PT2018153E - Composições orais líquidas - Google Patents

Composições orais líquidas Download PDF

Info

Publication number
PT2018153E
PT2018153E PT07732588T PT07732588T PT2018153E PT 2018153 E PT2018153 E PT 2018153E PT 07732588 T PT07732588 T PT 07732588T PT 07732588 T PT07732588 T PT 07732588T PT 2018153 E PT2018153 E PT 2018153E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
suspension
simvastatin
suspending agent
range
particles
Prior art date
Application number
PT07732588T
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Driver
Original Assignee
Rosemont Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38520565&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2018153(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rosemont Pharmaceuticals Ltd filed Critical Rosemont Pharmaceuticals Ltd
Publication of PT2018153E publication Critical patent/PT2018153E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
    • A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
    • A63B21/00—Exercising apparatus for developing or strengthening the muscles or joints of the body by working against a counterforce, with or without measuring devices
    • A63B21/02—Exercising apparatus for developing or strengthening the muscles or joints of the body by working against a counterforce, with or without measuring devices using resilient force-resisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
    • A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
    • A63B2225/00—Miscellaneous features of sport apparatus, devices or equipment
    • A63B2225/09—Adjustable dimensions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES ORAIS LÍQUIDAS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas liquidas compreendendo sinvastatina que são adequadas para administração oral. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de humanos ou animais utilizando as composições liquidas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A sinvastatina (C25H38O5) é o éster 1,2,3,7,8,8a-hexa-hidro-3,7-dimetil-8-[ 2-tetra-hidro-4-hidroxi-6-oxo-2fí-piran-2-il)-etil]-1-naftalenílico, do ácido 2,2-dimetil-butanóico [ IS-[ Ια, 3α, 7β, 8β (2S*, 4S*) ,-8aP] ] e pertence a um grupo de compostos chamados estatinas. A sua fórmula estrutural é:
1 A sinvastatina é um agente de diminuição de lipidos que é derivado de um produto de fermentação de Aspergillus terreus. Após ingestão oral, a sinvastatina é hidrolisada de uma lactona inactiva (como ilustrado acima) à correspondente forma de metabolito β-hidroxi-ácido. A forma de metabolito β-hidroxi-ácido é um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase. Esta enzima catalisa a conversão de HMG-CoA em mevalonato, que é um passo inicial e limitante da velocidade na biossíntese do colesterol.
Por inibição da produção endógena de colesterol, a sinvastatina ajuda a reduzir doenças coronárias primárias e secundárias, tais como enfarte do miocárdio e angina e eventos cardiovasculares, tais como doença periférica atrial e acidentes vasculares cerebrais. A sinvastatina é um pó cristalino não higroscópico branco/esbranquiçado que é praticamente insolúvel em água. 0 actual lider de marca, Zocor®, é vendido na forma de comprimido sólido. Os comprimidos são revestidos com película e outros componentes da formulação incluem os antioxidantes ácido ascórbico e hidroxianisole butilado, indicando assim a susceptibilidade do produto à oxidação. Presentemente, os comprimidos de Zocor® estão disponíveis em dosagens de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg, enquanto que a dose diária máxima de sinvastatina para administração a adultos é presentemente 80 mg/dia. Para administração a doentes na faixa dos 10 aos 17 anos de idade, a dose diária máxima é presentemente de 40 mg/dia.
Foram descritos processos para a produção de sinvastatina, por exemplo, nas patentes U.S. N° 6995277; 6984399; 6833461; 2 6825362; 6806290; 6797831; 6686481; 6649775; 6603022; 6576775; 6573392; 6506929; 6100407; e 4444784. As patentes U.S. acima referidas são aqui incorporadas por referência.
Muitos doentes, especialmente os idosos, têm dificuldade em engolir comprimidos e/ou cápsulas. Isto resultou na prática generalizada de esmagar comprimidos e de abrir cápsulas. Têm sido suscitadas preocupações em relação a esta prática, especialmente o esmagamento de medicamentos que são de libertação lenta ou têm revestimentos entéricos, que podem resultar em sobredosagem e prejudicar o doente. A administração de um medicamento por trituração ou abertura pode constituir a utilização do medicamento em forma não autorizada e pode tornar a pessoa que altera a medicação responsável pelos danos causados.
Existe uma necessidade continua de medicamentos para estarem disponíveis em forma líquida e que são adequados para administração oral, mantendo simultaneamente uma biodisponibilidade adequada do fármaco e/ou do ou dos seus metabolitos activos após administração oral. Como tal, a presente invenção procura resolver estes problemas proporcionando uma composição farmacêutica compreendendo sinvastatina que está em forma líquida e adequada para administração oral. De um modo preferido, a suspensão é uma suspensão aquosa.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma suspensão que é adequada para administração 3 oral, compreendendo sinvastatina, pelo menos, um agente de suspensão e, pelo menos, um conservante, em que pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a 100 pm de diâmetro.
