PT2029596E - 2-alcoxi-3,4,5-tri-hidroxi-alquilamida-benzotiazepina, sua preparação, composições que a contêm e utilização - Google Patents

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PT2029596E PT07765943T PT07765943T PT2029596E PT 2029596 E PT2029596 E PT 2029596E PT 07765943 T PT07765943 T PT 07765943T PT 07765943 T PT07765943 T PT 07765943T PT 2029596 E PT2029596 E PT 2029596E
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benzothiazepin
trihydroxy
oxo
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Jidong Zhang
Yannick Benedetti
Frederico Nardi
Alain Commercon
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO "2—ALCOXI—3,4,5—TRI—HIDROXI—ALQUILAMIDA—ΒΕΝΖΟΤΙΑΖΕΡΙΝΆ, SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕES QUE A CONTÊM E UTILIZAÇÃO" A presente invenção refere-se, nomeadamente, a 2-alcoxi-3,4,5-tri-hidroxi-alquilamida-benzotiazepinas, à sua preparação, a composições que as contêm e à sua utilização como medicamento.
Mais particularmente e de acordo com um primeiro aspecto, a invenção refere-se a 2-alcoxi-3,4,5-tri-hidroxi-alquilamida-benzotiazepinas úteis como agentes anti-cancerosos.
As 2-metoxi-3,4,5-tri-hidroxi-alquilamidas foram descritas nos documentos US 6239127, US 20010044433 Al, WO 01/85697, WO 00/29382, US 5283241, W098/35941, W02005/014574, US 4831135, EP 687673 e US 2002128474 Al. Estes documentos divulgam, essencialmente, análogos e derivados de bengamida, um produto natural isolado de uma esponja marítima, Jaspis coriacea possuidores de um núcleo azepinona.
Estes mesmos produtos foram descritos na literatura: J. Org.
Chem. (1986: ) , 51 (23) , 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66 (5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9; Tetrahedron Letters (2000), 41 (17) , 3029-3033; J. Med . Chem. 1985, 28 (10) 1517- 1521. O problema que a presente invenção se propõe resolver é obter novos produtos apresentando uma actividade anti-cancerosa. 1
Além da manutenção de uma actividade anti-cancerosa, alguns destes novos produtos podem apresentar, igualmente, propriedades vantajosas no que respeita à sua actividade farmacológica, tais como a sua farmacocinética, biodisponibilidade, solubilidade, estabilidade, toxicidade, absorção ou metabolismo. 0 documento intercalar W02006/056696 descreve bengamidas possuidoras de um núcleo benzotiazepinona da mesma família que são excluídas da presente invenção por uma ressalva. A presente invenção tem como objectivo os produtos correspondentes à fórmula geral (I) seguinte:
d) em que a) Ri é o grupo -C(R6)=C(R7) (Rs) no qual R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; b) R2 é metilo; c) R3 é seleccionado do grupo constituído por H, metilo, fenilmetilo ou grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo; d) R4 é seleccionado, independentemente, do grupo constituído por H, F, Cl, Br, fenilo, cianofenilo, trifluorometilo, metoxilo, fenoxilo ou, então, 2 2 substituintes R4, ligados a 2 carbonos adjacentes do fenilo, formam em conjunto um anel pirazina. e) m tem como valor 0, 1, 2, 3 ou 4; f) X é seleccionado de S ou SO; na condição de que quando Ri é (E)-CH=CH-C(CH3) 3, R2 é metilo, X é S e m é 0, então R3 não é átomo de hidrogénio, grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo ou grupo -CH2-CH=CH2.
De um modo mais preferido, Ri é seleccionado de (E)-CH=CH-CH (CH3) (C2H5) , (E) —CH=CH—CH (CH3) 2, (E)-CH=CH-C(CH3) 3 ou ainda de (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3) (C2Hs) , (E) -C (CH3) =CH-CH (CH3) 2 e (E)-C(CH3)=CH-C(CH3)3.
De um modo mais preferido, R3 é seleccionado de (E)-CH=CH-C5H9, (E)-CH=CH-C6Hn, (E)-CH=CH-(CH2) 3CH3, (E)-CH=CH-C6H5 em que o fenilo está eventualmente substituído com um átomo de flúor.
Dos objectos da presente invenção, um primeiro grupo é caracterizado por X ser S. Um segundo grupo é caracterizado por X ser SO.
Dos objectos da presente invenção, um terceiro grupo é caracterizado por R3 ser seleccionado independentemente de: metilo, grupo fenilmetilo ou grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo. Um quarto grupo é caracterizado por R3 ser H.
Um quinto grupo é caracterizado por m ser 0. 3
De um modo preferido, a invenção refere-se aos produtos exemplificados na tabela 1.
De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se aos métodos de preparação dos produtos de fórmula geral (I) ou (I'). Os produtos de fórmula geral (I') são precursores, eventualmente activos, de produtos de fórmula geral (I). Os produtos de fórmula geral (I) são obtidos a partir dos produtos de fórmula geral (I') , por processos descritos ou através de uma ou mais reacções normais para o especialista na técnica, tal como, por exemplo, ciclopropanação, oxidação ou separação quiral. Nomeadamente, os produtos de exemplos 1 e 2 são obtidos por oxidação do produto 6_ de fórmula geral (I') .
Os produtos de fórmula geral (I) ou (I') podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (II):
no qual Ri, R2, R3a R<n X e m são tal como definido anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reacção de um produto de fórmula geral (III):
4 no qual R3, R4, X e m sao tal como definido anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV):
no qual R4, R2 sao tal como definido anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (I) ou (I') podem ser igualmente obtidos por reacção de um produto de fórmula geral (III), tal como definido anteriormente, com um produto de fórmula geral (V):
no qual R4, R2 sao tal como definido anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (V) podem ser obtidos por hidrólise do produto de fórmula geral (IV):
No qual Ri, R2 sao tal como definido anteriormente. Os produtos de fórmula geral (V) para os quais Ri representa -CH=CH-R'i podem 5 ser ainda obtidos por hidrólise geral (VII): do produto de fórmula
(VII) f no qual R2 é tal como definido anteriormente, para se obter um produto de fórmula geral (VI):
no qual R2 é tal como definido anteriormente, o qual sofre um metátese para se obter um produto de fórmula geral (V):
nos quais Ri representa -CH=CH-R,1 e R'i representa um grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo.
Os produtos de fórmula geral (VII) podem ser obtidos por desidratação dupla de um produto de fórmula geral (VIII): 6
no qual R2 é tal como definido anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (I') e (II), tal como definidos anteriormente, com excepção daqueles em que Ri é (E)-CH=CH-C (CH3) 3, R2 é metilo, X é S, m é 0 e R3 é um átomo de hidrogénio, grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo ou grupo -CH2-CH=CH2, são um objecto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (III) para os quais X é S, R3 é H, metilo, fenilmetilo ou (3,5-difluorofenil)-metilo e R4 é F, Cl, Br, fenilo, cianofenilo, trifluorometilo, metoxilo ou fenoxilo ou m tem como valor 0, com excepção daqueles em que X é S, m é 0 e R3 é átomo de hidrogénio ou grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo e com excepção daqueles em que X é S, R3 é fenilmetilo e R4 é trifluorometilo ou metoxilo, são um objecto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (IV) e (V) para os quais R2 é metilo e Ri é - (E)-CH=CH-C5H9 ou - (E)-CH=CH-C6H5 em que o fenilo é substituído com um átomo de flúor são um objecto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (VI) para os quais R2 é metilo são um objecto da presente invenção. Os produtos de fórmula geral (VII) para os quais R2 é metilo são um objecto da presente invenção. 7
Os produtos de acordo com a presente invenção podem existir no estado de bases, sais de adição com ácidos, solvatos, hidratos ou profármacos.
Os produtos de acordo com a invenção podem estar sob a forma não-quiral ou racémica ou enriquecida num estereoisómero ou enriquecida num enantiómero; e podem estar, eventualmente, salifiçados. São preferidos os produtos em que o carbono ligado à amina exociclica é de configuração (R).
Pode ser utilizado um produto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico, em particular, um cancro.
Os produtos da presente invenção podem ser igualmente utilizados para a preparação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico em que uma neovascularização ou uma angiogenése se realiza de um modo inadequado, ou seja, em cancros em geral e em cancros particulares, tais como sarcoma de Kaposi ou hemoangioma infantil, mas, também, na artrite reumatóide, osteoartrite e/ou as suas dores associadas, doenças inflamatórias do intestino, tais como rectocolite hemorrágica ou doença de Crohn, patologias do olho, tais como a degeneração macular relacionada com a idade, retinopatias diabéticas, inflamação crónica, psoríase. A angiogénese é um processo de produção de novos vasos capilares a partir de vasos pré-existentes. A angiogenése tumoral (formação de neovasos sanguíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é, igualmente, um dos factores essenciais da disseminação metastática (Oncogene. 19 de Maio de 2003; 22 (20):3172-9; Nat Med. Jan de 1995; 1 (1):27-31.). A presente invenção refere-se, também, às composições terapêuticas contendo um composto de acordo com a invenção, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com o modo de administração seleccionado. A composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma sólida, liquida ou de lipossomas.
Das composições sólidas podem-se referir pós, cápsulas, comprimidos. De as formas orais podem-se também incluir as formas sólidas protegidas no que respeita ao meio ácido do estômago. Os suportes utilizados para as formas sólidas são constituídos, nomeadamente, por suportes minerais como fosfatos, carbonatos, ou suportes orgânicos como lactose, celuloses, amido ou polímeros. As formas líquidas são constituídas por soluções de suspensões ou dispersões. Estas contêm como suporte de dispersão água, um solvente orgânico (etanol, NMP ou outros) ou misturas de agentes tensioactivos e solventes ou agentes complexantes e solventes.
As formas líquidas serão, de um modo preferido, injectáveis e, por isso, terão uma formulação aceitável para essa utilização.
As vias de administração por injecção aceitáveis incluem as vias intravenosas, intraperitoneal, intramuscular e subcutânea, sendo preferida a via intravenosa. 9 A dose administrada dos compostos da invenção será adaptada pelo especialista de acordo com a via de administração ao doente e com o estado deste último.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em mistura com outros anti-cancerosos. Das associações possíveis podem-se referir: • os agentes alquilantes e nomeadamente ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida, clorambucil, busulfan, tiotepa, prednimustina, carmustina, lomustina, semustina, esteptozotocina, decarbazina, temozolomida, procarbazina e hexametilmelamina • derivados de platina como, nomeadamente, cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina • agentes antibióticos como, nomeadamente, bleomicina, mitomicina, dactinomicina • agentes antimicrotúbulos como nomeadamente vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, taxóides (paclitaxel e docetaxel) • antraciclinas como, nomeadamente, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, mitoxantrona, losoxantrona • topoisomérases dos grupos I e II, tais como etopósido, tenipósido, amsacrina, irinotecano, topotecano e tomudex 10 • fluoropirimidinas, tais como 5-fluorouracilo, UFT, floxuridina • análogos de citidina, tais como 5-azacitidina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptomurina, 6-tioguanina • análogos de adenosina, tais como pentostatina, citarabina ou fosfatos de fludarabina • metotrexato e ácido folinico • enzimas e compostos diversos, tais como L-asparaginase, hidroxiureia, ácido trans-retinóico, suramina, dexrazoxano, amifostina, herceptina, assim como hormonas estrogénicas, androgénicas • agentes antivasculares, tais como os derivados da combretastatina ou da colchicina e seus profármacos. • agentes antivasculares, tais como os derivados da combretastatina, por exemplo, CA4P, de chalconas ou da colchicina, por exemplo, ZD6126, e seus profármacos. • Inibidores da cinase, tais como ertonilib ou imatinib. • Agentes bioterapêuticos, como os anticorpos, tais como rituximab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab ou alemtuzumab. • Inibidores do proteassoma, tal como bortesomib. 11 É igualmente possível associar um tratamento com radiação aos compostos da presente invenção. Estes tratamentos podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencialmente. 0 tratamento será adaptado pelo especialista de acordo com o doente a tratar.
