PT1896401E

PT1896401E - Síntese de sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas não saturados

Info

Publication number: PT1896401E
Application number: PT67361030T
Authority: PT
Inventors: Premkumar E Reddy; Ramana M V Reddy; Stanley C Bell
Original assignee: Univ Temple; Onconova Therapeutics Inc
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2013-07-17
Also published as: ES2417135T3; WO2006091870A3; PL1896401T3; EP1896401A4; CA2599169A1; SI1896401T1; US20090124828A1; WO2006091870A2; IL185400A0; AU2006216544A1; US8143453B2; IL185400A; EP1896401A2; CA2599169C; AU2006216544B2; DK1896401T3; EP1896401B1

Description

Descrição

SÍNTESE DE SULFURETOS, SULFONAS, SULFÓXIDOS E SULFONAMIDAS NÃO SATURADOS

Campo da Invenção A invenção relaciona-se com um processo para a preparação de sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas a, β insaturados via β-cetosulfuretos, β-cetosulfonas, β-cetosulfóxidos e β-cetosulfonamidas intermediários, respectivamente.

Antecedentes da Invenção

Determinadas sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas α, β insaturados, em particular as benzilsulfonas estiril, têm mostrado possuir actividade antiproliferativa, radioprotectora e quimioprotectora. Consultar as patentes americanas 6, 599, 932, 6, 576, 675, 6, 548,553, 6, 541, 475, 6, 486, 210, 6, 414,034, 6, 359, 013, 6,201,154, 6, 656, 973 e 6, 762,207 .

Foram preparadas sulfonas (E)-α, β insaturadas, por exemplo, por condensação Knoevenagel de aldeídos aromáticos com sulfonas, tais como ácidos acéticos 2-(arilmetilsulfonil) . O procedimento é descrito para a síntese das sulfonas de estiril por Reddy et ai., Acta. Chim. Hung. 115:269-71 (1984); Reddy et al. , Sulfur Letters 13 : 83-90 (1991) ; Reddy et al. , Synthesis No. 4, 322-323 (1984); e Reddy et al., Sulfur Letters 1:43-48 (1987) . 1/60

Vedula et al em "New Styryl Sulfones as Anti-cancer Agents" (European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.38, no. 9, 2003, pages 811-824) descreve um processo para produzir compostos (E) - sulfóxido estiril benzil, com base na reacção de um composto de cetona sulfureto para reduzir a parte da cetona para formar um álcool de sulfureto, oxidando o álcool de sulfureto para obter álcool de sulfona , e de seguida fazendo reagir os compostos sulfona sob condições suficientes para desidratar a parte de álcool secundário. No entanto, este processo requer em particular um passo de oxidação intermediário, e é apenas baseado em certos compostos heteroaril. São desejados métodos sintéticos alternativos para preparar sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas (E)-α, β insaturados.

Campo da Invenção I. Métodos de Preparação

Como um aspecto da invenção, são providos processos químicos para a preparação de determinados compostos da Fórmula I, ou sais da mesma, com uma actividade antiproliferativa útil e para a preparação de intermediários úteis na preparação de tais compostos. É provido um processo para a preparação de um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma:

2/60 em que:

Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente do arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é N ou CH; n é 0, 1 ou 2, preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 2; R é -H ou - (Ci-Cs) hidrocarbil; e * indica que, quando X é CH, e R é outro que não -H, a configuração dos substituintes no átomo de carbono de X é (R) -, (S) - ou qualquer mistura de (R) - e (5)-; desde que quando X é N, então n é 2; que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma:

em que, Ar1, Ar2, R, η, X e * são como definidos acima para a Fórmula I, sob condições suficientes para reduzir a parte da cetona do composto da Fórmula II para um álcool secundário, para formar um composto de acordo com a Fórmula III, ou um sal da mesma:

3/60 em que Ar1, Ar2, X, n, * e R são como definidos para os compostos de acordo com a Fórmula I, e Φ indica que a configuração dos substituintes no átomo de carbono designado é (R)(S)- ou qualquer mistura de (R)- e (5)-; (b) fazer reagir o dito composto de acordo com a Fórmula III preparada no passo (a), ou um sal da mesma, sob condições suficientes para desidratar a parte do álcool secundário do composto da Fórmula III para formar um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma; e (c) isolar o dito composto de acordo com a Fórmula I formada no passo (b) , ou um sal da mesma, da mistura de reacção do passo (b) . 0 composto de acordo com a Fórmula III, ou um sal da mesma, pode opcionalmente ser isolado antes de executar a reacção da desidratação do Passo (b) , ou o passo de desidratação pode ser realizado sem o isolamento do composto intermediário da Fórmula III .

De acordo com as formas de realização preferidas da invenção, os substituintes no Ar1 do arilo ou heteroaril substituído podem ser independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de halogéneo, - (Ci-C8) hidrocarbil, -C(=0)R2, -NR22,

-NHC (=0) R3, -NHSO2R3, -NH (C2-C6) alquileno-C (=0) R6, -NHCR2R4C (=0) R6, -C (=0) OR2, -C(=0)NR22, -N02, -C=N, -0R2, -0C(=0)R3, -0S02R3, -0 (C2-C6) alquileno-C (=0)R6, -OCR2R4C (=0) R6,-P (=0) (OR2) 2, -0P (=0) (OR2) 2, -0 (C2—C6) alquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, -NHC (=NH) NHR2, - (Ci-Cõ) haloalquilo, -0 (Ci-Cô) haloalquilo e -N=CH-R7; e substituintes no Ar2 do arilo substituído ou heteroaril substituído podem ser independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de - (Ci-Cs) hidrocarbil, -C(=0)R2, halogéneo, -N02, -C=N, -OR2, -C (=0) OR2, -NR22, - (Ci-C6) haloalquilo e -0 (C1-C6) haloalquilo; em que: 4/60 cada R2 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H e -(Ci-Cg)hidrocarbil; cada R3 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de - (Ci-Cg) hidrocarbil, -0 (Ci-Cg) hidrocarbil, arilo substituído e não substituído, heterociclil(C1-C3)alquilo substituído e não substituído, heteroaril(C1-C3)alquilo substituído e não substituído, - (C2-C10)heteroalquil, - (Ci-C6) haloalquilo, -CR2R4NHR5, -NR22, - (C1-C3) alquileno NH2, - (C1-C3) alquileno-N ( (C1-C3) ) alquilo) 2, - (C1-C3)

perf luoroalquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, - (C1-C3) alquileno-N+ ( (C1-C3) alquilo) 3, ~ (C1-C3) alquileno-N+ (CH2CH2OH) 3, - (Ci-C3) alquileno-OR2, - (C1-C4) alquileno-C02R2, - (C1-C4) alquileno-C (=0) halogéneo, halo (C1-C3) alquilo-, - (C1-C3) alquileno-C (=0) (C1-C3) alquilo, e - (C1-C4) perf luoroalquileno-C02R2; cada R4 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H, - (Ci-C6) alquilo, - (CH2) 3-NH-C (NH2) (=NH) , -ch2c (=0)NH2, -ch2co2r2, -ch2sh, - (CH2) 2C (=0)-nh2, - (CH2) 2co2r2, -CH2- (2-imidazolilo) , -(CH2)4-NH2, - (CH2) 2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-0H, -CH(0H)-CH3, -CH2-(3-indolilo) , e -CH2(4-hidroxifenil);

cada R5 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H, -C(=0) (C1-C7) hidrocarbil e um resíduo peptidil terminalmente ligado carboxi que contém de 1 a 3 aminoácidos nos quais o grupo amino terminal do resíduo peptidil está presente como um grupo funcional seleccionado a partir do grupo que consiste de -NH2, -NHC (=0) (Οχ-Οε) alquilo, -NH (Ci-C6) alquilo, -N ( (Ci-C6) alquilo) 2 e -NHC (=0) 0 (C1-C7) hidrocarbil; cada R6 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -0R2, -NR22, e um resíduo peptidil terminalmente ligado amino que contém desde 1 a 3 aminoácidos no qual o grupo carboxil terminal do resíduo peptidil está presente como um grupo funcional seleccionado a partir do grupo que consiste de -C02R2 e -C (=0) NR22; e 5/60 cada R7 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; desde que o maior número de substituintes no Ar1 e Ar2 seja igual ao número de átomos de hidrogénio substituíveis no anel ao qual os substituintes estão anexados.

Os substituintes em grupos arilo ou heteroaril substituído, que compreendem R3 ou R7, são, de preferência, independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de - (Ci-C6) alquilo, - (Ci-C6) alcoxi, halogéneo, -C (=0) (Ci-C6) alquilo, -NH2, -NH (Ci-C6) alquilo, -N( (Ci-C6) alquilo) 2, -NHC (=0) (Ci-C6) alquilo, -N02, -C=N, (Ci-C6) haloalquilo, - (Ci-C6) alquileno-NH2, -C02H, -C0NH2f -C(=NH)NH2, e heterociclil (Ci-C6) alquilo; em que os anéis de heterociclil que compreendem heterociclil(Ci-C6)alquilo são opcionalmente substituídos por -(Ci-Cô)alquilo ou C(=0) (Ci-C6) alquilo.

Os substituintes nos grupos heterociclil substituídos que compreendem R3 são preferíveis e independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de - (Ci-C6) alquilo, - (Ci-C6) alcoxi, halogéneo, -C(=0) (Ci-C6) alquilo, -C02H, e C0NH2.

De acordo com algumas formas de realização preferidas da invenção, Ar1 é fenilo. De acordo com outras formas de realização preferidas da invenção, Ar2 é fenilo. De acordo ainda com outras formas de realização preferidas da invenção, Ar1 e Ar2 são fenilo.

Preferivelmente, quando Ar1 e Ar2 são ambos fenilo, Ar1 e Ar2 são, pelo menos, mono-substituídos.

De acordo com algumas formas de realização, os grupos arilo e heteroaril que compreendem Ar1 e Ar2 são mono-, bi- ou tri-substituídos. De acordo com outras formas de realização, os grupos arilo e heteroaril que compreendem Ar1 e Ar2 são substituídos em todas as posições substituíveis. 6/60 R é preferivelmente -H ou - (Ci-Cs) alquilo, mais preferivelmente -H ou -(C1-C6)alquilo, mais preferível -H.

De acordo com formas de realização da invenção particularmente preferidas, o composto de acordo com a Fórmula I, que é preparada de acordo com o processo da invenção, é seleccionado a partir do grupo que consiste de: (£)-5-(2,4,β-trimetoxiestirilsulfonamido)-2-metoxifenol; 5 —({[(1£)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinil]sulfonil}amino)-2-metoxifenilamina; ácido acético 2 — [5— ({ [ (1£7) —2 — (2,4,6-trimetoxifenil)vinil]sulfonil}amino)-2-metoxi-fenilo amino];(E)-N-fenilo-4-fluoroestirilsulfonamida; (E)-N-fenilo-4-iodoestirilsulfonamida; (E)-N-fenilo-4-cloroestirilsulfonamida; (E)-N-4-metoxifenil-4-cloroestirilsulfonamida; (E)-N-4-metoxifeni1-estirilsulfonamida; (E)-N-4-metoxifeni1-4-metoxiestirilsulfonamida; (E)-Ν-4-clorofenil-4-cloro-estirilsulfonamida; (E)-Ν-4-clorofenil-4-fluoroestirilsulfonamida; (E)-N-4-clorofenil-4-bromoestirilsulfonamida; (E)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)-metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenilamina); (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxibenzenamina; ácido acético (£}—2—(5—((2,4,6— trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenilamina); 1-((£)-2-(benzilsulfonil)vinil)-4-fluorobenzeno; 1- ( (£) -2 - (benzilsulfonil)vinil)-4-iodobenzeno; 1-((£)-2-(benzilsulfonil)vinil)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-cloroestirilsulfonil)metilo)-4-metoxibenzeno; (£)-l-metoxi-4-((estirilsulfonil)metilo)benzeno; (£)-1-((4-metoxiestirilsulfonil)metilo)-4-metoxibenzeno; (£)-1-((4-cloroestirilsulfonil)metilo)-4-clorobenzeno; 7/60 (Ε)-1-((4-fluoroestirilsulfonil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-bromoestirilsulfonil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)- 2-(5- ((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenilamina)-2-ácido fenilacético; (E)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (-B)-2-(5-( (2,4, 6-trimetoxiest irilsulf inil) metilo) -2-metoxifenilamino); (E) -5- ( (2,4,6-trimetoxiestirilsulfinil)metilo)-2-metoxibenzenamina; ácido acético (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfinil)metilo)-2-metoxifenilamino); 1- ((E)-2- (benzilsulfinil)vinil)-4-fluorobenzeno; 1- ( (E) -2 - (benzilsulfinil)vinil)-4-iodobenzeno; 1-((E)-2-(benzilsulfinil)vinil)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-cloroestirilsulfinil)metilo)-4-metoxibenzeno; (E)-l-metoxi-4-((estirilsulfinil)metilo)benzeno; (E)-1-((4-metoxiestiril sulfinil)metilo)-4-metoxibenzeno; (£)-1-((4 -cloroestiril-sulfinil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-fluoroestirilsulfinil)metilo)-4-clorobenzeno; (£)-1“((4-bromoestirilsulfinil)metilo)-4-clorobenzeno; (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfinil)metilo)-2-metoxif enilamina)-2-ácido fenilacético; (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (£)“2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenila mino); (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxibenzenami na; ácido acético (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenila mino); (£)-(4-fluoroestiril)(benzil)sulfano; (£}-(4-iodoestiril)(benzil)sulfano; (£}-(4-cloroestiril)(benzil)sulfano; (£)-(4-cloroestiril)(4-metoxibenzil)sulfano; 8/60 (Ε)-(4-metoxibenzil)(estiril)sulfano; (E)-(4-metoxibenzil)(4-metoxiestiril)sulfano; (E)-(4-clorobenzil)(4-cloroestiril)sulfano; (E)-(4-clorobenzil)(4-fluoroestiril)sulfano; (E)-(4-bromoestiril)(4-clorobenzil)sulfano; (E)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenila mino)-2-ácido fenilacético; e sais dos mesmos.

