PT1636228E - Novas piridopirazinas e sua utilização como moduladores de cinases - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"NOVAS PIRIDOPIRAZINAS E SUA UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES DE CINASES" A invenção refere-se a moduladores de cinases do tipo das pirido[2,3-b]pirazinas, sua preparação e utilização como medicamento para a modulação de processos de transdução de sinais celulares mal dirigidas, em especial para influenciar a função de cinases de tirosina e serina/treonina e para o tratamento de doenças tumorais malignas ou benignas e outras doenças baseadas em proliferações celulares patológicas, como por exemplo, restenose, psoríase, ateroesclerose e cirrose hepática. A activação de proteína cinases é um acontecimento central nos processos de transdução de sinais celulares. É observada uma activação aberrante de cinase em diversos estados de doença. Assim, a inibição dirigida de cinases é um objectivo terapêutico fundamental. A fosforilação das proteínas é iniciada, em geral, através de sinais extracelulares e representa um mecanismo universal para o controlo de diferentes acontecimentos celulares, como por exemplo, processos metabólicos, crescimento celular, migração celular, diferenciação celular, transporte através da membrana e apoptose. A família proteica das cinases é responsável pela fosforilação de proteínas. Estas enzimas catalisam a transferência de fosfato para substratos proteicos específicos. Baseada na especificidade aos substratos, as cinases são 1 divididas em duas classes principais, as cinases de tirosina e as cinases de serina/treonina. 0 receptor das cinases de tirosina e também as cinases citoplasmáticas de tirosina e serina/treonina são proteínas importantes da transdução celular. Uma sobreexpressão ou degradação destas proteínas desempenha um papel importante em doenças baseadas em proliferações celulares patológicas. Para este efeito contam, entre outras, doenças metabólicas, doenças do tecido conjuntivo e dos vasos sanguíneos, bem como doenças tumorais malignas e benignas. No aparecimento e desenvolvimento do tumor elas ocorrem frequentemente como oncogenes, isto é, como proteínas de cinase aberrantes constitutivamente activas. As consequências desta activação excessiva de cinase são, por exemplo, o crescimento celular incontrolado e a diminuição da morte celular. A estimulação de factores de crescimento induzida pelo tumor pode, também, ser a causa da sobreestimulação das cinases. 0 desenvolvimento de moduladores de cinases é portanto de interesse especial para todos os processos patogénicos que sejam influenciados por cinases. A invenção é assim dirigida à produção de novos compostos que sejam adequados como moduladores do receptor de cinases de tirosina e cinases citoplasmáticas de tirosina e serina/treonina. Uma vez que nem todas as cinases conectadas umas atrás das outras em cascatas de transdução de sinal mal dirigido - como por exemplo no caso de Raf/Mek/Erk - têm de estar presentes como cinases oncogénicas ou como enzimas constitutivamente activas, nesta invenção as cinases não activas também serão consideradas como proteínas terapêuticas alvo, isto é, os novos compostos podem-se ligar a cinases activas e também a cinases não activas e assim influenciar a transdução de sinal. 2
Derivados de pirido[2,3-b]pirazina substituídos na posição 6 ou 7 encontram utilização frequente como compostos farmacologicamente activos e como sintão de síntese na química farmacêutica. São descritos, por exemplo, na patente WO 99/17759, pirido[2,3-b]pirazinas que possuem na posição 6, entre outros, carbamatos substituídos com alquilo, arilo e heteroarilo. Estes compostos devem ser utilizados no sentido de modular a função de proteína cinases de serina-treonina.
Na patente WO 04/005472 de White et al. são descritas, entre outras, pirido[2,3-b]pirazinas substituídas na posição 6 com carbamato, que enquanto substâncias antibacterianas inibem o crescimento de bactérias. Não é descrita uma actividade antitumoral.
Determinadas difenilquinoxalinas e pirido[2,3-b]pirazinas com resíduos especiais de alquilpirrolidino, alquilpiperidino ou alquilsulfonamido num anel de fenilo, que adicionalmente podem possuir também substituições de ureia ou carbamato na posição 6 ou 7, são descritas nas patentes WO 03/084473 (Barnett et al.), WO 03/086394 (Bilodeau et al.) e WO 03/086403 (Lindsley et al.) como inibidores da actividade de cinase da serina/treonina. Para estes compostos é indicada uma utilização para o tratamento de doenças cancerígenas. Para os compostos exemplo de pirido[2,3-b]pirazina aí descritos não é fornecida nenhuma indicação definida relativamente a uma actividade biológica. Além disso, existe uma diferença estrutural distinta relativamente às pirido[2,3-b]pirazinas de acordo com a invenção descritas nesta invenção. O documento US 2002/0107251 Al (Shimazaki et al.) descreve 3-oxO-5-aza-quinoxalinas, que são substituídas na posição 4 com 3 arilo, bem como podem possuir nas posições 6 até 8 substituintes alcoxilo ou ariltio. Os compostos são utilizáveis como inibidores do TNF para o tratamento de cancro e doenças inflamatórias. Os compostos diferem estruturalmente dos compostos de acordo com o pedido.
Além disso, são descritas na patente WO 03/024448 de Delorme et al. pirido[2,3-b]pirazinas substituídas por amida e acrilamida, que enquanto substituintes adicionais contêm também carbamatos e que podem ser utilizadas como inibidores da desacetilase de histona para o tratamento de doenças de proliferação celular.
Numa outra publicação (C. Temple, Jr.; J. Med. Chem. 1990, 3044-3050) é descrita num exemplo, a síntese de um derivado de pirido[2,3-b]pirazina substituída na posição 6 com carbamato de etilo. Não é publicada nem sugerida uma actividade antitumoral. A síntese de outros derivados de pirido[2,3-b]pirazina substituída na posição 6 com carbamato de etilo é descrita numa publicação de R. D. Elliott (J. Org. Chem. 1968, 2393-2397). Não é descrita nem sugerida uma actividade biológica destes compostos. Na publicação de C. Temple, Jr. J. Med. Chem. 1968,1216-1218 é descrita a síntese e estudo de pirido[2,3-b]pirazinas substituídas na posição 6 com carbamato de etilo como substâncias activas potenciais antimaláricas. Não é publicada nem sugerida uma actividade antitumoral.
Foi verificado agora de forma surpreendente que novos compostos da série das pirido[2,3-b]pirazinas, que na posição 6 ou 7, estão substituídas, por exemplo, com grupos ureia, tioureia, guanidina ou amidina, são adequados para a preparação 4 de medicamentos para a modulação de processos de transdução de sinais celulares mal dirigidos, em especial, para influenciar a função das cinases de tirosina e serina/treonina e para o tratamento de doenças tumorais malignas ou benignas, como por exemplo, da mama, próstata, pulmões, pele, ovários e outras, baseadas em proliferações celulares patogénicas. De acordo com este aspecto, são descritos no presente pedido, novos compostos da série das pirido[2,3 —b]pirazinas de acordo com a fórmula geral I,
I em que os substituintes R1-R4 têm o seguinte significado: RI e R2 podem significar, independentemente um do outro: (i) Hidrogénio (ii) Hidroxilo (iii) Halogéneo, como por exemplo cloro ou bromo (iv) Alquilo, em que o resíduo alquilo é saturado e pode ser constituído por 1 até 8 átomos de C, (v) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou 5 I, diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicioalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS2-heteroarilo, NHS02-aiquil-ariio, NHS02-aiquii-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, e por seu lado os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, 6 heteroarilo, alquil-arilo substituídos, e alquil-cicloalquilo, alquil-heteroarilo alquil-heterociclilo, podem estar de novo (vi) heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C (0) N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2, S02NH2, S02NH-alquilo, 7 S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e por seu lado os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, podem estar de novo substituídos, (vii) 0R5, em que R5 pode ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e por seu lado os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo podem estar de novo substituídos, (viii) SR6, em que R6 pode ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e por seu lado os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo podem estar de novo substituídos, (ix) NR7R8, em que R7 e R8 podem ser, independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e seu lado vez os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo podem estar de novo substituídos, ou R7 e R8 em conjunto significam cicloalquilo ou heterociclilo, em que por seu lado cicloalquilo e heterociclilo podem estar de novo substituídos. R3 e R4 podem significar, independentemente um do outro, hidrogénio ou NR9R10, sob a condição que se R3 = NR9R10, R4 = H, e se R4 = NR9R10, R3 = H, em que R9 pode ser hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e seu lado vez os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo podem ser de novo substituídos, e RIO: pode significar -C(Y)NR11 R12, em que Y = 0, Se Rll e R12 independentemente um do outro podem significar (i) Hidrogénio, (ii) Alquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo alquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil- heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF 3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, 9 OC(0)-heteroarilo, 0C(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, OSO3H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, CO2H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, CCh-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, SO2NH2, SC^NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (iii) Cicloalquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo cicloalquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2^ NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 10 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo) 2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2f alquilo ou arilo, (iv) Heterociclilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heterociclilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com OH, 0-alquilo, 0-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo, alquil-arilo ou arilo, (v) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2/ NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHSC>2-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, 11 OC(0)-heterociclilo, OC(O)-alquil-arilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, OP(0) (OH)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, CO2H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil- heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, (vi) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N (alquilo) 2/· NHC (0)-alquilo, NHC (0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 12 O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, OC(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, OS02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S020-alquilo, cicloalquilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (vii) -C(0)-R17, em que R17 pode ser alquilo, arilo ou heteroarilo, e os substituintes alquilo e arilo por seu lado podem estar de novo substituídos, (viii) ou Rll e R12 podem em conjunto significar cicloalquilo ou heterociclilo, pode significar -C (Y) NR13R14, em que Y = NH e R13 e R14, independentemente um do outro podem significar (i) Hidrogénio, 13 (ii) Alquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo alquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, OC(O)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0) NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH—heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo) 2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S03H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (iii) Cicloalquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo cicloalquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, 14 NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHC(0)-arilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, alquilo, ou arilo, (iv) Heterociclilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heterociclilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com OH, O-alquilo, O-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo, ou arilo, (v) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo) 2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 15 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo; S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, (vi) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, 0C(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, 16 C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2/· C (0) N (cicloalquilo) 2, C (0) N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2»· SC>2-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (vii) ou R13 e R14 podem significar em conjunto cicloalquilo ou heterociclilo, pode significar -C(NR15)R16, em que R15 = H e R16 pode significar (i) Alquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo alquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2/ NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, 17 C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo) 2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (ii) Cicloalquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo cicloalquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, alquilo, ou arilo, (iii) Heterociclilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heterociclilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com OH, 0-alquilo, 0-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo ou arilo, 18 (iv) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquilarilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo) 2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, (v) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma 19 igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C (0) N (heteroarilo) 2/· S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. n-pentilo 0 termo "alquilo" compreende, no contexto desta invenção, resíduos de hidrocarbonetos acíclicos, saturados ou insaturados, que podem ser ramificados ou lineares, com 1 até 8 átomos de carbono, isto é, alcanilos-Ci_8, alceniloS-C2_8 e alcinilos-C2_8 · Aqui, os alcenilos apresentam, pelo menos, uma ligação dupla C-C e os alcinilos pelo menos uma ligação tripla C-C. É preferido que o resíduo alquilo seja seleccionado do grupo que contém, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isO-pentilo, neO-pentilo, n-hexilo, 20 2-hexilo, n-octilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C (=CH2) -CH3) , propinilo (-CH2-C=CH, -C=c-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo e octinilo. 0 termo "cicloalquilo" significa, para os fins desta invenção, hidrocarbonetos cíclicos com 3-12 átomos de carbono, que podem ser saturados ou insaturados. A ligação aos compostos da estrutura geral 1 pode decorrer através de qualquer e possível membro do anel do resíduo de cicloalquilo. 0 resíduo de cicloalquilo pode também ser parte de um sistema bi ou policíclico. 0 termo "heterociclilo" significa um resíduo orgânico cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, que contém, pelo menos 1, eventualmente, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são iguais ou diferentes e o resíduo cíclico é saturado ou insaturado, mas não é aromático. A ligação aos compostos da estrutura geral I pode decorrer através de qualquer e possível membro do anel do resíduo de heterociclilo. 0 heterociclo pode também ser parte de um sistema bi ou policíclico. Heteroátomos preferidos são azoto, oxigénio e enxofre. É preferido que o resíduo de heterociclilo seja seleccionado do grupo que contém tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo. 0 termo "arilo" significa no contexto desta invenção, hidrocarbonetos aromáticos com 6 até 14 átomos de C, entre outros, fenilos, naftilos e antracenilos. Os resíduos podem também ser condensados com outros sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados ou aromáticos. A ligação aos 21 compostos da estrutura geral I pode decorrer através de qualquer e possível membro do anel do resíduo de arilo. 0 termo "heteroarilo" significa um resíduo aromático cíclico de 5, 6 ou 7 membros, que contém, pelo menos, 1, eventualmente também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, em que os heteroátomos são iguais ou diferentes. A ligação aos compostos da estrutura geral I pode decorrer através de qualquer e possível membro do anel do resíduo de heteroarilo. 0 heterociclo pode também ser parte de um sistema bi ou policíclico. Heteroátomos preferidos são, azoto, oxigénio e enxofre. É preferido que o resíduo de heteroarilo seja seleccionado do grupo que contém o pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo; indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo.