De um modo preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 80 pm; de um modo mais preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 50 pm; de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 30 pm; de um modo muito preferido, pelo menos, 90% em peso das partículas de sinvastatina são inferiores a cerca de 20 pm de diâmetro.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é proporcionada uma suspensão de acordo com o primeiro aspecto da invenção para utilização como um medicamento.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização de uma suspensão de acordo com o primeiro aspecto da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de hipercolesterolemia. A hipercolesterolemia pode ser hipercolesterolemia familiar heterozigótica, indicando que a utilização pode ser relativamente a não adultos, como indivíduos de 10 a 17 anos de idade. A suspensão de acordo com a presente invenção é adequada para o tratamento de qualquer uma dos estados e/ou doenças conhecidas que já estão associados à utilização de sinvastatina. Estas incluem doenças coronárias primárias e secundárias, tais como enfarte do miocárdio e angina e eventos cardiovasculares, 4 tais como doença atrial periférica e acidentes vasculares cerebrais.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de diminuição e/ou controlo dos niveis de colesterol e/ou lipoproteinas de baixa densidade (LDL) no sangue num humano ou animal, compreendendo a administração, por via oral, ao referido humano ou animal de uma quantidade eficaz da suspensão de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.
De um modo preferido, as composições estão isentas ou essencialmente isentas de um ou mais de açúcar, lactose, antioxidantes, glúten e etanol. De um modo preferido, as composições são composições aquosas.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção baseia-se na selecção de constituintes adequados, mais caracteristicas de tamanho das partículas adequadas da sinvastatina de modo a proporcionar uma composição substancialmente homogénea que apresenta, pelo menos, estabilidade e/ou biodisponibilidade e/ou características de suspensão aceitáveis. A suspensão de acordo com a presente invenção apresenta taxas de sedimentação adequadas e níveis de sedimentação e redispersibilidade aceitáveis. A fim de manter a homogeneidade ao longo de um período de tempo, o tamanho de partícula da matéria-prima sinvastatina requer controlo cuidadoso. Pelo menos 90% em peso das partículas de sinvastatina têm um diâmetro de partícula que é inferior a 5 cerca de 100 μπι (i. e., dg0 <100 μιη) . De um modo preferido, dgo <80 pm; de um modo mais preferido, dgo <50 pm; de um modo ainda mais preferido, dgo <30 pm; de um modo muito preferido, dgo <20 pm. O valor de dgo/pm das partículas de sinvastatina é medido utilizando um Analisador do Tamanho de Partículas Malvern, Modelo Mastersizer, de Malvern Instruments. Um feixe de laser de gás hélio-néon é projectado através de uma célula transparente que contém as partículas de sinvastatina em suspensão numa solução aquosa. Os raios de luz que atingem as partículas são dispersos através de ângulos que são inversamente proporcionais ao tamanho das partículas. O detector de fotodíodos mede a quantidade de luz em vários ângulos predeterminados. Os sinais eléctricos proporcionais aos valores do fluxo de luz medidos são depois processados por um sistema de microcomputador, contra um padrão de dispersão previsto a partir de partículas teóricas, tal como definido pelos índices de refracção da amostra e dispersante aquoso para determinar a distribuição de tamanho de partícula da sinvastatina.
As partículas de sinvastatina podem ser preparadas por cominuição ligeira, e. g. , trituração ou moagem. A cominuição pode ser efectuada pela utilização de esferas ou grânulos de um auxiliar de trituração ou moagem plástico, e. g. nylon. As partículas de sinvastatina podem ser tratadas por um processo de classificação do tamanho das partículas conhecido, e.g., rastreio e/ou centrifugação, para obter partículas tendo as características e/ou distribuição de tamanho de partícula desejado. A sinvastatina pode estar presente numa quantidade adequada, que inclui a gama de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg por 5 mL de suspensão - por exemplo, cerca de 10 mg/5 mL, cerca 6 de 2 0 mg/5 mL, cerca de 40 mg/5 mL e cerca de 80 mg/5 mL. De um modo preferido, a sinvastatina está presente na gama de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg por 5 mL de suspensão, de um modo mais preferido, de cerca de 20 mg a cerca de 80 mg por 5 mL; e de um modo ainda mais preferido, de cerca de 20 mg a cerca de 40 mg por 5 mL. De um modo muito preferido, a sinvastatina está presente na quantidade de 20 mg por 5 mL ou 40 mg por 5 mL.