Os compostos da Fórmula I em que X é CH e n é 1 (sulfóxidos oí, β insaturados) e os compostos da Fórmula I em que X é CH e n é 2 (sulfonas α, β insaturadas) , ou sais da mesma, podem também ser preparados por processos de oxidação em que os compostos de acordo com a Fórmula I, em que n é 0, ou sais da mesma, são usados como intermediários químicos.

De acordo com um exemplo, um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma, em que:

Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente do arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é CH; n é 1 ; R é -H ou - (Ci-C8) hidrocarbil; e * indica que, quando R é outro que não -H, a configuração dos substituintes no átomo de carbono de X é (R)-, (S)- ou qualquer mistura de (R)- e (S)-; desde que, quando Ar2 é fenilo não substituído, então Ar1 é outro que não 4-(Ci-Ce)alcoxifenil, é preparado pelos passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula I, em que Ar1, Ar2, X, * e R são como acima definido, e n é 0, ou um sal dos mesmos, com pelo menos um agente oxidante capaz de oxidar um sulfureto para um sulfóxido; e (b) isolar um composto de acordo com a Fórmula I, em que n é 1, ou um sal do mesmo, a partir de produtos de reacção. 9/60

De acordo com outro exemplo, um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma, em que:

Ar1 e Ar2 são independentemente seleccionados a partir de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é CH; n é 2; R é -H ou - (Ci-Cs) hidrocarbil; e * indica que, quando R é outro que não -H, a configuração dos substituintes no átomo de carbono de X é (R)~, (S)- ou qualquer mistura de (R)- e (S)~; desde que, quando Ar2 é fenilo não substituído, então o Ar1 é outro que não 4-(Cg-Ce) alcoxifenil, é preparado pelos passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula I, em que Ar1, Ar2, X, * e R são como acima definidos, e n é 0, ou um sal do mesmo, com pelo menos um agente de oxidação capaz de oxidar um sulfureto numa sulfona; e (b) isolar um composto de acordo com a Fórmula I, em que n é 2, ou um sal do mesmo, a partir de produtos de reacção.

De acordo com outra forma de realização da invenção, os compostos de acordo com a Fórmula II, ou sais da mesma, podem ser preparados, por exemplo, ao fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula IIc, ou um sal da mesma: 10/60

co2h

R

Hc em que Ar1, X, R, * e n são como definidos acima para compostos de acordo com a Fórmula I, com um composto de acordo com a Fórmula Ild, ou um sal da mesma:

Hd em que Ar2 é como definido acima para compostos de acordo com a Fórmula I. A reacção dos compostos da Fórmula IIc e Fórmula Ild é realizada sob condições adequadas para acilação electrofilica do anel aromático do Ar2. Um composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma, é isolado dos produtos de reacção.

Um composto de acordo com a Fórmula IIc, em que X é N e n é 2, ou um sal da mesma, pode ser preparado, por exemplo, por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula lie, ou um sal da mesma:

H lie 11/60 em que Ar1 e R são como definidos aqui para compostos de acordo com a Fórmula I, com um composto de acordo com a Fórmula Ilf:

Ilf em que Re é -alquilo (Ci-Ce) e L é um qrupo lábil, preferivelmente um halogéneo, mais preferivelmente -Cl ou -Br; para formar um composto de acordo com a Fórmula Ilg, ou um sal da mesma:

R ng em que Ar1 e R são como definidos aqui para compostos de acordo com a Fórmula I, n é 2, e Re é - (Ci-Cô) alquilo; e (b) hidrolisar o composto da Fórmula Ilg, formado no passo (a) , ou um sal da mesma, para formar um composto de acordo com a Fórmula IIc, em que XéNené2, ou um sal da mesma.

Os reagentes adequados para hidrólise de um composto da Fórmula Ilg incluem, por exemplo uma ou mais bases, preferivelmente hidróxidos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos terrosos ou carbonatos ou bicarbonatos, carbonatos ou bicarbonatos, mais preferivelmente, hidróxidos de metais alcalinos tais como, por exemplo, LiOH e NaOH. A hidrólise de um composto da Fórmula Ilg é preferivelmente realizada na presença de um solvente aquoso, mais preferivelmente uma mistura de água com um ou mais solventes hidromisciveis seleccionados a partir do grupo que consiste de metanol, etanol, acetonitrilo e tetrahidrofurano. 12/60

Um composto de acordo com a Fórmula IIc, em que X é CH e n e 0, ou um sal da mesma, pode ser preparado, por exemplo, por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula IIB, ou um sal da mesma:

/SH X

Hb em que X é CH, e Ar1, * e R são como definidos aqui para os compostos da Fórmula I; com um composto de acordo com a Fórmula Ilh:

nh em que Re é - (Οχ-Οβ) alquilo e L é um grupo lábil, preferivelmente um halogéneo, mais preferivelmente -Cl ou -Br; para formar um composto de acordo com a Fórmula Ili, ou um sal da mesma:

em que Ar1, R, n e Re são com definidos acima; e 13/60 (b) hidrolisar o composto da Fórmula Ili, formado no passo (a) , ou um sal da mesma, para formar um composto de acordo com a Fórmula IIc, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma.

Os reagentes e solventes adequados para hidrólise de um composto da Fórmula Ili são como acima descritos para hidrólise de um composto da Fórmula Ilg.

Os compostos de acordo com a Fórmula IIc, em que X é CH e n é 1, ou sais da mesma, podem ser preparados, por exemplo, por um processo que compreende fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula IIc, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma, com um agente de oxidação capaz de oxidar um sulfureto para um sulfureto a um sulfóxido para formar um composto de acordo com a Fórmula IIc; em que X é CH e n é 1, ou um sal da mesma.

Os compostos de acordo com a Fórmula IIc, em que X é CH e n é 2, ou sais da mesma, podem ser preparados, por exemplo, por um processo que compreende fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula IIc, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma, com um agente de oxidação capaz de oxidar um sulfureto para uma sulfona para formar um composto de acordo com a Fórmula IIc; em que X é CH e n é 2, ou um sal da mesma.

De acordo com outra forma de realização da invenção, os compostos de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 0, e sais da mesma, podem ser preparados, por exemplo, por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula lia, ou um sal da mesma: 14/60

em que Ar2 é definido como para compostos da Fórmula I, e L é um grupo lábil, com um composto de acordo com a Fórmula Ilb, ou um sal da mesma:

Ar

C. * SH

Ilb em que X é CH, e Ar1, * e R são como definidos acima para compostos de acordo com a Fórmula I, para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma. O composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma, pode opcionalmente ser isolado antes de avançar com o uso do composto da Fórmula II na preparação de um composto de acordo com a Fórmula I. Alternativamente, o processo de preparação de um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma, pode ser realizado sem isolamento do composto intermediário da Fórmula II.

De acordo com algumas formas de realização preferidas da invenção, X é CH. De acordo com algumas formas de realização da invenção, em que X é CH, n é 0. De acordo com outras formas de realização da invenção, em que X é CH, n é 1. De acordo ainda 15/60 com outras formas de realização da invenção, em que X é CH, n é 2.

De acordo com uma forma de realização da invenção, os compostos de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 1, ou sais da mesma, podem ser preparados, por exemplo, por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula lia, ou um sal da mesma:

O

na em que Ar2 é definido como para compostos da Fórmula I, e L é um grupo lábil, com um composto de acordo com a Fórmula Ilb, ou um sal da mesma:

Ar1

(X * SH

R 11b em que X é CH, e Ar1, * e R são como acima definidos para compostos de acordo com a Fórmula I, para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma; e (b) fazer reagir o composto de acordo com a Fórmula II formado no passo (a) , ou um sal da mesma, com um agente de oxidação capaz de oxidar um sulfureto para um sulfóxido para formar um composto 16/60 de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 1, ou um sal da mesma. 0 composto de acordo com a Fórmula II formado no passo (a) , ou um sal da mesma, pode opcionalmente ser isolado antes de fazer reagir com um agente de oxidação no passo (b), ou a oxidação do passo (b) pode ser realizada sem o isolamento do composto intermediário da Fórmula II.

De acordo com outra forma de realização da invenção, os compostos de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 2, ou um sal da mesma, podem ser preparados, por exemplo, por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula lia, ou um sal da mesma:

O

Ua 2 em que Ar e definido como para compostos da Fórmula I, e L é um grupo lábil, com um composto de acordo com a Fórmula 11b, ou um sal da mesma:

R

Hb 17/60 em que X é CH, e Ar1, * e R são como acima definidos para compostos de acordo com a Fórmula I, para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma; e (b) fazer reaqir o composto de acordo com a Fórmula II formado no passo (a) , ou um sal da mesma, com um aqente de oxidação capaz de oxidar um sulfureto para uma sulfona para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 2, ou um sal da mesma. II. Intermediários São providos compostos, os quais sendo úteis como intermediários nos processos acima descritos para a preparação dos compostos da Fórmula I com actividade antiproliferativa.

De acordo com um exemplo, é provido um composto de acordo com a Fórmula IA (isto é, um composto da Fórmula I em que X é CH e n é 0), ou um sal da mesma:

IA em que:

Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente do arilo substituído ou heteroaril substituído ou não substituído; R é -H ou - (Ci-Cs) hidrocarbil; * indica que, quando R é outro que não -H, a configuração dos substituintes no átomo de carbono de X é (R)-/ (S)-ou qualquer mistura de (R)- e (S)-. 18/60

Os intermediários preferidos de acordo com a Fórmula IA incluem aqueles onde os substituintes no Ar1 do arilo ou heteroaril substituído são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de halogéneo, - (Ci-Cs) hidrocarbil, -C(=0)R, -NR22, -NHC(=0)R3, -NHS02R3, -NH (C2-C6) alquileno-C (=0) R6, -NHCR2R4C (=0)R6, -C (=0) OR2, -C(=0)NR22, -N02, -0N, -0R2, -OC (=0) R3, -0S02R3, -0 (C2-C6) alquileno-C (=0)R6, -OCR2R4C (=0) R6, -P (=0) (0R2)2,-0P(=0) (OR2)2, -0 (C2-C6) alquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, -NHC (=NH) NHR2, - (Ci-Cô) haloalquilo, -0 (Ci_C6) haloalquilo e -N=CH-R7; e os substituintes no Ar2 do arilo substituído ou heteroaril substituído são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de - (Ci-C8) hidrocarbil, -C(=0)R2, halogéneo, -N02, -C=N, -OR2, -C(=0)0R2, -NR22, - (Ci_C6) haloalquilo e -0 (Ci-C6) haloalquilo; em que cada R2 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H e -(Ci-C8)hidrocarbil; cada R3 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de: - (Ci-Cs) hidrocarbil, -0 (Ci-Cs) hidrocarbil, arilo substituído e não substituído, heterociclil alquilo(Ci-C3)substituído e não substituído, heteroaril (Ci-C3)alquilo substituído e não substituído, - (C2-Cio) heteroalquil, - (Οχ-Οε) haloalquilo, -CR2R4NHR5,-NR22, - (C1-C3) alquilenoNH2, - (C1-C3) alquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, - (Ci - C3) perfluoroalquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, - (C1-C3) alquileno-N + ( (C1-C3) alquilo) 3, - (C1-C3) alquileno-N+ (CH2CH2OH) 3, - (C1-C3) alquileno-OR2, - (C1-C4) alquileno-C02R2, - (C1-C4) alquileno-C (=0) halogéneo, halo (C1-C3) alquilo-, - (C1-C3) alquileno-C (=0) (C1-C3) alquilo, e - (C1-C4) perf luoroalquileno-C02R2; cada R4 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H, - (Ci-C6) alquilo, - (CH2) 3-NH-C (NH2) (=NH) , -CH2C (=0)NH2, -CH2C02R2, -CH2SH, - (CH2) 2C (=0)-nh2, - (CH2) 2co2r2, -CH2- (2-imidazolil) , - (CH2) 4-NH2, - (CH2) 2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-0H, -CH(0H)-CH3, -CH2-(3-indolil) , e -CH2-(4-hidroxifenil); 19/60 cada R5 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H, -C(=0) (C1-C7) hidrocarbil e um resíduo peptidil terminalmente ligado por carboxi que contém de 1 a 3 aminoácidos nos quais o grupo amino terminal do resíduo peptidil está presente como um grupo funcional seleccionado a partir do grupo que consiste de -NH2, -NHC (=0) (Οχ-Οε) alquilo, -NH (Ci-C6) alquilo, -N ( (0χ-06) alquilo) 2 e -NHC (=0) 0 (C1-C7) hidrocarbil; cada R6 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -0R2, -NR22, e um resíduo peptidil terminalmente ligado por amino que contém desde 1 a 3 aminoácidos nos quais o grupo carboxil terminal do resíduo peptidil está presente como um grupo funcional seleccionado a partir do grupo que consiste de -C02R2 e -C(=0)NR22; e cada R7 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; desde que o maior número de substituintes no Ar1 e Ar2 seja igual ao número de átomos de hidrogénio substituíveis no anel ao qual os substituintes estão anexados.