Os termos "alquil-cicloalquilo", "alquil-heterociclilo", "alquil-arilo" ou "alquil-heteroarilo" significam, para os fins da presente invenção, que alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo têm os significados acima definidos e o resíduo cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo se encontra ligado através de um grupo alquilO-Ci-g aos compostos da estrutura geral 1.
No contexto desta invenção, entende-se o termo substituído, em associação com "alquilo", "cicloalquilo", "heterociclilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-cicloalquilo", "alquil-heterociclilo", "alquil-arilo" e "alquil-heteroarilo", desde que não seja explicitado de forma definida acima na descrição ou nas 22 reivindicações, a substituição de um ou vários residuos de hidrogénio com F, Cl, Br, I, CN, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, N(alquilo)2, N02, SH, S-alquilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-arilo, 0S03H, 0P(0) (0H)2, CHO, C02H, S03H ou alquilo. Os substituintes podem ser iguais ou diferentes e a substituição pode ocorrer em qualquer e possível posição do resíduo de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo.
Por resíduos várias vezes substituídos são para serem entendidos aqueles que estão substituídos várias vezes em átomos diferentes ou iguais, por exemplo, duas ou três vezes substituídos, por exemplo, três vezes no mesmo átomo de C como no caso de CF3, -CH2CF3 ou em diferentes posições como no caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. A multisubstituição pode decorrer com o mesmo ou com substituintes diferentes.
Desde que os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I apresentem pelo menos um centro assimétrico, eles podem existir na forma dos seus racematos, na forma dos enantiómeros e/ou diasteriómeros puros ou na forma de misturas destes enantiómeros e/ou diasteriómeros. As misturas podem existir em qualquer relação de mistura dos esteriómeros.
Assim, os compostos de acordo com a invenção, de acordo com a fórmula geral 1, os quais apresentem um ou vários centros de quiralidade e que ocorrem como racematos, deixam-se, por exemplo, separar, de acordo com métodos em si conhecidos nos seus isómeros opticamente activos, ou seja, enantiómeros ou diasteriómeros. A separação pode decorrer através da separação em coluna em fases quirais ou através de recristalização a partir de um solvente opticamente activo ou utilizando um ácido ou uma base opticamente activos ou através de derivatização com 23 um reagente opticamente activo, como por exemplo, um álcool opticamente activo, e subsequente, cisão do resíduo.
Desde que seja possível, os compostos de acordo com a invenção podem existir na forma de tautómeros.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral 1, caso possuam um grupo suficientemente básico, como por exemplo, uma amina primária, secundária ou terciária, podem ser conduzidos com ácidos inorgânicos e orgânicos aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. De um modo preferido, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção de acordo com a estrutura geral I são formados com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfoacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico ou ácido aspárgico. Nos sais formados, tratam-se, entre outros, de cloridratos, bromidratos, sulfatos, hidrogenossulfatos, fosfatos, mentanossulfonatos, tosilatos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, formatos, acetatos, triflatos, sulfoacetatos, oxalatos, malonatos, maleatos, succinatos, tartaratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutamatos e aspartatos. A estequiometria dos sais formados dos compostos de acordo com a invenção pode aqui ser um múltiplo inteiro ou não inteiro de 1.
Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I, caso contenham um grupo suficientemente ácido, como por exemplo 24 o grupo carboxilo, podem ser conduzidos com bases inorgânicas e orgânicas aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. Como bases inorgânicas sugerem-se, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, como bases orgânicas consideram-se etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclo-hexilamaina, bibenziletilenodiamina e lisina. A esteguiometria dos sais formados dos compostos de acordo com a invenção pode aqui ser um múltiplo inteiro ou não inteiro de 1. São igualmente preferidos solvatos e em especial hidratos dos compostos de acordo com a invenção, que possam ser obtidos, por exemplo, através de cristalização a partir de um solvente ou de solução aquosa. Aqui, pode-se ligar um, dois, três ou qualquer número de moléculas de solvato ou de água com os compostos de acordo com a invenção originando solvatos e hidratos. É conhecido que as substâncias químicas formam corpos sólidos que existem em diferentes estados de ordem, que se designam como formas polimórficas ou modificações. As diferentes modificações de uma substância polimórfica podem-se diferenciar fortemente nas suas propriedades físicas. Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral I podem existir em diferentes formas polimórficas, sendo aqui metaestáveis determinadas modificações.
Os processos para a preparação de pirido[2,3-b]-pirazinas substituídas de acordo com a invenção são explicados de seguida.
Os compostos da fórmula geral I são passíveis de ser obtidos de acordo com os seguintes esquemas (esquema 1 - 5): 25
Esquema 1 h2n
Io Passo Redução 1
2° Passo
H2N
N
N R 2 R1 4
H2N R2 R1 7
Os precursores dos exemplos seleccionados das pirido[2,3-b]pirazinas de acordo com a invenção de acordo com a fórmula geral I, nos quais os subst ituintes RI e/ou R2 devem ser os resíduos 0R5, SR6, NR7R8, são passíveis de ser obtidos, por 26 exemplo, de acordo com o processo do esquema 2 ou através de um método correspondente conhecido do especialista.
Esquema 2
Os precursores dos exemplos seleccionados das pirido[2,3-b]pirazinas de acordo com a invenção de acordo com a fórmula geral I, nas quais o substituinte R9 deve ser #H, são passíveis de ser obtidos, por exemplo, de acordo com o processo do esquema 3 . 27
Esquema 3
R2 R1
Io Passo R9—Hal R9-OTos
R2 R1 A conversão dos percursores 4, 7, e 13 dos esquemas 1-3 às pirido[2,3-b]pirazinas substituídas de acordo com a invenção de acordo com a fórmula geral I pode decorrer, por exemplo, de acordo com o processo do esquema 4. 28
Esquema 4
Io Passo ,N. .R2 R11-N:
HN-I ,x. R11 - R9 N N R1 4/7/13 Fosgénio ou carbonildiimidazole A-fr ^ H R9 n' n' R1 N R2 R11- NH I R12 14
R2 IMv. ^R2 R11-N==S Rit à -^ N N " I I ^ H R9 N N R116
Tiofosgénio ou tiocarbonildiimidazole NH í R12 R1
R2 R13\ N ! R14
N R13^
R2 R1 R16—=ΞΞΝ
R1 29
Exemplos seleccionados das pirido[2,3-b]pirazinas de acordo com a invenção de acordo com a fórmula geral I, nos quais os substituintes Rl e R2 podem ser resíduos substituídos de ésteres de ácidos carboxílicos, amidas de ácidos carboxílicos, ésteres de ácidos sulfónicos ou de sulfonamida, são passíveis de ser obtidos, por exemplo de acordo com o processo do esquema 5 ou através de métodos correspondentes conhecidos do especialista.
Esquema 5
Io Passo
R17 = alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-arilo, alquil-heteroarilo
Os compostos de partida são passíveis de ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados de acordo com processos 30 conhecidos. Os aductos 4, 7 e 10-13 representam importantes compostos intermédios para a preparação das piridopirazinas de acordo com a invenção da fórmula geral I.
Para a preparação dos compostos de partida e alvo, faz-se referência, por exemplo, à seguinte literatura primária, cujo conteúdo deve ser aqui considerado componente da publicação do presente pedido: 1) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 4/1 a, página 343-350 2) Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4a edição, volume E 7b (parte 2), página 579; Degussa documento GB 1184848 (1970); S. Seko, et al. documento EP 735025 (1996) 3) D. Catarzi, et al.; J. Med Chem. 1996, 1330-1336; J. K.