De modo a manter a estabilidade das composições durante um período de tempo apropriado, o pH pode ser mantido de forma que a composição seja acídica ou neutra, embora possam ser toleradas condições alcalinas muito suaves, e. g., cerca de pH 7,1 ou 7,2. Como tal, o pH é, de um modo preferido, igual a cerca de 7 ou menos, por exemplo, de cerca de 4 a cerca de 7 e, de um modo ainda mais preferido, está na gama de cerca de 6,4 a cerca de 7. A velocidade de hidrólise da sinvastatina é afectada pelo pH e a presente requerente constatou que é preferida a utilização de um sistema tamponante de pH apropriado. O sistema tamponante preferido pode compreender ou consistir essencialmente em um ou mais fosfatos e/ou um ou mais citratos, por exemplo, hidrogenofosfato dissódico anidro e/ou mono-hidrato do ácido cítrico (ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxílico) . Uma gama de concentrações adequada do citrato, e. g., mono-hidrato do ácido cítrico, em 5 mL de suspensão é de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, de um modo preferido, de cerca de 3 mg a cerca de 7 mg. Uma gama de concentrações adequada do fosfato, e.g., hidrogenofosfato dissódico anidro em 5 mL de suspensão é de cerca de 5 a cerca de 20 mg, de um modo preferido, de cerca de 8 mg a cerca de 15 mg. É necessário utilizar um ou mais conservantes que sejam eficazes na gama de pH desejada. Os conservantes preferidos, tal 7 como os conservantes antimicrobianos, incluem um ou mais hidroxibenzoatos. Estes hidroxibenzoatos são, de um modo preferido, escolhidos de um ou mais de hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo e hidroxibenzoato de propilo.
As concentrações dos conservantes podem ser optimizadas para proporcionar protecçao microbiana suficiente numa concentração minima. No total, a gama de concentrações de um ou mais conservantes , e. g., benzoatos, em 5 mL de suspensão é tipicamente inferior a cerca de 175 mg, por exemplo , na gama de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, de um modo preferido, cerca de 9 mg a cerca 14 mg. A sinvastatina é muito hidrófoba e não se dispersa facilmente em água. A mistura com alto cisalhamento pode ser utilizada para dispersar a sinvastatina numa medida adequada. De modo a minimizar que o produto fique aerado, pode utilizar-se um ou mais agentes dispersantes ou molhantes (ou tensioactivos). Tensioactivos iónicos e/ou não iónicos são adequados para utilização na presente invenção. Exemplos adequados de agentes dispersantes contêm uma unidade sulfato como laurilsulfato de sódio que se verificou ser particularmente útil devido à sua aptidão para facilitar a dispersão da sinvastatina na água sem incorporação de ar. A concentração de agentes dispersantes ou molhantes mais a quantidade de água pode ser optimizada para se obter impregnação rápida da sinvastatina. As quantidades adequadas de agentes dispersantes ou molhantes situam-se na gama de cerca de 0,01 mg até uma quantidade que não resulte na formação de espuma na suspensão, por exemplo, cerca de 0,2 mg, em 5 mL de suspensão e, de um modo preferido, cerca de 0,03 mg a cerca de 0,1 mg em 5 mL de suspensão. A viscosidade da suspensão pode ser controlada pela utilização de um ou mais agentes de suspensão. Os agentes de suspensão adequados são escolhidos de um ou mais dos seguintes: silicatos, incluindo silicato de alumínio e magnésio; sais de carboximetilcelulose, tais como carmelose de sódio; metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose; alginato de sódio, polivinil-pirrolidona; gomas tal como goma de xantano. As quantidades adequadas do um ou mais agentes de suspensão vão depender, em certa medida, do agente de suspensão específico; no entanto, em geral a concentração do um ou mais agentes de suspensão em 5 mL de suspensão vai ser de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg. A composição de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender um ou mais componentes adicionais. Estes componentes adicionais incluem um ou mais dos seguintes: agentes antiespumantes, tal como simeticona; antioxidantes, tal como ácido ascórbico; edulcorantes, tais como sacarose, sacarina, e. g., sacarina de sódio, acessulfame K ou aspartame, sendo preferidos os edulcorantes artificiais; aromas; auxiliares de processamento. Qualquer aroma adequado pode ser utilizado na presente invenção e os aromas adequados são bem conhecidos na arte. Auxiliares de processamento adequados que servem para ajudar na dissolução de um ou mais conservantes e para auxiliar na dispersão dos um ou mais agentes de suspensão incluem glicóis, tal como o propilenoglicol.
Para formular composições de acordo com a presente invenção, é preferido que a sinvastatina e meios para controlar o pH numa gama requerida sejam combinados em solução aquosa, opcionalmente na presença de um agente dispersante, de modo que a sinvastatina seja suficientemente estabilizada. De um modo preferido, a sinvastatina é molhada. A solução tamponada de 9 sinvastatina é combinada com uma solução aquosa compreendendo o, pelo menos, um agente de suspensão e o, pelo menos um, conservante, de um modo preferido por mistura com alto cisalhamento. A solução aquosa de agente de suspensão e conservante também pode ser submetida mistura com alto cisalhamento antes de se misturar com a solução de sinvastatina tamponada.