Os substituintes nos grupos heteroaril ou arilo substituídos que compreendem R3 ou R7 são, de preferência, independentemente seleccionados do grupo que consiste de -(Ci-C6)alquilo, - (Οχ-Οε) alcoxi, halogéneo, -C (=0) (Οχ-Οε) alquilo, -NN2, -NH (Cx-C6) alquilo, -N (Ci-C6) alquilo) 2, -NHC (=0) (Cx-C6) alquilo, -N02, C=N, (Cx-C6) haloalquilo, - (Cx-C6) alquileno-NH2 , -C02H, C0NH2, C (=NH) NH2, e heterociclil (Ci-C6) alquilo; em que os anéis heterocíclicos que compreendem heterociclil (Οχ-Οε) alquilo são opcionalmente substituídos por -(Οχ-Οε)alquilo ou C (=0) (Οχ-Οε) alquilo .

Os substituintes nos grupos heterociclil substituídos que compreendem R3 são, de preferência, independentemente 20/60 seleccionados a partir do grupo que consiste de - (Ci-C6) alquilo, - (Ci-C6) alcoxi, halogéneo, -C (=0) (Ci-C6) alquilo, -C02H, e C0NH2.

Mais preferivelmente, para intermediários de acordo com a Fórmula IA, os substituintes no Ar1 são seleccionados a partir do grupo que consiste de -0R2, -NR22, e -NH-CR2R4-C (=0) R6; e os substituintes no Ar2 são seleccionados a partir do grupo que consiste de -0R2.

Preferivelmente, para intermediários de acordo com a Fórmula IA, um dos Ar1 e Ar2 é fenilo substituído. Mais preferivelmente, para intermediários de acordo com a Fórmula IA, o Ar1 e Ar2 são fenilo substituído.

Outros intermediários da Fórmula IA são aqueles em que os grupos arilo e heteroaril que compreendem Ar1 e Ar2 são mono-, bi- ou tri-substituídos. Em outros exemplos, os grupos arilo e heteroaril que compreendem Ar1 e Ar2 são substituídos em todas as posições substituíveis. De acordo com alguns exemplos preferidos, Ar1 e Ar2 são substituídos nas posições 3- e 4-. De acordo com alguns exemplos preferidos, Ar2 é substituído nas posições 2- e 6-. De acordo com outros exemplos preferidos, Ar2 é substituído nas posições 2-, 4- e 6-.

Nos compostos da fórmula IA, R é preferivelmente -H ou - (Ci-Cg) alquilo, mais preferivelmente -H ou - (Ci-C6) alquilo, mais preferivelmente -H; R2 é preferivelmente -H ou - (Ci-C3) alquilo, mais preferivelmente -H ou -CH3, mais preferivelmente -H; R4 é preferivelmente -H, fenilo ou - (C1-C6) alquilo; mais preferivelmente -H, fenilo ou - (C1-C3) alquilo, mais preferivelmente -H, -CH3 ou fenilo; e R6 é preferivelmente -0R2. 21/60

Os compostos preferidos de acordo com a Fórmula IA incluem: (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio) -metilo)-2-metoxifenilamino);(E)-5-((2,4,6— trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxibenzenoamino; ácido acético (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2 -metoxifenilamino);(£)-(4—fluoroestiril)(benzil)sulfano; (£)-(4-iodoestiril)(benzil)sulfano;(£)-(4-cloroestiril) (benzil)sulfano;(£)-(4-cloroestiril)(4-metoxibenzil) sulfano;(£)-(4-metoxibenzil)(estiril)sulfano;(£)-(4-metoxibenzil)(4-metoxiestiril)sulfano; (£)-(4-clorobenzil) (4-cloroestiril)sulfano; (£)-(4-clorobenzil) (4-fluoroestiril)sulfano; (£)-(4-bromoestiril)(4-clorobenzil) -sulfano; e (£)-2-(5-( (2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo) -2-metoxifenilamino)-2-ácido fenilacético; e sais dos mesmos.

De acordo com outro exemplo, é provido um composto de acordo com a Fórmula III, ou um sal da mesma:

em que:

Ar e Ar são seleccionados independentemente do arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é N ou CH; N é 0, 1 ou 2; R é -H ou - (Ci-C8) hidrocarbil;

* indica que, quando X é CH, e R é outro que não -H, a configuração dos substituintes no átomo de carbono de X 22/60 é (R) -, (S)~ ou qualquer mistura de (R) - e (5)-; e Φ indica que a configuração dos substituintes no átomo de carbono designado é (R)~, (S)- ou qualquer mistura de (R)-e (S)-; desde que: quando X é N, então n é 2; quando X é N e Ar2 é fenilo não substituído, então Ar1 é substituído por outro que não -OH, -0 (Ci-C6) alquilo, -NH2 ou -N ( (Ci-Cê) alquilo) 2; e quando Ar2 é fenilo não substituído, então Ar1 é outro que não 4-(Οι-Οε) alcoxifenil.

Os substituintes preferidos no Ar1 e Ar2 do arilo ou heteroaril substituídos são como definidos aqui para compostos de acordo com a Fórmula I.

Em alguns exemplos preferidos dos compostos de acordo com a Fórmula III, Ar1 é fenilo substituído ou não substituído, mais preferivelmente fenilo substituído. Em outros exemplos preferidos, Ar2 é fenilo substituído ou não substituído, mais preferivelmente fenilo substituído. Ainda em outros exemplos preferidos, Ar1 e Ar2 são fenilo substituído ou não substituído, mais preferivelmente fenilo substituído.

Os compostos preferidos de acordo com a Fórmula III incluem: 5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonil) metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico 2- (5- ( (2-hidroxi-2-(2,4,β-trimetoxifenil)etilsulfonil) metilo)-2-metoxifenilamino); 2-(3-amino-4-metoxibenzilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanol; ácido acético 2 - (5-((-2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonil) metil)-2-metoxifenilamino); 2 - (benzilsulfonil)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 23/60 2 - (benzilsulfonil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2 - (benzilsulfonil)-1-(4-iodofenilo)etanol; 2-(4-metoxibenzil-sulfonil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-metoxibenzilsulfonil)-1-feniletanol; 2- (4-metiloxibenzilsulfonil)-1-(4-metoxifenil)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfonil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfonil)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfonil)-1-(4-bromofenil)etanol; 2 - (5 - ( (2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonil) metilo)-2-metoxifenilamino)-2-ácido fenilacético; 5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilosulfinil) metilo)-2-metoxifenol; 2-(5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilosulfinil)meti lo)-2-metoxifenilamino)-ácido propanóico; 2-(3-amino-4-metoxibenzilsulfinil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil) etanol; ácido acético 2 - (5 - ( (-2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilosulfinil) metilo)-2-metoxifenilamino); 2 - (benzilsulfinil)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 2 - (benzilsulfinil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (benzilsulfinil)-1-(4-iodofenilo)etanol; 2- (4-metoxibenzilsulfinil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-metoxibenzilsulfinil)-1-feniletanol; 2-(4-metoxibenzilsulfinil)-1-(4-metoxifenil)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfinil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfinil)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfinil)-1-(4-bromofenil)etanol; 2-(5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilosulfinil) metilo)-2-metoxifenilamino)-2- ácido fenilacético; 5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilotio)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico 2-(5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilotio)metilo)-2 -metoxifenilamino); 2-(3-amino-4-metoxibenziltio)-1-(2,4,6-trimetoxifenil) 24/60 etanol; ácido acético 2 - (5-((-2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etiltio) -metilo)-2-metoxifenilamino); 2 - (benziltio)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 2 - (benziltio)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2 - (benziltio)-1-(4-iodofenilo)etanol; 2- (4-metoxibenziltio)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2-(4-metoxibenziltio)-1-feniletanol; 2- (4-metoxibenziltio)-1-(4-metoxifenil)etanol; 2- (4-clorobenziltio)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenziltio)-1-(4-fluorofenilo) etanol; 2- (4-clorobenziltio)-1-(4-bromofenil)etanol; 2-(5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilotio)metilo)-2 -metoxifenilamino)-2-ácido fenilacético; 5-(2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonilamino-2-me toxifenol; ácido propanóico 2 - (5 - ( (2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonil) metilo)-2- metoxifenilamino); 2-(3-amino-4-metoxibenzilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil) etanol; ácido acético 2 - (5-((-2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonil) metilo)-2-metoxifenilamino); 2 - (benzilsulfonil)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 2-(4-metoxibenzilsulfonil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (benzilsulfonil)-1-(4-iodofenilo)etanol; 2 - (benzilsulfonil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfonil)-1-(4-clorofenilo)etanol; 2- (4-metoxibenzilsulfonil)-1-feniletanol; 2- (4-clorobenzilsulfonil)-1-(4-fluorofenilo)etanol; 2- (4-clorobenzilsulfonil)-1-(4-bromofenil)etanol; 2 - (5-((2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetoxifenil)etilsulfonil) metilo)-2-metoxifenilamino)-2-ácido fenilacético; e sais dos mesmos. 25/60

De acordo com alguns sub-exemplos dos compostos de acordo com a Fórmula III, a configuração dos substituintes no átomo de carbono designados por Φ é (R) -, e o composto é substancialmente livre do (S)-enantiómero correspondente do mesmo composto; ou é (S)-, e o composto está substancialmente livre (R)-enantiómero correspondente do mesmo composto.

De acordo com um sub-exemplo dos compostos de acordo com a Fórmula III, o composto compreende um (R)-enantiómero com respeito à configuração absoluta no carbono designado por Φ, e é substancialmente livre do (5)-enantiómero correspondente do mesmo composto.

De acordo com outro sub-exemplo dos compostos de acordo com a Fórmula III, o composto compreende um (5)-enantiómero com respeito à configuração absoluta no carbono designado por Φ, e é substancialmente livre do (R)-enantiómero correspondente do mesmo composto.

Definições

Onde os exemplos são dados nas definições gue se seguem, os exemplos destinam-se a ser ilustrativos e não limitadores. 0 termo "alquilo", por si só ou como parte de outros substituintes significa, excepto de outro modo indicado, um radical hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica, incluindo bi- e multi-radicais, com o número de átomos de carbono designado numa expressão tal como (Cx-Cy) alquilo. A expressão " (Cx-Cy) alquilo", em que x < y, representa uma cadeia alquilo que contém um mínimo de átomos de carbono x e um máximo de átomos de carbono y. Os exemplos incluem: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclohexil e ciclopropilmetil. 0 26/60 preferido é (C1-C3)alquilo, particularmente etilo, metilo e isopropilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo que contêm, pelo menos, uma estrutura ciclica. Os exemplos incluem ciclohexil, ciclopentilo, norbornilo, adamantilo e ciclopropilmetil. 0 preferido é (C3-C12) cicloalquilo, particularmente ciclopentilo, norbornilo, e adamantilo. 0 termo "alquileno" refere-se ao radical alquilo divalente com o número de átomos de carbono designado, isto é (Ci-Cê) significa -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2-; -CH2CH2CH2CH2CH2-; e -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, e também inclui estruturas divalentes ramificadas tais como, por exemplo, -CH2CH (CH3) CH2CH2- e -CH (CH3)CH(CH3)-, e estruturas ciclicas divalentes tais como, por exemplo 1,3-ciclopentilo. 0 termo "arileno", por si só ou como parte de outros substituintes significa, excepto se de outro modo indicado, um radical arilo divalente. Os preferidos são os radicais fenilo divalentes, ou grupos "fenileno", particularmente 1,4-radicais fenilo divalentes. 0 termo "heteroarileno", por si só ou como parte de outros substituintes significa, excepto se de outro modo indicado, um radical heteroaril divalente. 0 preferido é o heteroarileno monociclico com cinco ou seis membros. Mais preferidos são as partes de heteroarileno que compreendem os anéis heteroaril divalentes seleccionados do grupo que consiste de piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrolo, tiazola, imidazole e oxazole, tal como, por exemplo pirrolo, tiofeno, furano, tiazola, oxazole e imidazole 2,5-divalente. 27/60 0 termo "alcoxi" usado sozinho ou em combinação com outros termos significa, excepto se indicado pelo contrário, um grupo alquilo com o número designado de átomos de carbono, como acima definido, ligado ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio, tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) e os maiores homólogos e isómeros. Os preferidos são (Ci-C6) alcoxi, particularmente etoxi e metoxi.

