PT1888024E

PT1888024E - Composições tópicas

Info

Publication number: PT1888024E
Application number: PT67283291T
Authority: PT
Inventors: Shabtay Dikstein
Original assignee: Resdevco Res And Dev Co Ltd
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2006-05-07
Publication date: 2012-12-04
Also published as: DK1888024T4; EP2465493A1; PL2465493T3; US10660961B2; PL1888024T3; EP1888024B1; WO2006123324A1; ES2433271T3; EP2465493B1; ES2393927T3; DK1888024T3; PT2465493E; ES2393927T5; EP1888024B2; IL168603A; US20170354735A1; US20080207771A1; DK2465493T3; EP1888024A1

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES TÓPICAS"

CAMPO E ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma nova combinação de substâncias activas topicamente, para a prevenção e atenuação de danos em células causados por conservantes, detergentes ou fármacos, utilizado em composições farmacêuticas tópicas, cosméticas ou veterinárias.

Muitas substâncias são aplicadas topicamente à pele ou membranas mucosas de seres humanos ou animais, a fim de alterar a aparência do indivíduo, para proteger o indivíduo do ambiente, ou para produzir uma mudança biológica na pele ou outro tecido para fins terapêuticos, preventivos ou cosméticos. Estas substâncias podem genericamente ser chamadas de "produtos tópicos" e incluem substâncias aplicadas topicamente tais como cosméticos, fármacos tópicos com receita ou sem receita, e uma variedade de outros produtos, como sabões e detergentes.

Os produtos tópicos ocorrem numa variedade de formas, incluindo sólidos, líquidos, suspensões, semi-sólidos (tais como cremes, géis, pastas ou "barras"), pós ou líquidos finamente dispersos tais como pulverizadores ou névoas. Exemplos de produtos tópicos frequentemente classificados como "cosméticos" incluem produtos de cuidados da pele, tais como cremes, loções, hidratantes e "cosméticos de tratamento" tais como esfoliantes e/ou agentes de renovação das células da pele; fragrâncias tais como perfumes e colónias, e desodorizantes; produtos relacionados com a barba, tais como cremes, "tónicos" e pós-barba; depilatórios e outros produtos de remoção dos 2 pêlos; limpeza de pele, tonificantes e adstringentes; toalhas e lenços pré-humedecidos; loções de bronzeamento; produtos de banho, tais como óleos; produtos para cuidados dos olhos tais como loções para os olhos e removedores de maquilhagem; produtos para cuidados dos pés, como pós e sprays; corantes de pele e produtos de maquilhagem, tais como bases, blushes, rouges, sombras e delineadores, cores para os lábios e mascaras; protectores labiais e batons; produtos para cuidado e tratamento dos cabelos tais como champôs, condicionadores, corantes, tinturas, descolorantes, alisadores e produtos de ondulação permanente; produtos para bebés, tais como loções, óleos, champôs, pós e lenços humedecidos para bebés; produtos de higiene feminina, tais como desodorizantes e duchas; peelings faciais ou da pele aplicados por dermatologistas ou esteticistas, e outros. Exemplos de produtos tópicos usualmente classificadas como "fármacos tópicos" são muitos e variados, e incluem produtos sem receita e/ou produtos com receita, tais como antiperspirantes, repelentes de insectos, protectores solares e tratamentos para queimaduras solares, agentes anti-acne, antibióticos, agentes respiratórios tópicos, fármacos oculares tais como gotas para os olhos e soluções salinas, retinóides terapêuticos, agentes anticaspa, analgésicos externos como produtos de capsaicina, anticoncepcionais tópicos, sistemas de administração tópica de fármacos, agentes gastrointestinais tais como supositórios, enemas e tratamentos de hemorroidas, agentes do sistema reprodutor, tais como tratamentos vaginais, tratamentos orais tais como pastilhas, e muitos outros produtos com efeitos terapêuticos ou outros efeitos. Outros produtos tópicos incluem sabões para as mãos, faciais e corporais e detergentes e outras formas de produtos de limpeza de 3 pele, bem como detergentes domésticos e muitos outros produtos domésticos como solventes, propulsores, polidores, lubrificantes, adesivos, ceras e outros que ou são aplicados topicamente ou estão expostos topicamente ao corpo durante a utilização normal.