EXEMPLOS
Formas de realização da presente invenção vão agora ser descritas apenas a título de exemplo, com referência aos exemplos seguintes.
Materiais
Todos os materiais, excepto os aromas e a simeticona, tinham a especificação da Ph.Eur e estão disponíveis comercialmente. Os aromas tinham a especificação dos fabricantes e a simeticona tinha a especificação da United States Pharmacopoeia 29 (USP 29) . A sinvastatina, de acordo com a British Pharmacopoeia 2004/European Pharmacopoeia fourth edition, e calculada com referência à substância anidra, pode compreender 97,0% a 102,0% de sinvastatina.
Exemplo 1
Uma formulação compreendendo 20 mg/5 mL de sinvastatina foi preparada como se segue. As quantidades das substâncias estão 10 apresentadas na Tabela 1. A um recipiente de fabrico principal contendo água purificada (A) adiciona-se silicato de alumínio e magnésio que é depois misturada durante 30 minutos utilizando um misturador de alto cisalhamento. Adiciona-se propilenoglicol e hidroxibenzoato de metilo, etilo e propilo a um recipiente separado e mistura-se até à dissolução. Adiciona-se carmelose de sódio 7H3SF (carboximetilcelulose de sódio) à solução resultante e mistura-se até à dispersão. A solução resultante é adicionada ao recipiente principal e misturada durante 5 minutos utilizando um misturador de alto cisalhamento. Adiciona-se simeticona ao recipiente principal e mistura-se durante 2 minutos usando um misturador de alto cisalhamento. Água purificada (B), mono-hidrato do ácido cítrico e hidrogenofosfato dissódico anidro são misturados até à dissolução num recipiente separado. Adiciona-se laurilsulfato de sódio a esta solução e mistura-se suavemente até à dissolução. Adiciona-se sinvastatina (dgo < 20 pm) a esta solução e mistura-se até ficar humedecida. A dispersão resultante é adicionada ao recipiente de fabrico principal e misturada utilizando um misturador de alto cisalhamento durante 2 minutos. O misturador de alto cisalhamento é substituído por um misturador do tipo de pás e adiciona-se acessulfame K e mistura-se durante 5 minutos. Adiciona-se aroma (por exemplo, e. g., lima ou morango) e mistura-se durante 5 minutos. O pH do produto é monitorizado. Se o pH estiver fora da gama preferida de cerca de 6,4 - cerca de 7,0, então o pH é ajustado utilizando solução de mono-hidrato de ácido cítrico a 10% p/p para diminuir o pH ou solução de hidrogenofosfato dissódico anidro a 1,0% p/p para aumentar o pH. Adiciona-se água purificada ao recipiente principal para perfazer o volume final e mistura-se durante 5 minutos 11 utilizando um misturador do tipo de pás.
Tabela 1 (20 mg/5 mL)
Constituinte Quantidade (por 5 mL de produto final) Quantidade (por litro de produto final) Água purificada (A) 3500 mg 700,00 g Silicato de alumínio e magnésio 2 0 mg 4,00 g Propilenoglicol 75 mg 15,00 g Hidroxibenzoato de metilo 8 mg 1,60 g Hidroxibenzoato de etilo 2 mg 0,40 g Hidroxibenzoato de propilo 0,8 mg 0, 16 g Carmelose sódica 7H3SF 10 mg 2,00 g Simeticona 1 mg 0,20 g Água purificada (B) 1000 mg 200,00 g Mono-hidrato do ácido cítrico 3,75 mg 0, 75 g Hidrogenofosfato dissódico (anidro) 11,25 mg 2,25 g Laurilsulfato de sódio 0,05 mg 0,01 g Sinvastatina 2 0 mg 4, 00 g Acessulfame K 2,5 mg 0,50 g Aroma de morango 15 mg 3,00 g
Foi também preparada uma amostra de acordo com a Tabela 1 em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg. Isto resultou num prazo de validade mais longo para a composição. 12
Exemplo 2
Foi preparada uma formulação compreendendo 40 mg/5 mL de sinvastatina seguindo o processo do Exemplo 1, excepto as quantidades de substâncias que estão indicadas na Tabela 2.