As cadeias de carbono nos grupos alquilo e alcoxi, que podem ocorrer nos compostos da invenção, podem ser ciclicas, lineares ou ramificadas, sendo preferido as cadeias lineares. A expressão " (Ci-C6)alquilo" abrange assim os grupos alquilo que contêm um, dois, três, quatro, cinco ou seis carbonos. A expressão "(Ci-Cs)alcoxi" abrange assim para os grupos alcoxi que contêm um, dois, três, quatro, cinco ou seis carbonos. 0 termo "hidrocarbil" refere-se a qualquer parte que compreende apenas átomos de hidrogénio e carbono. 0 termo inclui, por exemplo, grupos alquilo, alquenil, alquinil, arilo e benzil. Os preferidos são (Ci-C7) hidrocarbil. Os mais preferidos são (Ci-C6) alquilo e (C1-C12) cicloalquilo . 0 termo "heteroalquil", por si só ou em combinação com outros termos significa, excepto de outro modo indicado, um radical de cadeia linear ou ramificada estável que consiste de um número indicado de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste de 0, N, e S, e em que os átomos de nitrogénio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogénio pode ser opcionalmente quaternizado. 0(s) heteroátomo(s) pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição do grupo heteroalquil, incluindo entre o resto do grupo heteroalquil e o fragmento para o qual é anexo, assim como anexo ao maior átomo de carbono distai no grupo heteroalquil. Os exemplos incluem: -0-CH2-CH2-CH3, 28/60 ch2-ch2ch2-oh, -ch2-ch2-nh-ch3, -ch2-s-ch2-ch3, e -CH2CH2-S (=0)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3, ou - ch2-ch2-s-s-ch3 .

Os termos "halo" ou "halogéneo", por si só ou como parte de outro substituinte significa, excepto se de outro modo indicado, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "aromático" refere-se a um carbociclo ou heterociclo com um ou mais anéis poliinsaturados com electrões π (pi) de carácter aromático (4n +2).0 termo "aromático" destina-se a incluir não apenas os sistemas de anel que contêm apenas átomos de anel de carbono mas também sistemas que contêm um ou mais átomos não carbono como átomos de anel. Os sistemas que contêm um ou mais átomos não carbono podem ser conhecidos como sistemas "heteroaril" ou "heteroaromático". 0 termo "aromático" é considerado assim incluir sistemas de anel "arilo" e "heteroaril". A expressão "acilação electrofilica" refere-se a uma reacção de substituição aromática electrofilica em que o reagente electrofilico é um composto carbonilo tal como, por exemplo, um ácido carboxilico, um halogeneto de ácido carboxilico são um ácido anidrido. A acilação electrofilica é geralmente uma acilação "Friedel Crafts". Uma acilação Friedel Crafts pode ser catalisada por um ácido Lewis ou por um ácido mineral. A expressão "ácido Lewis" refere-se a uma substância que age como um aceitador de par de electrões. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a AICI3, BF3, BCI3, SnCl2, ZnBr2, ZnCl2, AI(Ci-C6 alquilo)3, A1C1 (Ci-C6 alquilo)2, e A1C12(Ci-C6 alquilo) . 29/60 A expressão "grupo lábil" refere-se a um átomo, ou um grupo de átomos, que é movido de uma molécula como espécies estáveis durante uma reacção química, particularmente, uma reacção de deslocação nucleofílica. 0 grupo lábil leva consigo electrões de valência da ligação que liga o grupo lábil à molécula da qual é deslocada. 0 grupo lábil é geralmente um anião, por exemplo Cl" ou CH3SO3".

Um "ácido mineral" é geralmente um ácido forte tal como, por exemplo, HC1, HBr, H2SO4, ou HNO3. 0 termo "arilo" usado sozinho ou em combinação com outros termos significa, excepto se de outro modo indicado, um sistema aromático carbocíclico que contém um ou mais anéis (normalmente um, dois ou três anéis) em que tais anéis podem unidos de uma forma pendente, tal como bifenilo, ou podem ser fundidos, tal como naftaleno. Os exemplos incluem fenilo, antracilo, e naftilo que podem ser substituídos ou não substituídos. A listagem anteriormente mencionada de partes de arilo destina-se a ser representativa mas não limitativa. 0 termo "heterociclo" ou "heterociclil" ou "heterocíclico" por si só ou como parte de outros substituintes significa, excepto de outro modo indicado, um sistema de anel estável heterocíclico monocíclico ou policíclico estável, substituído ou não substituído que consiste de átomos de carbono e, pelo menos, um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste de N, 0, e S, e em que os heteroátomos de nitrogénio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o átomo de nitrogénio pode ser opcionalmente quaternizado. 0 sistema heterocíclico pode ser anexado, excepto de outro modo indicado, em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que suporta uma estrutura estável.

Os grupos heterociclil incluem grupos heteroaril policíclicos e monocíclicos e grupos monocíclicos e policíclicos que não são aromáticos, tais como grupos monocíclicos e policíclicos, 30/60 saturados e parcialmente saturados, e monocíclicos e policíclicos parcialmente saturados. 0 termo "heteroaril" ou "heteroaromático" refere-se a um heterociclo com carácter aromático, e inclui os monociclico heteroaril monociclicos e grupos heteroaril policíclicos. Um grupo heteroaril policíclico pode incluir um ou mais anéis que são parcialmente saturados.

Os exemplos dos grupos heteroaril monocíclicos incluem: piridil; pirazinil; pirimidinil, particularmente 2- e 5-pirimidinil; piridazinil; tienil; furil; pirrolil, particularmente 2-pirrolil e l-alquilo-2-pirrolil; imidazolil, particularmente 2-imidazolil; tiazolil, particularmente 2-tiazolil; oxazolil, particularmente 2-oxazolil; pirazolil, particularmente 3- e 5-pirazolil, isotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-triazolil, tretrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1.2.3- oxadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil; e 1,3,4- oxadiazolil.

Os exemplos de heterociclos monocíclicos que não são aromáticos incluem grupos monocíclicos saturados tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxolane, 1,4-dioxano, 1.3- dioxano, sulfolano, tetrahidrofurano, tiofano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, homopiperazina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, hexametilenóxido e piperidina; e grupos monocíclicos parcialmente saturados tais como: 1,2,3,6- tetrahidropiridina, 1,4-diidropiridina, 2,3-diidrofurano, 2,5-diidrofurano, 2,3- diidropirano, 1,2-diidrotiazole, 1,2-diidrooxazola, 1,2-diidroimidazole e 4,7-diidro-l,3 -dioxepin.

Exemplos de grupos heteroaril policíclicos incluem: indolil, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- e 7-indolil, quinolil, 31/60 isoquinolil, particularmente 1- e 5-isoquinolil, cinolinil, quinoxalinil, particularmente 2- e 5-quinoxalinil, quinazolinil, ftalazinil, 1,8- naftiridinil, 1,4-benzodioxanil, cumarina, benzofuril, particularmente 3-, 4-, 1,5- naftiridinil, 5-, 6- e 7-benzofiiril, 1,2-benzisoxazolil, benzotienil, particularmente 3-, 4-, 5-, 6-, e 7-benzotienil, benzoxazolil, benztiazolil, particularmente 2- benzotiazolil e 5-benzotiazolil, purinil, benzimidazolil, particularmente 2- benzimidazolil, benztriazolil, tioxantinil, carbazolil, carbolinil, acridinil,tetrahidroquinolil;1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil; diidrocumarinil;2,3-dihidrobenzofuril;2,3-dihidrobenzotienil, N-metilo-2-indolinil; e indolinil.

Os exemplos de heterociclos policiclicos não aromáticos incluem: pirrolizidinil e quinolizidinil. A listagem acima mencionada de partes heterocíclicas não aromáticas e partes heteroaril destina-se a ser representativa mas não limitativa.

Os grupos heteroaril preferidos são 2-, 3- e 4-piridil; pirazinil; 2- e 5- pirimidinil; 3-piridazinil; 2- e 3-tienil; 2- e 3-furil; pirrolil; particularmente N- metilopirrol-2-il; 2-imidazolil; 2-tiazolil; 2-oxazolil; pirazolil; particularmente 3- e 5-pirazolil; isotiazolil; 1.2.3- triazolil; 1,2,4-triazolil; 1,3,4-triazolil; tretrazolil, 1,2,3- tiadiazolil; 1,2,3-oxadiazolil; 1.3.4- tiadiazolil e 1,3,4-oxadiazolil; indolil, particularmente 2-, 3-, 4-, 5-, 6- e 7-indolil; cinolinil; quinoxalinil, particularmente 2- e 5- quinoxalinil; quinazolinil, particularmente 2-, 5-, 6-, 7- e 8-quinazolinil; ftalazinil; 1,8-naftiridinil; 1,5-naftiridinil, 32/60 particularmente 1,5-naftiridina-3-ile 1,5- naftiridina-4-il; 1,4-benzodioxanil; cumarinil; benzofuril, particularmente 2-, 3- 5-, 6- e 7-benzofiiril; 1,2-benzisoxazolil; benzotienil, particularmente 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, e 7- benzotienil; benzoxazolil; benztiazolil, particularmente 2-benzotiazolile 5- benzotiazolil; purinil; benzimidazolil, particularmente 2-benzimidazolil; benztriazolil; tioxantinil; carbazolil; carbolinil; e acridinil, particularmente 6-acridinil.

Os grupos heteroaril mais preferidos são 2, 3- e 4-piridil; 2-e 3-tienil; 2- e 3-furil; 2-pirrolil; 2-imidazolil; 2- tiazolil; 2-oxazolil; 2- e 3-indolil; 2-, e 3- benzofuril; 3- (1,2-benzisoxazolil); 2-, e 3-benzotienil; 2-benzoxazolil; 1- e 2- benzimidazolil, 2-, 3- e 4-quinolil; e 2- e 5-benztiazolil. Os grupos heteroaril mais preferidos são 2- e 3-indolil; 2- e 3-pirrolil, 2-, e 3-benzofuril; e 2-, e 3-benzotienil. 0 termo "substituído" significa que um átomo ou grupo de átomos substituiu o hidrogénio como o substituinte anexo ao outro grupo. Para os grupos arilo e heteroaril, o termo "substituído" refere-se a qualquer nível de substituição, nomeadamente mono-, bi-, tri-, tetra-, ou penta-substituição, onde seja permitida tal substituição. Os substituintes são independentemente seleccionados, e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível.

Os sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas α, β insaturados são caracterizados pelo isomerismo que resulta da presença de uma dupla ligação. Este isomerismo é comummente referido como um isomerismo cis-trans, mas a convenção de designação mais abrangente utiliza as designações E e Z. Os compostos são designados de acordo com o Cahn-Ingold-Prelog system, the IUPAC 1974 Recommendations, Section E: 33/60

Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, p. 127-138. Usando este sistema de nomenclatura, os quatro grupos sobre uma dupla ligação são priorizados de acordo com uma série de regras. De seguida, esse isómero com os dois grupos de maior classificação, no mesmo lado da dupla ligação, é designado com Z (da palavra alemã "zusammen", que significa em conjunto). 0 outro isómero, no qual os dois grupos de maior classificação estão nos lados opostos da dupla ligação, é designado com E (da palavra alemão "entgegen", que significa "oposto") . Assim, se os quatro grupos numa dupla ligação carbono-carbono forem classificados, com A sendo a classificação mais baixa e D sendo a mais elevada, A > B > C > D, os isómeros serão designados como no Esquema 1.

Configuração Z Configuração E

Esquema 1

Os sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas α, β insaturados (arilo ou heteroaril) na configuração E são formados selectivamente no processo da presente invenção.

Alguns dos sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas de acordo com as Fórmulas I e III podem ser caracterizados por isomerismo que resulta da presença de um centro quiral em X, quando X é CH e R é outro que não -H. Os compostos de acordo com a Fórmula III possuem um centro quiral no carbono designado por Φ. Os isómeros que resultam da presença de um centro quiral compreendem um par de isómeros não-sobreponível que são designados "enantiómeros." Os enantiómeros individuais de um composto puro são opticamente activos, isto é, são capazes de 34/60 rodar o plano do plano da luz polarizada. Os enantiómeros individuais são designados de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. Consultar March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed., (1992), p. 109. Uma vez que é determinada a classificação de prioridade dos quatro grupos, a molécula é orientada de modo que o grupo de classificação baixa esteja apontado de forma afastada de quem observa. De seguida, se a ordem de classificação descendente dos outros grupos avançar no sentido dos ponteiros do relógio, a molécula é designada (R) e se a classificação descendente dos outros grupos avançar no sentido contrário dos ponteiros do relógio, a molécula é designada (S). No exemplo mostrado no Esquema 2 em baixo, a classificação Cahn-Ingold-Prelog éA>B>C>D. O átomo de classificação mais baixa, D, é disposto de modo mais afastado de quem observa.