Definições 0 termo de "halogéneo" faz a referência a um elemento seleccionado de F, Cl, Br e I. 0 termo "alquilo" refere-se a um substituinte hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo 1 a 12 átomos de carbono. Os substituintes metilo, etilo, propilo, 1- metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1.1- dimetilotilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2.2- dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2- metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 1-etilpentilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo são exemplos de substituintes alquilo. 0 termo "alcenilo" refere-se a um substituinte hidrocarboneto linear ou ramificado tendo uma ou ma is insaturações, tendo 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etilenilo, 1-metiletilenilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo, Z-l-metilprop-l-enilo, E-l-metilprop-l-enilo, Z-l,2-dimetil-prop-l-enilo, E-l,2-dimetilprop-l-enilo, but-1,3-dienilo, l-metilidenil-prop-2-enilo, Ζ-2-metilbut-1,3-dienilo, Ε-2-metilbut-1,3-dienilo, 2-metil-l-metilidenilprop-2-enilo, 12 undec-l-enilo e undec-10-enilo são exemplos de substituinte alquileno. O termo "alcinilo" refere-se a um substituinte hidrocarboneto linear ou ramificado tendo, pelo menos, duas insaturações contidas num par de átomos de carbono vicinais, tendo 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etinilo; prop-l-inilo; prop-2-inilo; e but-l-inilo são exemplos de substituinte alcinilo. 0 termo "arilo" refere-se a um substituinte aromático mono ou policiclico tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenilo, naft-l-ilo; naft-2-ilo; antracen-9-ilo; 1,2,3,4-tetra-hidronaft-5-ilo; e 1,2,3,4-tetra-hidronaft-6-ilo são exemplos de substituinte arilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um substituinte hetroaromático mono ou policiclico tendo 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos. Os substituintes pirrol-l-ilo; pirrol2-ilo; pirrol3-ilo; furilo; tienilo; imidazolilo; oxazolilo; tiazolilo; isoxazolilo; isotiazolilo; 1,2,4-triazolilo; oxadiazolilo; tiadiazolilo; tetrazolilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; 1,3,5-triazinilo; indolilo; benzo[b]furilo; benzo[b]tienilo; indazolilo; benzimidazolilo; azaindolilo; quinoleilo; isoquinoleilo; carbazolilo; e acridilo são exemplos de substituinte heteroarilo. 0 termo "heteroátomo" refere-se aqui a um átomo, pelo menos divalente, diferente do carbono. N; 0; S; e são exemplos de heteroátomo. 13 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um substituinte hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 3 a 12 átomos de carbono. Os substituintes ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclopentenilo; ciclopentadienilo; ciclo-hexilo; ciclo-hexenilo; ciclo-heptilo; biciclo[2,2,1]heptilo; ciclooctilo; biciclo[2,2,2]octilo; adamantilo; e per-hidronaftito são exemplos de substituinte cicloalquilo. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um substituinte hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos. De um modo preferido, o substituinte hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado irá ser monocíclico e irá compreender 4 ou 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos.
No que se refere ao fenilo fundido, quando m tem como valor zero entende-se que se trata de um fenilo não substituído (ou substituído por 4 átomos de hidrogénio) e quando m tem como valor 1, 2, 3 ou 4, entende-se que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogénio são substituídos por um substituinte R4.
As vantagens da invenção serão mais particularmente ilustradas para os exemplos seguintes:
Abreviaturas:
Ac acetato; Bn benzilo; °C graus Celsius; cat. catalisador; CCM cromatografia de camada fina; CPC cromatografia em coluna preparativa; cm centímetro; 8 deslocamento químico; d dupleto; dd dupleto de dupletos; DMF dimetilformamida; 14 DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado; dt dupleto de tripletos; eq. equivalente; ES+/- electrovaporização (modos
positivo/negativo); Et etilo; g grama; h hora; Hz hertz; IC50 constante de inibição da actividade a 50%; iPr isopropilo; j, dia; J constante de ligação; LCMS cromatografia liquida ligada a espectrometria de massa; m multipleto; Me metilo; mg miligrama; MHz mega-hertz; mL mililitro; PL microlitro; mm milímetro; pm micrómetro; mmol milimole; min min; N mol.1T1; PF ponto de fusão; Ph fenilo; ppm partes por milhão; q quadrupleto; Rdt rendimento; Rf mobilidade relativa; NMR 1H ressonância magnética nuclear de protão; s singleto; sl singleto largo; t tripleto; TA temperatura ambiente; tBu terc-butilo; TFA ácido trifluoroacético; THF tetra-hidrofurano; tR tempo de retenção; U.V. ultravioleta; V volt.
Exl: N-[(IR,3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida e Ex2: N-[(lS,3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida
Etapa 1: Preparação de (3R)-[5-(3,5-difluoro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-carbamato de terc-butilo (2)
F
15
Introduzem-se à TA, 177 mg de hidreto de sódio num balão de 100 mL sob agitação e atmosfera de árgon, contendo 40 mL de THF e 1,3 g 1 (4,4 mmol) , em suspensão a 60% em óleo (4,42 mmol).
Agita-se o meio durante 1 h, depois adicionam-se 1,8 g (8,83 mmol) de brometo de 3,5-difluorobenzilo. Deixa-se o meio sob agitação durante uma noite. Adicionam-se 100 mL de AcOEt, lava-se a fase orgânica com 2 vezes 100 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada, depois é evaporada até à secura. Obtêm-se 3 g de um óleo amarelo, que origina após cromatografia em cartucho de sílica (120 g) eluindo com uma mistura Heptano/AcOEt (em gradiente: AcOEt 12 a 100%) 1,59 g de produto 2. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) , õ(ppm): 1,35 (s, 9H); 3,11 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,48 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H); 4,15 (m, 1H); 5, 03 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 5,13 (d, J=16,0 Hz, 1H) ; de 6,98 a O \—1 [ · (m, 3H) ; 7,28 (t largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,39 (d largo, J = 8, 0 Hz, 1H) ; de 7,47 a 7,53 (m, 2H) ; 7,63 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) .
Etapa 2: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-5-(3,5-difluoro.benzil)-2,3-di-hidro-5H-l,5-benzotiazeain-4-ona (3)
16
Retomam-se 1,59 g de 2 (3,78 mmol) num balão de 100 mL e adicionam-se 25 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) . Agita-se o meio durante 5 h à TA sob árgon. Após evaporação do solvente, obtêm-se 1,44 g de amina 3 sob a forma de cloridrato a qual é utilizada directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,25 (t, J=ll,5 Hz, 1H) ; 3,75 (dd, J = 7, 0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,94 (dd, J=7,0 e 11,5
Hz, 1H); 5,09 (d, J=16,0 Hz, 1H); 5,24 (d, J=16,0 Hz, 1H); de 6,97 a 7,15 (m, 3H) ; 7,33 (m, 1H) ; de 7,48 a 7,59 (m, 2H) ; 7,68 (dd, J=l,5 e 7,5 Hz, 1H); 8,63 (s largo, 3H).
Etapa 3: Preparaçao de (3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-((2E)-(2R)-1-hidroxi-4,4-dimetil-pent-2-enil)-3-metoxi-di-hidro-furan-2-ona (5)
Adicionam-se 17 mL de TFA em solução em 10 mL de água num balão de 250 mL contendo 40 mL de água e 3,6 g de 4 (que pode ser preparado de acordo com os processos descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7 (6), 856-865) em suspensão. Agita-se o meio durante 1,5 h à TA, depois dilui-se o meio com 290 mL de água, congela-se e liof iliza-se. Obtêm-se 4 g de um óleo que cristaliza em 20 mL de éter isopropílico à TA. Após enxugamento, 17 lavagem com éter isopropílico e secagem sob vácuo a 40 °C, obtêm-se 2,46 g do produto esperado 5 (cristais brancos). PF: 123 °C. H O m/ z = 262 mnh4+. RMN de (400 MHz, DMSO-dg), δ(ppm): 1,00 (s, 9H) ; 3, 41 (s, 3H) ; 3, 93 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H) ; de 4,22 a 4,31 (m, 3H) ; 5, 19 (d, J = 5, 0 Hz , 1H) ; 5,42 (dd , J = 5, 0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5, 43 (d, J = 4 ,5 Hz, 1H) ; : 5, 87 (d, J = 16 ,0 Hz, 1H). IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 e 751 cirT1.
Etapa 4: Preparação de N-[(3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (6)
Introduzem-se, sucessivamente, em 2,0 mL de THF num tubo Wheaton, sob agitação e atmosfera de árgon, 99 mg de 5 (405 pmol), 362 mg de 3 (1,0 mmol), 135 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,81 mmol). Agita-se à TA durante 24 h. Adicionam-se 3 mL de acetato de etilo ao meio de reacção. Lava-se sucessivamente com 3 mL de uma solução de HC1 (1 N) , depois com 5 mL de uma solução saturada de NaHCCb e com 3 mL de água. A fase orgânica é 18 seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada, depois é evaporada até à secura. Obtêm-se 300 mg de um sólido castanho, que é submetido a cromatografia em cartucho de silica (10 g, eluente Heptano/AcOEt- em gradiente: AcOEt 25 a 100%) . Recolhem-se 123 mg do produto esperado 6. ES: 565(+) = (M+H)(+); 547(+) = (M+H)(+) - H20. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H); 3,20 (s, 3H) ; 3,21 (t, J=12,0 Hz, 1H) ; de 3,32 a 3,47 (m mascarado, 1H); 3,48 (dd, J= 7,0 e 12,0 Hz, 1H); 3,50 (m parcialmente mascarado, 1H) ; 3,69 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H); 4,30 (m largo, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,54 (d, J=4,5 Hz, 1H); 5,03 (d, J=16,0 Hz, 1H); 5,21 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 5,28 (dd, J = 7, 0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,61 (d largo, J = 16,0 Hz, 1H); de 7,00 a 7,10 (m, 3H); 7,29 (m, 1H); de 7,45 a 7,55 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 8, 0 Hz, 1H)
Etapa 4 Preparação de N-[(IR,3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Exl) e N-[(IS,3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-1, 4-dioxo- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)- 3.4.5- tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex2)
OH OH O
19
Introduzem-se num tubo Wheaton, sob agitação e atmosfera de árgon, 100 mg de 6 (177 pmol), 1 mL de hexafluoro-2-propanol e 35 pL de peróxido de hidrogénio a 33%. Mantém-se a agitação a TA durante 5 h. Adicionam-se mais 70 pL de peróxido de hidrogénio, deixa-se o meio durante 24 h. Adicionam-se 3 mL de uma solução de Na2S03 ao meio de reacção. Extrai-se 2 vezes com 3 mL de CH2CI2. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada depois é evaporada até à secura. Obtêm-se 65 mg do produto bruto, que é submetido a cromatografia numa placa de sílica preparativa (eluente CH2Cl2/MeOH: 90/10). Recolhem-se 11,5 mg do produto esperado Exl e 28,5 mg do produto esperado Ex2 . ES: m/z = 579 (M-H)'.