Tabela 2 (40 mg/5 mL)
Constituinte Quantidade (por 5 mL de produto final) Quantidade (por litro de produto final) Água purificada (A) 3500 mg 700,00 g Silicato de alumínio e magnésio 2 0 mg 4, 00 g Propilenoglicol 75 mg 15,00 g Hidroxibenzoato de metilo 8 mg 1,60 g Hidroxibenzoato de etilo 2 mg 0,40 g Hidroxibenzoato de propilo 0,8 mg 0, 16 g Carmelose sódica 7H3SF 10 mg 2, 00 g Simeticona 2 mg 0, 40 g Água purificada (B) 1000 mg 200,00 g Mono-hidrato do ácido cítrico 3,75 mg 0, 75 g Hidrogenofosfato dissódico (anidro) 11,25 mg 2,25 g Laurilsulfato de sódio 0,10 mg 0,02 g Sinvastatina 2 0 mg 4, 00 g Acessulfame K 2,5 mg 0,50 g Aroma de lima 15 mg 3,00 g
Foi também preparada uma amostra de acordo com a Tabela 2 em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg. Isto resultou num prazo de validade mais longo para a composição. 13
Exemplo 3 A estabilidade das composições de acordo com a presente invenção foi testada numa gama de temperaturas ao longo de um período de um mês. Os resultados estão apresentados na Tabela 3 para a composição de acordo com o Exemplo 1 e em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg, e na Tabela 4 para a composição de acordo com o Exemplo 2 e em que a quantidade de hidroxibenzoato de metilo foi de 9 mg.
Resultados
Tabela 3
Ensaio t=0 t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês (4°C) (25°C) (430°C) (40°C) (50°C) Aspecto Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Odor morango morango morango morango morango morango PH 6,7 6, 8 6,9 6,8 6,8 6,7 Peso por mL (g) 1,006 1,007 1, 007 1, 007 1, 007 1, 007 Ensaio de sinvastatina (%) 98,62 98, 89 98,80 97,87 96,46 90,89 Ensaio de ácido de sinvastatina (%) 0 0,1 0,6 1,0 3,0 8,0 Ensaio de metilparábeno 100,65 98,68 99,51 98,87 97,27 94,67 Ensaio de etilparabeno 99,81 99, 71 100,53 100,25 99,29 98,33 Ensaio de propilparábeno 100,07 98, 88 99,26 100,29 99,36 98,44 14
Tabela 4
Ensaio Irt n |o t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês t=l mês (4°C) (25°C) (430°C) (40°C) (50°C) Aspecto Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Branco, sem sedimento Odor lima lima lima lima lima lima PH 6, 7 6,7 6, 8 6,7 6,8 6,7 Peso por mL (g) 1,007 1,007 1,007 1, 007 1, 007 1, 007 Ensaio de sinvastatina (%) 98, 12 98, 01 98, 08 98,49 97,17 95,65 Ensaio de ácido de sinvastatina (%) 0 0,1 0, 3 0,6 1,5 4,4 Ensaio de metilparábeno 99, 49 98, 35 98, 21 98,44 96,79 94,07 Ensaio de etilparábeno 99, 27 99, 35 99, 34 99, 73 98,62 97, 71 Ensaio de propilparabeno 97, 99 97, 97 98, 41 98,61 98,17 97, 03
Os resultados indicam que as suspensões de acordo com a presente invenção apresentam um prazo de validade aceitável numa gama de temperaturas e permanecem dentro da especificação exigida. 0 termo "cerca de" quando utilizado nesta especificação em ligação com uma quantidade ou número que não o pH (e. g., peso, volume, comprimento, diâmetro das partículas, período de tempo) significa ±10% do valor de referência. Por exemplo, "um peso de cerca de 5,0 mg" incluiria a gama de pesos de 4,5 a 5,5. O termo "cerca de" quando utilizado nesta descrição em ligação com um pH significa ±0,2 unidades de pH. Por exemplo, um pH de "cerca de 7,0" incluiria a gama de pH de 6,8 a 7,2.
Lisboa, 25 de Junho de 2012 15

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Suspensão aquosa que é adequada para administração oral, compreendendo sinvastatina, pelo menos, um agente de suspensão e, pelo menos, um conservante, em que o dgo das partículas de sinvastatina é inferior a cerca de 100 pm.
  2. 2. Suspensão da reivindicação 1, em que o dgo das partículas de sinvastatina é inferior a cerca de 20 pm.
  3. 3. Suspensão da reivindicação 1, em que o pH da suspensão está na gama de cerca de 4 a cerca de 7.
  4. 4. Suspensão da reivindicação 3, em que o pH está na gama de cerca de 6,4 a cerca de 7.
  5. 5. Suspensão da reivindicação 1, em que a suspensão compreende ainda um sistema tamponante.
  6. 6. Suspensão da reivindicação 5, em que o sistema tamponante compreende um ou mais fosfatos, um ou mais citratos ou as suas combinações.
  7. 7. Suspensão da reivindicação 6, em que os referidos um ou mais fosfatos compreendem hidrogenofosfato dissódico anidro.