Seydel, et al.; J. Med. Chem. 1994, 3016-3022 4) Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, volume E 9c, página 231-235 5) Houben-Weyl/Science of Synthesis, volume 16, página 1269 6) C. Goenczi, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 2000, 9, 1417-1422 7) M. S. A. El-Gaby, et al. Indian J. Chem. Sect. B 2001, 40, 195- 200; M. R. Myers, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 3091-3096; A. R. Renslo, et al. J. Amer. Chem.
Soc. 1999, 121, 7459-7460; C. O. Okafor, et al. J.
Heterocyclic Chemistry 1983, 20, 199-203 8) J. Yin, et al. Org. Lett. 2002, 4, 3481-3484; O. A. El-
Sayed, et al. Arch. Pharm. 2002, 335, 403-410; C. Temple, et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 988-993 9) A. M. Thompson, et al. J. Med. Chem. 2000, 4200-4211 10) G. Heinisch, et al. Arch. Pharm. 1997, 207-210 31 11) N. A. Dales, et al. Org. Lett. 2001, 2313-2316; G. Dannhardt, et al. Arch. Pharm. 2000, 267-274 12) M. L. Mussous, et al. Tetrahedron 1999, 4077-4094; A.
Kling, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 441-446 13) I. K. Khanna, et al. J. Med. Chem. 2000, 3168-3185 14) L. Younghee, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2771-2774; N. L. Reddy, et al. J. Med. Chem. 1998, 3298,3302 15) A. V. Wizuycia, et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 7151- 7154; K. Kano, et al . J, . Amer. Chem. Soc. 2002, 124, 9937- 9944; M. L. Bushey, et al. J. Amer. Chem. Soc. 2003, 125, 8264-8269, A. Casini, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 837-840
Processo geral para a preparação dos compostos da formula geral I:
Esquema 1: Ia Passo 2,6-DiaminO-3-nitropiridina ou 2-aminO-3,5-dinitrO-piridina são dissolvidas num solvente inerte adequado, como por exemplo, metanol, etanol, dimetilformamida ou dioxano. Depois da adição de um catalisador, por exemplo, níquel de Raney, paládio sobre carvão ou dióxido de platina (IV), coloca-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio, em que se ajusta uma pressão entre 1 e 5 bar. Deixa-se reagir a mistura reaccional várias horas, por exemplo, 1-16 horas, numa gama de temperatura entre 20 °C e 60 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se os resíduos insolúveis, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por sílica gel, celite ou filtros de fibra de vidro habituais no mercado, e lava-se posteriormente 32 com o solvente correspondente, em solução é utilizado na purificação. 0 produto bruto que se encontra conversão seguinte sem outra 2° Passo 0 derivado de 1,2-diona é previamente colocado num solvente inerte adequado, por exemplo, metanol, etanol, dioxano, tolueno ou dimetilformamida. 2,3,6-triaminopiridina ou 2,3,5-triaminopiridina são directamente adicionadas directamente depois da redução, como solução dos produtos brutos, num dos solventes dos acima mencionados à 1,2-diona previamente colocada, eventualmente sob adição de um ácido, como por exemplo, ácido acético ou uma base, por exemplo, hidróxido de potássio. Deixa-se reagir a mistura reaccional numa gama de temperatura de 20 °C até 80 °C durante algum tempo, por exemplo, 20 minutos até 40 horas. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, poor exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, por exemplo, a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, dioxano, ou através de cromatografia em coluna ou cromatografia 33 flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Esquema 2: le Passo 2,3,β-Triaminopiridina ou 2,3,5-triaminopiridina são previamente colocadas directamente depois da redução, como solução de produtos brutos, num dos solventes acima mencionados. Depois da adição de um derivado de ácido oxálico, como por exemplo, oxalato de dietilo ou cloreto de oxalilo, deixa-se reagir a mistura reaccional durante algum tempo, por exemplo, 10 minutos a 24 horas, eventualmente sob adição de um ácido, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido acético, numa gama de temperatura de 20 °C até 150 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, dioxano ou tolueno, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano. 34 2a Passo 0 derivado de diona 8 é previamente colocado num solvente inerte adequado, por exemplo, dimetilformamida, dioxano ou tolueno, ou sem solvente. É adicionado à temperatura ambiente um agente de cloração, por exemplo, cloreto de fosforilo ou cloreto de tionilo, deixa-se reagir a mistura reaccional numa gama de temperatura de 20 °C até 100 °C durante algum tempo, por exemplo, 1 hora até 24 horas. Depois de terminada a conversão, a mistura reaccional é lançada sobre água, e neutraliza-se com uma base aquosa adequada, por exemplo, hidróxido de sódio. Um precipitado que eventualmente se forme é filtrado, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lavando-se posteriormente com o solvente correspondente a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, dioxano ou tolueno, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano. 30 passo O intermediário 9 pode ser convertido com um álcool, tiol ou amina correspondente e eventualmente com uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, piridina, trietilamina, carbonato de potássio ou metanolato de sódio em metanol, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dimetilformamida, 35 sulfóxido de dimetilo, metanol, tolueno ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir a mistura reaccional durante algum tempo, por exemplo, 30 minutos até 2 dias, numa gama de temperatura entre 20 °C e 140 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é, filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, dioxano ou tolueno, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Esquema 3: le Passo
Os intermediários 4 e 7 podem ser convertidos com um cloreto, brometo ou tosilato adequado correspondente e eventualmente com uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, piridina, trietilamina, carbonato de potássio ou metanolato de sódio em metanol, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina 36 ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir a mistura reaccional durante algum tempo, por exemplo, 1 hora até 24 horas, numa gama de temperatura entre 20 °C e 150 °C. De forma alternativa, os passos intermediários 4 e 7 podem ser convertidos com um brometo ou iodeto de arilo correspondente e um catalisador adequado, como por exemplo, acetato de paládio ou Pd2(dba>3, e um ligando adequado, como por exemplo, BINAP, e uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio ou terc-butanolato de sódio, num solvente adequado, como por exemplo, tolueno ou dioxano. Deixa-se reagir a mistura reaccional durante algum tempo, por exemplo, 10 horas até 30 horas, numa gama de temperatura entre 60 °C e 120 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou resíduos de catalisador eventualmente presentes são filtrados, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e o solvente é removido em vácuo ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado'é, filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, EtOH, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano. 37
Esquema 4: le Passo
No seguimento dos processos básicos, em reacções subsequentes os produtos resultantes do processo básico podem ser convertidos, por um processo conhecido do especialista, aos produtos subsequentes de acordo com a invenção de acordo com a fórmula I.
Assim, se o produto tiver de ser um derivado do composto 14, de acordo com o esquema 4, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 4, 7 ou 13 pode ser convertido com um isocianato correspondente e eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, hexametildissilazida de potássio, piridina, trietilamina ou carbonato de potássio, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano ou dioxano, ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir amistura reaccional várias horas, por exemplo, 1-24 horas, numa gama de temperatura entre 0 e 80 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de 38 recristalização de um solvente adequado, por exemplo, etanol ou acetato de etilo, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Ou, alternativamente, se o produto tiver de ser um derivado do composto 15, de acordo com o esquema 4, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 4, 7 ou 13 pode ser convertido com fosgénio ou carbonildiimidazolo e uma amina correspondente, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, tolueno, diclorometano ou acetonitrilo. Utiliza-se eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, piridina, hidrogenocarbonato de sódio, trietilamina, N-metil-morfolina ou acetato de sódio. Deixa-se reagir a mistura reaccional algum tempo, por exemplo, 15 minutos até 24 horas, numa gama de temperatura entre 0 e 60 °C. Depois de terminada a conversão , filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, etanol ou acetato de etilo, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano. 39
Assim, se o produto tiver de ser um derivado do composto 16, de acordo com o esquema 4, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 4, 7 ou 13 pode ser convertido com um isocianato correspondente e eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, trietilamina, carbonato de potássio ou piridina, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dimetilformida, tetra-hidrofurano, acetona ou tolueno, ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir a mistura reaccional algum tempo, por exemplo, 30 minutos até 90 horas, numa gama de temperatura entre 0 e 115 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, etanol ou acetato de etilo, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Ou, alternativamente, se o produto tiver de ser um derivado do composto 17, de acordo com o esquema 4, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 4, 7 ou 13 pode ser convertido com tiofosgénio ou tiocarbonildiimidazolo e uma amina 40 correspondente, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, tolueno, diclorometano, etanol ou acetonitrilo. Utiliza-se eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, piridina, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou imidazolo. Deixa-se reagir mistura reaccional várias horas, por exemplo, 1 até 24 horas, numa gama de temperatura entre -10 e 80 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Ao utilizar dimetilformamida, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, etanol ou acetato de etilo, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Assim, se o produto tiver de ser um derivado do composto 18, de acordo com o esquema, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 4, 7 ou 13 pode ser convertido com um aminonitrilo correspondente e eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, trietilamina ou piridina, ou um ácido adequado, de um modo preferido, ácido clorídrico, num solvente inerte adequado, como por exemplo, acetona, tolueno, clorobenzeno, etanol, tetra-hidrofurano ou sulfóxido de 41 dimetilo, ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagira mistura reaccional várias horas, por exemplo, 2 até 30 horas, numa gama de temperatura entre 20 e 135 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, dioxano, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio ou através de HPLC. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano, ou para a purificação por HPLC, por exemplo, um eluente misto de acetonitrilo água.
Ou, se o produto tiver de ser um derivado do composto 19, de acordo com o esquema 4, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 4, 7 ou 13 pode ser convertido com um nitrilo correspondente e eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, piridina, trietilamina ou hexametildissilazida de sódio, ou um catalisador adequado, por exemplo, tricloreto de alumínio, trimetilalumínio, ácido acético ou ácido sulfúrico, num solvente inerte adequado, como por exemplo, dioxano, tolueno ou etanol, ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir amistura reaccional algum tempo, por exemplo, 30 minutos até 24 horas, numa gama de temperatura entre 0 e 200 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no 42 mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, dioxano, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio ou através de HPLC. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano, ou para a purificação por HPLC, por exemplo, um eluente misto de acetonitrilo e água.