Num grande número de casos, os produtos tópicos contêm substâncias químicas que podem produzir "irritação", incluindo vários sintomas ou sinais de inflamação, quando aplicados à pele ou mucosa. A presente invenção é dirigida a composições para inibir a irritação associada a tais produtos tópicos. A ocorrência, frequência e natureza da irritação induzida pelo produto tópico muitas vezes varia de usuário para usuário. A gravidade da irritação para o utilizador susceptível pode variar de subclínica a ligeira até grave. Os sintomas típicos da "irritação" incluem comichão (prurido), ardor, queimação, formigamento, "aperto", eritema (vermelhidão) ou edema (inchaço). A resposta de irritação pode ser devido ao efeito directo de certas substâncias químicas tópicas sobre a pele ou a uma resposta do sistema imunitário dirigida para os produtos químicos, isoladamente ou em combinação com componentes de pele (por exemplo, antigénios).

Muitos ingredientes utilizados em produtos tópicos são conhecidos irritantes ou são potencialmente irritantes, especialmente para pessoas com "pele sensível". Estes ingredientes irritantes incluem fragrâncias, conservantes, solventes, propulsores e muitos outros ingredientes que poderiam de algum modo ser considerados componentes inertes dos produtos. Adicionalmente, muitos ingredientes activos de produtos tópicos, incluindo produtos químicos que também podem ser classificadas como fármacos, produzem irritação quando aplicados à pele. Estes incluem, mas não 4 estão limitados a ingredientes tais como esfoliantes e agentes de renovação de células da pele, fármacos anti-acne, compostos antiperspirantes, anti-histaminas, agentes anti-inflamatórios, agentes protectores da pele, substâncias químicas repelentes de insectos, protectores solares e muitos outros. Onde mais de um irritante químico está presente, os efeitos irritantes podem ser aditivos. Além disso, os ingredientes químicos podem reagir uns com os outros, ou no ambiente da pele, para formar novas substâncias químicas que são irritantes. Os veículos em que os ingredientes farmacêuticos activos são formulados também pode causar irritação em pessoas sensíveis.

Qualquer que seja a causa exacta da irritação, muitas tentativas têm sido feitas para reduzir o potencial de irritação de produtos tópicos identificando substâncias químicas que tendem a causar irritação e reduzindo a sua concentração, ou eliminando-as dos produtos. Muitos destes produtos são anunciados aos consumidores como "hipoalergénicos" ou semelhantes, para designar a tendência reduzida do produto para causar irritações nos consumidores com pele sensível. Muitas respostas de irritação da pele e mucosa, no entanto, não são de origem alérgica. Em todo o caso, muitas vezes não é possível ou prático identificar ou eliminar todas as substâncias químicas irritantes, particularmente quando o(s) produto(s) químico(s) irritante(s) é(são) o ingrediente activo do produto ou são necessários para a formulação, conservação ou por outras razões funcionais. É um objectivo da presente invenção proporcionar uma composição tópica eficaz, para combater os efeitos prejudiciais de irritantes para as células da pele. 5

Um parâmetro físico-químico é muito importante para uma boa composição tópica: maior viscosidade e aumento da dispersão da preparação. 0 aumento da viscosidade é obtido por polímeros de peso molecular elevado (igual a mais de 0,5 milhões Dalton). Maior dispersão é conseguida por agentes activos de superfície; no entanto após a utilização crónica os agentes activos de superfície têm geralmente efeitos prejudiciais. (Ver Estudos em Animais, a). Foi agora constatado de acordo com a presente invenção que todos os problemas acima mencionados de irritação por conservantes, detergentes e outros agentes prejudiciais às células desaparecem, e os efeitos benéficos são preservados ou aumentados, através da utilização de uma combinação de xilitol, mioinositol ou manitol com glicerol e/ou ureia, de preferência, juntamente com um agente activo de superfície.