  8. 8. Suspensão da reivindicação 6, em que o um ou mais citratos são ácido 2-hidroxipropano-l,2,3-tricarboxílico.
  9. 9. Suspensão da reivindicação 1, em que o referido, pelo 1 menos um, conservante compreende um ou mais hidroxibenzoatos e os referidos um ou mais hidroxibenzoatos são seleccionados do grupo consistindo de hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de etilo, hidroxibenzoato de propilo e as suas misturas.
  10. 10. Suspensão da reivindicação 1, em que o referido, pelo menos um, agente de suspensão compreende um agente de suspensão seleccionado do grupo consistindo de silicatos, sais de carboximetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, gomas e as suas misturas.
  11. 11. Suspensão da reivindicação 1, em que o referido, pelo menos um, agente de suspensão compreende um agente de suspensão seleccionado do grupo consistindo de silicato de alumínio e magnésio, carmelose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, goma de xantano e as suas misturas.
  12. 12. Suspensão de qualquer uma das reivindicações 1, 6, 7 ou 9, em que a concentração do referido, pelo menos um, conservante ou do referido um ou mais fosfatos, ou do referido hidrogenofosfato dissódico anidro ou do referido um ou mais hidroxibenzoatos está na gama de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg em 5 mL de suspensão.
  13. 13. Suspensão da reivindicação 10 ou 11, em que a concentração do referido, pelo menos um, agente de suspensão está na gama de cerca de 20 mg a cerca de 50 mg em 5 mL de suspensão.
  14. 14. Suspensão da reivindicação 1, compreendendo ainda um ou 2 mais dispersantes.
  15. 15. Suspensão da reivindicação 14, em que o referido um ou mais dispersantes compreende laurilsulfato de sódio.
  16. 16. Suspensão da reivindicação 14 ou 15, em que a concentração do referido um ou mais dispersantes está na gama de cerca de 0,01 mg a cerca de 0,2 mg por 5 mL de suspensão.
  17. 17. Suspensão da reivindicação 1, em que a suspensão compreende ainda um ou mais dos seguintes componentes adicionais: agentes antiespumantes, antioxidantes, edulcorantes, aromas e auxiliares de processamento.
  18. 18. Suspensão da reivindicação 1, em que a sinvastatina está presente numa concentração na gama de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg por 5 mL de suspensão.
  19. 19. Suspensão da reivindicação 1, em que a sinvastatina está presente numa concentração na gama de cerca de 2 0 mg a cerca de 40 mg por 5 mL de suspensão.
  20. 20. Suspensão da reivindicação 1 para utilização na diminuição e/ou controlo dos níveis de colesterol e/ou lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no sangue ou tratamento de hiperlipidemia ou hipercolesterolemia num humano ou animal.
  21. 21. Método de preparação de uma suspensão de sinvastatina que é adequada para administração oral compreendendo os passos de: 3 adição de um ou mais agentes de suspensão a água purificada; adição de um ou mais conservantes; adição de sinvastatina, em que o dgo das partículas de sinvastatina é inferior a cerca de 100 pm, e mistura até impregnação; ajustamento do pH, se necessário, até que o pH seja inferior ou igual a 7,0; e adição de água purificada para perfazer o volume final. Lisboa, 25 de Junho de 2012
PT07732588T 2006-04-26 2007-04-26 Composições orais líquidas PT2018153E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74565306P 2006-04-26 2006-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2018153E true PT2018153E (pt) 2012-07-04

Family

ID=38520565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07732588T PT2018153E (pt) 2006-04-26 2007-04-26 Composições orais líquidas

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9597289B2 (pt)
EP (1) EP2018153B1 (pt)
JP (1) JP2009534459A (pt)
CN (1) CN101431982A (pt)
AT (1) ATE552825T1 (pt)
AU (1) AU2007245410A1 (pt)
CY (1) CY1112917T1 (pt)
DK (1) DK2018153T3 (pt)
ES (1) ES2385752T3 (pt)
PL (1) PL2018153T3 (pt)
PT (1) PT2018153E (pt)
SI (1) SI2018153T1 (pt)
WO (1) WO2007125339A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2018153T3 (pl) * 2006-04-26 2012-09-28 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Ciekłe kompozycje doustne
GB2497728A (en) 2011-12-14 2013-06-26 Londonpharma Ltd Statin formulations for transmucosal delivery
CN104586761A (zh) * 2013-10-30 2015-05-06 上海信谊药厂有限公司 辛伐他汀纳米混悬剂及其制备方法
JP6832195B2 (ja) * 2016-03-03 2021-02-24 ライオン株式会社 経口液剤及び経口固形剤
US11369567B2 (en) 2016-06-08 2022-06-28 Liqmeds Worldwide Limited Aqueous suspension suitable for oral administration