Esquema 5: le Passo
No seguimento dos processos básicos, em reacções subsequentes os produtos resultantes do processo básico pode ser convertido, por um processo conhecido do especialista, aos produtos subsequentes de acordo com a invenção de acordo com a fórmula I.
Assim, se o produto tiver de ser um derivado do composto 21 ou 24, de acordo com o esquema 5, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 20 ou 23 pode ser convertido com um cloreto de ácido carboxílico correspondente e eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, piridina, trietilamina ou carbonato de potássio, num solvente inerte adequado, como por exemplo, tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrilo, diclorometano, acetona ou dioxano, ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir a mistura reaccional algum tempo, por exemplo, 30 minutos até 12 horas, numa gama de temperatura entre 0 e 110 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, 43 em que o meio de filtração pode ser constituído, por exemplo, por papel de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e em vácuo a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Alternativamente, a mistura reaccional pode ser agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa, depois de neutralização com um ácido aquoso adequado, como por exemplo, ácido clorídrico, é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e a fase orgânica é concentrada em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, etanol, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Ou, alternativamente, se o produto tiver de ser um derivado do composto 22 ou 25, de acordo com o esquema 5, depois do decurso das reacções básicas, o produto da reacção 20 ou 23 pode ser convertido com um cloreto de sulfonilo correspondente e eventualmente uma base adequada, de um modo preferido, hidreto de sódio, hidróxido de potássio, piridina, trietilamina ou carbonato de potássio, num solvente inerte adequado, como por exemplo, tetra-hidrofurano, tolueno, acetonitrilo, diclorometano, acetona, dimetilformamida ou dioxano, ou numa base como solvente, como por exemplo, piridina ou trietilamina, ou sem solvente. Deixa-se reagir a mistura reaccional algum tempo, por exemplo, 30 minutos até 16 horas, numa gama de temperatura entre 0 e 80 °C. Depois de terminada a conversão, filtra-se um precipitado que eventualmente se forme, em que o meio de filtração pode ser constituído , por exemplo, por papel 44 de filtro habitual no mercado, lava-se posteriormente com o solvente correspondente e a substância sólida que resta é seca em vácuo, ou a mistura reaccional é libertada do solvente em vácuo. Alternativamente, a mistura reaccional pode ser agitada numa grande quantidade de água, e o precipitado é formado, filtrado, ou a fase aquosa, depois de neutralização com um ácido aquoso adequado, como por exemplo, ácido clorídrico, é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. Na utilização de dimetilformamida, a mistura reaccional é agitada numa grande quantidade de água e o precipitado formado é filtrado, ou a fase aquosa é extraída com um solvente orgânico adequado, como por exemplo, diclorometano ou acetato de etilo, e as fases orgânicas são concentradas em vácuo. A purificação do produto bruto que resta decorre através de recristalização de um solvente adequado, por exemplo, etanol, ou através de cromatografia em coluna ou flash sobre sílica gel ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de metanol e diclorometano.
Sob algumas das condições reaccionais mencionadas, grupos OH, SH e NH2 podem possivelmente originar reacções secundárias indesejadas. É por isso preferido prover estes com grupos de protecção ou no caso de NH2 substituir com N02 e subsequentemente hidrolisar o grupo de protecção ou reduzir o grupo N02. Assim, numa modificação dos processos acima descritos, pelo menos um grupo OH nos compostos de partida pode estar, por exemplo, substituído com um grupo benziloxilo e/ou pelo menos um grupo SH pode estar, por exemplo, substituído com um grupo S-benzilo e/ou pelo menos um grupo NH2 pode estar substituído por um grupo N02. Subsequentemente, pelo menos um - de um modo preferido, todos -os grupos benzilo, podem ser, por exemplo, hidrolisados com 45 de um hidrogénio e paládio sobre carvão e/ou pelo menos um -modo preferido, todos - os grupos S-benzilo, podem ser, por exemplo, hidrolisados com sódio em amoníaco e /ou pelo menos um - de um modo preferido, todos - os grupos N02 podem ser, por exemplo, reduzidos com hidrogénio e níquel de Raney a NH2.
Sob algumas das condições reaccionais mencionadas, grupos OH, NH2 e COOH podem possivelmente originar reacções secundárias indesejadas. É por isso preferido converter os compostos de partida e intermediários, os quais contêm pelo menos um grupo OH e/ou pelo menos um grupo NH2 e/ou pelo menos um grupo COOH, em correspondentes derivados de ésteres de ácidos carboxílicos e de carbonamida. Numa modificação dos processos acima descritos, os compostos de partida e os intermediários, os quais possuem pelo menos um grupo OH, e/ou os quais possuem, pelo menos, um grupo NH2, são convertidos, através de conversão com um grupo carboxílico activado, por exemplo, um grupo cloreto de ácido carboxílico, em derivados de ésteres de ácidos carboxílicos ou de carbonamida. Numa modificação dos processos acima descritos, os compostos de partida e os intermediários, os quais possuem pelo menos um grupo COOH, são convertidos com um agente de activação, como por exemplo cloreto de tionilo ou carbonildiimidazolo, e subsequente conversão com um álcool ou amina adequados em derivados de ésteres de ácidos carboxílicos ou de carbonamidas.
Os derivados de pirido[2,3-b]pirazinas de acordo com a invenção de acordo com a fórmula geral I são adequados como substâncias activas em medicamentos para a modulação de processos de transdução de sinais celulares mal dirigidos, em especial para influenciar a função das cinases de tirosina e serina/treonina e para doenças tumorais malignas ou benignas, 46 como por exemplo, da mama, próstata, pulmões, pele, ovários e outras doenças baseadas na proliferação celular patológica, como por exemplo, restenose, psoríase, aterosclerose e cirrose hepática, para o tratamento em seres humanos, mamíferos e aves. Mamíferos podem ser, animais domésticos, como cavalos, cães, gatos, coelhos, cabras e semelhantes. 0 efeito medicinal dos derivados de pirido[2,3-b]pirazina de acordo com a invenção, pode-se basear, por exemplo, numa modulação da transdução do sinal através de interacção com receptores das cinases de tirosina, como também com cinases de tirosina e serina/treonina citoplasmáticas. Paralelamente são ainda concebíveis, outros mecanismos de eficácia conhecidos e desconhecidos para o combate de processos malignos.
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para o combate de tumores em seres humanos, em mamíferos e em aves, o qual é caracterizado por ser administrado pelo menos um derivado de pirido [2,3-b]pirazina de acordo com a fórmula geral I a um ser humano, a um mamífero ou ave, numa quantidade eficaz para o tratamento de tumores. A dose terapêutica efectiva a ser administrada do respectivo derivado de pirido[2,3-b]pirazina de acordo com a invenção, é função, entre outros, do tipo e do estado da doença tumoral, da idade e sexo do doente, do tipo de administração e da duração do tratamento. Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser administrados como formas medicamentosas líquidas, semi-sólidas e sólidas. Isto decorre de maneira adequada em cada caso, na forma de aerossóis, pós, pós finos e epispásticos, comprimidos, drageias, emulsões, espumas, soluções, suspensões, géis, unguentos, pastas, pílulas, pastilhas, cápsulas ou supositórios. 47
As formas medicamentosas contêm, a par de pelo menos um componente de acordo com a invenção, em função da forma galénica utilizada, eventualmente substâncias auxiliares, como entre outros, solventes, aceleradores de solubilidade, promotores de solubilidade, emulsionantes, reticulantes, agentes anti-espuma, formadores de gel, espessantes, formadores de películas, aglutinantes, tampões, formadores de sais, dissecantes, agentes reguladores de fluidez, agentes de enchimento, conservantes, antioxidantes, corantes, agentes libertadores de forma, lubrificantes, aspersantes, correctores de sabor e odor. A selecção das substâncias auxiliares, bem como as quantidades a utilizar dos mesmos depende da forma galénica escolhida e orienta-se de acordo com as receitas conhecidas do especialista.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser administrados numa forma de administração adequada, sobre a pele, de maneira epicutânea, como solução, suspensão, emulsão, espuma, unguento, pasta ou emplastro; através da mucosa bucal e lingual, de maneira bucal, lingual ou sublingual, como comprimido, pastilha, drageia, linctus ou solução para garguejar; através da mucosa gástrica e intestinal, de forma enteral, como comprimido, drageia, cápsula, solução, suspensão ou emulsão; através da mucosa rectal, de forma rectal, como supositório, cápsula rectal ou unguento; através da mucosa nasal, de forma nasal, como gotas, unguentos ou spray; através do epitélio bronquial e alveolar, de forma pulmonar ou por inalação como aerossol ou inalato; através da conjuntiva, de forma conjuntival, como gotas oculares, unguento ocular, comprimidos oculares, lamellae ou loção ocular; através da mucosa dos órgãos sexuais, de forma intravaginal como esferas vaginais, unguentos e lavagem, de forma intrauterina como diafragma uterino; através do tracto urinário, de forma 48 intrauretral como lavagem, unguento ou vareta medicamentosa; numa artéria, de forma intrarterial como injecção; numa veia, de forma intravenosa como injecção ou infusão; na pele, de forma intracutânea como injecção ou implante; sob a pele, de forma subcutânea como injecção ou implante; no músculo, de forma intramuscular como injecção ou implante; na cavidade abdominal, na forma intraperitoneal como injecção ou infusão.
