PT1899343E - Pirazolo 1,5-apirimidinas halogenadas, procesos, usos como ligandos dos receptores gaba-a, composições e intermediários - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
PIRAZOLO [1,5—AjPIRIMIDINAS HALOGENADAS, PROCESOS, USOS COMO LIGANDOS DOS RECEPTORES GABA-A, COMPOSIÇÕES E INTERMEDIÁRIOS
Campo técnico
Este invento é dirigido a agentes com afinidade para o receptor GABAa, especificamente a pirazolo [ 1,5-a]pirimidinas halogenadas, e mais especificamente a [7-(3-amino-4-hatofenil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiofen-2-il-metanona acilo e compostos de sulfonilo.
Antecedentes do invento 0 receptor GABAa (ácidoA γ-aminobutirico) é uma proteína pentamérica que forma um canal iónico da membrana. 0 receptor GABAa está implicado na regulação da sedação, ansiedade, tono muscular, actividade epileptogénica e funções da memória. Estas acções são devidas a subunidades definidas do receptor GABAa, particularmente as subunidades αχ- e α2-. A sedação é modulada pela subunidade αχ-. 0 zolpidem é caracterizado por uma elevada afinidade pelos receptores αχέ a sua acção sedativa e hipnótica é mediada, in vivo, por estes receptores. Semelhantemente, a acção hipnótica do zaleplon também é mediado pelos receptores αχ-. A acção ansiolítica do diazepam é mediada pelo aumento de transmissão GABAérgica numa população de neurónios que expressa os receptores a2-. Tal indica que os receptores a2-são alvos altamente específicos para o tratamento de ansiedade. 1 0 relaxamento muscular no diazepam é principalmente mediado por receptores oí2-, uma vez que estes receptores exibem uma expressão altamente especifica na espinal medula. 0 efeito anticonvulsivante do diazepam é parcialmente devido aos receptores cg-. No diazepam, um composto prejudicial à memória, a amnésia anterogradual é mediado por receptores cg-. 0 receptor GABAa e as suas subunidades oíi- e cg- foram amplamente revistos por H. Mõhler et al. (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 300, 2-8, 2002); H. Mõhler et al. (Curr. Opin. Pharmacol., 1, 22-25, 2001); U. Rudolph et al. (Nature, 401, 796-800, 1999); e D.J. Nutt et al. (Br. J. Psychiatry, 179, 390-396, 2001). O diazepam e outras benzodiazepinas clássicas são extensivamente usados como agentes ansioliticos, agentes hipnóticos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Os seus efeitos colaterais incluem amnésia anterogradual, diminuição da actividade motora e potenciação de efeitos de etanol.
Neste contexto, os compostos deste invento são ligandos do receptor oíi- e oí2- GABAa para a sua aplicação clinica em perturbações do sono, de preferência insónia, ansiedade e epilepsia. A insónia é uma doença altamente prevalente. O seu carácter crónico afecta 10% da população e 30% quando a insónia transitória também é contabilizada. A insónia descreve a dificuldade em conseguir adormecer ou ficar adormecido e está associada com efeitos de ressaca no dia seguinte tais como cansaço, falta de energia, baixa concentração e irritabilidade. O impacto social e de saúde desta enfermidade 2 é importante e resulta em repercussões socioeconómicas evidentes. A terapia farmacológica na gestão da insónia incluiu em primeiro lugar barbitúricos e hidrato de cloral, mas estas drogas desencadeiam inúmeros efeitos adversos conhecidos, por exemplo, toxicidade por overdose, indução metabólica, e dependência e tolerância aumentada. Além disso, afectam a arquitectura do sono diminuindo acima de tudo a duração e o número de fases REM do sono. Posteriormente, as benzodiazepinas significaram um avanço terapêutico importante devido à sua menor toxicidade, mas ainda apresentaram problemas sérios de dependência, relaxamento muscular, amnésia e insónia de ressalto a seguir à interrupção do medicamento. A abordagem terapêutica conhecida mais recente foi a introdução de hipnóticos que não de benzodiazepina, tais como pirrolo[3,4-b]pirazinas (zopiclone), imidazo[1,2-a] piridinas (zolpidem) e, finalmente, pirazolo[1,5-a] pirimidinas (zaleplon). Mais tarde entraram em desenvolvimento duas novas pirazolo[1,5-a] pirimidinas, indiplon e ocinaplon, a última com bastante acção ansiolitica. Todos estes compostos apresentaram uma indução do sono rápida e têm menos efeitos de ressaca no dia seguinte, menor potencial para abuso e menor risco de insónia de ressalto que as benzodiazepinas. 0 mecanismo de acção destes compostos consiste na activação alostérica do receptor GABAa pela sua ligação ao sítio de ligação da benzodiazepina (C.F.P. George, The Lancet, 358, 1623-1626, 2001). Enquanto as benzodiazepinas são ligandos não específicos no sítio de ligação do receptor GABAa, o zolpidem e o zaleplon apresentam uma maior selectividade para a subunidade cg-. Apesar disso, estas drogas ainda afectam a 3 arquitectura do sono e podem induzir dependência em tratamentos a longo prazo. 