Exl: □ RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : 0,95 (s, 9H) ; 3,22 (s, 3H) ; de 3,26 a 3,32 (m mascarado, 1H) ; 3,38 (dd, J=11,0 e 14,5 Hz, 1H) ; 3,52 (m, 1H) ; 3,71 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 3,84 (dd, J = 7,5 e 14,5 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,25 (d, J=7,0
Hz, 1H); 4,32 (d, J=5,5 Hz, 1H); 4,55 (d, J=4,5 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H) ; 4,75 (d, J=16,5 Hz, 1H) ; 5,24 (d, J=16,5 Hz, 1H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d, J=16,0 Hz, 1H); 7,07 (tt, J = 2, 0 e 9,5 Hz, 1H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,34 (d, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,42 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; de 7,63 a 7,68 (m, 2H) ; 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H) .
Ex2: RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,95 (s, 9H); de 3,15 a 3,32 (m mascarado, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,49 (m, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,92 (m, 1H) ; 4,17 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,55 (d, J=4,5 Hz, 1H); 4,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 5,19 (d, J=15,5 Hz, 1H) ; 5,28 (dd, J=7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d, J=16,0 Hz, 1H) ; 6,96 (m, 2H); 7,13 (tt, 20 J=2,0 e 9,5 Hz, 1H); 7,53 (m, 1H); de 7,62 a 7,73 (m, 3H); 8,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H) .
Ex3: [(3R)-5-benz il-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-8,8-dimetil-non-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao de (3R)-[5-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l ,5-benzotiazepin-3-il]-carbamato de terc-butilo (7)
Introduzem-se, à TA, 42 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% em óleo (1,07 mmol) num balão de 50 mL, sob agitação e atmosfera de árgon, contendo 20 mL de THF e 315 mg de 1 (1,07 mmol). Agita-se o meio durante lhe, depois, adicionam-se 183 mg (1,07 mmol) de brometo de benzilo. Deixa-se o meio sob agitação durante uma noite, adicionam-se 30 mL de AcOEt, lava-se a fase orgânica com 50 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgSCg, é filtrada, depois é evaporada até à secura. Obtêm-se 0,4 g de um óleo translúcido, que origina após cromatografia em 21 cartucho de sílica (10 g) eluindo com uma mistura CH2Cl2/MeOH (em gradiente: MeOH 1 a 10%) 0,28 g de produto 7. RMN de 2H (3 00 MHz, DMSO-d6), δ(ppm) :: 1,35 (s, 9H) ; 3,09 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,45 (dd, J = 7, 0 e 11,5 Hz, 1H) 4, 15 (m, 1H); 4,97 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 5,20 (d, J : = 15,5 Hz, 1H) ; de 7, 13 a 7,3 0 (m, 6H) ; 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,47 (m, 2H); 7, 58 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparação de cloridrato de (3R)-amino-5-benzil-2,3-di-hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-ona (8)
Retomam-se 0,2 8 g de 1_ (0,73 mmol) num balão de 50 mL e adicionam-se 6 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) . Agita-se o meio durante 5 h à TA sob árgon. Após evaporação do solvente e trituração com uma mistura de CH2C12 e éter isopropílico, após enxugamento obtêm-se 0,24 g de amina 8 (espuma amarela) sob a forma de cloridrato que é utilizada directamente na etapa seguinte. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,22 (t, J=ll,5 Hz, 1H) ; 3,73 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,91 (dd, J=7,0 e 11,5
Hz, 1H); 4,97 (d, J=15,5 Hz, 1H); 5,33 (d, J=15,5 Hz, 1H); de 7,17 a 7,34 (m, 6H) ; de 7,48 a 7,59 (m, 2H) ; 7,62 (d, J=7,5 Hz, 1H); 8,60 (s largo, 3H). 22 IR (KBr) : 2923; 2613; 1680; 1471; 1453; 1261; 1203; 774; 743; 698; 629 e 458 cm-1
Etapa 3: Preparação de N-((3R)-5-benzil-4-oxo-2,3,4,5- tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(R)-2-[(4R,5S,6R)-6-((lE)-3, 3-dimetil-)-5-hidroxi-2,2-dimetil-but-l-enil-1,3-dioxinan-4-il]-2-metoxi-acetamida (9)
Introduzem-se, sucessivamente, num tubo Wheaton, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 50 mg de 4 (176 pmol), 113 mg de 8 (0,35 mmol), 73 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,44 mmol) em 1 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 h. Adicionam-se 3 mL de acetato de etilo ao meio de reacção. Lava-se sucessivamente com 3 mL de uma solução de HC1 (1 N) , depois
com 3 mL de uma solução saturada de NaHCCg e 3 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (12 g, eluente CH2Cl2/MeOH-em gradiente: MeOH 1 a 10%), recolhem-se 100 mg do produto esperado 9. RMN de λΕ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,98 (s, 9H); 1,22 (s, 3H) ; 1,28 (s, 3H) ; 3,15 (t, J=ll,5 Hz, 1H) ; de 3,22 a 3,34 (m mascarado, 1H) ; 3,23 (s, 3H) ; 3, 47 (m, 1H) ; 3, 80 (d, J = 9, 0 Hz, 1H); 3,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,25 (d, J=7,0 Hz, 1H); 4,36 (d, 23 J = 8,0 Hz, 1H); 4,47 (m, 1H) ; 4,96 (d, J=15,5 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 5, 44 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H); de 7,14 a 7,30 (m, 6H); 7,52 (m, 2H); 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H) .
Etapa 4: Preparação de N-[(3R)-5-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il ]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3, 4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex3)
Misturam-se 101 mg de 9 (178 pmol) em 0,85 mL de THF e 1,78 mL de ácido clorídrico 1 N, sob agitação e árgon num balão de 20 mL. A agitação é mantida durante 5 horas à TA. Depois, arrefece-se a solução a 0 °C. Neutraliza-se a pH 7,0 com hidróxido de sódio 1 N. Extrai-se 2 vezes com 5 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de magnésio e são filtradas depois são levadas à secura. Obtêm-se 66 mg do produto bruto, que após purificação numa placa de sílica preparativa (eluente CH2Cl2/MeOH: 90/10) origina 16,5 mg do produto esperado Ex3. IC: m/z = 546 MNH4+. ; m/z = 529 MH+. RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm):: 0,95 (s, 9H); 3,17 (t parcialmente mascarado, J = 11,5 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); de 3,25 a 3,33 (m mascarado, 1H); de 3,40 a 3,53 (m, 2H); 3,69 (d, 24 J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4 , 32 (m, 2H) ; 4,47 (m, 1H); 4,54 (d largo, J = 4,5 Hz, 1H) ; 4,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; de 5, 25 a 5,32 (m, 2H); 5,61 (d , J =16,0 : Hz, 1H) ; de 7 , 14 a 7,30 (m, 6H) ; de 7,45 a 7,54 (m, 2H) ; 7,59 (d, J = = 7,5 Hz, 1H); 8,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H) .
Ex4: N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao de (3R)-[5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l ,5-benzotiazepin-3-il]-carbamato de terc-butilo (10)
Introduzem-se, à TA, 224 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% em óleo (5,6 mmol) num balão de 100 mL, sob agitação e atmosfera de árgon, contendo 15 mL de THF e 1,5 g de 1 (5,1 mmol). Agita-se o meio durante lhe, depois, adicionam-se 0,80 g (5,6 mmol) de iodeto de metilo. Deixa-se o meio sob agitação durante 1,5 h, adicionam-se 50 mL de CH2CI2, lava-se a 25 fase orgânica com 2 vezes 30 mL de água e com 1 vez 30 mL de uma solução saturada de NaCl. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (120 g) com uma mistura Heptano/AcOEt (75/25) originando 1,31 g do produto 10. PF: 118 °C + /- 2 °C. ES: m/z = 309 MH+. RMN de 1n (400 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm) : 1,32 (s, 9H); 3,01 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,29 (s, 3H) ; 3,41 (dd J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 4,07 (m, 1H) 7,25 (d, J=9,0 Hz, 1H) ; 7,30 (m, 2H) ; 7,57 (m, 2H); 7,63 (d, J= 7,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparação de cloridrato de (3R)-amino-5-metil-2,3-di-hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-ona (11)
Retomam-se 1,01 g de 10 (3,28 mmol) num balão de 100 mL e adicionam-se 20 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M). Agita-se o meio durante 2 h à TA sob árgon. Após evaporaçao do solvente, trituração com éter e enxugamento, obtêm-se 0,83 g de amina 11 (pó amarelo) sob a forma de cloridrato que é utilizada directamente na etapa seguinte. 26 IE: m/z = 208 Μ+' . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : 3,15 (t, J=ll,5 Hz, 1H) ; 3,35 (s, 3H) ; 3,67 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,85 (dd J = 7, 0 e 11,5 Hz, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,56 a 7,63 (m, 2H) ; 7,69 (m, 1H); 8,41 (s largo, 3H).
Etapa 3: Preparação de N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4, 5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex4)
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de 30 mL, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 293 mg de 5 (1,2 mmol), 441 mg de 11 (1,8 mmol), 399 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (2,4 mmol) em 10 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 9 4 h. Adicionam-se 20 mL de CH2C12 ao meio de reacção. Lava-se com 15 mL de uma solução de HC1 (0,5 N), depois com 10 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (25 g, eluente. CH2Cl2/isopropanol: 95/5). Recolhem-se 345 mg do produto esperado Ex4 . ES: m/z = 451 (M-H)~~. 27 IR (KBr) : 3396; 2958; 1659; 1585; 1517; 1475; 1394; 1110; 975 e 766 cm-1 RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : 0,95 (s, 9H) ; 3,07 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,20 (s, 3H) ; 3,29 (m parcialmente mascarado, 4H) ; 3,43 (dd, J = 6,5 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,91 (m, 1H) ; 4,32 (m, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 4, 52 (d largo, J = 4, 5 Hz, 1H) ; 5, 28 (dd, J = 7, 0 e 16, 0 Hz, 1H); 5,61 (d largo, J = 16,0 Hz, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) .
Ex5 N-((3R)-9-cloro-4-oxo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3, 4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida
Etapa 1: Preparação do ácido (2R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-cloro-6-nitro-4-trifluorometil-fenilsulfanil)-propiónico (13)
Introduz-se, gota a gota, uma solução de 12 (1,0 g, 4,1 mmol) em 8,6 mL de etanol num frasco de três entradas contendo 0,91 g de L-Boc-Cys-OH (4,1 mmol), 7,2 mL de água e 1,0 g de 28
NaHC03 (2,89 mmol). Leva-se o meio a refluxo durante 2 h e concentra-se o etanol. Lava-se a fase aquosa com 25 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, adicionam-se 25 mL de AcOEt e leva-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N) . Após agitação e decantação a fase aquosa é extraída novamente com 25 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas, depois são evaporadas até à secura. Obtêm-se 2,0 g do produto esperado 13 (óleo amarelo) que é utilizado directamente na etapa seguinte.