No que diz respeito ao efeito medicinal, os compostos de acordo com a invenção da estrutura geral I, podem ter o seu efeito prolongado por meios adequados, considerando os requisitos terapêuticos práticos. Este objectivo pode ser conseguido por via química e/ou galénica. Exemplos para conseguir um prolongamento da eficácia, são a utilização de implantes e lipossomas, a formação de sais e complexos de difícil solubilidade ou a utilização de suspensões cristalinas. São aqui especialmente preferidos, medicamentos que contêm pelo menos um composto do seguinte grupo dos derivados de pirido[2,3-b]pirazina da estrutura geral I e que podem-se encontrar na forma da sua base livre ou também como sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos fisiologicamente aceitáveis: l-Alil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 1) l-Alil-3-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 2) l-Alil-3-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 3)
Cloridrato de l-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3- b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 4) 49 1-(2-Metil-alil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 5) 1-(2-Metil-alil)-3-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 6) 1-[3-(4-Metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(2-metil-alil)-tioureia (exemplo7) 1-(3-Naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrO-fenil)-tioureia (exemplo 8) 1-[3-(4-Metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(4-nitrO-fenil)-tioureia (exemplo 9) l-terc-Butil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 10) l-Ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 11) 1-Meti1-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 12) 1-Benzi1-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 13) 1-(4-Fluoro-fenil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 14) l-Ciclo-hexil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 15) l-Isopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 16) l-Furan-2-ilmetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 17) l-Metil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 18) 1-[3-(4-Hidroxi-fenil)-pirido[2,3-]pirazin-6-il]-3-meti1-tioureia (exemplo 19) l-Alil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 20) 50 4- [6-(3-Alil-tioureia)-pirido[2,3-b]pirazina-3-il]-benzoato de etilo (exemplo 21) l-Alil-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 22) l-Alil-3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (exemplo 23) 1- [3-(4-Hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-prop-2- inil-tioureia (exemplo 24) l-Alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 25) 1-[3-(4-Hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-((propenil)-tioureia (exemplo 26) l-Alil-3-[2,3-biS-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 27) l-[2,3-Bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-((propenil)-tioureia (exemplo 28) l-Alil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia (exemplo 29) l-Alil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazina-7-il]-tioureia (exemplo 30) l-Ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia (exemplo 31) l-Alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]- ureia (exemplo 32) 1-(3-Fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-p-tolil-ureia (exemplo 33) 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-ilo)-ureia (exemplo 34) 1-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia (exemplo 35) 1-Fenetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-]pirazin-6-il)-ureia (exemplo 36) 51 1-(2,3-Di-piridin-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etil-ureia (exemplo 37) 1-(2,3-Dimetil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etil-ureia (exemplo 38)
Exemplos de execução:
De acordo com os processos de síntese gerais, os quais estão na base dos esquemas de síntese 1-4, foram sintetizados os seguintes compostos, que resultam do resumo seguinte considerando a respectiva designação químicas seguintes. Além disso estão incluídos os seus dados espectroscópicos de RMN e pontos de fusão. As estruturas destes compostos são evidentes da fórmula geral II e dos substituintes Rl, R2, R3, R4, bem como R5 e Y na tabela 1 que se segue.
Os reagentes químicos e solventes utilizados foram obtidos comercialmente por fornecedores convencionais (Acros, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TC1, etc.) ou foram sintetizados. A invenção deve ser esclarecida em detalhe com base nos seguintes exemplos, sem que seja restringida a estes. 52
Exemplo 1:
Preparaçao de 3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-ilamina (conversão de acordo com o esquema 1, Io e 2o passos)
Uma solução de 1,22 g de 2,6-diaminO-3-nitropiridina (7,92 mmole) em 210 mL de etanol é hidrogenada com níquel de Raney como catalisador a 50 °C e 5 bar. Depois de terminada a hidrogenação, filtra-se por sucção o catalisador através de um filtro de fibra de vidro. São introduzidos no recipiente de recolha antes da filtração, 1,68 g de hidrato de fenilglioxal (11,03 mmole) em 50 mL de etanol. Depois o catalisador é filtrado sob azoto como gás de protecção e a solução de hidrogenação é directamente filtrada por sucção para o balão reaccional. A mistura reaccional verde-azulada é aquecida a refluxo durante 30 minutos sob azoto. A mistura é deixada arrefecer e remove-se o solvente em vácuo. Obtém-se finalmente uma substância sólida castanho escuro. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente misto diclorometano/metanol) origina uma substância sólida cristalina amarelo clara. Preparação de l-alil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia (conversão de acordo com o esquema 4, Io passo) 0,246 g de hidreto de sódio (6,14 mmole) são previamente colocados em 5 mL de dimetilformamida anidra sob azoto como gás de protecção. A mistura é arrefecida em banho de gelo a 0 °C. São dissolvidos 1,05 g de 3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-ilamina (4,72 mmole) em 5 mL de dimetilformamida anidra e adiciona-se gota a gota. Remove-se o banho de arrefecimento e deixa-se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois, arrefece-se a mistura de novo no banho de gelo a 0 °C e 53 adiciona-se gota a gota 0,469 g de isotiocianato de alilo (4,72 mmole) em 4 mL de dimetilformamida anidra. Depois de terminada a adição, remove-se o banho de arrefecimento e deixa-se agitar a mistura à temperatura ambiente durante ainda 1,5 horas. Para o processamento, verte-se a mistura sobre aproximadamente 250 mL de água destilada e filtra-se por sucção a substância sólida corada de cor de laranja que precipitou. A purificação várias vezes por cromatografia em coluna (eluente misto diclorometano/metanol) e a subsequente purificação em HPLC preparativa originam uma substância sólida amarela.
Ponto de fusão: 239 -240 °C (decompos ição) RMN de ΤΗ (de-DMSO) : δ = 4,40 (m, 2H), 5,30 (d, 1 H) , (d, 1 H) f 6,07 -6, 17 (m, 1 H), 7,55-7,70 (m, 4H), 8,35 (d, 8,45 (d, 1 H) , 9,50 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 12,55 (m, 1H) .
Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com o exemplo 1 e com os processos de síntese gerais.
Exemplo 2: l-alil-3-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 242-243 °C (decomposição) RMN de (d6-DMSO) : δ = 4,42 (m, 2H) , 5,37 (d, 1 H) , 5,65 (d, 1 H) , 6,07-6,19 (m, 1 H), 7,57-7,68 (m, 3H) , 7,97-8 , 05 (m, 1 H) , 8,07- -8,19 (m, 2H) , 8, 40-8,52 (m, 2H) , 8,99 (s, 1 H) , 9, 70 (s, 1 H) , 11,36 (s, 1 H) , 12,56 (t, 1H). 54
Exemplo 3: l-alil-3-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 240-241 °C (decomposição) RMN de (d6- DMSO) : δ = 3,87 (s, 3H) , , 4,36-4,42 (m, 2H) , 5, 32 (d, 1 H) , 5, 60 (d, 1 H) , 6,06-6,16 (m, 1 H) , 7, 16 (d, 2H) , 7, 60 (d, 1 H), 8,32 (d, 2H) , 8,42 (d, 1 H) , 9,56 (s, 1 H) , 11,29 (s, 1 H) , 12,56 (m, 1 H) «
Exemplo 4: Cloridrato de l-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)- pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 160-161 °C (decomposição) RMN de ΤΗ (de-DMSO) : δ = 4, 36-4, 43 (m, 2H) , 5,31 (d, 1 H) , 5,59 (d, 1 H), 6,05-6,16 (m, 1 H), 6,97 (d, 2H), 7,57 (d, 1 H) , 8,20 (d, 2H) , 8,40 (d, 1 H) , 9,41 (s, 1 H) , 10,17 (s largo, 1 H) , 11,24 (s, 1 H) , 12,56 (m, 1 H) .
Exemplo 5: 1-(2-metil-alil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 225-226 °C (decomposição) RMN de XH (d6-DMSO) : δ = 1, 90 (s, 3H), 4,30- -4, 35 (m, 2H) , 5, 01 (S, 1 H), 5,22 (s, 1 H) , 7, 55- -7,80 (m, 4H) , 8, ,30-8,38 (m, 2H) , 8,45 (d, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H) , 12,65 (m, 1H) . 55
Exemplo 6: 1-(2-Metil-alil)-3-(3-naftalen-2'il pirido[2,3 b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 239-240 °C (decomposição) RMN de XH (de-DMSO) : δ = 1,94 (s, 3H) , 4,32 (m' 2H) ' 5,.07 (s, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 7,60-7,69 (m, 3H), 8,00^8,05 (m, 1 H), 8,07-8,12 (m, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 8,42-8,51 (m, 2H), 8,98 (s, 1 H) , 9,68 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H), 12,78 (m, 1 H) .
Exemplo 7: 1-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazln 6 il]-3-(2-metil-alil)-tioureia
Ponto de fusão: 251-252 °C (decomposição) RMN de (d6- DMSO) : δ = 1, 92 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 1 CM 4, 35 (m, 2H) r 5,02 (s, 1 H), 5, 24 (s, 1 H), 7,15 (d, 2H) , 7,58 (d, 1 H), r 8, 31 (d, 2H) , 8,41 (d, , 1 H) , 9, 46 (s, 1 H), 11, 29 (s, 1 H) , 12, 68 (m, 1 H) .
Exemplo 8: 1-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrO-fenil)-tioureia
Ponto de fusão: 260-261 °C (decomposição) RMN de XH (d6- DMSO) : δ = 7,61-7, 68 (m, 3H) , 7, 72 (d, 2H) , 7, 75 (d, 1H) , 8,01· -8, 06 (m, 1 H), 8, 16 (m, 2H) , 8,26 (d, 2H) , 8,53 (d, 1 H), 8, 58 (d, 1 H), 9,04 (s, 1 H) , 9,62 (s, 1 H) , 9, 76 (s, 1 H) , 11, 81 (s, 1 H) e 56
Exemplo 9: 1-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(4-nitrO-fenil)-tioureia
Ponto de fusão: 250-251 °C (decomposição) RMN de ΧΗ (d6- DMSO) : δ = 3,85 (s, 3H) , 7,17 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,21 (d, 2H) , 8,22-8,27 (m, 1 H) , 8,36-8,42 (m, 3H) , 9,53 (s, 1 H) , 9,65 (S, 1 H) , 11,77 (s, 1 H) .
Exemplo 10: 1-terc-butil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin 6 il)-tioureia
Ponto de fusão: 227 °C (decomposição) RMN de 1H (de-DMSO) : δ = 1,65 (s, 9H) , 7, 53-7, 69 (m, 4H) 8,34 (d, 2H) , 8,41 (d, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 10,98 (s, 1 H) 12,75 (s, 1 H).
Exemplo 11: l-ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin 6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 233-234 °C RMN de ΧΗ (d6-DMSO) : δ = 0, 70-0, 80 (m, 2H) , 0,91-1,00 (m, 2H) , 3,20-3,28 (m, 1H) , 7,51-7,72 (m, 4H) , 8,36 (d, 2H) , 8,45 (d, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 12,45 (s, 1 H). 57
Exemplo 12: l-metil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 253-254 °C RMN de ΤΗ (d6-DMSO) : δ = 3,25 (s, 3H) , 7,59-7,67 (m, 4H) , 8,38 (d, 2H), 8,46 (d, 1 H) , 9,52 (s, 1 H) , 11,31 (s, 1 H) , 12,10 (s, 1 H).