As vantagens que resultam da adição de um agente activo de superfície incluem uma diminuição na tensão superficial da solução aquosa, aumentando assim a dispersão. Assim, foi agora constatado que o polissorbato 80 até mesmo a uma concentração de 0,002%, aumenta o tempo de rotura (Break Up Time (BUT)) diminuído em pacientes de olho seco. (Aceita-se que 10 segundos ou menos de BUT indica a síndrome do olho seco) (Ver Estudos em Seres Humanos). São conhecidas várias preparações externas para a pele que compreendem polióis e seus derivados seleccionados do grupo que consiste em glicerol, 1,3-propanodiol, 2-metil-1,3propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,5-pentanodiol, diglicerol, eritrol, ácido glucónico, 1,2,6-hexanotriol, iositol, lactitol, maltitol, manitol e xilitol, como descrito no documento EP 1354580 da Shiseido Company Limited. 6 A presente invenção especificamente proporciona composições farmacêuticas ou cosméticas tópicas para a prevenção e o tratamento da irritação das células da pele, que compreendem uma combinação de: • 5-18% de xilitol, mioinositol ou manitol, ou qualquer combinação destes; • 5-10% de glicerol e/ou ureia; • água; • na ausência de qualquer emulsão óleo em água ou cera em água.

Mais especificamente, de preferência, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica ou cosmética, tópica, não irritante para a pele, tal como definido acima, para a prevenção de danos nas células causados por conservantes, detergentes ou fármacos utilizados por via tópica em composições cosméticas, farmacêuticas ou veterinárias. É também descrita uma composição farmacêutica ou cosmética tópica, não irritante para as células da pele, tal como definido acima, que compreende ainda pelo menos um agente farmaceuticamente activo em solução, ou em suspensão, mas não em emulsão.

Em formas de realização preferidas da presente invenção, é proporcionada uma composição cosmética ou farmacêutica tópica, não irritante para a pele, tal como definido acima, que compreende ainda pelo menos um agente intensificador da viscosidade.

Embora a invenção seja agora descrita em conexão com certas formas de realização preferidas nos seguintes exemplos de modo que aspectos da mesma possam ser mais completamente compreendidos e apreciados, não se pretende que limitem a invenção destas formas de realização 7 particulares. Pelo contrário, pretende-se que abranjam todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídos dentro do âmbito da invenção tal como definida pelas reivindicações anexas. Assim, os exemplos seguintes que incluem formas de realização preferidas servirão para ilustrar a prática da presente invenção, subentendendo-se que os dados apresentados são a título de exemplo e para fins de discussão ilustrativa apenas de formas de realização preferidas da presente invenção e são apresentadas com a finalidade de provar que se acredita que sejam a descrição mais útil e prontamente compreendida dos procedimentos de formulação bem como dos princípios e aspectos conceptuais da invenção.

Exemplos

Exemplo 1: Colírio hidratante (exemplo de referência)

Hialuronato de sódio 0,03 g

Povidona 2,0 g

Glicerol 1,0 g

Manitol 3,2 g

Cetrimida 0,01 g

NaOH H20

qb até pH 7,0 até 100 mL

Exemplo 2: Colírio hidratante (exemplo de referência)

Glicerol 1,3 g

Xilitol 2,2 g

Cloreto de benzalcónio 0,01 g

NaOH qb até pH 7,0

H20 até 100 mL

Exemplo 3: Colírio hidratante em forma de dosagem unitária para aplicação única (exemplo de referência) 8

Hialuronato de sódio

Povidona

Glicerol

Mioinositol

NaOH H20

Exemplo 4: Colírio hidratante de referência)

Glicerol

Xilitol

Diclofenaco de sódio Cloreto de benzalcónio NaOH H20 0. 03 g 2,0 g 1, 0 g 3.2 g

qb até pH 7,0 até 100 mL anti-inflamatório (exemplo 1.3 2,2 g 0,1 g 0,01 g

qb até pH 7,2 até 100 mL

Exemplo 5: Colírio hidratante anti-inflamatório de dosagem unitária para aplicação única (exemplo de referência)