Etapa 2: Preparação do ácido (2R)-(2-amino-6-cloro-4- trifluorometil-fenilsulfanil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (14)
Hidrogena-se sob 5 bar durante 5,5 h a 20 °C num autoclave contendo l,85g de 13 (4,2 mmol), 186 mg de Pd/C (10%) e 45 mL de MeOH. Após filtração em celite do catalisador e evaporação do solvente, obtiveram-se 1,45 g do produto 14 esperado que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-de), δ (ppm) : 1,36 (s largo, 9H) ; 3,01 (m, 1H) ; 3,10 (dd, J=4,5 e 13,5 Hz, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 6,25 (s largo, 2H); 6,94 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,00 (d, J=2,0 Hz, 1H) ; 7,14 (d largo, J= 8,0 Hz, 1H) ; 12,8 (m muito estendido, 1H) . 29
Etapa 3: Preparação de ((3R)-9-cloro-4-oxo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-carbamato de terc-butilo (15)
CF,
Introduzem-se, a 0 °C, uma solução de EDCI (0,624, 3,3 mmol, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) e 1-hidroxibenzotriazole (0,44g, 3,3 mmol) em 200 mL de CH2CI2 num frasco de três entradas de 500 mL contendo 1,35 g de 1£ (3,3 mmol), 50 mL de CH2CI2 e 0,325 g de TEA (3,3 mmol). Deixa-se o meio de reacção regressar à TA, agita-se durante 24 h. Lava-se o meio com 2 vezes 200 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgSCg, é filtrada e é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (70 g) com eluente CH2Cl2/MeOH (gradiente: MeOH 0 a 5%). Obtêm-se 0,44 g do produto esperado 15 (espuma bege). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,34 (s, 9H); 3,24 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,58 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,43 (s largo, 1H) ; 7,84 (s largo, 1H); 10,3 (s, 1H). 30
Etapa 4: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-9-cloro-7-trifluorometil-2,3-di-hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-ona (16)
CF,
CF,
Adicionam-se 11 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 2 5 mL contendo 582 mg de 15 (1,47 mmo1). Agita- -se durante 4 h à TA sob árgon. É formado um precipitado branco, o qual é seco, é lavado com 3 mL de dioxano depois com 5 mL de éter isopropilico. Obtêm-se deste modo 450 mg de amina 16 sob a forma de cloridrato. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,39 (t, J=ll,5 Hz, 1H) ; 3,79 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 4,18 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H); 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H); 7,91 (d, J=2,0 Hz, 1H); 8,57 (s largo, 3H); 10,9 (s, 1H).
Etapa 5: Preparação de N-((3R)-9-cloro-4-oxo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex5)
31
Introduzem-se sucessivamente num balão de 25 mL, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 210 mg de 5 (0,43 mmol), 287 mg de 16 (0,86 mmol), 179 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (1,1 mmol) em 2,5 mL de THF. Mantém-se a agitação, à TA, durante 24 h. Adicionam-se 10 mL de acetato de etilo ao meio de reacção. Lava-se sucessivamente com 2 vezes 10 mL de uma solução de HC1 (1 N) . A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (20 g, eluente CH2Cl2/MeOH: em gradiente MeOH 0 a 10%) . Recolhem-se 176 mg do produto esperado Ex5. ES: m/z = 539 (M-H)“. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm) : 0,95 (s, 9H); 3,19 (s, 3H) ; de 3,27 a 3,38 (m mascarado, 2H); 3,49 (m, 1H) ; 3,58 (dd, J = 7 ',0 e 11, 5 Hz, 1H); 3,67 (d, J = 8, 0 Hz, 1H); 3, 93 (m, 1H) ; 4,27 (d. , J = 7,5 Hz, 1H) j ; 4,31 (d, J = 5 ,5 Hz, 1H); 4, 45 (m, 1H) ; 4, 55 (d , J = 4,5 Hz, 1H) ; 5,28 (dd, J= 7,0 e 16,0 Hz , 1H); 5, 62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7, 42 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7, , 86 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , ; 8,35 (d, J = = 7,5 Hz, 1H); 10,45 (s, 1H) . 32 Εχ6: Ν-((3R)-9-bromo-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-(6Ε)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao do ácido (3R)-(2-bromo-6-nitro-fenilsulfanil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (18)
Introduz- se a gota a gota uma solução de 17 (3,0 g, 13,6 mmol) em 28 ,5 mL de etanol num frasco de três entradas contendo 3,02 g de L-Boc-Cys-OH (13,6 mmo1), 24 mL de água e 3,31 g de NaHCC>3 (39,4 mmol) . Leva-se o meio a refluxo durante 2 h, depois evapora-se o etanol. Lava-se de seguida a fase aquosa com 50 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, adicionam-se 25 mL de AcOEt e leva-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N). Após agitação e decantação a fase aquosa é extraída novamente com 50 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas e, finalmente, são evaporadas até à secura. Obtêm-se 5,92 g do produto esperado 18 que é utilizado directamente na etapa seguinte. 33 RMN de 1h (400 MHz, DMSO-de) , δ(ppm): 1,36 (s, 9 H); 3, 12 (dd, J = 9,5 e 13,0 Hz, 1H); 3,32 (dd, J = 4,5 e 13,0 Hz, 1H ); 3, 93 (m, 1H) ; 7 ,09 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H ); 7, 90 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8, 05 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H ); 12,7 (m estendido, 1H)
Etapa 2: Preparaçao do ácido (3R)-3-(2-amino-6-bromo-fenilsulfanil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (19)
Hidrogena-se sob 5 bar durante 5 h a 20 °C num autoclave contendo 5,92 g de 18 (14,1 mmol), 882 mg de Pd/C (10%) e 100 mL de MeOH. Após filtração do catalisador em celite. Evapora-se o solvente e obtêm-se 5,1 g do produto esperado 1_9 que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 1,3 7 (s, 9H) ; 2,9 2 (dd, J = 9,5 e 13,0 Hz, 1H); 3,02 (dd, J = 4,5 e 13, 0 Hz, 1H) 3,95 (m, 1H) ; 6,72 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,83 (d largo J = 8 ,0 Hz, 1H) ; 6,96 (t , J =8,0 Hz, 1H) ; 7,22 (m mascarado 1H) ; 12,75 (m estendido, 1H) . 34
Etapa 3: Preparaçao de ((3R)-9-bromo-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-carbamato de terc-butilo (20)
Introduz-se, a 0 °C, uma solução de EDCI (2,46, 12,8 mmol, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida) e 1-hidroxibenzotriazole (1,73 g, 12,8 mmol) em 65 mL de CH2C12 num frasco de três entradas de 500 mL contendo 5,02 g de 19 (12,8 mmol), 150 mL de CH2C12 e 1,30 g de TEA (12,8 mmol). Deixa-se regressar o meio de reacção à TA e prossegue-se com a agitação durante 24 h. Lava-se o meio com 2 vezes 500 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (300 g) com eluente CH2Cl2/MeOH (em gradiente: MeOH 0 a 5%). Obtêm-se 2,91 g do produto esperado 20 (espuma bege) . RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm) : 1,33 (s, 9H); 3,13 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,52 (dd, J=7,0 e 12,0 Hz, 1H); 4,04 (m, 1H) ; 7,17 (d largo, J= 8,0 Hz, 1H); 7,28 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,59 (d largo, J=8,0 Hz, 1H); 10,15 (s, 1H). 35
Etapa 4: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-9-bromo-2,3-di-hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-ona (21)
Br 20 21
Adicionam-se 10 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 25 mL contendo 500 mg de 20 (1,34 mmol) . Agita-se durante 4 h, à TA, sob árgon. É formado um precipitado branco, o qual é seco, é lavado com 3 mL de dioxano, depois com 5 mL de éter isopropílico. Obtêm-se deste modo 386 mg de amina Z1 (sólido bege) sob a forma de cloridrato. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : : 3,29 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,78 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ; 7,19 (dd, J= 1,5 e 8,0 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,64 (dd, J = 1,5 e 8,0 Hz, 1H); 8,53 (s largo, 3H); 10,75 (s, 1H).
Etapa 5: Preparação de N-((3R)-9-bromo-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex6)
36
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de 25 mL, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 80 mg de 5 (327 pmol), 101 mg de 21 (327 pmol), 163 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,98 mmol) em 2,0 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 h. Adicionam-se 5 mL de acetato de etilo ao meio de reacção. Lava-se sucessivamente com 5 mL de uma solução de HC1 (1 N), 5 mL de uma solução saturada de NaHCC>3 e 5 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (5 g, eluente CH2Cl2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10%). Recolhem-se 95 mg do produto esperado Ex6. ES: m/z = 515 (M-H)'. RMN de 1h (400 MHz, DMSO-dê), δ(ppm): 0,96 (s, 9H); de 3,17 a 3, 32 (m parcialmente mascarado, 2H); 3,20 (s, 3H) ; 3, 49 (m, 1H) ; 3,53 (dd parcialmente mascarado, J = 7, 0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,68 (d, J = 8, 0 Hz, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,30 (m, 2H) ; 4, 38 (m, 1H) ; 4,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,29 (dd, J = 7 , 0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, J = 16, 0 Hz, 1H); 7,18 (d largo, J = = 7,5 Hz, 1H) ; 7, 35 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,61 (d largo , J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,29 (d, J = 7 ,5 Hz, 1H); 10,3 (s, 1H) . 37 Εχ7: Ν-((3R)-8-cloro-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-(6Ε)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao do ácido (3R)-3-(3-cloro-6-nitro-fenilsulfanil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (23)
Introduz-se, gota a gota, uma solução de 22 (1,0 g, 5,7 mmol) em 12 mL de etanol num frasco de três entradas contendo 1,26 g de L-Boc-Cys-OH (5,70 mmol), 10 mL de água e 1,38 g de NaHCCb (16,5 mmol) . Leva-se o meio a refluxo durante 6 h. Evapora-se o etanol. Lava-se de seguida a fase aquosa com 30 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, acidifica-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N), depois extrai-se com 2 vezes 30 mL de CH2C12. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas depois são evaporadas até à secura. Obtêm-se 2,1 g do produto esperado 23 (espuma amarela) que é utilizado na etapa seguinte. 38 RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm): 1,35 (s, 9H) ; 3,24 (dd, J = 10,0 e 13, 5 Hz, 1H); 3,59 (dd, J = 4,0 e 13,5 Hz, 1H) ; 4, 13 (m, 1H) ; 7 ,29 (d largo, J = 9, 0 Hz, 1H), ? 7,48 (dd, J = 2,0 e 9, 0 Hz, 1H) ; 7, 72 (d, J = 2,0 Hz, 1H ); 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 13,0 (m estendido, 1H).
Etapa 2: Preparaçao do ácido (3R)-3-(2-amino-4-cloro-fenilsulfanil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (24)
Adicionam-se 7,3 g de Zinco (0,11 mol) a um frasco de três entradas contendo 2,1 g de 23 (5,55 mmol), 0,59 g de cloreto de amónio e 70 mL de MeOH. Agita-se o meio de reacção à TA durante 2 h e depois aquece-se a 75 °C durante 2 h. Filtra-se em celite, lava-se com 20 mL de MeOH em ebulição. Evapora-se até à secura, o resíduo bruto é retomado em 50 mL de água depois é extraído com 2 vezes 50 mL de CH2CI2. As fases orgânicas reunidas são secas sobre MgS04, são filtradas e são evaporadas até à secura para originar 1,62 g do produto esperado 24 (espuma creme) que são utilizadas na etapa seguinte. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : 1,36 (s, 9H) ; 2,93 (dd, J = 8,5 e 13,0 Hz, 1H) ; 3,12 (dd, J=4,0 e 13,0 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H); 5,49 (s largo, 2H); 6,59 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,04 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H) ; 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H) . 39
Etapa 3: Preparaçao de (3R)-8-cloro-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-carbamato de terc-butilo (25)
Adicionam-se 2,07 g de hexafluoreto de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)-fosfónio (4,67 mmol) e 1,96 g de NaHCC>3 a um balão de 100 mL contendo 1,62 g de 2£ (4,67 mmol) e 30 mL de DMF. O meio de reacção é agitado durante 24 h à TA. Adicionam-se 70 mL de AcOEt, lava-se, de seguida, com 50 mL de HC1 (1 N) , 50 mL de uma solução saturada de NaHC03 e 50 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada e é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de silica (40 g) com eluente Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 12 a 50%). Obtêm-se 1,14 g do produto esperado 25 (espuma amarelo pálido). RMN de 1 J = 11,5 Hz, 7,16 (d, J = J = 2,5 e 8,5 H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,33 (s, 9H);
1H) ; 3,54 (dd, II •d 0 e 11,5 Hz, 8,5 Hz, 1H) ; 7,27 (d, J = 8 ,5 Hz, 1H) ; 7,64 (d, J = 2, 5 Hz, 1H 3,10 (m, 7,51 1H) . (t, 1H) ; (dd, 40
Etapa 4: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-8-cloro 2,3-di-hidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-ona (26)
Adicionam-se 10 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 2 5 mL contendo 500 mg de 25 (1,52 mmo1). Agita- -se durante 4 h à TA sob árgon. É formado um precipitado branco, o qual é seco, é lavado com 5 mL de dioxano depois com 5 mL de éter isopropilico, após secagem sob vácuo obtêm-se 510 mg de amina 26 (sob a forma de cloridrato). RMN de TH (400 MHz, DMSO-de) , δ(ppm): 3,26 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,81 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,97 (dd, J = 7, 0 e 11,5 Hz, 1H ); 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,55 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 8,55 (s largo, 3H) ; 10,65 (s, 1H).