A A

Configuração (R) Configuração (S)

Esquema 2

Excepto se de outro modo indicado, as configurações absolutas e misturas das mesmas são incluídas no âmbito de sulfuretos, sulfonas, sulfóxidos e sulfonamidas α, β insaturados (arilo ou heteroaril) e sulfonamidas da Fórmula I que podem ser preparadas de acordo com o processo da invenção e novos compostos da Fórmula III. A expressão "substancialmente livre" do (R)- ou (S)-enantiómero, quando usada para referir um composto opcionalmente activo de acordo com a Fórmula III, significa que os (R) - e (S)-enantiómeros do composto foram separados de tal modo que a composição é 80% ou mais por peso de um único enantiómero. Preferivelmente, a composição é 90% ou mais por peso de um único enantiómero. Preferivelmente, a composição é 95% ou mais por peso de um único enantiómero. Mais 35/60 preferivelmente, a composição é 99% ou mais por peso de um único enantiómero.

Deste modo, pela expressão "(R)-enantiómero de um composto de acordo com a Fórmula III substancialmente livre do (5)-enantiómero " significa um composto que compreende 80% ou mais por peso do seu (R) -enantiómero e, do mesmo modo, contém 20% ou menos do seu (S) -enantiómero como um contaminante, por peso.

Os isómeros ópticos isolados podem ser purificados de misturas racémicas por técnicas de separação quiral bem conhecidas. De acordo com um de tais métodos, uma mistura racémica de um composto com a estrutura da Fórmula I, ou um intermediário quiral da mesma, é separada em 99% em peso de isómeros ópticos puros por HPLC usando uma coluna quiral adequada, tal como um membro das séries da família de colunas DAICEL® CHIRALPAK® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan). A coluna é operada de acordo com as instruções do fabricante.

Adicionalmente, os compostos quirais, tais como os álcoois secundários de acordo com a Fórmula III, podem ser preparados por redução quiral de compostos de cetona intermediária de acordo com a Fórmula II. A síntese assimétrica catalítica que usa complexos de metal quiral como precursores catalíticos foi usada de forma bem-sucedida para reduzir as cetonas proquirais para álcoois secundários opticamente activos. Consultar, Noyori R., Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, New York, John Wiley, 1994, pages 1-82.

Para compostos de acordo com a Fórmula III, podem estar presentes numa molécula mais de um centro quiral, isto é, o átomo de carbono de X quando X é CH e R é outro que não -H, e o átomo de carbono é designado por Φ. Dois pares de enantiómeros resultam da presença de dois centros quirais. Apenas a relação entre os isómeros espelhados é designada enantiomérica. A relação entre um enantiómero isolado e outros isómeros que 36/60 existem como um resultado dos centros quirais adicionais é designada "diastereomérica." Os pares diastereoméricos podem ser resolvidos por técnicas de separação conhecidas, incluindo cromatografia de fase normal e inversa, e cristalização. Os compostos da presente invenção de acordo com a Fórmula III, em que X é CH e R é outro que não -H, compreendem diastereómeros isolados, por ex, . (R,R), (R,S), (S,R) , e (S,S); pares diastereoméricos isolados, por ex., (R,R) e (R,S), ou (S,R), e (S,S); e todas as misturas de diastereómeros em qualquer proporção. A nomenclatura aqui utilizada para providenciar nomes sistemáticos para compostos aqui descritos pode ser derivada usando o programa informático, CHEMDRAW®, CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA 02140.

Descrição Detalhada da Invenção A preparação dos compostos da Fórmula I pelo processo da presente invenção compreende a redução de um composto β-cetosulfureto, β-cetosulfóxido, β-cetosulfona, ou β-cetosulfonamida da Fórmula II para formar um álcool secundário da Fórmula III. Este passo é seguido por desidratação do álcool da Fórmula III para formar um composto de acordo com a Fórmula I.

A. Redução de Compostos de Acordo com a Fórmula II A redução de um composto da Fórmula II para criar um álcool secundário da Fórmula III pode ser realizada ao fazer reagir o composto da Fórmula II com um agente redutor adequado sob condições de reacção capazes de reduzir selectivamente uma cetona para o álcool correspondente. O agente redutor e condições de reacção podem ainda ser seleccionados para reduzir 37/60 outras partes presentes no composto da Fórmula II se a redução de tais partes adicionais servirem para permitir a preparação de um composto desejado especifico da Fórmula I.

Os agentes redutores adequados incluem reagentes de hidreto, tais como borohidreto de sódio, hidreto de alumínio lítio e hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio e sódio. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente. Os solventes adequados incluem solventes orgânicos, tais como, por exemplo, éter dietílico, éter t-butil metílico, tetrahidrofurano (THF) e tolueno. A reacção é preferencialmente realizada à temperatura na ordem de cerca de 0 °C até cerca de 100 °C, mais preferencialmente de cerca de 0 °C até cerca de 50 °C, o mais preferencial até cerca de 0 0 C até cerca de 30 °C. 0 composto desejado de acordo com a Fórmula II pode ser isolado da mistura de reacção por, por exemplo, adicionar uma fonte de protões adequada, por ex., água, ácido acético, HC1 aquoso, ou NH4+C1 aquoso, à reacção de mistura para eliminar qualquer restante reagente de hidreto, hidrolisando espécies metais intermediárias, removendo compostos voláteis da mistura de reacção sob vácuo e purificando o resíduo, por ex., através de separação cromatográfica.

As condições adequadas para reduzir um composto da Fórmula II para resultar num álcool secundário da Fórmula III também incluem condições de hidrogenação catalítica. Os catalisadores adequados para hidrogenação catalítica incluem reagentes de platina, paládio, ruténio e níquel. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente adequado. Os solventes adequados incluem álcoois alquilo, tais como metanol e etanol, THF e dioxano. A reacção é preferencialmente realizada a uma pressão de hidrogénio na gama 38/60 de cerca de 1 até cerca de 5 atmosferas, mais preferencialmente de 1 a 3 atmosferas. A reacção é preferencialmente realizada à temperatura na ordem de cerca de 0 °C até cerca de 50 °C, mais preferencialmente na ordem de cerca de 20 °C até cerca de 30 °C. O composto desejado de acordo com a Fórmula II pode ser isolado da mistura de reacção ao, por exemplo, remover o catalisador, preferencialmente por filtração, concentrando a mistura de reacção filtrada para formar um residuo, e purificar o residuo, por ex., por separação cromatográfica.

As condições de reacção exemplares para realizar a hidrogenação catalítica são descritas em R. L. Augustine, Catalytic Hydrogenation, Mareei Dekker, Inc., New York (1965), and Paul N. Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, New York (1979) e referências ai citadas. A redução de um composto da Fórmula II para resultar um álcool secundário opticamente activo da Fórmula III pode ser realizada ao usar qualquer agente de redução e condições de reacção capazes de reduzir assimetricamente uma cetona para o álcool opticamente activo correspondente. As reacções adequadas incluem, por exemplo, hidrogenação catalítica com Rh(I), Ir(I), Ru(II) quirais, ou complexo lantanídeo como precursor catalisador; hidrogénio; e auxiliar quiral e hidroboração enantioselectiva com reagentes tais como, por exemplo, (+)-B-clorodiisopinocanfeilborano ou (-)-B-clorodiisopinocanfeilborano .

Os auxiliares quirais adequados para reduções catalíticas quirais incluem, por exemplo, BINAP (2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftil) ou um análogo do mesmo, e PNP (β-difenilfosfinometilo)-piridina. Os catalisadores de hidrogenação preferidos incluem, por exemplo, Ru- (R) BINAP (Br)2, Ru- (R) BINAP (Cl) 2, Ru- (S) BINAP (Br) 2, Ru-39/60 (S) BINAP (Cl) 2r Ru- (R) BINAP (OAc) 2, e Ru- (S) BINAP (OAc) 2 . Uma pressão de hidrogénio adequada para redução assimétrica está preferencialmente na ordem de cerca de 1 até cerca de 100 atmosferas, mais preferencialmente de cerca de 1 até cerca de 70 atmosferas. A reacção é preferencialmente realizada à temperatura na ordem de cerca de 0 °C até cerca de 50 °C, mais preferencialmente de cerca de 20 °C até cerca de 30 °C.

B. Desidratação de Compostos de Acordo com a Fórmula III A desidratação de um composto da Fórmula III para obter uma sulfona, sulfóxido ou sulfonamida cx, β insaturados da Fórmula I pode ser realizada através da reacção com um agente desidratante adequado sob condições capazes de conseguir tal desidratação. A desidratação do composto da Fórmula III pode ser realizada ao fazer reagir o composto da Fórmula III com um ácido Lewis ou uma mistura de diferentes ácidos Lewis. Os ácidos Lewis preferidos incluem eterato BF3, BC13 e cloreto de aluminio. A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente adequado, mais preferencialmente um solvente que forma um azeótropo de baixa ebulição com água. Os solventes adequados incluem, por exemplo, solventes não-próticos tais como acetato de metil, éter dietilico, acetato de etilo, THF, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. A reacção pode ser realizada a uma temperatura na ordem de, por exemplo, cerca de -20 °C até cerca de 100 °C, preferencialmente na ordem de cerca de -20 °C até cerca de 25 °C, mais preferencial na ordem de cerca de 0 °C até cerca de 10 °C. O produto desejado da Fórmula I pode ser isolado a partir da mistura de reacção de desidratação, por exemplo, ao remover os 40/60 compostos voláteis da mistura de reacção sob vácuo e purificar o residuo através de separação cromatográfica. A desidratação do álcool na Fórmula III pode também ser conseguida ao derivar o grupo -OH, por exemplo, por acilação ou halogenação, antes de, ou durante, a reacção de desidratação. 0 álcool derivado da Fórmula III reage então para formar a olefina da Fórmula I através de uma β-eliminação, por ex., dehidrohalogenação. A derivação do grupo -OH serve para substituir -OH com um grupo lábil que é mais reactivo do que - OH ('por ex., tosil, mesil, trifil, nosil, cloro, bromo ou iodo) e desse modo facilitar a β-eliminação do -OH derivado para conseguir uma ligação dupla. As derivações adequadas do grupo -OH de um composto da Fórmula III incluem, por exemplo, acilação, por ex., acetilação; sulfonilação, por ex., tosilação; e halogenação, por ex., clorinação. A acilação do grupo -OH de um composto da Fórmula III pode ser conseguida por reacção do composto da Fórmula III com um agente de acilação como um anidrido, por ex., anidrido acético ou um halogeneto de ácido, por ex., cloreto de acetil. A reacção de acilação é preferencialmente realizada na presença de um solvente adequado. Os solventes adequados incluem solventes apróticos tais como, por exemplo THF ou éter. A sulfonilação de um grupo -OH de um composto da Fórmula III pode ser conseguida por reacção de um composto da Fórmula III com um agente de sulfonilação tal como, por exemplo, um anidrido por ex., anidrido triflico ou um halogeneto de ácido sulfónico, por ex., cloreto de tosil. A reacção de sulfonilação é preferencialmente realizada na presença de um solvente adequado. Os solventes adequados incluem solventes apróticos tais como, por exemplo THF ou éter. A halogenação do grupo -OH ou um composto da Fórmula III pode ser conseguida através da reacção do composto da Fórmula III com um agente de halogenação tal como, por exemplo, cloreto de 41/60 tionil ou oxicloreto fosforoso. A reacção de halogenação é preferencialmente realizada na presença de um solvente adequado. Os solventes adequados incluem solventes apróticos tais como, por exemplo THF ou éter. A reacção de halogenação serve para substituir o grupo -OH com um halogéneo. A desidratação de um composto de acordo com a Fórmula II, ou um composto da Fórmula II derivado, por acilação, sulfonilação ou halogenação, por exemplo, pode ser conseguida através de reacção com uma base tal como trietilamina (TEA) , N,N-diisopropiletilamina (DEEA) ou diazabicicloundeceno (DBU). A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, acetato de metil, éter dietilico, acetato de etilo, THF, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono. Preferencialmente, a reacção é realizada a uma temperatura elevada de cerca de 30 °C até cerca de 100 °C, mais preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente na qual a reacção é realizada. C. Preparação de Compostos de Acordo com a Fórmula II.

Um método preferido para a preparação de compostos de acordo com a Fórmula II é através de acilação electrofilica de um composto aromático que compreende Ar2, de acordo com o Esquema 3.

Esquema 3 A reacção de um composto da Fórmula IIc e um composto da Fórmula Ild é preferencialmente realizada, de acordo com o Esquema 3, ao adicionar um ácido Lewis a uma solução dos compostos reagentes, e aquecer a mistura de reacção resultante até uma temperatura de reacção adequada. A reacção é preferencialmente 42/60 realizada a uma temperatura na ordem de cerca de 50 °C até cerca de 200 °C, preferencialmente de cerca de 80 °C até cerca de 150 °C. Se o reagente da Fórmula Ild for um líquido, pode ser utilizado como o solvente na reacção. Os compostos da Fórmula Ild que possam ser utilizados como o solvente na reacção incluem benzeno, fluorobenzeno, clorobenzeno e anisolo. Se o reagente da Fórmula Ild não for adequado como solvente, um solvente adequado é preferencialmente um solvente com elevado ponto de ebulição, que não seja reactivo em condições de reacção, por ex., nitrobenzeno. Os ácidos Lewis adequados incluem, por exemplo, AICI3, BF3, BCI3, ZnCh, ZnBr2, e P205 .