0 presente invento está estruturalmente relacionado com, mas do ponto de vista patenteável distinto do, composto N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, indiplon, que é descrito em US 6399621, e os compostos N—{3—[3—(tiofeno—2—carbonil)— pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida e N-{3-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanossulfonamida, que se encontram descritos em WO 2005014597, exemplos 3 e 16 respectivamente, devido às suas propriedades melhoradas como mostrado na Descrição Detalhada do Invento. Compostos semelhantes ao indiplon foram previamente descritos em US 4521422. A pesquisa de novos compostos activos na gestão de respostas a insónia responde a uma necessidade de saúde subjacente, porque mesmo hipnóticos recentemente introduzido ainda afectam a arquitectura do sono e podem induzir dependência em tratamentos a longo prazo. É então desejável focar no desenvolvimento de novos agentes hipnóticos com um menor risco de efeitos colaterais.
Assim, o presente invento é dirigido a novos pirazolo[1,5-a] pirimidinas halogenadas que são activos contra GABAa e, particularmente, contra as suas subunidades oq-e oq-. Consequentemente, os compostos deste invento são úteis no tratamento e prevenção de todas as doenças mediadas pelas subunidades oq-e oq- do receptor GABAa. Exemplos não-limitativos de tais doenças são perturbações do sono, de preferência insónia, ansiedade e epilepsia. Exemplos não-limitativos das indicações relevantes dos compostos deste invento são todas essas doenças ou condições, tais como insónia ou anestesia, na qual é necessária uma indução do 4

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):
    em que R representa um alquil(Ci-C6); Ri é seleccionado do grupo que consiste em alquil(Ci-C6) e alquinil (Ci-C6) ; X representa um átomo de halogéneo; e Y é seleccionado do grupo que consiste em -C0- e -S02-; e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R é metilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é metilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é prop-2-inilo.
  5. 5 em que R, X e Y são como acima descrito, por formação de um anião com um composto de hidreto e subsequente reacção com um haleto de alquilo de fórmula ZRi, em que Z é um átomo de halogéneo e Ri é como acima descrito.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é flúor. I X é
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que cloro.
  7. 7. Composto que é seleccionado do grupo que consiste em N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida; e N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida; N-{2-cloro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-metanossulfonamida; N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-prop-2-inil-metanossulfonamida; e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Processo definido na intermediário como um para preparar um composto de fórmula (I) reivindicação 1, compreendendo reagir (II) :
    m em que R, Ri, X e Y são como definidos em (I) e Q é um grupo de saída apropriado seleccionado do grupo que consiste em N (dialquil (Ci-Cõ) )/· alquiltio (Ci-C6) e alcoxi (Ci-C6) , com o intermediário (III):
    (III) e alternativamente, tratamento dos compostos resultantes na forma de base livre, com um ácido para formar um sal do mesmo.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, compreendendo utilizar o intermediário de fórmula (II) em que Q é seleccionado do grupo que consiste em dimetilamino, metiltio e metoxi.
  10. 10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir ansiedade num mamífero.
  11. 11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir epilepsia num mamífero. 3
  12. 12 . Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparaçao de um medicamento para tratar ou prevenir perturbações do sono num mamífero.
  13. 13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir insónia num mamífero.
  14. 14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparaçao de um medicamento para induzir sedação- hipnose num mamífero.
  15. 15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para induzir anestesia num mamífero
  16. • 16 . Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para modular o tempo necessário para induzir passada e a sua duração num mamífero.
  17. 17 . Uso de um composto como definido na reivindicação 1, para a preparaçao de um medicamento para induzir relaxamento muscular num mamífero.