Etapa 5: Preparação de N-((3R)-8-cloro-4-oxo-2,3,4, 5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida (Ex7)
41
Introduzem-se sucessivamente num balão de 25 mL, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 87 mg de 5 (352 pmol), 187 mg de 26 (704 pmol), 146 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,88 mmol) em 2,0 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 h. Adicionam-se 5 mL de acetato de etilo ao meio de reacção. Lava-se sucessivamente com 5 mL de uma solução de HC1 (1 N), 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCCb e 5 mL de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (25 g, eluente CH2Cl2/MeOH: em gradiente MeOH: 1 a 10%). Recolhem-se 70 mg do produto esperado Ex7. ES: m/z = 495 MNa +; m/z = 473 Μ H +. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-ds) , δ(ppm) : 0,96 (s, 9H); 3,18 (t parcialmente mascarado, J = 11,5 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); de 3,25 a 3,34 (m mascarado r 1H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,56 (dd, J = 7, 0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,67 (d, j = 8, 0 Hz, 1H); 3,91 (m, 1H) ; 4,29 (m largo, 2H) ; 4, 4 1 (m, 1H) r 4,53 (m largo, 1H) ; 5,28 (dd, J = 7, r 0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, j = 16, 0 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8, 5 Hz, 1H) ; 7,52 (dd, J = 2,0 e 8, 5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 2, 0 Hz , 1H) ; 8 ,24 (d largo, J=8,0 Hz, 1H); 10,2 (s, 1H). 42 Εχ8: (6E)-(2R,3R,4S,5R)-8-etil-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-((3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-dec-6-enamida
Ex8
Etapa 1: Preparação de (4R,4aS,7R,7aR)-7-metoxi-2,2- dimetil-4-vinil-tetra-hidro-furo[3,2-H]-1,3-dioxin-6-ona (28)
27 28
Carrega-se, sob azoto, um balão de 4000 mL, equipado com uma agitação mecânica, com 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g de imidazol (1,235 mol) e 2430 mL de THF anidro, adicionam-se com precaução 156,8 g de iodo bissublimado (0,618 mol) mantendo a temperatura da mistura de reacção a 30 °C. Leva-se este meio a refluxo (66 °C) durante 1 h, depois adicionam-se gradualmente 81 g de 27 (0,309 mol) (que pode ser preparado de acordo com os processos descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7 (6), 856- 865) a 66 °C +/-2 °C. O meio homogéneo obtido deste modo é aquecido em refluxo durante 3 h. Deixa-se regressar a 20 °C +/-5 °C, depois adicionam-se 1000 mL de uma solução de NaHC03 a 10% (efervescente, atérmica) (pH 8,0-8,5). De seguida 43 adicionam-se 185,5 g de Na2S2C>3 até à descoloração quase total (aparecimento de um precipitado mineral). Após agitação a 20 °C +/-5 °C durante 30 minutos, filtra-se e lava-se o sólido com THF. O filtrado THF/H20 é concentrado parcialmente num evaporador rotativo a uma temperatura inferior a 35 °C. O concentrado aquoso é saturado com NaCl e é extraido com 1500 mL com CH2CI2. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada e é evaporada até à secura. O resíduo é retomado em 2000 mL de uma mistura H20/Acetona (75/25), os insolúveis são filtrados e são lavados com a mistura H20/Acetona (75/25). Os filtrados são concentrados num evaporador rotativo a 50 °C e 20 mbar e são, novamente, filtrados em vidro sinterizado (porosidade de N° 4) . A fase aquosa é saturada com NaCl, é extraída 3 vezes com CH2C12 (1000 mL, 500 mL e 250 mL) . As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgSCL, são filtradas e são evaporadas até à secura para originar 60 g do produto bruto, que é dissolvido em 250 mL de CH2C12. Adicionam-se de seguida 30 g de sílica à solução. Após agitação durante 15 min, filtra-se a sílica, lava-se 2 vezes com CH2C12 (250 mL e 100 mL). O filtrado é concentrado até à secura e é seco sob 1 mbar a 20 °C para originar 54,8 g do produto esperado 28 (sólido branco). RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO- -d6), õ(ppm) : 5,85 (m, 1—1 5, 35 (d, 1—1 5,25 (d, 1H) ; 4,80 (m, 1H) ; 4,69 (m, 1H); 4, 43 (d, 1H) ; 4, 22 (m, 1H); 3,40 (s, 3H); 1, 49 (s, 3H); 1,30 (s, 3 H) . 44
Etapa 2: Preparaçao de (3R,4R,5S)-4-hidroxi-5-((IR)- hidroxi-alil)-3-metoxi-di-hidro-furan-2-ona (29)
28 "O \
Adicionam-se a 0 °C, gota a gota, 10 mL de TFA a um balão de 100 mL contendo 1,0 g de 28 (4,38 mmol), 10 mL de água e 14 mL de THF. Deixa-se regressar o meio à TA e agita-se durante 1 noite. Concentra-se de seguida o meio a pressão reduzida à TA e adicionam-se 5 0 mL de água, congela-se e liofiliza-se. 0 liofilizado é colado em heptano na presença de um mínimo de metanol, após evaporaçao dos solventes, obtêm- -se 778 mg do 29 esperado (sólido branco). MS: m/z = 211 [M+Na]+, 189 [M+H]+ RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,42 (s, 3H) ; 3,98 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); de 4,25 a 4,34 (m, 3H); 5,22 (dm, J = 10,5 Hz, 1H) ; 5,29 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) ; 5, 44 (d parcialmente mascarado, J = 16,5 Hz, 1H); 5,46 (m, 1H); 5,97 (m, 1H) . 45
Etapa 3: Preparaçao de ((3R,4R,5S)-5-((2E)-(IR)-4-etil-l hidroxi-hex-2-enil)-4-hidroxi-3-metoxi-di-hidro-furan-2-ona (30)
Adicionam-se 100 mg de 2_9 (0,53 mmol), 0,52 g de 3-etil-l- penteno (5,3 mmol), 4 mL de CH2CÍ2 e 90 mg de catalisador de Grubbs de 2a geração (C46H65C12N2PRu, PM 848,98, 0,11 mmol) a um frasco de 5 mL. A solução vermelho tijolo capsulada é aquecida durante 10 minutos a 60 °C sob micro-ondas (Smithsynthesizer, 300 Watt). Evapora-se o solvente, o bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (25 g) eluindo com uma mistura Heptano/AcOEt (55/45). Obtêm-se 54 mg do produto esperado 3_0 (sólido castanho) . RMN de ΤΗ (3 0 0 MHz, DMSO -d6) , δ(ppm): 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,23 (m, 4H) ; de 1, 32 a 1, 49 (m, 2H) ; 1,7 8 (m, 1H); 3,42 (s, 3H) ; 3,9 7 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) ; 4,20 a 4,31 (m, 3H ); 5,11 a 5, 75 (m, 4 H) . 46
Etapa 4: Preparação de (6E)-(2R,3R,4S,5R)-8-etil-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-((3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-dec-6-enamida (Ex8)
Introduzem-se, sucessivamente, num balão de 30 mL, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 50 mg de 30 (0,19 mmol), 71 mg de 11 (0,29 mmol), 64 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,39 mmol) em 2,0 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 96 h. Adicionam-se 4 mL de CH2CI2 ao meio de reacção. Lava-se sucessivamente com 3 mL de uma solução de HC1 (0,5N), 3 mL de água. A fase aquosa é re-extraída com 2 vezes 4 mL de CH2CI2. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio anidro, são filtradas, depois são evaporadas até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho da sílica (12 g, eluente, CH2Cl2/isopropanol: 95/5). Recolhem-se 63 mg do produto esperado Ex8. ES: m/z = 465 (M-H)-. RMN de (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 0,75 a 0,82 (m, 6H) ; 1,10 a 1,37 (m, 4H) ; 1,70 (m, 1H) ; 3,06 (t, J=ll,5 Hz, 1H) ; 3,20 (s, 3H) ; 3,25 a 3,3 (m, 4H) ; 3, 44 (dd, J=7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,65 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,30 (ml, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 4,51 (m, 1H) ; 5,26 a 5,37 (m, 2H) ; 7,32 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,66 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 8,20 (dl, J=8,0 Hz, 1H) . 4 7 Εχ9: {2R,3R,QS,5R,6Ε)-7-ciclopentil-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N- [(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao de (3R, 4B, 5S)-5-[(IR,2E)-3-ciclopentil-l-hidroxiprop-2-en-l-il]-4-hidroxi-3-metoxidi-hidrofuran-2(3H)-ona (31)
29 *··
'"O
Introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2CI2, 726 pL
(5,3 mmol) de vinilciclopentano depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração num frasco de 5 mL. Aquecer a solução, a 60 °C, durante 10 min sob micro-ondas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 12-M (eluente: Hept/AcOEt 40/60). É obtido o produto 31 48 (76,3 mg, Rf = 0,35 nas condiçoes de eluiçao utilizadas) sob a forma de um sólido castanho. MS: m/z = 279 [M+Na]+, 257 [M+H]+ RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm) : 5,82 (dd, 1 H, J = 8 Hz r 5, 50 (dd, 1H, J = 6 Hz e 16 Hz) , 5,39 (d, \—1 J II ΟΊ > (d, 11 sT \—1 6 Hz) , 4, 2 7 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H, J = 3 Hz 3,41 (s, 3H) , 2,43 (m, • 1H), 1,73 (m, 2H), 1 , 56 (m, 4H) , 1,26 (m, 2H) .
Etapa 2: Preparação de (2R,3R,AS,5R,6E)-7-ciclopentil- 3,4, 5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida (Ex9)
Introduzir 60 mg (234 ymol) de 31, 68,7 mg (281 pmol) de 11,58,3 mg (351 pmol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 2,5 mL de THF num frasco de uma entrada de 30 mL. A solução é deixada sob agitação, à temperatura ambiente, durante a 1 semana. A solução de seguida é retomada com 5 mL de CH2CI2 depois é lavada com 4 mL de HC1 0,5 N depois com 4 mL de água. A fase aquosa é de seguida extraída com 2*5 mL de CH2CI2 depois as fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de sódio depois são filtradas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica 49
Biotage 12-M (eluente: CH2Cl2/Isopropanol 97/3). É obtido o produto Ex9 (91,7 mg, Rf = 0,25 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z = 929 [2M+H]+, 465 [M+H]+, 447 [ (M-H20) + H] +, 429 [(M-2H20) + H]+ RMN de ΤΗ (400 MHz , DMSO-de) δ(ppm) = 8,24 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,67 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7,57 (m, 2H), 7,33 (m, 1H) , 5, 57 (dd, 1H J = 6, 5 Hz e 15 Hz) , 5, 34 (dd, 1H, J = 6,5 Hz < 3 15 Hz) , 4, 53 (d 1H, J = 4 , 5 Hz), 4, 41 (m, 1H), 4, 33 (d, 1H , J = = 4,5 Hz) , 4,30 (d 1H, J = 5 Hz) , 3,91 (m, 1H), 3,66 (d, 1H, J = 8 Hz) , 3, 47 (m, 1H) 3,41 (m, 1H) , 3,31 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,20 (s, 3H) , 3, 07 (t 1H, J = 12 Hz), 2,38 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 1,54 (m, 4H) , 1,22 (m, 2H).