GB201704687D0 (en) 2017-03-24 2017-05-10 Wockhardt Uk Ltd Pharmaceutical composition of simvastatin or salt thereof
CN108403630A (zh) * 2018-05-31 2018-08-17 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 混悬剂及其制备方法
CN110812326B (zh) * 2019-11-04 2022-04-22 黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院 一种辛伐他汀混悬乳剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4994273A (en) * 1987-11-02 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5112604A (en) * 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
US5948438A (en) * 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
CZ127198A3 (cs) * 1995-11-02 1998-12-16 Warner-Lambert Company Způsob regulace koncentrace lipidů a farmaceutická kompozice pro tento způsob
DE19541260A1 (de) * 1995-11-06 1997-05-07 Lohmann Therapie Syst Lts Therapeutische Zubereitung zur transdermalen Applikation von Wirkstoffen durch die Haut
US20050038102A1 (en) 1997-10-14 2005-02-17 Brigham And Womens Hospital Upregulation of type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors
EP0940395A1 (en) * 1998-03-05 1999-09-08 Synthon B.V. Process for producing simvastatin and/or its derivatives
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
CA2240983A1 (en) * 1998-06-18 1999-12-18 Yong Tao Process to manufacture simvastatin and intermediates
US20010006656A1 (en) 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
US6696086B1 (en) * 1999-09-10 2004-02-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical formulation containing lovastatin and simvastatin, respectively, and its preparation
AU2127500A (en) * 1999-11-11 2001-06-06 Biocon India Limited Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
FR2801508B1 (fr) 1999-11-29 2003-11-14 Oreal Utilisation d'inhibiteurs d'hmg coa-reductase pour le traitement de la seborrhee
US6534537B2 (en) * 2000-01-07 2003-03-18 Kenneth Weisman Use of HMG-COA reductase inhibitors to prevent and treat BPH
BR0017141B1 (pt) * 2000-03-30 2011-07-12 processo para produção de um composto de sinvastatina.
US6806290B2 (en) * 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
HUP0302963A3 (en) * 2000-07-27 2004-03-01 Plus Chemicals Bv Ighly purified simvastatin compositions
DE10057648A1 (de) 2000-11-21 2002-06-06 Univ Jw Goethe Frankfurt Main Verwendung von Inhibitoren von 3-Hydroxyl-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase
WO2002047682A1 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Sankyo Company, Limited Blood lipid ameliorant composition
US6833461B2 (en) * 2001-02-27 2004-12-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Process for preparing simvastatin
JP2004535370A (ja) * 2001-03-05 2004-11-25 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 味をマスクした液体製薬学的組成物
FR2821745B1 (fr) * 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6797831B2 (en) * 2001-05-18 2004-09-28 Aurobindo Pharma Limited Process for lactonization to produce simvastatin
SK692003A3 (en) * 2001-05-18 2003-12-02 Aurobindo Pharma Ltd A process for lactonization to produce highly pure simvastatin
WO2002100394A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a statin derivative
FR2827770B1 (fr) * 2001-07-27 2005-08-19 Gattefosse Ets Sa Composition pharmaceutique a usage oral comprenant un principe actif susceptible de subir un important effet de premier passage intestinal
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
KR100407758B1 (ko) * 2001-08-27 2003-12-01 씨제이 주식회사 스타틴의 제조에 있어서 락톤화 방법
US20030060500A1 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Francois Mach Facilitating organ transplantation with statins (HMG-CoA reductase inhibitors)
US6709600B2 (en) 2001-09-21 2004-03-23 The Regents Of The University Of California Method for removing organic liquids from aqueous solutions and mixtures
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
US20040018248A1 (en) 2001-11-29 2004-01-29 Adrianne Bendich Composition containing statins and calcium for improved cardiovascular health
US7101572B2 (en) * 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030157172A1 (en) * 2001-12-20 2003-08-21 Lu Guang Wei Pharmaceutical suspension for oral administration
US20030162827A1 (en) 2002-01-30 2003-08-28 Suresh Venkataram HMG CoA reductase inhibiting composition, method of preparation thereof and method for competitively inhibiting HMG CoA reductase using such composition
ES2192988B1 (es) 2002-02-28 2005-02-16 Jose Manuel Quesada Gomez Nuevas aplicaciones de las estatinas en dermatologia y las correspondientes formulaciones farmaceuticas.
