-benzamida; 115 ΡΕ1567488 2-fluoro-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1,1,5-trimetil-hexil)amino]propil}-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida; 2-fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(trifluoro-metil)fenil]etiljamino)-1-(fenil-metil)propil]-3-(2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida; 2- fluoro-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-({1-metil-l-[3-(metiloxi)-fenil]etiljamino)-1-(fenilmetil)propil]-3 (2-oxo-l-pirrolidinil)-5-propilbenzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etil-amino)-N-[(lS,2R)-3-[(1-etileiclobutil)amino]- 2- hidroxi-l-(fenilmetil)propil]benzamida; 3- (1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-{(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-[(1-propilciclobutil)amino]propil}benzamida; 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l,2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-3-{[1-(1-metiletil) ciclobutil]amino}-1-(fenilmetil)propil]benzamida; N-[(IS,2R)—3—({1—[(3-clorofenil)metil]ciclo-butil}-amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-3-(l,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)benzamida; 116 ΡΕ1567488 3-(1,l-dióxido-tetra-hidro-2H-l, 2-tiazin-2-il)-5-(etilamino)-N-[(IS,2R)-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-3-(triciclo[3.3.1.13,7]dec-2-ilamino)propil]benzamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceirável ou solvato.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato em mistura intima com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  16. 16. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato para utilização como fármaco.
  17. 17. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato para utilização no tratamento de doenças caracterizadas por níveis elevados de β-amilóides ou depósitos de β-amilóides.
  18. 18. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato no fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças caracterizadas por níveis elevados de β-amilóides ou depósitos de β-amilóides. 117 ΡΕ1567488
  19. 19. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, processo esse que compreende: (a) reacção de um composto de fórmula (II)
    ou um seu derivado activado e opcionalmente protegido em que R1, m, X, p, R2a, n, R2b e R3 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III)
    em que R4 e R5 são como definidos na reivindicação 1; ou (b) preparação de um composto de fórmula (I) que compreende a aminação redutiva de um composto de fórmula (IV) 118 ΡΕ1567488
    em que R1, m, X, p, R2a, n, R2b, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, com um aldeído ou cetona apropriado; ou (c) desprotecção de um composto of fórmula (I) que está protegido; e opcionalmente em seguida (d) interconversão de compostos de fórmula (I) noutros compostos de fórmula (I). Lisboa, 14 de Maio de 2007
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