Glicerol 1,0 g Manitol 1,6 g Xilitol 1,6 g Diclofenaco de sódio 0,1 g

NaOH H20 qb até pH 7,2

até 100 mL

Exemplo 6: Gel Hidratante para a pele

Glicerol 8,0 g Manitol 5,0 g Ureia 5,0 g Glicina 5,0 g Metilparabeno 0,1 g Propilparabeno 0,01 g 9

Poliacrilato 980 ajustado ao pH 4,5 0,7 g h2o até 100 mL Exemplo 7: Gel hidratante para a pele Glicerol 10, 0 g Xilitol co o g Ureia o LD g Glicina 5, 0 g Metilparabeno 0,1 g Propilparabeno O o i g Poliacrilato 980 ajustado ao pH 4,5 0,7 g h2o até 100 mL Exemplo 8: Gel hidratante para a pele Glicerol CO o g Mioinositol 4,5 g Xilitol 3,5 g Ureia 5, 0 g Glicina 5, 0 g Metilparabeno 0,1 g Propilparabeno O o i g Poliacrilato 980 ajustado ao pH 4,5 0,7 g h2o até 100 mL Exemplo 9: Gel Hidratante com suspensão de fitoesfingo: para a pele Glicerol CO O g Xilitol 7,0 g Polietileno glicol 3350 2,0 g Fosfolipidios 0,25 g Fitoesfingosina em suspensão 0,2 g Poliacrilato 980 ou 974 1,0 g 10

10 0,1 g 0,01 g até 100 mL

Metilparabeno Propilparabeno H20

Conservantes, agentes de suspensão, excipientes e outros aditivos adequados podem ser incorporados. O pH preferido (a ser ajustado) das composições dos exemplos 6 a 9 é o pH 4,0 a 6,0. Métodos:

Estudos em Seres Humanos a. 23 pacientes de olho seco receberam em ambos os olhos 1 gota da mistura Fluoresceina-Novesina. Após 30 segundos, o olho direito foi tratado com 1 gota do frasco de tratamento. O paciente foi orientado a piscar 2-3 vezes, então o BUT da fluoresceina foi medido. Depois disso, o olho esquerdo foi tratado com uma gota do frasco de controlo, o paciente foi solicitado a piscar 2-3 vezes. Em seguida, o BUT da fluoresceina foi medido.

Materiais: Controle - NaCl a 0,9% (soro fisiológico); tensão superficial 72 mN/m

Tratamento = como o controlo + 0,002% de Tween 80; tensão superficial 49 mN/m (dyn/cm)

Resultados:

Olho Esquerdo - Controlo Olho Direito - Tratamento 7,7 ± 0,4 seg 12,7 ± 1,5 seg

Diferenças emparelhadas 5,0 ± 1,4 s (p ~ 0,001) b. Exame do tratamento, de dano conjuntival, na sindrome do olho seco.

Estudo de um mês, uso do colírio três vezes por dia:

Olho esquerdo = essencialmente Glicerol isotónico (produto comercializado) (E).

Olho direito = 50% de Glicerol isotónico + 50% de Xilitol isotónico (D). 11

Paciente N° Marcação Rosa de Bengala (Escala Oxford) Antes Um mês D E D E 1 3 3 1 2 2 2 3 0 2 3 2 3 0 2 4 3 3 1 2 5 1 3 1 2 Média 2,0 3, 0 0,6 2

Paciente N° Satisfação Pessoal Antes Um mês D E D E 1 0 0 2 1 2 0 0 2 1 3 0 0 2 1 4 0 0 2 1 5 0 0 2 1 Média 0 0 2 1 1 = melhor

Essencialmente, os mesmos resultados foram obtidos, mas utilizando Mioinositol em vez de Xilitol.