ExlO : (2R, 3Rr 4S, 5R, 6E) -3,4, 5-tri-hidroxi-2-metoxi-IV- [ (3R) - 5- metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]undec- 6- enamida
50
Etapa 1: Preparação de (3R,AR,5S)-4-hidroxi-5-[(IR,2E)-1-hidroxi-hept-2-en-l-il]-3-metoxidi-hidrofuran-2(3H)-ona (32)
OH OH 32 29
Introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2CI2, 665 pL (5,3 mmol) de hexeno-1 depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração num frasco de 5 mL. Aquecer solução a 60 °C durante 10 min sob micro-ondas. O solvente é, de seguida, evaporado até à secura sob pressão reduzida, depois o residuo é purificado em coluna de silica Biotage 12-S (eluente: Hept/AcOEt 40/60). É obtido o produto 32 (57,3 mg, Rf = 0,29 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido bege. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSQ-d6) : δ (ppm) = 5,81 (m, 1H) , 5,51 (dd, 1H, J=5 Hz e 15,5 Hz), 5,38 (d, 1H, J=4,2 Hz), 5,14 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,26 (m, 3H), 3,96 (dd, 1H, J=2,2 Hz e 8,8 Hz), 3,41 (s, 3H), 2,03 (q, 2H, J=6 Hz), 1,32 (m, 4H), 0,87 (t, 3H, J = 8 Hz) 51
Etapa 2: Preparação de (2R,3R,45,5R,6E)-3, 4, 5-tri-hidroxi-2-metoxi-IV- [(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]undec-6-enamida (ExlO)
Introduzir 60 mg (246 pmol) de 32, 72,1 mg (294 pmol) de 11, 61,2 mg (368 ymol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 2,5 mL de THF num frasco de uma entrada de 20 mL. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 48 horas. A solução é de seguida retomada com 5 mL de CH2CI2, depois é lavada com 4 mL de HC1 0,5 N depois 3 mL de água. A fase aquosa é de seguida extraída com 2*5 mL de CH2CI2 depois as fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de sódio depois são filtradas. 0 solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica biotage 12-M (eluente: CH2Cl2/Isopropanol 98/2). É obtido o produto ExlO (30,2 mg, Rf = 0,19 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (ES + ) = 926 [2M+Na]+, 474 [M+Na]+, 453 [M+H]+, 435 [(M-H20) + H]+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 8,24 (d , 1H, J = 8 Hz) , 7,66 (d, 1H, J = 8Hz), 7, 56 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H ), 5,55 (m, 1H) , 5,36 (dd , 1H, J = 7,5 Hz e 16 Hz) , í 1,52 (d, 1H, , J = 4 Hz) , 4, 40 (m, 1H) , 4,31 (d, 1H , J = 4,5 Hz) , 4 ,28 (d, 1H, J = 5 Hz), 3, 91 (m, 1H) , 3,65 (d, 1H, J = 8 Hz) , 3,48 (m, 1H) , 3, 43 (m, 1H), 52 3,34 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (s, 3H) , 3,06 (t, 1H, J = 12 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,26 (m, 4H), 0,86 (t, 3H, J= 7,5 Hz)
Exll: (2R,3Rr 4S,5R,6E)-7-ciclo-hexil-3,4,5-tri-hidroxi-2- metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida
Etapa 1: Preparação de (3R,AR,5S)-5-[(IR,2E)-3-ciclo-hexil-l-hidroxiprop-2-en-l-il]-4-hidroxi-3-metoxidi-hidrofuran-2(3H)-ona (33)
Introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2C12, 728 pL
(5,3 mmol) de vinilciclo-hexano depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração num frasco de 5 mL. Aquecer solução a, 60 °C, durante 10 min sob micro-ondas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 25-M (eluente: Hept/AcOEt 45/55). O produto 33 (130,4 mg, 53
Rf = 0,33 nas condições de eluiçao utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido bege. MS: m/z (ES+) = 293 [M+Na]+ (ES ) = 315 [(M+HCOOH)-H]”, 269 [M-H]~~ RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 5,8 (dd, 1H, J = 6 Hz e 16 Hz), 5,48 (dd, 1H, J=4,5 Hz e 16 Hz), 5,16 (br s, 2H) , 4,29 (m, 2H), 4,25 (d, 1H, J=4,5 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 3 Hz e 9 Hz), 3,42 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,66 (m, 4H) , 1,15 (m, 6H)
Etapa 2: Preparação de (2R,3R,AS,5R,6E)-7-ciclo-hexil- 3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N- [(3R)-5-metil-4-oxo-2,3, 4, 5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida (Exll)
Introduzir 120 mg (444 ymol) de 33, 130,4 mg (533 ymol) de 11, 177 mg (1,065 mmol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 6 mL de THF num frasco de uma entrada de 20 mL. A solução é deixada sob agitação à, temperatura ambiente, durante a 1 semana. A solução é de seguida retomada com 6 mL de CH2CI2 depois é lavada com 2*5 mL de HC1 0,5 N depois com 5 mL de água. A fase aquosa é de seguida extraída com 2*5 mL de CH2C12, depois as fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de sódio depois são filtradas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob 54 pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 12-S (eluente: Hept/AcOEt 15/85). É obtido o produto Exll (91,1 mg, Rf = 0,24 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (ES+) = 979 [2M+Na]+, 501 [M+Na]+, 479 [M+H]+, 461 [(M-H20) + H]+ RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8,28 (d, 1H, J=8
Hz), 7,70 (d, 1H, J=8Hz), 7,60 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 5,57 (dd, 1H, J = 6,5 Hz e 15 Hz), 5,35 (dd, 1H, J = 6,5 Hz e 15 Hz), 4,58 (br s, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 4,35 (br s, 2H) , 3,93 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,50 (m, 1H), 3,44 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (s, 3H) , 3,10 (t, 1H, J = 12 Hz), 1,92 (m, 1H), 1,65 (m, 4H), 1,15 (m, 6H)
Exl2: (2R,3R,AS,5R,βΕ)-Ί-(2-fluorofenil)-3, 4, 5—tri—hidroxi- 2-metoxi-IV- [ (3R) -5-metil-4-oxo-2,3, 4, 5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida
Ex12 55
Etapa 1: Preparação de (3R,AR,55)-5-[(IR,2E)-3-(2- fluorofenil)-l-hidroxiprop-2-en-l-il]-4-hidroxi-3-metoxidi-hidrofuran-2(3H)-ona (34)
Introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2CI2, 633 pL (5,3 mmo1) de 2-fluoroestireno depois 90, 2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geraçao num frasco de 5 mL. Aquecer solução a 60 °C, durante 10 min sob micro- -ondas. 0 solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica biotage 25-M (eluente: Hept/AcOEt 40/60). É obtido o produto 34 (64,4 mg, Rf = 0,24 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (ES+) = 265 [(M-H20) + H] (ES“) = 3 27 [(M+HCOOH)- ΗΓ , 281 [M- ΗΓ RMN de (300 MHz, DMSO-d 6) : δ(ppm) = 7,61 (t, 1H J = 9 Hz), 7, 3 1 (m, 1H) , 7, . 19 (t, 2H, J = 9 Hz) , 6,89 (d, 1H J = 1 6,1 Hz), 6, 50 (dd, 1H, J = 4,9 Hz e 16,1 Hz ), 5,55 (d, 2H J = 5 ,5 Hz), 4 r 4! 3 (m, 1H ), 4 ,42 (m, 1H) , 4,28 (d, 1H, J = 4,3 Hz) 4, 09 (dd, 1H, r J =2,8 Hz e 8 ,3 Hz) , 3,43 (s, 3H) 56
Etapa 2: Preparação de (2R,3R,45,5R,6E)-Ί-(2-fluorofenil)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N- [(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida (Exl2)
Introduzir 60 mg (212 pmol) de 34, 62, 4 mg (255 pmol) de 11, 53 mg (319 pmol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 2,5 mL de THF num frasco de uma entrada de 30 mL. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 6 dias. A solução é de seguida retomada com 5 mL de CH2CI2, depois é lavada com 4 mL de HC1 0,5 N depois com 4 mL de água. A fase aquosa é de seguida extraída com 2*5 mL de CH2CI2 depois as fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de sódio depois são filtradas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 12-M (eluente: CH2Cl2/Isopropanol 98/2). É obtido o produto Exl2 (45,7 mg, Rf = 0,3 7 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (ES+) = 491 [M+H]+, 473 [(M-H20) + H]+ (ES ) = 535 [(M+HCOOH)-H]_, 489 [M-H]" RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-de) : δι (ppm) = 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (d , 1H, J = 8Hz), 7, 54 (m, 3H) , 7, 32 (m, 1H) , 7 , 26 (m, 1H), 7,16 (m, 2H) , 6,65 (d, 1H, J = 16 H) , 6, 38 (dd, 1H, J = 6 Hz e 16 Hz), 4 ,95 (d, 1H, J = 4 Hz), 4 , 55 (d, 1H , J = 6 Hz) , 4 ,47 57 (d, 1H, J = 6,5 Hz ) , 4 ,41 (m, 1H) , 4 ,18 (m, 1H) , 3, 70 (d, 1H J = 8 Hz) , 3,53 (m, 1H) , 3 , 44 (m, ih; ) , 3 ,42 (m, 1H) , 3,28 (s 3H) , 3,20 (s, 3H ) , 3,07 (t, 1H, J = 12 Hz) Εχ13: (2R,3R,4S,5R,6E)-7-(4-fluorofenil)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida
Etapa 1: Preparação de (3R,4P,5S)-5-[(IR,2E)-3-(4-fluorofenil)-l-hidroxiprop-2-en-l-il]-4-hidroxi-3-metoxidi-hidrofuran-2(3H)-ona (35)
Introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2CI2, 636 pL (5,3 mmo1) de 4-fluoroestireno depois 90, 2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geraçao num frasco de 5 mL. Aquecer solução a 60 °C, durante 10 min sob micro- -ondas. 0 solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão 58 reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 25-M (eluente: CH2Cl2/Isopropanol 9/1). É obtido o produto 35 (99,2 mg, Rf = 0,15 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (%) = 282 [MH+] , 152 (100) RMN de XH (300 MHz, DMSO-de) : õ(ppm) = 7,5 (dd, , 2H , J = 6 Hz e 9 Hz) , 7, 17 (t, 2H, J =9 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 16 Hz) , 6 , 33 (dd, 1H, J = 6 Hz e 15 Hz), 5, 52 (br s r 1H) r 5, 46 (d, 1H, J = 5 , 5 Hz ) , 4,46 (m , 1H), 4,42 (m , 1H), 4,2 8 (d, 1H , J = = 4,5 H z) , 4, 08 (dd, 1H , J = 3 Hz e 9 Hz), 3, 42 (s, 3H)
Etapa 2: Preparação de (2R,3R,4S,5R,6E)-7-(4-fluorofenil)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4, 5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida (Exl3)
Introduzir 90 mg (319 pmol) de 35, 93,6 mg (383 pmol) de 11, 127,2 mg (765 pmol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 4 mL de THF num frasco de uma entrada de 30 mL. A solução é deixada sob agitação, à temperatura ambiente, durante 28 horas. A solução é de seguida retomada com 6 mL de CH2C12 depois é lavada com 5 mL de HC1 0,5 N depois com 5 mL de água. A fase aquosa é de seguida extraída com 2*5 mL de CH2C12, depois as fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de sódio, depois são 59 filtradas. 0 solvente é, de seguida, evaporado até à secura, sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 12-M (eluente: Hept/AcOEt 15/85). É obtido o produto Exl3 (55,5 mg, Rf = 0,17 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (ES+) = 513 [M+Na]+, 491 [M+H]+ (ES ) = 535 [(M+HCOOH)-H]~, 489 [M-H]~ RMN de (300 MHz, DMSO-d6) : õ(ppm) = 8,26 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J=8Hz), 7,56 (m, 2H), 7,43 (dd, 2H, J=6