Exemplo 13: l-benzil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 232-233 °C RMN de ΧΗ (dg-DMSO) : δ = 4, 96 (m, 2H) , 7,37- -7, 48 (m, 3H) 7,54-7,67 (m, 6H), 8,32 (d, 2H) , 8,47 (d, 1H) , 9,52 (s, 1H) 11,43 (s, 1H) , 12,91 (s, 1H) .
Exemplo 14: l-(4-fluoro- -fenil) - -3-(3- -fenil-pirido[2,3- b]pirazin-6-il)-tioureia Ponto de fusão: 225-226 °C RMN de (d6-DMSO) : δ = 7,33 (m, 2H) , 7,57-7,65 (m, 3H) 7,70-7,81 (m, 3H) , 8,34 (d, 2H) , 8,54 (d, 1H), 9,57 (s, 1H) 11,62 (s, 1H).
Exemplo 15: l-ciclo-hexil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 230-232 °C 58 RMN de ΤΗ (d6- -DMSO) : δ = = 1,50 -1,75 (m, 6H) , 1,80- INJ O O (m, 4H) , 7,55-7,70 (m, 4H) , 8,37 (d, 2H), 8,45 (d, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 11,20 (s, 1H) , 12,80 (s, 1H) .
Exemplo 16: l-isopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 229-230 °C RMN de ΤΗ (d6-DMSO) : δ s O 1—1 II 6H) , 4, 40- O LD 1 (m, 1H) 7,58-7,66 (m, 4H), 8,36 (d, 2H), 8,44 (d, 1H) , 9,52 (s, 1H) 11,20 (s, 1H) , 12,48 (s, 1H) .
Exemplo 17: l-furan-2-ilmetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 250 °C (decomposição) RMN de XH (d6- -DMSO): δ = 4,95 (s, 2H), 6, 55 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,59-7,68 (m, 4H) , 7,74 (d, 1H) , 8,37 (d, 2H) , 8,48 (d, 1H) , 9,55 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,83 (S, 1H).
Exemplo 18: l-metil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 270 °C RMN de 1H (d6- -DMSO): δ = 3,25 (s, 3H) , 7,70 (d, 1H), 8,44 (d, 2 H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (d, 2H), 9,64 (S, 1H), 11,38 (s, 1H), 12,03 (s, 1H) . 59
Exemplo 19: 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-]pirazin-6-il]-3-metil-tioureia
Ponto de fusão: 282 °C RMN de ΤΗ (d6- -DMSO) : δ = = 3,25 (s, 3H) , 6, 98 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 8,26 (d, 2H) , 8 ,40 (d, 1H), 9,45 (s, 1H) , 10,18 (s, 1H) , 11,25 (s, 1H) , 12,10 (s, 1H) .
Exemplo 20: l-alil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 244 °C (decomposição) RMN de (d6- -DMSO) : δ = = 4, to O 2H) , 5,36 (d, \—1 5, 59 1H) , 6, 08- 6,15 (m, 1 H), 7, 71 (d, 1H) , 8,46 (d, 2H) , 8,51 1H) , 8, 60 (d, 2H) , 9,64 (s, 1H) , 11,45 (s, 1H) , 12,51 (t, 1H) .
Exemplo 21: 4-[6-(3-alil-tioureia)-pirido[2,3-b]pirazin-3-il]-benzoato de etilo
Ponto de fusão: 223-224 °C RMN de 1H (d6-DMSO) : δ = 1,39 (t, 3H)( . 4,35 -4, 42 (m, 4H) , 5,35 (d, 1H) , 5,60 (d, 1H) , 6, 08-6,15 (m, 1H) , 7, 68 (d, 1H) , 8,17 (d, 2H) , 8,47 (d, 2H) , 8,50 (d, 1H), 9,60 (S, 1H) , 11,40 (s, 1H) , 12,52 (t, 1H) . 60
Exemplo 22: l-alil-3-[3-(3-hidroxi-fenil)-pirido[2,3- b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 205 °C (decomposição) RMN de ΤΗ (d6- DMSO): δ = 4,41 (s, 2H), 5, 33 (d, : 1H), 5,58 (d, 1H) , 6,07-6,15 (m, 1H) , 6,99 (d, 1H), 7, 42 (t, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H), 7,77 (d , 1H), 8,46 (d, 1H) , 9,45 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 12,55 (s, 1H).
Exemplo 23: l-alil-3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia
Ponto de fusão: 218-220 °C (decomposição) RMN de XH (d6- -DMSO) : δ = = 4,40 (s, 2H) , 5,31 (d, 1H) , 5, 60 (d, 1H) , 6, 08- 6,20 (m, 3H) , 7,16 (d, 1H) , 7, 161 (d, 1H) , 7, 90 (s, 1H) , 7, 96 (d, 1H) , 8, 43 (d, 1H), 9, 49 (s, 1H) , 11,34 (s, 1H) , 12, 58 (s, 1H) .
Exemplo 24: 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-prop-2-inil-tioureia
Ponto de fusão: 350 °C (decomposição) RMN de (d6-DMS0) : δ = 2,09 (s, 1H) , 2,44 (s, 2H) , 6,99 (d, 2 H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). 61
Exemplo 25: l-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 230 °C (decomposição) 'H- -NMH (d6 -DMSO): δ = 4,40 (s, 2H), 5,34 (d, 1H) , 5,60 (d 1H) , 6, 07-6,15 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,58 (d, 1H) , 8, 24 (d 2H) , 8, 42 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,34 (s, 1H) 12,60 (s, 1H).
Exemplo 26: 1-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-((propenil)-tioureia
Ponto de fusão: RMN de ΤΗ (d6- -DMSO): δ = 2,12 (d, 3H), 5,17 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,59 (d, 1H) , 8,25 (d, 2H) , 8,45 (d, 1H) , 9,48 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,56 (S, 1H), 14 ,67 (s, 1H).
Exemplo 27: l-alil-3-[2,3-biS-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 270 °C (decomposição) RMN de 1 H (d6- DMSO) : δ = 4,40 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,50 (d, 1H) , 6,02 -6,13 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6, 76 (d, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 7,36 (d, - 2H) , 7,62 (d , 1H), 8,42 (d, 1H) , 9, 78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H), 12,47 (s, 1H).
Exemplo 28: 1-[2,3-bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-((propenil)-tioureia 62
Ponto de fusão: 240 °C (decomposição) RMN de ΤΗ (d6- DMSO): δ = = 2, , 05 (d, 3H) , r 5,10- -5, 18 (m, 1H) 6, 74 (d, 2H) , 6, 76 (d, 2H) , 7, 20-7 , 26 (m, 1H) , 7,34 (d, 2H) 7,39 (d, 2H) , 7, 63 (d, 1H), 8 , 45 (d, 1H) , 9, 79 (s, 1H) , 9,89 (s 1H) , 11, 55 (s, 1H) , 14, 56 (d, 1H) e
Exemplo 29: l-alil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia
Ponto de fusão: 260 °C (decomposição) RMN de ΤΗ (de-DMSO) : δ = 4,40 (s, 2H) , 5,28 (d, 1H) , 5,48 (d, 1H), 6,03-6,12 (m, 1H), 6,96 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 8,16 (d, 2H), 8,43 (d, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 10,06 (s, 1H) , 11.31 (s, 1H) , 12, 40 (s, 1 H) .
Exemplo 30: l-alil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-7-il]-tioureia
Ponto de fusão: 250 °C (decomposição) RMN de 2Η (d6- -DMSO) : δ = 4, 23 (s, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,29 (d, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H), 8, 46 (d, 2H) , 8,55 (s, 1H) , , 8,64 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). 63
Exemplo 31: l-ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia
Ponto de fusão: 158-160 °C RMN de ΤΗ (d6- -DMSO) : δ = 0,52-0. 60 (m, 2H) , 0,72-0, 82 (m, 2H) , 2, 70-2,79 (m, 1H) , 7, 57-7, 65 (m, 3H) , 7, 71 (d, 1H) t 8,34 (d, 2H), 8,38 (d, 1H) , 9,21 (s, 1H), 9,46 (s, 1H) , 10, 12 (s, 1H) .
Exemplo 32: l-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-ureia
Ponto de fusão: 240 °C (decomposição) RMN de (d6- DMSO): δ = 3 ,98 (s, 2H) , 5, 19 (d, 1H) , 5,37 (d 1H) , 5, . 96- -6,05 (m, 1H), 6, 97 (d, 2H) , 7, 59 (d, 1H) , 8,22 (d 2H) , 8, 33 (d, 1H), 9,38 (s , 1H) , 9,45 (s, 1H) , 10,13 (s, 1H) 10,18 (s, 1H).
Exemplo 33: 1-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-p-tolil-ureia
Ponto de fusão: 298-299 °C RMN de (d6- -DMSO): δ = 2,29 (s, 3H), 7, 20 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,59-7,67 (m, 3H), 7,80 (d, 1H) , 8,38 (d, 2H) , 8,44 (d, t—1 9,59 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 11,46 (s, 1H).
Exemplo 34: 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(3-fenil-pirido [2,3-b]pirazin-6-il)-ureia
Ponto de fusão: 250 °C RMN de ΤΗ (d6- -DMSO): δ = 7,58- 7,67 (m , 3H), 7,74 (d, 1H) 7, 80 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8 ,39 (d, 2H), 8,48 (d 1H) , 9,53 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 11 ,82 (s, 1H) .
Exemplo 35: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia
Ponto de fusão: 226 °C RMN de ΧΗ (de-DMSO) : δ = 2, 45-2, 67 (m, 6H) , 3,40-3,48 (m, 2H) , 3,60-3,69 (m, 4H) , 7,55-7, 70 (m, 4H) , 8,30-8,40 (m, 3H) , 9,29 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
Exemplo 36: 1-fenetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-]pirazin-6-il)- ureia
Ponto de fusão: 250 °C (decomposição) RMN de ΧΗ (d6-DMSO) : δ = 2,88-2,95 (m, 2H) , 3,52-3,60 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,42 (d, 2H) , 7,58-7,68 (m, 4H), 8,37 (d, 3H), 9,25 (s , i H), 9,48 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H) .
Exemplo 37: 1-(2,3-di-piridin-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etil-ureia
Ponto de fusão: 236-237 °C RMN de ΧΗ (d6-DMSO) : δ = 1,13-1,22 (m, 3H) , 3,28-3,39 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 2H) , 7,79 (d, 1 H), 7,91- 65 7,99 (m, 4H) , 8,26 (d, 1 H) , 8,29 (d, 1 H) , 8,47 (d, 1 H) , 9,08 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H).