Uma preparação preferida de compostos sulfureto de acordo com a Fórmula II procede, como mostrado no Esquema 4, ao fazer reagir um mercaptano aromático de acordo com a Fórmula Ilb e um composto da Fórmula lia, em que Ar1, Ar2, R, e * são definidos como para a Fórmula I acima, e X é CH. Os compostos sulfóxidos da Fórmula II ou composto sulfona da Fórmula II podem ser preparados de acordo com o Esquema 7, ao oxidar um composto sulfureto da Fórmula II (X = CH, n = 0) para o sulfóxido ou sulfona correspondente de acordo com a Fórmula II.

SO„

At JSH ’X Ub(X - CK) ] R+ ?

ch:

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V J O H ísuífóns) (X-CH, n-2) &WJU8ÍÍKJ 4 43/60

"X A reacção de um composto da Fórmula lia e um composto da Fórmula Ilb (X = CH), de acordo com o Esquema 4, é preferencialmente realizada ao colocar em contacto o composto da Fórmula lia com um sal de adição de base do composto da Fórmula Ilb (X = CH) , preferencialmente um solvente adequado.

Os sais de adição de base preferidos de um composto da Fórmula Ilb são sais metais alcalinos ou sais metais alcalino-terrosos. 0 sal do composto de acordo com a Fórmula Ilb pode ser preparado, por exemplo, ao colocar em contacto o composto da Fórmula Ilb com uma solução de uma base, por ex., hidróxido de sódio de um solvente adequado. Os solventes adequados incluem solventes orgânicos polares, os quais são capazes de solver a base, preferencialmente um álcool de baixo ponto de ebulição, tal como metanol ou etanol. A quantidade de solvente é preferencialmente suficiente para conseguir uma concentração do composto da Fórmula Ilb no intervalo de cerca de 0,1M até cerca de 0,3M, mais preferencialmente cerca de 0,2M. Preferencialmente, é usado cerca de um equivalente da base, com base na quantidade do composto da Fórmula lia. A formação do sal do composto da Fórmula Ilb é preferencialmente realizada à temperatura na ordem de cerca de 0 °C até cerca de 50 °C, mais preferencialmente de cerca de 0 °C até cerca de 30 °C, mais preferencial até cerca de 25 °C. O composto de acordo com a Fórmula lia compreende um grupo lábil G. Os grupos lábeis preferidos são halogéneos e sulfonatos, por ex., tosilato e mesilato. Preferencialmente, o composto da Fórmula lia é adicionado ao composto da Fórmula Ilb em porções ou continuamente ao longo de um período de tempo adequado. Preferencialmente, o intervalo de tempo é de cerca de 2 a cerca de 60 minutos, mais preferencialmente de cerca de 5 até cerca de 30 minutos. A adição do composto da Fórmula lia é preferencialmente realizada a uma temperatura na ordem de cerca 44/60 de 0 °C até cerca de 50 °C, mais preferencialmente de cerca de 0 °C até cerca de 30 °C, mais preferencial a cerca de 25 °C. Quando a adição está concluída, a mistura de reacção resultante é preferencialmente aquecida a uma temperatura de reacção adequada. Uma temperatura adequada é preferencialmente na ordem dos 50 °C até cerca de 100 °C, mais preferencialmente a cerca do ponto de ebulição da mistura de reacção. A mistura de reacção é mantida à temperatura de reacção até a reacção estar concluída. A determinação da conclusão da reacção pode ser determinada por quaisquer meios razoáveis. Preferencialmente, a reacção é monitorizada por uma cromatografia de camada fina (TLC) ou através de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).

Quando a reacção está concluída, o composto sulfureto da Fórmula II é preferencialmente isolado ao arrefecer a mistura de reacção e ao verter a mistura da reacção para gelo ou água gelada para precipitar o produto. O produto do composto sulfureto da Fórmula II pode então ser separado, por ex., por filtração e seco a vácuo.

Os compostos sulfóxidos da Fórmula II e os compostos sulfona da Fórmula II podem ser preparados ao oxidar o composto sulfureto da Fórmula II. A oxidação do composto sulfona da Fórmula II pode ser conseguida por reacção com qualquer agente oxidante e condições de reacção capazes de oxidar um sulfureto para uma sulfona. Os reagentes oxidantes adequados para ambas as reacções de oxidação incluem, por ex., peróxidos, tais como peróxidos de hidrogénio, perácidos tais como ácido meta-cloroperoxibenzóico (MCPBA) e persulfatos tais como OXONE® (peroximonosulfato de potássio). A reacção é preferencialmente realizada na presença de um solvente 45/60 adequado. Os solventes adequados incluem por ex., água, ácido acético ou solventes não polares tais como diclorometano (DCM) . A reacção para formar selectivamente um composto sulfóxido da Fórmula II é preferencialmente realizada a baixa temperatura, mais preferencialmente a cerca de -10 °C a cerca de 20 °C. Uma reacção para formar o composto sulfóxido da Fórmula II é preferencialmente monitorizada de modo a terminar a reacção antes de oxidação significativa da sulfona correspondente. Quando a reacção está completa, a mistura de reacção pode ser vertida em gelo esmagado. Pode ser recolhido por filtração um precipitado sólido do produto bruto e recristalizado a partir de um solvente adequado, ta como por ex., água quente, para resultar no composto sulfóxido purificado da Fórmula II. A reacção para formar o composto sulfona da Fórmula II pode ser realizada a temperatura mais elevada, por ex., de cerca de 20 °C até cerca de 100 °C comum agente oxidante tal como, por ex., 30% de peróxido de hidrogénio em ácido acético glacial. Quando a reacção estiver completa, a mistura da reacção pode ser arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em gelo esmagado. Pode ser recolhido por filtração um precipitado sólido do produto bruto e recristalizado a partir de um solvente adequado, tal como por ex., água quente, para resultar no composto sulfona purificado da Fórmula II. D. Uso de Grupos de Protecção na Preparação de Compostos da Invenção

Nas reacções aqui descritas para preparar compostos da Fórmula I, quaisquer grupos reactivos presentes podem ser protegidos durante uma reacção por grupos de protecção. Um "grupo de protecção" é uma funcionalidade quimica que bloqueia selectivamente um ou mais locais reactivos num composto 46/60 multifuncional de modo a que uma reacção química possa ser realizada selectivamente em outro local de reacção não protegido. Determinados processos para a preparação de compostos de acordo com a presente invenção podem depender que grupos de protecção bloqueiem grupos funcionais que estejam presentes nos reagentes. Os exemplos de grupos reactivos que podem ser bloqueados por grupos de protecção adequados incluem grupos -NH2 ou -OH que podem estar presentes, por exemplo, em intermediários químicos de acordo com a Fórmula Ilb. Se tais grupos não forem bloqueados por grupos de protecção adequados antes da reacção com um intermediário de acordo com a Fórmula lia, podem ocorrer reacções secundárias não desejadas. Um exemplo de tal reacção secundária é que um grupo -NH2 ou -OH no composto da Fórmula Ilb pode reagir com o intermediário da Fórmula lia além de, e em concorrência, com o grupo -SH no composto da Fórmula Ilb.

Deste modo, o grupo protector pode ser introduzido antes de realizar uma reacção em particular que pode afectar um grupo químico que não aquele desejado. 0 grupo de protecção é opcionalmente removido em qualquer ponto adequado na síntese após a reacção que necessita do grupo de protecção.

Por exemplo, no processo de preparar um composto de acordo com a Fórmula I, o produto desejado da Fórmula I pode ter um grupo acetilo em Ar1. Se um intermediário da Fórmula II for substituído por um grupo acetilo e for reduzido para formar um intermediário da Fórmula III, o grupo acetilo em Ar1 será reduzido na reacção. Deste modo, o intermediário da Fórmula II seria preparado com o grupo acetilo protegido, por exemplo, como cetal. 0 cetal não será reactivo em condições necessárias para reduzir o intermediário da Fórmula I para um intermediário da Fórmula III. 47/60

Os grupos de protecção podem ser escolhidos de entre quaisquer grupos de protecção descritos na literatura ou conhecidos dos técnicos da área como adequados para a protecção do grupo funcional que deve ser protegido. Os grupos de protecção podem ser introduzidos e removidos por quaisquer métodos de sintese quimica adequada que seja descrita na técnica ou conhecidos por um químico experiente como adequado para a remoção do grupo de protecção em particular. Os métodos de remoção de grupos de protecção são preferencialmente seleccionados de modo a efectuar uma remoção selectiva do grupo protector com um efeito mínimo em outras funcionalidades químicas na molécula.

Os grupos de protecção para grupos hidroxilo fenólicos ou alcoólicos incluem, por exemplo, acetatos, carbonatos haloalquilo, éteres benzílicos, éteres alquilsilil, éteres heterocíclicos e éteres metílicos ou éteres alquílicos. Os grupos de protecção para os grupos carboxílicos incluem éteres t-butil, benzil ou metil. Os grupos de protecção para os grupos amina incluem benzil, 2,4- dimetoxibenzil, CBZ, p-metoxibenziloxicarbonil, p-nitrobenziloxicarbonil, t- BOC, trifluoroacetilo. Os métodos para remoção dos grupos de protecção hidróxi e amino incluem, por exemplo, hidrólise catalisada por ácido, base, metal ou enzima para CBZ; ácido ou iodo trimetilosilano para remoção de grupos t-BOC; hidrogenação de benzilo e CBZ; e fotólise para o-nitrobenziloxicarbonil.

Os grupos de protecção também podem incluir diferentes estados de oxidação de um grupo químico. Um exemplo de tal grupo protector é um grupo nitro, que pode prontamente ser reduzido para um grupo amino. 0 grupo amino pode ser reactivo sob condições de reacção de um passo sintético, enquanto o grupo nitro correspondente pode ser inerte a condições de reacção. Em tais casos, o passo sintético pode ser realizado com um grupo 48/60 nitro em vez do grupo amino. 0 grupo nitro pode ser, posteriormente, reduzido para o grupo amino desejado na síntese.

Podem ser encontrados mais exemplos em Green and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, published by John Wiley and Sons, New York (1999) e Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods, " Vols. 1-8 by John Wiley and Sons (1971-1996).

Um exemplo da aplicação de grupos de protecção é mostrado no Esquema 5, para a preparação do composto (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo) -2-metoxibenzenamina 14:

De acordo com o Esquema 5, (4-metoxi-3-nitrofenil)metanotiol 10 (um mercaptano aromático de acordo com a Fórmula Ilb) é reagido com 2-bromo-l-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona (um composto de acordo com a Fórmula lia) para formar 2- (4- metoxi-3 -nitrobenziltio)-1-(2,4, 6-trimetoxifenil) etanona _11 (um sulfureto de acordo com a Fórmula II) . As condições de reacção 49/60 adequadas para esta reacção são descritas acima para a reacção de um composto da Fórmula lia e um composto da Fórmula Ilb. 0 composto 1_1 é reagido com um agente oxidante capaz de oxidar um sulfureto para uma sulfona, formando assim 2-(4-metoxi-3-nitrobenzilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil) etanona _12 (um composto sulfona de acordo com a Fórmula II) . As condições de oxidação adequadas são como acima descritas para a oxidação de um composto sulfureto da Fórmula II para um composto sulfona da Fórmula II. 0 composto 12_ é reagido sob condições suficientes para reduzir a parte de cetona para um álcool secundário formando deste modo 2- (3-amino-4-metoxibenzilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil) etanol, 1_3 (um composto de acordo com a Fórmula III) . A redução é realizada sob quaisquer condições suficientes para reduzir a parte de cetona do composto 12 para um álcool secundário, e suficiente para reduzir a parte de nitro do composto 12 para uma amina. A redução pode ser realizada, por exemplo, por hidrogenação na presença de um catalisador de hidrogenação. A hidrogenação é preferencialmente realizada na presença de um solvente. Os solventes adequados incluem, por exemplo, etanol, metanol, THF e ácido acético. Os catalisadores de hidrogenação adequados incluem platina, paládio, niquel e ruténio. A reacção de hidrogenação é preferencialmente realizada à temperatura na ordem de cerca de 0 °C a cerca de 100 °C, mais preferencialmente cerca de 10 °C até cerca de 60 °C, mais preferencial desde cerca de 20 °C até cerca de 30 0 C. A reacção de hidrogenação é preferencialmente realizada a uma pressão de hidrogénio na ordem de cerca de 1 até cerca de 100 atmosferas, mais preferencialmente de cerca de 1 até cerca de 10 atmosferas, mais preferencial de cerca de 1 até cerca de 3 atmosferas. 50/60

Alternativamente, a redução da parte de cetona e parte de nitro do composto 1_2 pode ser realizada como passos de reacção separados. Por exemplo, a parte de cetona pode ser reduzida por reacção comum reagente hidreto, tal como borohidreto de sódio, hidreto de aluminio lítio e hidreto de bis(2-metoxietoxi) alumínio e sódio como aqui descrito. Após redução da parte de cetona, a parte de nitro pode ser reduzida, por exemplo, por hidrogenação catalítica como descrito acima, ou através de outro procedimento tal como, por exemplo, reacção com zinco e ácido acético, ou estanho e HC1 aquoso, ou através de outros métodos de redução do grupo nitro aromático conhecido na técnica. 0 composto 1_3 é reagido sob condições suficientes para desidratar a parte de álcool secundário do composto 1_3 para formar (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilosulfonil)metilo)- 2-metoxibenzenamina, 1_4 (um composto de acordo com a Fórmula I) . As condições adequadas sob as quais o composto 1_3 pode ser desidratado para formar o composto 14_ são como descritas acima para a desidratação de um composto da Fórmula III para formar um composto da Fórmula I. A prática da invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos.