Hz e 9 Hz), 7,32 (m, 1H) , 7,13 (t, 2H, J=9 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,20 (dd, 1H, J = 6 Hz e 16 Hz), 4,86 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,49 (d, 1H; J = 6 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,40 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (d, 1H, J=8 Hz), 3,53 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,07 (t, 1H, J = 12 Hz)
Exl4 : (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-IV- [ (3R) - 5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-7-fenil-hept-6-enamida
Ex14 60
Etapa 1: Preparaçao de {3R,AR,5S)-4-hidroxi-5-[(IR, 2E)-1-hidroxi-3-fenilprop-2-en-l-il]-3-metoxidi-hidrofuran-2(3H)-ona) (36)
Introduzir 100 mg (0,53 mmol) 2_9, 4 mL de CH2CI2, 615 pL (5,3 mmol) de estireno depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração num frasco de 5 mL. Aquecer a solução a 60 °C, durante 10 min, sob micro-ondas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 25-M (eluente: CH2CI2/Isopropanol 98/2). É obtido o produto 36 (79,6 mg,
Rf = 0,24 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido castanho. MS: m/z (ES“) = 527 [ 2M-H 309 [(M+HCOOH)-H Γ, 263 [m-h; Γ RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO -d6) : δ(ppm) = 7, 45 (d, 2H , J = 7,5 Hz) , 7,35 (t , 2H, J = 7,5 Hz) , 7, 25 (t , 1H, J = 7, 5 Hz) , 6, 77 (d, 1H, J = 16 H: z) , 5,88 (dd, 1H, J = = 5,5 Hz e 16 Hz; ), 5,54 (d, 1H, J = 3 Hz), 5, 46 (d, 1H, J ' = 5 Hz; ) , 4, 48 (m, 1H) , 4, 42 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 4 H z) , 4, , 09 (dd, 1H, J = 3 Hz e 9 Hz) , 3,41 (s, 3H) 61
Etapa 2: Preparação de (2R,3R,45,5R,6E)-3, 4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N- [(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-7-fenil-hept-6-enamida (Exl4)
Introduzir 70 mg (265 pmol) de 36, 77, 8 mg (318 pmol) de 11, 106 mg (636 pmol) de 2-et il-hexanoato de sódio em 4 mL de THF num frasco de uma entrada de 20 mL. A solução é deixada sob agitação, à temperatura ambiente, durante 43 horas. A solução é de seguida retomada com 6 mL de CH2CÍ2 depois é lavada com 2*5 mL de HC1 0,5 N depois com 5 mL de água. A fase aquosa é de seguida extraída com 2*5 mL de CH2C12 depois as fases orgânicas são reunidas, são secas sobre sulfato de sódio depois são filtradas. O solvente é de seguida evaporado até à secura sob pressão reduzida depois o resíduo é purificado em coluna de sílica Biotage 12-S (eluente: Hept/AcOEt 15/85). É obtido o produto Exl4 (62,4 mg, Rf = 0,3 nas condições de eluição utilizadas) sob a forma de um sólido branco. MS: m/z (ES+) = 495 [M+Na]+, 473 [M+H]+ (ES+) = 517 [ (M+HCOOH) -H] _, 471 [M-H] ~~ RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8,26 (d, 1H, J = 8
Hz) , 7,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (m, 2H) , 7,39 (d, 2H, J = 6, Hz) , 7,33 (m, 2H ), 7,29 (m, 1H) , 7,21 (t, 1H) , 6,53 (d, 1H J = 16 Hz) , 6,25 (dd, 1H, J = 6 Hz e 16 Hz) , 5,34 (d, 1H 62 J = 4 ,5 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 6 Hz ) , 4,44 (d, 1H, J = 6,5 Hz) 4,38 (m, 1H) , 4,15 (m, 1H ) , 3, 70 (d, 1H, J = 7 ,5 Hz) , 3,53 (m 1H) , 3,46 (m, 1H), 3, 42 (m, 1H) , 3, 32 (s, 3H ), 3,20 (s, 3H) 3, 06 (t, 1H, J = 12 Hz)
Exl5: {2R,3RrAS,5R,6E)-3,A,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8, 8- dimetil-IV- [ (3R) -4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao de 2-fluoro-3-nitrobifenilo (37)
Introduzem-se 277 mg de ácido fenilborónico (2,273 mmol), 46,41 mg de cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (C35H30C14FeP2Pd, PM 816,65, 0,057 mmol) e 2,96 g de carbonato de Césio (9,09 mmol) num balão de 50 mL, sob agitação e atmosfera de árgon, contendo 10 mL de água, 3 mL de dioxano e 500 mg de 17 (2,273 mmol). Aquece-se o meio a 100 °C sob agitação 63 durante 3 h. Adicionam-se de seguida 20 mL de AcOEt e lava-se com 2 vezes 20 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada e é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (30 g) eluindo com Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50%). Recolhem-se 360 mg do produto esperado 3^ (Óleo Amarelo). EI: 217+ RMN de (400 MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : de 7,45 a 7,63 (m, 6H); 7,91 (dt, J = 2,0 e 9,0 Hz, 1H) ; 8,14 (dt, J = 2,0 e 9,0 Hz, 1H) .
Etapa 2: Preparação de N- [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-S-(3-nitrobifenil-2-il)-L-cisteína (38)
Introduz-se gota a gota uma solução de 3^7 (360 mg, 1,657 mmol) em 2,8 mL de etanol num frasco de três entradas de 25 mL contendo 367 mg de L-Boc-Cys-OH (1,657 mmol), 2,5 mL de água e 402 mg de NaHCCh (4, 789 mmol) . Leva-se o meio a refluxo durante 6 h, depois evapora-se o etanol e adicionam-se 5 mL de água destilada. Lava-se de seguida a fase aquosa 2 vezes com 5 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, leva-se a fase aquosa a pH 2-3 com HC1 (1 N) e extrai-se 2 vezes com 5 mL de AcOEt. As 64 sao fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, filtradas e, finalmente, são evaporadas até à secura. Obtêm-se 0,81 g do produto bruto 38 que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm) : 1,3 2 (s, 9H); de 2,3 9 a 2,57 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 3,57 (m, 1H) ; 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,40 a 7,55 (m, 5H); 7,59 (d largo, J= 8,0 Hz, 1H); 7,65 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,86 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 12,15 (m estendido, 1H).
Etapa 3: Preparação de S-(3-aminobifenil-2-il)-IV-[oxi(2,2-dimetilpropanoil)]-L-cisteina (39)
Hidrogena-se sob 5 bar, durante 10 h, a 20 °C num autoclave contendo 810 mg de 38 (1, 936 mmol) , 69, 84 mg de Pd/C (10%) e 20 mL de MeOH. Após filtração do catalisador em celite, evapora-se o solvente e obtêm-se 580 mg do produto esperado 39 que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,33 (s, 9H); de 2,60 a 2,75 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 5,60 (m muito estendido, 2H); 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,24, a 7,41 (m, 5H) ; 12,2 (m muito estendido, 1H). 65
Etapa 4: Preparaçao de (3R)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil) oxi]amino}-9-fenil-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (40)
Introduzem-se, a 0 °C, 0,269 mL de Cianofosfonato de dietilo (289,4 mg, 1,774 mmol) e 10 min depois, 0,201 mL de TEA (1,43 mmol) num frasco de três entradas de 25 mL contendo 580 mg de 39 (1,493 mmol), 7 mL de DMF. Agita-se o meio de reacção, a 0 °C, durante 2 h. Adicionam-se 20 mL de AcoEt, depois lava-se com 2 vezes 20 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgS04. é filtrada depois é evaporada até à secura. O bruto (600 mg de óleo amarelo) é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (30 g) com um eluente Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50%) . Obtêm-se 410 mg do produto esperado 4() (sólido branco) . RMN de (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,35 (s, 9H); 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,45 (dd, J=7,5 e 12,0 Hz, 1H); 4,20 (m, 1H) ; de 7,12 a 7,25 (m, 3H) ; de 7,33 a 7,51 (m, 6H) ; 10,05 (s, 1H) . 66
Etapa 4: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-9-fenil 2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (41)
Adicionam-se 8 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 50 mL contendo 410 mg de 40 (1,107 mmol). Agita-se, durante 4 h, à TA sob árgon. É formado um precipitado branco, o gual é seco, é lavado com 3 mL de dioxano, depois com 5 mL de éter isopropilico. Obtêm-se deste modo 260 mg de amina 41^ (sólido branco) sob a forma de cloridrato. RMN de (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,17 (t, J=12,0 Hz, 1H) ; 3,65 (dd, J=8,0 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,08 (dd, J=8,0 e 12.0 Hz, 1H); 7,21 (dd, J=l,5 e 8,0 Hz, 1H); 7,28 (dd, J=l,5 e 8.0 Hz, 1H) ; de 7,35 a 7,49 (m, 5H) ; 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,39 (s largo, 3H); 10,65 (s, 1H).
Etapa 5: Preparação de (2R,3R,AS,5R,6E)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8, 8-dimetil-IV- [ (3R) -4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida (Exl5)
67
Introduzem-se sucessivamente num balão de 25 mL, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 100 mg de 5 (409 pmol), 151 mg de ^1 (491 pmol), 102 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,61 mmol) em 2,3 mL de THF. Mantém-se a agitação, à TA, durante 24 h.
Concentra-se o meio de reacção até à secura. Os resíduos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (15 g, eluente CH2Cl2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10%). Recolhem-se 145 mg do produto esperado Exl5. ES: m/z = 513 (M-H+) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,96 (s, 9H); 3,10 (t, J = 12, 0 Hz, 1H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (m mascarado, 1H); de 3,4 0 a 3,55 (m, 2H) ; 3,69 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,29 (m, 2H) ; 4,54 (m, 2H) ; 5,30 (dd, J=7,0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,63 (d, J = 16, 0 Hz, 1H); 7,19 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,23 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,35 a 7,46 (m, 5H); 7,49 (t, J = 7, 5 Hz, 1H) ; 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 10,2 (s, 1H).