Exemplo 38: 1-(2,3-dimetil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etil-ureia
Ponto de fusão: 246-248 °C RMN de (d6- -DMSO): δ = 1,17 (t, 3H), 2,64 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 3, 24- 3,40 (m, 2H) , 7,55 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H) , 9, 14 (s, 1 H), 9, , 91 (s, 1 H) . 66
Tabela 1: (continuação) Χ'-'Χ. R3^ N N R1 " . LI pg R3/R4: Hidrogénio ou |\| [\J^ I i Η H Exemplo RI R2 R3 R4 R5 1 Ph H Y = S H -ch2ch=ch2 2 2-Naftilo H Y = S H -ch2ch=ch2 3 4-MeO-Ph H Y = S H -ch2ch=ch2 4 4-HO-Ph H Y = S H -ch2ch=ch2, sal de HC1 5 Ph H Y = S H -CH2C(CH3)=CH2 6 2-Naftilo H Y = S H -CH2C(CH3)=CH2 7 4-MeO-Ph H Y = S H -CH2C(CH3)=CH2 8 2-Naftilo H Y = S H -Ph-p-N02 9 4-MeO-Ph H Y = S H -Ph-p-N02 10 Ph H Y = S H -C(CH3)3 11 Ph H Y = S H -ciclopropilo 12 Ph H Y = S H -ch3 13 Ph H Y = S H -benzilo 67 (continuação) 14 Ph H Y = s H -Ph-P-F 15 Ph H Y = s H -ciclo-hexilo 16 Ph H Y = s H -CH(CH3)2 17 Ph H Y s H -l-Furan-2-ilmetilo 18 4-N02-Ph H Y = s H -ch3 19 4-HO-Ph H Y = s H -ch3 20 4-N02-Ph H Y = s H -ch2ch=ch2 21 4-C02Et-Ph H Y = s H -ch2ch=ch2 22 3-HO-Ph H Y = s H -ch2ch=ch2 23 3-Benzo[1,3]-dioxol-5-ilo H Y = s H -ch2ch=ch2 24 4-HO-Ph H Y = s H -propin-2-ilo 25 4-HO-Ph H Y = s H -CH2CH=CH2 26 4-HO-Ph H Y = s H -ch=chch3 27 4-HO-Ph 4-HO-Ph Y = s H -ch2ch=ch2 28 4-HO-Ph 4-HO-Ph Y = s H -ch=chch3 29 H 4-HO-Ph Y = s H -ch2ch=ch2 30 4-N02-Ph H H Y = S -ch2ch=ch2 31 Ph H Y = 0 H -ciclopropilo 32 4-HO-Ph H Y = 0 H -ch2ch=ch2 33 Ph H Y = 0 H -p-tolilo 34 Ph H Y = 0 H -Ph-p-Cl-7íi-CF3 35 Ph H Y = 0 H -ch2ch2- 68 (continuação)
Morfolin-4-ilo 36 Ph H Y = 0 H -fenetilo 37 2-Piridinilo 2-Piridinilo Y = 0 H -etilo 38 Metilo Metilo Y = 0 H -etilo
Efeitos biológicos dos compostos de acordo com a invenção 0 efeito inibidor dos compostos de acordo com a invenção foram testados nas seguintes cinases humanas de serina/treonina e tirosina em ensaios clássicos de cinases: PKB/Aktl, c-Raf-Mek-Erk, B-Raf-Mek-Erk, Mek-Erk, MAPKs, PDGFRbeta, Flt-3, c-Kit, c-Abl, KDR, FGFR1 e IGF1R. Foram utilizadas, quer cinases completas e também fragmentos truncados - porém, pelo menos os domínios cinase citoplasmáticos. As cinases foram preparadas como proteínas de fusão recombinantes com GST-(S-transferase da glutationa) ou HIS-Tag em cultura de células Sf9. Em função do tipo de substrato foram efectuadas as diferentes reacções de cinase em formatos de ELISA em "sandwich" ou por meio de teste mais simples de adsorção de substrato sobre discos flash de 96 poços (Perkin Elmer).
De seguida é descrito de forma mais exacta o teste da substância na cascata de c-Raf-Mek-Erk. São de seguida indicados os resultados do teste seleccionados do ensaio de c-Raf-Mek-Erk. 69
Processo: c-Raf-Mek-Erk-ELISA
Os inibidores potenciais foram em primeiro lugar estudados a uma concentração de 20 pg/mL em determinações de dose individual iniciais em microplacas de 96 poços (MTPs).
Substâncias com inibição >70% foram utilizadas para os estudos de eficácia de dose. A reconstituição da cascata de c-Raf-Mek-Erk foi quantificada com auxilio de um ELISA sem células. Foram utilizadas as seguintes proteínas de cinase preparadas de forma recombinante: 1.) GST-c-Raf-DD constitutivamente activa de células Sf9 2.) GST-Mekl não activa de E. coli e 3.) HiS-Erk2 não activa de E. coli.
Foi efectuado um ensaio típico de cinase num volume final de 50 pL com, em cada caso, 20 - 150 ng de proteína Raf, Mek, Erk, 1 mM de ATP, 10 mM de MgCl2, 150 mM de NaCl, 25 mM de beta-glicerofosfato, 25 mM de Hepes pH 7,5. Antes da reacção de cinase, foram pré-incubadas, individualmente, as substâncias teste, respectivamente durante 30 minutos, à temperatura ambiente com cada uma das três proteínas de cinase. Para a reacção de cinase, as cinases pré-incubadas com a substância teste foram combinadas e incubadas a 26 °C durante 30 minutos. A reacção foi parada com uma concentração final de 2% de SDS e 10 minutos a 50 °C num bloco de aquecimento.
Para a detecção imunológica, transferiram-se as misturas reaccionais para MTPs de 96 poços revestidos com anti-Erk-Ak (K-23, Santa Cruz Biotechnology), incubou-se à temperatura ambiente durante 60 minutos e lavou-se 3 χ com TBST. Foi adicionado anti-fosfo-Erk-Ak (#9106, New England Biolabs) 1:500 70 em 50 yL de TBST/1% de BSA e incubou-se durante a noite a 4 °C. Depois de 3 x lavagem dos MTPs com TBST misturou-se com conjugado secundário de anti-murganho-IgGP0D (#NA931, Pharmacia) 1:2500, incubou-se 1 hora à temperatura ambiente e lavou-se de novo 3 x com TBST. À detecção colorimétrica da reacção de cinase, foram pipetados nas cavidades, em cada caso, 50 pL de OPD (dicloridrato de o-fenildiamina)-tampão cromogénico e incubou-se 30 minutos a 37 °C. A reacção corada foi subsequentemente determinada num leitor de ELISA a 492 nm. A determinação experimental das curvas de dose-actividade decorreu por meio do mesmo decurso experimental para 10 concentrações escalonadas semi-logaritmicamente de 31,6 pM-100 μΜ. Os valores IC5o foram calculados em GraphPadPrism.
Os compostos de acordo com a invenção mostram uma inibição efectiva da fosforilação de Erk com valores de IC5o até 400 nM (ver exemplos de execução 4 e 12).
Exemplo de execução IC50 (μΜ) 1 aproximadamente 1,0 2 16 3 aproximadamente 1,0 4 0,4 5 aproximadamente 1,0 6 aproximadamente 100 7 43 8 > 100 71
Exemplo de execução IC50 (μΜ) 9 > 100 10 > 100 11 0,9 12 0,4 13 > 100 14 aproximadamente 50 33 > 100 34 > 100 35 15
Lisboa, 20 de Janeiro de 2009 72
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES 1. Novos derivados de pirido[2,3-b]pirazina de acordo com a fórmula geral 1I em que os substituintes R1-R4 têm o seguinte significado: RI e R2 podem significar, independentemente um do outro: (i) Hidrogénio (ii) Hidroxilo (iii) Halogéneo (iv) Alquilo, em que o resíduo alquilo é saturado e pode ser constituído por 1 até 8 átomos de C, (v) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil- heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquílo, NHS02-cicloalquílo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, 1 NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC (O)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC(O)-alquil-arilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, OS02-heterociclilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(O)-alquilo, C(0)-arilo, C(O)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(O)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, e os subst ituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo e alquil-heteroarilo por seu lado, podem estar de novo substituídos, (vi) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, 2 CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, 0-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC (0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, OSO3H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C (0) N (heteroarilo) 2, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e os substituintes 3 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo por seu lado, podem estar de novo substituídos, (vii) 0R5, em que R5 pode ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, por seu lado, podem estar de novo substituídos, (viii) SR6, em que R6 pode ser alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, por seu lado, podem estar de novo substituídos, (ix) NR7R8, em que R7 e R8 independentemente um do outro podem ser hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, por seu lado, podem estar de novo substituídos, ou R7 e R8 em conjunto significam cicloalquilo ou heterociclilo, em que cicloalquilo e heterociclilo, por seu lado, podem estar de novo substituídos. R3 e R4 podem significar, independentemente um do outro, hidrogénio ou NR9R10, sob a condição que se R3 = NR9R10, R4 = H, e se R4 = NR9R10, R3 = H, em que R9 pode ser hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, 4 heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, e os substituintes alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo, alquil-cicloalquilo, alquil-heterociclilo, alquil-arilo ou alquil-heteroarilo, por seu lado, podem estar de novo substituídos, e RIO pode siqnificar -C (Y) NR11R12, em que Y = 0, Se Rll e R12 independentemente um do outro podem significar (i) Hidrogénio, (ii) Alquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo alquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil- heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 0-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil- 5 heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (iii) Cicloalquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo cicloalquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil-heteroarilo, OSO3H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, 6 C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C (0) N (cicloalquilo) 2, C (0) N (arilo) 2, C (0) N (heteroarilo) 2/· alquilo, ou arilo, (iv) Heterociclilo não substituído ou substituído, em que o resíduo Heterociclilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com OH, 0-alquilo, 0-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo, alquil-arilo ou arilo, (v) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, 0-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 7 0C(0)-arilo, OC(O)-heteroarilo, OC (O) -alquil-arilo, OC(O)-alquil-heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, OS02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, (vi) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHC(0)-alquil-arilo, NHC(0)-alquil-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-heterociclilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, NHS02-alquil-arilo, NHS02-alquil-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, OC(0)-alquil-arilo, OC(0)-alquil- heteroarilo, 0S03H, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-heterociclilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, 0S02-alquil-arilo, 0S02-alquil-heteroarilo, 0P(0)(0H)2, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil- heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S02NH-alquil-arilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-alquil-arilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (vii) -C(0)-R17, em que R17 pode ser alquilo, arilo ou heteroarilo, e os substituintes alquilo e arilo, por seu lado, podem estar de novo substituídos, (viii) ou Rll e R12 em conjunto podem significar cicloalquilo ou heterociclilo, pode significar -C (Y) NR13R14, em que Y = NH e R13 e R14 independentemente um do outro podem significar (i) Hidrogénio, 9 (ii) Alquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo alquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S03H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (iii) Cicloalquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo cicloalquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, 10 Ν(alquilo)2' NHC(O)-alquilo, NHC(O)-cicloalquilo, NHC(O)-heterociclilo, NHC(O)-arilo, NHC(O)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, 0C(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, alquilo, ou