US7074825B2 (en) 2002-03-07 2006-07-11 Huanbiao Mo Composition and method for treating cancer
US6603022B1 (en) * 2002-05-10 2003-08-05 Biocon India Limited Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
CA2488499C (en) 2002-06-10 2013-03-19 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives ("statins"),combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
WO2004006919A1 (ja) * 2002-07-11 2004-01-22 Sankyo Company, Limited 血中脂質改善又は血中ホモシステイン低下のための医薬組成物
US20050182106A1 (en) 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20050182036A1 (en) 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
US20040132802A1 (en) 2002-09-03 2004-07-08 Jackie Butler Pharmaceutical formulations and methods for modified release of statin drugs
AU2003270487A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Use of statins in the prevention and treatment of radiation injury and other disorders associated with reduced endothelial thrombomodulin
CN100486572C (zh) * 2002-11-04 2009-05-13 饶品昌 他汀类药物新剂型
KR20050098313A (ko) * 2003-02-11 2005-10-11 플러스 케미칼스 비.브이. 제어된 범위의 심바스타틴 이량체 함량을 갖는심바스타틴의 제조 방법
US20050119330A1 (en) 2003-03-17 2005-06-02 Kao Peter N. Use of antiproliferative agents in the treatment and prevention of pulmonary proliferative vascular diseases
EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050069590A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Buehler Gail K. Stable suspensions for medicinal dosages
WO2005044258A1 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Simvastatin formulations and methods of making same
JP2007512347A (ja) 2003-11-26 2007-05-17 デューク・ユニバーシティー 緑内障を予防するかまたは治療する方法
EP1563837A1 (en) 2004-02-03 2005-08-17 Ferrer Internacional, S.A. Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent
WO2005105069A1 (en) 2004-04-26 2005-11-10 Alcon, Inc. Statins for the treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20050267197A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Roger Berlin Compositions containing policosanol and HMG-Co-A reductase inhibitor and their pharmaceutical uses
JP2006022039A (ja) * 2004-07-08 2006-01-26 Towa Yakuhin Kk 高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
PL2018153T3 (pl) * 2006-04-26 2012-09-28 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Ciekłe kompozycje doustne
CN101888829A (zh) * 2007-10-09 2010-11-17 诺瓦提斯公司 缬沙坦的药物制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP2018153B1 (en) 2012-04-11
ES2385752T3 (es) 2012-07-31
US10300041B2 (en) 2019-05-28
AU2007245410A1 (en) 2007-11-08
PL2018153T3 (pl) 2012-09-28
SI2018153T1 (sl) 2012-08-31
DK2018153T3 (da) 2012-07-23
US20170143669A1 (en) 2017-05-25
ATE552825T1 (de) 2012-04-15
CY1112917T1 (el) 2016-04-13
WO2007125339A1 (en) 2007-11-08
JP2009534459A (ja) 2009-09-24
US9597289B2 (en) 2017-03-21
EP2018153A1 (en) 2009-01-28
US20090311330A1 (en) 2009-12-17
CN101431982A (zh) 2009-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10300041B2 (en) Liquid oral simvastatin compositions
RU2343905C2 (ru) Твердые дозированные формы, включающие фибрат и статин
EP1715865B1 (en) Hyperlipemia therapeutic agent comprising pitavastatins and eicosapentaenoic acid
EP1519715B1 (en) Nanoparticulate fibrate formulations
KR100493836B1 (ko) 옥스카르바제핀을 포함하는 제약 조성물
TW201006466A (en) Fenofibrate dosage forms
DE60219307T2 (de) Oral anzuwendende arzneizusammensetzung enthaltend ein statinderivat
JP5529165B2 (ja) 脂質低下薬を経口腔粘膜投与する処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
SK287602B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor lipázy a sacharózomonoester mastnej kyseliny, spôsob jej prípravy a použitie na liečenie obezity
US7012067B2 (en) Blood lipid ameliorant composition
US20060223811A1 (en) Triglycerine depressant composition
US20050192340A1 (en) Simvastatin formulations and methods of making same
CN110063944B (zh) 一种苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙片及其制备方法
US20150037414A1 (en) Stable controlled release pharmaceutical compositions containing fenofibrate and pravastatin
US6998422B2 (en) Lipid peroxide-lowering compositions
RU2266736C2 (ru) Способ и композиции для ингибирования артериосклероза
US20040023919A1 (en) Blood lipid ameliorant composition
US20080160001A1 (en) Antihypercholesterolemic Formulation with Less Side-Effects
CN114129512B (zh) 一种可口服用萘普生溶液制剂及其制备方法与应用
EP3378469A1 (en) Pharmaceutical composition of simvastatin or salt thereof
JP4185280B2 (ja) 血液脂質改善剤組成物
JP4212271B2 (ja) 血中脂質改善剤組成物
TR2025008650T2 (tr) Etki̇n madde olarak kenodeoksi̇koli̇k asi̇t (cdca) ve di̇ğer i̇lgi̇li̇ yardimci maddeleri̇ i̇çeren farmasöti̇k oral süspansi̇yon bi̇leşi̇mleri̇
JP2002249430A (ja) 血中脂質改善剤組成物