Estudos em Animais a. 3 coelhos foram tratados durante 3 meses duas vezes por dia com colírio, ajustado para pH 7,0. A secção transversal média das células epiteliais da córnea e a percentagem de células danificadas foram avaliadas por electromicroscopia. Ο = insatisfeito 2 = muito melhor 12

Tratamento Secção transversal em μ2 % de Células danificadas Nenhum 590 16 0,9% de NaCl 542 28 0,01% de Cloreto de benzalcónio + 0,9% de NaCl 538 29 0,01% Cloreto de benzalcónio + 2,5% de Glicerol 699 14 0,01% de Brometo de Cetrimónio + 0,9% de NaCl 591 27 0,01% de Brometo de Cetrimónio + 2,5% de Glicerol 625 19 0,1% de EDTA Na2 + 0,9% de NaCl 531 15 0,1% de EDTA Na2 + 2,5% de Glicerol 616 17 0,025% de Polisorbato 80 + 0,9% de NaCl 440 25 0,025% de Polisorbato 80 + 2,5% de Glicerol 600 18 2,5% de Glicerol 605 17 0,01% de Cloreto de benzalcónio + 4,5%de Xilitol 554 19 0,01% de Cloreto de benzalcónio + 5,4% de mioinositol 584 19 0,01% de Cloreto de benzalcónio + 5,4% Manitol 570 21 b. Prevenção de pele seca (irritação) causada por 2% de lauril sulfato de sódio (Método: modificação de Sagiv et al. Skin Res. Technol. 6, 37, 2000) A aplicação tópica diária de polióis isotónicos ou molares em água desionizada, meia hora antes da aplicação do lauril sulfato de sódio a 2% em água desionizada (SLS), em um dos dois flancos raspadas de cobaias, por três dias consecutivos, foi examinada a fim de evitar a "síndrome da pele seca" induzida por SLS. A secura da pele e eritema foram medidos quatro dias mais tarde, in vivo:

Nome Concentração Corneometer Mexameter Glicerol 1 M 5,5 + 1,9 (E) 4,1 ± 3,3 (E) Glicerol 0,3 M 25,9 ± 1,7 (NE) 27,4 + 2,2 (NE) xilitol 0,3 M 2,8 ± 1,0 (E) 0,2 ± 0,4 (E) Mioinositol 0,3 M 0,3 ± 1,1 (E) 5,1 ± 0,9 (E?) Manitol 0,3 M 2,2 ± 1,6 (E) 1,7 ± 0,5 (E) 13

Tratamento de pele seca induzida por 2% de lauril sulfato de sódio (Sagiv et al. Skin Res. Technol. 6, 37, 2000)

Nome Concentração Corneometer Mexameter Glicerol 1 M 3,2 ± 1,7 (E) 1,5 ± 3,0 (E) Glicerol 0,3 M 3,3 ± 2,3 (E) 21,2 ± 0,9 (NE) Xilitol 0,3 M 1,3 ± 1,1 (E) 1,2 ± 0,9 (E) Mioinositol 0,3 M 0,7 ± 1,8 (E) 1,0 ± 0,9 (E) Manitol 0,3 M 14 ± 0,6 (E) -0, 1 ± 0,9 (E) E = Eficaz = Nenhuma diferença significativa ou pouca diferença entre o lado tratado e o não tratado. NE = Não eficaz = muita diferença e diferença entre o lado tratado e o não tratado.

Foi alegado que para ter certeza da eficácia tanto a medição do "Corneometer" como do "Mexameter" tem de ser "eficaz" (Sagiv et al. Skin Res. Technol. 6, 37, 2000).

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica ou cosmética tópica destinada à prevenção e ao tratamento de irritação das células da pele, caracterizada por compreender uma combinação de: 5-18% de xilitol, mioinositol ou manitol, ou qualquer combinação destes; 5-10% de glicerol e/ou ureia; água; na ausência de qualquer emulsão óleo em água ou cera em água.

2. Composição farmacêutica ou cosmética tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter adicionalmente pelo menos um agente intensificador da viscosidade.

3. Composição farmacêutica ou cosmética tópica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido agente intensificador da viscosidade consistir num polímero com um peso molecular igual a mais de 0,5 milhões Dalton.

4. Composição farmacêutica ou cosmética tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o pH da referida composição ser entre 4,0 e 6,0.

5. Composição farmacêutica ou cosmética tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser útil na prevenção e atenuação de danos em células, causados por conservantes, detergentes ou fármacos, utilizados em composições farmacêuticas tópicas, cosméticas ou veterinárias.

6. Composição farmacêutica ou cosmética tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter adicionalmente um agente activo de superfície.