Exemplos I. Exemplos 1-6

Os compostos de acordo com a Fórmula I são preparados de acordo com o Esquema 6: 51/60

Passo A. Preparação de arilometanosulfureto fenacil substituído 3:

Um benzil ou benzil mercaptano substituído 1 (10 mmol) é

adicionado lentamente a uma solução de hidróxido de sódio (10 mmol) em metanol (50 mL) à temperatura ambiente (25 °C) para formar uma solução. A esta solução é adicionada, em porções, um fenacil ou brometo fenacil substituído 2 (10 mmol) . Após a adição, a mistura resultante é aquecida à temperatura de refluxo com agitação durante 8 horas. A reacção é monitorizada por TLC para determinar quando a reacção está concluída. Quando a reacção está concluída, a solução é então arrefecida até à temperatura ambiente (25 °C) e vertida para gelo esmagado (cerca de 200 g) . O produto bruto arilometanosulforeto fenacil 3_ precipita e é recolhido por filtração e seco a vácuo. O 52/60 arilometanosulfureto fenacil é usado para o próximo passo sem purificação adicional.

Passo B. Preparação de arilometanesulfona fenacil substituída 4 : A uma solução de arilometanosulfureto fenacil .3 (5 g) em ácido acético glacial (40 mL), é adicionado 30% de peróxido de hidrogénio (10 mL). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente (25 °C) durante 8 horas. A reacção é monitorizada por TLC para determinar guando a reacção está concluída. Quando a reacção estiver concluída, a solução é então vertida em gelo esmagado (cerca de 200 g). Um sólido precipita e é separado por filtração. O sólido separado é recristalizado de 2-propanol para conseguir produto purificado arilometanosulfona fenacil 4_. A arilometanosulfona fenacil intermediária é um composto de acordo com a Fórmula II.

Passo C. Preparação de l-Arilo-2-arilometanosulfonil-etanol 5: A uma solução de arilometanosulf ona fenacil 4_ (10 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) é adicionado borohidreto de sódio (20 mmol) . A mistura resultante é agitada durante 8 h à temperatura ambiente (25 0 C) . A reacção é monitorizada por TLC para determinar quando a reacção está concluída. Após conclusão da reacção, o solvente é removido a vácuo para formar um resíduo. É adicionada água (220 mL) ao resíduo. Forma-se um precipitado sólido. O precipitado é separado por filtração, lavado com água (3 x 25 mL) e purificado por cromatografia de coluna para obter o produto purificado l-arilo-2-arilometanosulfonil-etanol 5. O intermediário l-arilo-2-arilometanosulfonil-etanol _5 é um composto da invenção de acordo com a Fórmula III. 53/60

Passo Dl. Preparação de benzilsulfona (E)-estiril 6 (Método 1) : É adicionado eterato de trifluoreto de boro (5 mmol) a uma solução de anidrido acético (10 mL) do l-arilo-2-arilometanosulf onil-etanol 5_ (mmol) a 0 °C. A mistura resultante é agitada durante 0,5 h. A mistura é então vertida em clorofórmio (25 mL) . A camada orgânica é separada. A camada orgânica é separada com NaHCCb aquoso saturado (2 x 25 mL) , e água (2 x 25 mL) . A camada orgânica é então seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para originar um residuo. 0 resíduo é recristalizado de 2-propanol para se obter o produto desejado benzilsulf ona (E) -estiril _6.

Passo D2 . Preparação de benzilsulfona (E)estiril 6 (Método 2) : A uma solução arrefecida de arilometanosulfona fenacil _4 (5 mmol) em etanol (50 mL) é adicionado borohidreto de sódio (5 mmol) . A mistura resultante é agitada durante 1 h à temperatura ambiente (25 °C). Alguns cristais azul de bromocresol são adicionados como indicador de pH e a mistura resultante é aquecida até à temperatura de refluxo e mantida à temperatura de refluxo durante 1 h. O HCL concentrado é adicionado gota a gota a solução aquecida até a cor da solução mudar para amarelo. Após refluxo durante 5 h, a solução é diluída com água (50 mL) . A mistura diluída é arrefecida até 0 °C durante 0,5 h. Forma-se um precipitado sólido. O precipitado é separado por filtração, lavado com água (2 x 25 mL), e seco para resultar no desejado produto benzilsulf ona (E) -estiril _6. O produto benzilsulf ona (E)-estiril 6 é um composto de acordo com a Fórmula I preparado de acordo com o processo da invenção.

Os compostos dos Exemplos 1-6 foram preparados de acordo com os procedimentos dos Passos A, B, C, Dl e D2 . A Tabela 1 indica as arilometanosulfonas fenacil intermediárias 4, as quais 54/60 foram preparadas de acordo com o Passo B como intermediários na preparação dos compostos dos Exemplos 1-6.

Tabela 1: Intermediários 4_ na Preparação dos Compostos do

Exemplo 1-6 N° . do Exemplo Ra Rb Ponto de fusão (°C) Rendimento (%) 1 4 -Cl 4-OCH3 154-156 77 2 H 4-OCH3 112-114 82 3 4-OCH3 4-OCH3 132-134 69 4 4-F 4 -Cl Não realizado 74 5 4 -Cl 4 -Cl 156-158 82 6 4-Br 4 -Cl 172-174 86 A Tabela 2 indica os l-arilo-2-arilometanosulfonil-etanóis _5 intermediários, os quais foram preparados de acordo com o Passo C como intermediários na preparação dos compostos dos Exemplos 1-6.

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Tabela 2: Intermediários 5_ na Preparação dos Compostos do __Exemplo 1-6__ N° . do Exemplo Ra Rb Ponto de fusão (°C) Rendimento (%) 1 4-Cl 4-OCH3 164-166 71 2 H 4-OCH3 186-188 68 3 4-OCH3 4 - 0 C H 3 170-174 62 4 4-F 4 -Cl 144-146 74 5 4 -Cl 4 -Cl 168-169 78 6 4-Br 4-Cl 160-162 70 A Tabela 3 indica os produtos benzilsulfonas (E) -estiril _6 que foram preparados de acordo com o Passo Dl.

Tabela 3: Compostos do Exemplo 1-6 (6) N° do Ex. Nome do Composto Ra Rb Ponto de fusão °C Rendimento (%) 1 1-((E)-2-(4-metoxibenzilsulfonil) vinil)-4-clorobenzeno 4-Cl 4 - 0 C H 3 176-177 64 2 1-((E)-2-(4-metoxibenzilsulfonil) vinil)-benzeno H 4 - 0 C H 3 Não realizado Não realizado 3 (E)-1-((4- metoxiestirilsulfonil) -metil)-4-metoxibenzeno 4-OCH3 4 - 0 C H 3 150-152 58 4 (E)-1-((4- fluoroestirilsulfonil) -metil)-4-clorobenzeno 4-F 4-Cl 161-162 69 5 (E)-1-((4- cloroestirilsulfonil) -metil)-4-diorobenzeno 4-Cl 4-Cl 170-171 61 6 (E)-1-((4- bromoestirilsulfonil) -metil)-4-clorobenzeno 4-Br 4-Cl 158-160 72 II. Exemplos 7-10 56/60

Os compostos de acordo com a Fórmula I são alternativamente preparados de acordo com o Esquema 7, em que os Passos C e D1/D2 são realizados de acordo com os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 1-6: co2h

Esquema 7

Passo A2. Preparação de Arilometanosulfona Fenacil 4 0 ácido acético benzilsulfonil 1_ (4,1 mmol) é adicionado a um composto fenil _8 (30 mL) . A esta mistura é adicionado pentóxido fosforoso (4,0 g). A mistura resultante da reacção é aquecida até 81 °C e mantida a essa temperatura até a reacção estar completa. A reacção é monitorizada por TLC. Quando a reacção estiver completa por análise TLC, a mistura da reacção é arrefecida para a temperatura ambiente (25 °C) . É adicionado diclorometano (25 mL) à mistura de reacção arrefecida. Forma-se um precipitado sólido viscoso. O precipitado é separado por filtração. O precipitado é lavado com diclorometano (2 x 50 mL) . As lavagens do filtrado e diclorometano são combinadas e concentradas a vácuo para se obter um resíduo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna para se obter o composto 57/60 arilometanosulfona fenacil 4_ purificado de acordo com a Fórmula II. A Tabela 4 indica as arilometanosulfonas intermediárias 4_, as quais foram preparadas de acordo com o Passo A2 como intermediários quimicos.

Tabela 4: Intermediários 4_ na Preparação dos Compostos do __Exemplo 7-10__ N° de Exemplo Ra Rb Ponto de fusão (°C) Rendimento (%) 7 H 4-F 141-142 88 8 H 4 -Cl 150-154 92 9 H 1 1—1 159-160 83 10 4-F 4-F 148-150 65

Um técnico experiente na técnica irá rapidamente reconhecer que a presente invenção está bem adaptada para realizar os objectivos e obter as finalidades e vantagens finais mencionadas, bem como aquelas ai inerentes.

Lisboa, 05 de Julho de 2013 58/60

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO

não assume qualquer responsabilidade a este respeito. Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição US 6599932 B US 6576675 B US 6548553 B US 6541475 B US 6486210 B US 6414034 B US 6359013 B US 6201154 B US 6656973 B US 6762207 B

Literatura que não é patente citada na descrição REDDY et al. Acta. Chim. Hung., 1984, vol. 115, 269-71 REDDY et al. Sulfur Letters, 1991, vol. 13, 83-90 REDDY et al. Synthesis, 1984, vol. 4, 322-323 REDDY et al. Sulfur Letters, 1987, vol. 7, 43-48 VEDULA et al. New Styryl Sulfone as Anti-Cancer Agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol 38(9), 811-824 . 59/60

Nomenclature of Organic Chemistry. John Wiley & Sons, Inc. 1992, 127-138 MARCH, Advanced Organic Chemistry, 1992, 109 NOYORI R. Asymetric Catalysis in Organic Synthesis. John Wiley, 1994, 1-82. R. L. AUGUSTINE, Catalytic Hydrogenation, Mareei Dekker, Inc, 1965. PAUL N. RYLANDER. Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis. Academic Press, 1979. GREEN; WUTS. Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, Vol. 19990000. HARRISON et al. Compendium of Synthetic Organic Methods. John Wiley and Sons, 1971, vol. 1-8. 60/60

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para preparar um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma:

em que: Ar1 e Ar2 são seleccionados independentemente do arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é N ou CH; n é 0, 1 ou 2; R é -H ou - (Ci-C8) hidrocarbil; e * indica que, quando X é CH, e R é outro que não -H, a configuração dos substituintes no átomo de carbono de X é (R)~, (S)~ ou qualquer mistura de (R) - e (S)-; desde que quando X é N, então n é 2; o dito processo que compreende os passos de: (a) ao fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma:

1/13 em que, Ar1, Ar2, R, η, X e * são como definidos acima, sob condições suficientes para reduzir a parte da cetona do composto da Fórmula II para um álcool secundário, para formar um composto de acordo com a Fórmula III, ou um sal da mesma:

em que Ar1, Ar2, X, n, * e R são como definidos para os compostos de acordo com a Fórmula I, e Φ indica que a configuração dos substituintes no átomo de carbono designado é (R)(S)- ou qualquer mistura de (R)- e (S)-; (b) ao fazer reagir o dito composto de acordo com a Fórmula III preparada no passo (a), ou um sal da mesma, sob condições suficientes para desidratar a parte do álcool secundário do composto da Fórmula III para formar um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal da mesma; e (c) ao isolar o dito composto de acordo com a Fórmula I formado no passo (b), ou um sal da mesma, da mistura de reacção do passo (b).
2. Um processo de acordo com a reivindicação, em que: os substituintes no Ar1 do arilo substituído e heteroaril substituído são independentemente seleccionados do grupo que consiste de halogéneo, - (Ci-Cg) hidrocarbil, -C(=0)R2, -NR22, -NHC (=0) R3, -NHS02R3, -NH (C2-C6) alquileno-C (=0) R6, -NHCR2R4C (=0) R6, -C(=0)0R2, -C(=0)NR22, -N02, -C=N, -0R2, -0C(=0)R3, -0S02R3, 2/13 -0 (C2-C6) alquileno-c (=0) R6, -OCR2R4C (=0) R6, -P (=0) (OR2) 2, -OP (=0) (OR2) 2t -0 (C2-C6) alquileno-N ( (Ci-C3) alquilo) 2r -NHC (=NH) NHR2, - (Ci-C6) haloalquilo, -0 (Ci-C6) haloalquilo e -N=CH-R7; e os substituintes no Ar2 do arilo substituído e heteroaril substituído podem ser independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste de - (Ci-Cg) hidrocarbil, -C(=0)R2, halogéneo, -N02, -CsN, -OR2, -C (=0) OR2, -NR22, - (Ci-Cs) haloalquilo e -0 (Ci-C6) haloalquilo; em que: cada R2 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H e -(Ci-C8)hidrocarbil; cada R3 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de - (Ci-C8) hidrocarbil, -0 (Ci-C8) hidrocarbil, arilo substituído e não substituído, heterociclil (C1-C3) alquilo substituído e não substituído, heteroaril (C1-C3) alquilo substituído e não substituído, - (C2-Ci0)heteroalquil, - (Ci-Cs) haloalquilo, -CR2R4NHR5, -NR22, - (C1-C3) alquileno NH2, - (C1-C3) alquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, - (C1-C3) perf luoroalquileno-N ( (C1-C3) alquilo) 2, - (C1-C3) alquileno-N+ ( (C1-C3) alquilo) 3, ~ (C1-C3) alquileno-N+ (CH2CH2OH) 3, - (C1-C3) alquileno-OR2, - (C1-C4) alquileno-C02R2, - (C1-C4) alquileno-C (=0) halogéneo, halo (C1-C3) alquilo-, - (C1-C3) alquileno-C (=0) (C1-C3) alquilo, e - (C1-C4) perf luoroalquileno-C02R2; cada R4 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H, - (Ci-C6) alquilo, - (CH2) 3-NH-C (NH2) (=NH) , -CH2C (=0)NH2, -CH2C02R2, -CH2SH, - (CH2) 2C (=0) -NH2, - (CH2) 2co2r2, -CH2-(2-imidazolilo) , -(CH2)4-NH2, - (CH2) 2-S-CH3, fenilo, -CH2-fenilo, -CH2-0H, -CH(0H)-CH3, -CH2-(3-indolilo) , e -CH2 (4-hidroxifenilo); cada R5 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -H, -C(=0) (C1-C7) hidrocarbil e um resíduo peptidil 3/13 terminalmente ligado por carboxi que contém de 1 a 3 aminoácidos nos quais o grupo amino terminal do residuo peptidil está presente como um grupo funcional seleccionado a partir do grupo que consiste de -NH2, -NHC (=0) (Ci-C6) alquilo, -NH (Ci-C6) alquilo, -N ( (Ci-C6) alquilo) 2 e -NHC (=0) 0 (Ci-C7) hidrocarbil ; cada R6 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de -0R2, -NR22, e um residuo peptidil terminalmente ligado por amino que contém desde 1 a 3 aminoácidos, nos quais o grupo carboxil do residuo peptidil está presente como um grupo funcional seleccionado a partir do grupo que consiste de -C02R e -C (=0) NR22; e cada R7 é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; em que o termo "alquilo", por si só ou como parte de outro substituinte significa uma cadeia saturada de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica; e o termo "alquileno" refere-se a um radical alquilo divalente e inclui estruturas divalentes ramificadas e estruturas cíclicas divalentes; e desde que o maior número de substituintes no Ar1 e Ar2 seja igual ao número de átomos de hidrogénio substituíveis no anel ao qual os substituintes estão anexados.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de acordo com a Fórmula II compreende, pelo menos, um grupo nitro como substituinte em, pelo menos, um dos Ar1 e Ar2.
4. Um processo de acordo com a reivindicação 3 que compreende ainda o passo de redução do grupo nitro para uma amina.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que as condições de reacção no passo (a), que são suficientes para 4/13 reduzir a parte de cetona do composto da Fórmula II para um álcool secundário, são também suficientes para reduzir o grupo nitro para uma amina.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma, é preparado por um processo de compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula IIc, ou um sal da mesma:

* son .co2h X 's^ R Hc em que Ar1, X, * e R são como definidos na reivindicação 1, com um composto de acordo com a Fórmula Ild ou um sal da mesma:

Hd em que Ar2 é como definido na reivindicação 1, sob condições adequadas para acilação electrofilica do anel aromático do Ar2; e (b) isolar um composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma, dos produtos de reacção do passo (a).
7. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH. 5/13
8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que n é 0.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 8, em que o composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma, é preparado por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reaqir um composto de acordo com a Fórmula lia, ou um sal da mesma:

em que Ar2 é seleccionado de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído, e L é um grupo lábil, com um composto de acordo com a Fórmula Ilb, ou um sal da mesma:

*^SH X I R Ilb em que: Ar1 é seleccionado de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é CH; R é -H ou - (Ci-Cs) hidrocarbil; e * indica que, quando R é outro que não -H, a configuração dos substituintes do átomo de carbono de X é (R)(S)~ ou qualquer mistura de (R)- e (S)~; para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 0, ou um sal da mesma. 6/13
10. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que n é 1.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 10, em que o composto da Fórmula II, ou um sal da mesma, é preparado por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula lia, ou um sal da mesma: O

em que Ar2 é seleccionado de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído, e L é um grupo lábil, com um composto de acordo com a Fórmula Ilb, ou um sal da mesma:

em que Ar1 é seleccionado de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; X é CH; R é -H ou - (Ci-C8) hidrocarbil; e * indica que, quando R é outro que não -H, a configuração dos substituintes do átomo de carbono de X é (R)-, (S)- ou qualquer mistura de (R) - e (S) para formar um composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma; e 7/13 (b) fazer reagir o composto de acordo com a Fórmula II formado no passo (a), ou um sal da mesma, com um agente oxidante capaz de oxidar um sulfureto para um sulfóxido para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 1, ou um sal da mesma.
12. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que n é 2.
13. Um processo de acordo com a reivindicação 12, em que o composto da Fórmula II, ou um sal da mesma, é preparado por um processo que compreende os passos de: (a) fazer reagir um composto de acordo com a Fórmula lia, ou um sal da mesma: O

lia em que Ar2 é seleccionado de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído, e L é um grupo lábil, com um composto de acordo com a Fórmula Ilb, ou um sal da mesma:

R Ilb em que Ar1 é seleccionado de arilo substituído e não substituído e heteroaril substituído e não substituído; 8/13 X é CH; R é -H ou - (Ci-Cs) hidrocarbil; e * indica que, quando R é outro que não -H, a configuração dos substituintes do átomo de carbono de X é (R)-r (S)- ou qualquer mistura de (R) - e (S) ; para formar um composto de acordo com a Fórmula II, ou um sal da mesma; e (b) fazer reagir o composto de acordo com a Fórmula II formado no passo (a), ou um sal da mesma, com um agente oxidante capaz de oxidar um sulfureto para uma sulfona para formar um composto de acordo com a Fórmula II, em que X é CH e n é 2, ou um sal da mesma.
14. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto preparado de acordo com a Fórmula I é seleccionado do grupo que consiste de (E)-5-(2,4,6-trimetoxiestirilsulfonamido)-2-metoxifenol; 5-({[(15)-2-(2,4,6-trimetoxifenil)vinil]sulfonil}amino)-2-metoxifenilamina; ácido acético 2 — [5— ({ [ (1£7) —2 — (2,4,6-trimetoxifenil)vinil]sulfonil]amino)-2-metoxi-fenilo amino];(E)-N-fenilo-4-fluoroestirilsulfonamida; (E)-N-fenilo-4-iodoestirilsulfonamida; (E)-N-fenilo-4-cloroestirilsulfonamida; (E)-5-4-metoxifenil-4-cloroestirilsulfonamida; (E)-Ν-4-metoxifenil-estirilsulfonamida; (E)-Ν-4-metoxifenil-4-metoxiestirilsulfonamida; (E)-N-4-clorofenil-4-cloroestirilsulfonamida; (E)-N-4-clorofenil-4-fluoroestirilsulfonamida; (E)-5-4-clorofenil-4-bromoestirilsulfonamida; (E)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)-metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (5)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2- 9/13 metoxifenilamina); (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxibenzenamina; ácido acético (£}-2-(5-((2,4,6- trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenilamina); 1- ( (£) -2 - (benzilsulfonil)vinil)-4-fluorobenzeno; 1- ( (£) -2- (benzilsulfonil)vinil)-4-iodobenzeno; 1- ( (£) -2 - (benzilsulfonil)vinil)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-cloroestirilsulfonil)metilo)-4-metoxibenzeno; (E)-l-metoxi-4-((estirilsulfonil)metilo)benzeno; (E)-1-((4-metoxiestirilsulfonil)metilo)-4-metoxibenzeno; (E)-1-((4-cloroestirilsulfonil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)-1- ((4-fluoroestirilsulfonil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-bromoestirilsulfonil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)-2-(5- ((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenilamina)-2-ácido fenilacético; (E)-5-((2,4,β-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (E)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfinil)metilo)-2-metoxifenilamino); ^£/)-5-((2,4, 6-trimetoxiestirilsulf inil) metilo) -2-metoxibenzenamina; ácido acético (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfinil)metilo)-2-metoxifenilamino); 1- ((E)-2- (benzilsulfinil)vinil)-4-fluorobenzeno; 1- ( (£) -2-(benzilsulfinil)vinil)-4-iodobenzeno; 1-((£)-2-(benzilsulfinil)vinil)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-cloroestirilsulfinil)metilo)-4-metoxibenzeno; (E)-l-metoxi-4-((estirilsulfinil)metilo)benzeno; (E)-1-((4-metoxiestirilsulfinil)metilo)-4-metoxibenzeno; (£)-1-((4-cloroestiril-sulfinil)metilo)-4-clorobenzeno; (E)-1-((4-fluoroestirilsulfinil)metilo)-4-clorobenzeno; (£)-1-((4-bromoestirilsulfinil)metilo)-4-clorobenzeno; (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfinil)metilo)-2-metoxif enilamina)-2-ácido fenilacético; 10/13 (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenila mino); (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxibenzenami na; ácido acético (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenila mino); (£)-(4-fluoroestiril)(benzil)sulfano; (£}-(4-iodoestiril) (benzil)sulfano; (£}-(4-cloroestiril)(benzil)sulfano; (£)-(4-cloroestiril)(4-metoxibenzil)sulfano; (£)-(4-metoxibenzil)(estiril)sulfano; (£)-(4-metoxibenzil)(4-metoxiestiril)sulfano; (£)-(4-clorobenzil) (4-cloroestiril)sulfano; (£)-(4-clorobenzil)(4-fluoroestiril)sulfano; (E)-(4-bromoestiril)(4-clorobenzil)sulfano; (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenila mino)-2-ácido fenilacético; e sais dos mesmos.
15 . Um processo de acordo com a Reivindicação 1 em que o composto preparado de acordo com a Fórmula I é seleccionado a partir do grupo que consiste de (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxifenol; ácido propanóico (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio) -metilo)-2-metoxifenilamino);(£)-5-((2,4,6- trimetoxiestiriltio)metilo)-2-metoxibenzenoamino; ácido acético (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo)-2 -metoxifenilamino);(£)-(4-fluoroestiril)(benzil)sulfano; (£)-(4-iodoestiril)(benzil)sulfano;(£)-(4-cloroestiril) (benzil)sulfano;(£)-(4-cloroestiril)(4-metoxibenzil) sulfano;(£)-(4-metoxibenzil)(estiril)sulfano;(£)-(4-metoxibenzil)(4-metoxiestiril)sulfano; (£)-(4-clorobenzil) (4-cloroestiril)sulfano; (£)-(4-clorobenzil) (4-fluoroestiril)sulfano; (£)-(4-bromoestiril)(4-clorobenzil) 11/13 -sulfano; e (£)-2-(5-((2,4,6-trimetoxiestiriltio)metilo) -2-metoxifenilamino)-2-ácido fenilacético; e sais dos mesmos.
16. Um processo de acordo com a reivindicação 5 para preparar o composto da Fórmula I, (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metil)-2-metoxibenzenamina, ou um sal da mesma, o dito processo compreendendo os passos de: (a) fazer reagir o composto da Fórmula II 2-(4-metoxi-3-nitrobenzilsulfonil)-1- (2,4,6- trimetoxifenil)etanona sob condições suficientes para reduzir a parte de cetona do dito composto da Fórmula II para um álcool secundário, e suficiente para reduzir a parte nitro do dito composto da Fórmula II para uma amina, para formar o composto da Fórmula II, 2-(3-amino-4-metoxibenzilsulfonil)-1 -(2,4,6-trimetoxifenil)etanol, ou um sal do mesmo; e (b) fazer reagir o 2-(3-amino-4-metoxibenzilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanol formado no passo (a) sob condições suficientes para desidratar a parte de álcool secundário do dito composto da Fórmula III para formar o composto da Fórmula I, (£)-5-((2,4,6-trimetoxiestirilsulfonil)metilo)-2 -metoxibenzenamina, ou um sal do mesmo; em que: a dita 2-(4-metoxi-3-nitrobenzilsulfonil)-1 -(2,4,6-trimetoxifenil)etanona é preparada por um processo que compreende os passos de: (c) fazer reagir o 4-metoxi-3-nitrofenil)metanotiol, ou um sal do mesmo, com 12/13 2-bromo-l-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona ou 2-cloro-l-(2,4,6- trimetoxifenil)etanona, para formar 2-(4-metoxi-3-nitrobenziltio)-1-(2,4,6-trimetoxifenil) etanona; e (d) fazer reagir a 2-(4-metoxi-3-nitrobenziltio)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona formado no passo (c) com um agente oxidante capaz de oxidar um sulfureto para uma sulfona, para formar a dita 2-(4-metoxi-3-nitrobenzilsulfonil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)etanona. sboa, 5 de Julho de 2013 13/13