  18. 18. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, juntamente com quantidades apropriadas de excipientes ou portadores farmaceuticamente aceitáveis.
  19. 19. Processo para preparar a enaminona intermediária de fórmula (VI): 4
    em que R, Ri, X e Y sao como acima descrito, por a) reacçao da acetofenona correspondente (IV):
    n H X R em que R, X e Y são como acima descrito, com N,N-dimetilformamida dimetilacetal ou tert-butoxibis (dimetilamino)metano; e b) Alquilação da enaminona resultante de fórmula (V'):
  20. 20. Processo da reivindicação 19 em que o composto de hidreto é hidreto de sódio e Z é iodo.
  21. 21. Processo para preparar a enaminona intermediária de fórmula (VI), de acordo com a reivindicação 19, reagindo a acetofenona correspondente (V): 3 ríi N R 1 X (V) em que R, Ri, X e Y são como acima descrito, com N,N- dimetilformamida dimetilacetal ou tert-butoxibis (dimetilamino)metano.
  22. 22. Processo para preparar a enaminona intermediária de Fórmula(VII): ^Na ,, N-~CH3 em que R e X são como acima definido, reagindo a acetofenona (IV'):
    com N,N-dimetilformamida dimetilacetal. intermediária de
  23. 23. Processo para preparar a enaminona fórmula (X):
    em que R, X e Y sao como acima descrito, por a) Reacção da acetofenona (VIII): VCH? O N 'CF3 H X X (VIU) dimetilformamida em que X é como acima definido, com N,N dimetilacetal; e 7 b) alquilação da enaminona resultante de fórmula (IX):
    em que X é como acima descrito, com o ácido sulfónico correspondente ou cloreto de ácido carboxílico de fórmula CIYR, em que R e Y são como acima descrito.
  24. 24. Composto intermediário de enaminona que é seleccionado do grupo que consiste em: N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida; N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-acetamida; N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-metanossulfonamida; N-[2-cloro-5-(3-dimetilamino-acriloil)-fenil]-N-metil-metanossulfonamida; e N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-prop-2-ini1-metanossulfonamida. 09-08-2010 RESUMO PIRAZOLO [1,5-A]PIRIMIDINAS HALOGENADAS, PROCESOS, USOS COMO LIGANDOS DOS RECEPTORES GABA-A, COMPOSIÇÕES E INTERMEDIÁRIOS O invento proporciona novos pirazolo [1,5-a]pirimidinas halogenadas de fórmula (I) em que R, Ri, X e Y têm significados diferentes, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos de fórmula (I) são úteis para tratar ou prevenir ansiedade, epilepsia e perturbações do sono incluindo insónia, e para induzir sedação-hipnose, anestesia, sono e relaxamento muscular. 0 invento também proporciona procedimentos sintéticos para preparar os ditos compostos e certos intermediários, bem como os próprios intermediários. s·
    X Ri (I)
    SuropSIfches Patentamt European Pateat Office Office européen des brevets European Patent Office 80298 MUNICH GERMANY Tel. +49(0)892399 -0 Fax +49(0)89 2399 - 4465 ZBM Fatents Zea, Barlocci & Markvardsen Plaza Catalunya, 1 08002 Barcelona ESPAGNE For any questiona about tfiis communication: Tel.:+31 (0)70 340 45 00 □ate 15.04.10 Rererence Applioation NoJPatent No. P601EP01 06763737.1 -2101 /1899343 Applioant/Proprietor Ferrer internacional, S.A. Decision to grant a European patent pursuant to Article 97(1) EPC Following examination of European patent application No. 06763737.1 a European patent with the title and the supporting documents indicated in the communication pursuant to Rule 71 (3) EPC dated 06.10.09 is hereby granted in respeotof the designated Contracting States. Patent No. Date ot fiiing Priority claimed 1899343 15.06.06 21.06.05/EPA 05105478 21,06.05/USP 692866 Designated Contracting States and Proprietor(s) : AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES Fl FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR Ferrer Internacional, S.A. Gran Via Caries III 94 08028 Barceiona/ES This decision will take effect on the date on which the European Patent Bulletin mentions the grant (Art. 97(3) EPC). The mention of the grant will be published in European Patent Bulletin 10/19 of 12.05.10. Examining Division Fanni S Lewis S Cortes J
    Registered letter to EPO postal Service: 09.04.10 EPO Form2006A 12.07 09.04.10
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