arilo, (iv) Heterociclilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heterociclilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com OH, O-alquilo, O-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo, ou arilo, (v) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil-heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, OCF3, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, 11 O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(O)-alquilo, OC(O)-cicloalquilo, OC(O)-heterociclilo, OC(0)-arilo, OC(O)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, C(O)-alquilo, C(0)-arilo, C(O)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo) 2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(O)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, (vi) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, CN, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC (0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, 12 C(0)-heteroarilo, CO2H, C02-alquilo, CCq-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, S02-alquilo, S02-arilo, SO2NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (vii) ou R13 e R14 em conjunto podem significar cicloalquilo ou heterociclilo, pode significar -C(NR15)R16, em que R15 = H e R16 pode significar (i) Alquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo alquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, 13 OC(O)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(O)-heteroarilo, 0S02-alquilo, OS02-cicloalquilo, 0S02-arilo, OS02-heteroarilo, C(O)-alquilo, C(0)-arilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(O)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, SO3H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, (ii) Cicloalquilo não substituído ou substituído, em que o resíduo cicloalquilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-cicloalquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, OH, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-arilo, 14 C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo)2, alquilo, ou arilo, (iii) Heterociclilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heterociclilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com OH, 0-alquilo, 0-arilo, NH2, NH-alquilo, NH-arilo, alquilo ou arilo, (iv) Arilo não substituído ou substituído, em que o resíduo arilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-cicloalquilo, NH-alquil- heterociclilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, NH-alquil-NH2, NH-alquil-OH, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-cicloalquilo, S-heterociclilo, S-arilo, S-heteroarilo, OH, 0CF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, O-alquil-cicloalquilo, 0-alquil- heterociclilo, O-alquil-arilo, O-alquil-heteroarilo, O-alquil-OH, 0-(CH2)n-0, OC(0)-alquilo, OC(0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, 15 C (0) NH-alquil-heteroarilo, C (0) N (alquilo) 2/· C (0) N (cicloalquilo) 2, C(0)N(arilo)2, C (0) N (heteroarilo) 2#· SO-alquilo, SO-arilo, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, SO3H, S020-alquilo, S020-arilo, S020-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo, e n pode assumir o valor 1, 2 ou 3, (v) Heteroarilo não substituído ou substituído, em que o resíduo heteroarilo pode estar substituído uma ou várias vezes, de forma igual ou diferente com F, Cl, Br, I, CF3, NH2, NH-alquilo, NH-cicloalquilo, NH-heterociclilo, NH-arilo, NH-heteroarilo, NH-alquil-arilo, NH-alquil-heteroarilo, N(alquilo)2, NHC(0)-alquilo, NHC(0)-cicloalquilo, NHC(0)-heterociclilo, NHC(0)-arilo, NHC(0)-heteroarilo, NHS02-alquilo, NHS02-arilo, NHS02-heteroarilo, N02, SH, S-alquilo, S-arilo, OH, OCF3, 0-alquilo, O-cicloalquilo, O-heterociclilo, 0-arilo, O-heteroarilo, OC(0)-alquilo, OC (0)-cicloalquilo, OC(0)-heterociclilo, 0C(0)-arilo, OC(0)-heteroarilo, 0S02-alquilo, 0S02-cicloalquilo, 0S02-arilo, 0S02-heteroarilo, C(0)-alquilo, C(0)-arilo, C(0)-heteroarilo, C02H, C02-alquilo, C02-cicloalquilo, C02-heterociclilo, C02-arilo, C02-heteroarilo, C02-alquil-cicloalquilo, C02-alquil-heterociclilo, C02-alquil-arilo, C02-alquil-heteroarilo, C(0)-NH2, C(0)NH-alquilo, C(0)NH-cicloalquilo, C(0)NH-heterociclilo, C(0)NH-arilo, C(0)NH-heteroarilo, C(0)NH-alquil-cicloalquilo, C(0)NH-alquil-heterociclilo, C(0)NH-alquil-arilo, C(0)NH-alquil-heteroarilo, C(0)N(alquilo) 2, C(0)N(cicloalquilo)2, C(0)N(arilo)2, C(0)N(heteroarilo)2, S02-alquilo, S02-arilo, S02NH2, S02NH-alquilo, S02NH-arilo, S02NH-heteroarilo, S03H, S020-alquilo, S020-arilo, 16 SC^O-heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo; bem como os sais, derivados ou análogos fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula I, em que os sais são passíveis de ser obtidos através da neutralização dos compostos básicos com ácidos inorgânicos e orgânicos ou neutralização dos compostos ácidos com bases inorgânicas e orgânicas, bem como os seus solvatos, hidratos e formas polimórficas, em que os compostos da fórmula geral I bem como os seus sais, derivados ou análogos, seus solvatos, hidratos e formas polimórficas podem existir na forma dos seus racematos, na forma dos enantiómeros e/ou diasteriómeros puros ou na forma de misturas destes enantiómeros e/ou diasteriómeros ou na forma dos tautómeros.
- 2. Derivados de pirido[2,3-b]pirazina da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o resíduo alquilo poder ser metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isO-pentilo, neO-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, n-octilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) , propinilo (-CH2-C^CH, -C=c-CH3) , butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo e octinilo.
- 3. Derivados de pirido[2,3-b]pirazina da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o resíduo heterociclilo poder ser tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo. 17
- 4. Derivados de pirido[2,3-b]pirazina da fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o resíduo heteroarilo poder ser pirrolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, ftalazinilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, acridinilo.
- 5. Derivados de pirido[2,3-b]pirazina da fórmula geral I, de acordo com as reivindicações 1 até 4, em especial um dos seguintes compostos: l-Alil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Alil-3-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Alil-3-[3-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]- tioureia Cloridrato de l-alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3- b]pirazin-6-il]-tioureia 1-(2-Metil-alil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia 1-(2-Metil-alil)-3-(3-naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia 1-[3-(4-Metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(2-metil-alil)-tioureia 1-(3-Naftalen-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-(4-nitrO-fenil)-tioureia 1-[3-(4-Metoxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-(4-nitrO-fenil)-tioureia 1-terc-Butil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)- 18 tioureia l-Metil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia 1-Benz il-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-(4-Fluoro-fenil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Ciclo-hexil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Isopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Furan-2-ilmetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-Metil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia 1-[3-(4-Hidroxi-fenil)-pirido[2,3-]pirazin-6-il]-3-meti1-tioureia 1-Alil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia 4-[6-(3-Alil-tioureia)-pirido[2,3-b]pirazin-3-il]-benzoato de etilo l-Alil-3- [3-(3-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia l-Alil-3-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-tioureia l-[3-(4-Hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-prop-2 inil-tioureia l-Alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia 1-[3-(4-Hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-((propenil)-tioureia l-Alil-3-[2,3-biS-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6 il]-tioureia 1—[2,3-Bis-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-3-((propenil)-tioureia 19 l-Alil-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-tioureia l-Alil-3-[3-(4-nitrO-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-7-il]-tioureia l-Ciclopropil-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia l-Alil-3-[3-(4-hidroxi-fenil)-pirido[2,3-b]pirazin-6-il]-ureia 1-(3-Fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-p-tolil-ureia 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia 1-(2-Morfolin-4-il-etil)-3-(3-fenil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-ureia l-Fenetil-3-(3-fenil-pirido[2,3-]pirazin-6-il)-ureia 1-(2,3-Di-piridin-2-il-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etil- ureia 1-(2,3-Dimetil-pirido[2,3-b]pirazin-6-il)-3-etil-ureia.
- 6. Medicamento contendo, pelo menos, um composto da fórmula geral I, de acordo com as reivindicações 1 até 5.
- 7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6, em que o composto está presente na composição em combinação com, pelo menos, uma outra substância activa e/ou substâncias de suporte farmacêuticas e/ou agentes de diluição ou outros agentes auxiliares.
- 8. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 6 e 7, caracterizado por um ou vários derivados de pirido[2,3-b]pirazina da fórmula geral I, de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, serem processados com substâncias de suporte farmacêuticas convencionais e/ou agentes de diluição ou outras 20 substâncias auxiliares em preparações farmacêuticas, ou serem colocados numa forma terapeuticamente aplicável.
- 9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 5 para utilização como agente farmacêutico.
- 10. Utilização dos derivados de pirido[2,3-b]pirazina da fórmula geral I de acordo com uma das reivindicações 1 até 5 como substâncias activas terapêuticas para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças que resultam de processos de transdução de sinais celulares mal dirigidos.
- 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento de doenças baseadas em proliferações celulares patológicas, como restenose, psoríase, ateroesclerose e cirrose hepática.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento de doenças tumorais malignas ou benignas, em especial da mama, próstata, pulmões, pele e ovários.
- 13. Utilização de acordo com as reivindicações 10 até 12 para o tratamento de doenças que resultam de processos de transdução de sinais celulares mal dirigidos, de doenças baseadas em proliferações celulares patológicas e doenças tumorais malignas ou benignas, em seres humanos, mamíferos e em aves.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para a modulação de processos de transdução de sinais mal dirigidos, em especial, para influenciar a função de 21 rosina e PDGFRbeta, cinases activas e não activas de ti serina/treonina, como c-Raf, B-Raf, Mek, MAPKs, Flt-3, IGF1R, PKB/Akt1, c-Kit, c-Abl, FGFR1 e KDR. Lisboa, 20 de Janeiro de 2009 22
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