Exl6: (2R,3R,AS,5R,6E)-N-[(3R)-9-(3-cianofenil) -4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida
68
Etapa 1: Preparaçao de 2 '-fluoro-3'-nitrobifenil-3-carbonitrilo (42)
Introduzem-se 334 mg de ácido-ciano-fenilborónico (2,273 mmol), 46,41 mg de cloreto de 1, 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (C35H30C14FeP2Pd, PM 816,65, 0,057 mmol) e 2,96 g de carbonato de Césio (9,09 mmol) num balão de 50 mL, sob agitação e atmosfera de árgon, contendo 10 mL de água, 3 mL de dioxano e 500 mg de 11_ (2,273 mmol) . Aquece-se o meio a 100 °C sob agitação durante 3 h..
Adicionam-se de seguida 20 mL de AcOEt e lava-se com 2 vezes 20 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada e é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (30 g) eluindo com Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50%) . Recolhem-se 230 mg do produto esperado 42 (sólido branco). RMN de ΤΗ (500 MHz, DMSO- -d6) , δ (ppm) : 7,59 (t, J = 8,0 Hz 1H); 7,7 7 (t, J = 8, 0 Hz, 1H) ; de 7,93 a 8,04 (m, 3H); 8,12 ( largo, 1H ) ; 8,22 (dt, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H). 69
Etapa 2: Preparaçao de S-(3'-ciano-3-nitrobifenil-2-il)-N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-L-cisteína (43)
Introduz-se, gota a gota, uma solução de 42 (360 mg, 1,657 mmol) em 3,0 mL de etanol, num frasco de três entradas de 25 mL contendo 210 mg de L-Boc-Cys-OH (0,950 mmol), 2,5 mL de água e 231 mg de NaHCCd (2, 746 mmol) . Leva-se o meio a refluxo durante 2 h, depois evapora-se o etanol e adicionam-se 5 mL de água destilada. Lava-se de seguida 2 vezes a fase aquosa com 10 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, leva-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N) e extrai-se 2 vezes com 10 mL de
AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas e finalmente são evaporadas até à secura. Obtêm-se 0,41 g do produto bruto i43 que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (40 0 MHz, DMSO-de), δ (ppm) : 1,33 (s, 9H) ; de 2,4 7 a 2,60 (m parcialmente mascarado, 2H) ; 3,54 (m, 1H) ; 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H); de 7,63 a 7,73 (m, 3H); de 7,84 a 7,95 (m, 3H); 7,98 (s largo, 1H); 12,55 (m estendido, 1H). 70
Etapa 3: Preparaçao de S-(3-amino-3'-cianobifenil-2-il)-N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-L-cisteína (44)
Hidrogena-se, sob 7 bar, durante 10 h a 20 °C num autoclave contendo 410 mg de 43 (0,925 mmol), 41 mg de Pd/C (10%) e 20 mL de MeOH. Após filtração do catalisador em celite. Evapora-se o solvente e obtêm-se 350 mg do produto esperado 44 que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,32 (s, 9H); de 2,60 a 2,79 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 5,70 (m muito estendido, 2H); 6,48 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 6,70 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 6,80 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,52 a 7,83 (m, 4H); 12,5 (m muito estendido, 1H).
Etapa 4: Preparação de 3-[(3R)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil) oxi]amino}-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-9-il] benzonitrilo (45)
71
Introduzem-se, a 0 °C, 0,153 mL de Cianofosfonato de dietilo (0,164 mg, 1,01 mmol) e 10 min depois, 0,114 mL de TEA (0,811 mmol) num frasco de três entradas de 25 mL contendo 350 mg de 41 (0, 846 mmol), 4,1 mL de DMF. Agita-se o meio de reacção a 0 °C durante 2 h. Adicionam-se 20 mL de AcoEt, depois lava-se com 2 vezes 20 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgSCU, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (15 g) com um eluente CH2Cl2/MeOH (em gradiente MeOH: 0 a 3%). Obtêm-se 139 mg do produto esperado 45 (sólido laranja amarelo alaranjado). RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,34 (s, 9H); 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,54 (dd, J=7,5 e 12,0 Hz, 1H); 4,21 (m, 1H) ; de 7,19 a 7,30 (m, 3H) ; 7,50 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,79 (d largo, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,83 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7, 98 (s largo, 1H); 10,05 (s, 1H) .
Etapa 4: Preparação de cloridrato de 3-[(3R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-9-il]benzonitrilo (46)
Adicionam-se 2,6 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 25 mL contendo 139 mg de 45 (0, 352 mmol) . Agita-se durante 4 h à TA sob árgon. É formado um precipitado branco, o qual é seco, é lavado com 3 mL de dioxano, 72 depois com 5 mL de éter isopropílico. Obtêm-se deste modo 72 mg de amina 46 (sólido branco) sob a forma de cloridrato. RMN de 1R (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,19 (t, J=12,0 Hz, 1H) ; 3,68 (dd, J=7,5 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,15 (dd, J=7,5 e 12,0
Hz, 1H) ; 7,25 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,32 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,57 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,69 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,77 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,89 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,92 (s largo, 1H); 8,31 (s largo, 3H); 10,7 (s, 1H).
Etapa 5: Preparação de (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -N- [ (3R)-9-(3-cianofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida (Exl6)
CN CN
Introduzem-se, sucessivamente, num tubo Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 55 mg de 5 (225 pmol), 74,7 mg de 46 (225 pmol), 74 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,44 mmol) em 1,3 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 h. Concentra-se o meio de reacção até à secura. Os resíduos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (5 g, eluente CH2Cl2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10%) . Recolhem-se 100 mg do produto esperado Exl6 (sólido branco). 73 RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 0,96 (s, 9H); 3,12 (t, J = 12, 0 Hz, 1H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (m mascarado, 1H); de 3,53 a 3,57 (m, 2H) ; 3, 69 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 3,94 (m, \—1 4,24 (d, N DU O II >"0 r 1H) ; 4,29 (d largo, J = 6,5 Hz, 1H) ; 4,52 (m, 2H) ; 5,30 (dd, j = = 7,0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5 ,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,23 (d largo, j = 7,5 Hz, 1H); 7,30 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,52 (t, J = 7, 5 Hz, 1H) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7 , 75 (d largo, J=7,5 Hz, 1H); 7,85 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,91 (s largo, 1H); 8,29 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 10,2 (s, 1H).
Exl7 : (2.R,3.R,4S,5.R,6-E)-IV-[ (3R)-6-fluoro-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5.benzotiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida
Etapa 1: Preparaçao N- [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-S-(3- fluoro-2-nitrofenil)-L-cisteína (48)
Introduz-se uma solução de 2; 6-dif luoro-nitrobenzina 41_ (2,0 g, 12,57 mmol) em 26 mL de etanol num frasco de três 74 entradas de 50 mL contendo 2,78 g de L-Boc-Cys-OH (12,57 mmol), 22 mL de água e 3,05 g de NaHCC>3 (36,33 mmol) . Deixa-se o meio de reacção, à TA, durante a 1 noite, depois leva-se o meio a 75 °C durante 1 h. Evapora-se o etanol, lava-se de seguida a fase aquosa com 20 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, lava-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N) e extrai-se 2 vezes com 25 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas e finalmente são evaporadas até à secura. Obtêm-se 1,29 g do produto bruto 48 (óleo amarelo) que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 1,36 (s, 9H) ; 3,24 (dd, J = 10,0 e 13,5 Hz, 1H) ; 3,53 (dd, J = 5, 0 e 13,5 Hz, 1H) ; 4,08 (m, 1H); 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,44 (t, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,69 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz, 1H) ; 12,8 (m estendido, 1H) .
Etapa 2: Preparação de S-(2-amino-3-fluorofenil) -N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-L-cisteina (49)
Hidrogena-se sob 7 bar durante 10 h a 20 °C num autoclave contendo 790 mg de 48 (2,192 mmol), 79 mg de Pd/C (10%) e 20 mL de etanol. Após filtração do catalisador em celite, evapora-se o solvente e obtêm-se 670 mg do produto esperado 49 (óleo amarelo) que é utilizado directamente na etapa seguinte. 75 ES: m/z = 329 (M-H+) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) , õ(ppm): 1,38 (s, 9H) ; 2,94 (dd, J = 10,0 e 13,5 Hz, 1H) ; 3,09 (dd, J = 5,0 e 13,5 Hz, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 5,30 (s largo, 2H) ; 6,52 (dt, j=6,0 e 8,0 Hz, 1H); de 6,99 a 7,15 (m, 4H).
Etapa 3 Preparação de (3R)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi] amino}-6-fluoro-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (50)
Introduzem-se, a 0 °C, 0,366 mL de Cianofosfonato de dietilo (0,393 mg, 2,41 mmol) e após 10 min, 0,273 mL de TEA (1,943 mmol) num frasco de três entradas de 25 mL contendo 670 mg de 49 (2, 028 mmol), 10 mL de DMF. Agita-se o meio de reacção a 0 °C durante 2 h. Adicionam-se 30 mL de AcOEt, depois lava-se com 2 vezes 30 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (70 g) com um eluente Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 8 para 50%). Obtêm-se 68,4 mg do produto esperado 50 (sólido branco). ES: m/z = 311 (M-H+) 76 RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,33 (s, 9H); 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,52 (dd, J=8,0 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,09 (m, 1H) ; 7,27 (m, 2H); 7,39 (t, J=9,0 Hz, 1H); 7,44 (d, J=8,0 Hz, 1H); 9, 96 (s, 1H) .
Etapa 4: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-6-fluoro-2,3-di-hidro-l, 5-benzotiazepin-4 (5i7) -ona (51)
Adicionam-se 1,6 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 25 mL contendo 68,4 mg de 5£ (0,219 mmol) . Agita-se durante 4 h à TA sob árgon. Após se ter concentrado o meio de reacção até à secura, obtêm-se, deste modo, 51 mg de amina 51 (amarelo sólido) sob a forma de cloridrato. RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-dg) , δ (ppm) : 3,23 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,75 (dd, J=7,5 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,03 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H); 7,32 (dt, J=6,0 e 8,0 Hz, 1H); 7,43 (t, J = 8, 0 Hz, 1H); 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H); 8,42 (s largo, 3H) ; 10,55 (s, 1H). 77
Etapa 5: Preparação de (2R,3R,45,5R,6E)-N-[(3R)-6-fluoro-4-oxo-2,3,4, 5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida (Exl7)
Introduzem-se sucessivamente num tubo Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 50 mg de 5 (204 pmol), 51 mg de 51 (204 pmol), 69 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,42 mmol) em 1,2 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 48 h. Concentra-se o meio de reacção até à secura. Os residuos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (5 g, eluente CH2Cl2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10%). Recolhem-se 70 mg do produto esperado Exl7 (sólido branco). ES: m/z = 457 (MH+) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) , δ(ppm) : 0,96 (s, 9H); 3,18 (t, J = 12, 0 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,30 (m mascarado, 1H); de 3,45 a 3,59 (m, 2H) ; 3,68 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 4,42 (m, 1H) ; 4,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,29 (dd, J = 7,5 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, J=16,0 Hz, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J=7,5 Hz, 1H) ; 8,23 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 10,1 (s, 1H) . 78 Εχΐδ : (2R, 3R, 45, 5R, 6E) -3,4, 5-tri-hidroxi-2-metoxi-iV- [ (3R) -6-metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-8,8-dimetilnon-6-enamida
Etapa 1: (52)
Preparaçao de 1-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzina
Adicionam-se 252 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% em óleo (6,29 mmol) a um frasco de três entradas de 100 mL contendo 10 m de THF e 0,255 mL de MeOH. Agita-se à TA durante 1 h e introduz-se uma solução 2,6-difluoro-nitrobenzina 47 (1,0 g, 6,29 mmol) em 10 mL de THF. Deixa-se o meio de reacção à TA durante 16 h. Adicionam-se 10 mL de AcOEt e lava-se 2 vezes com 20 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgSCg, é filtrada e, finalmente, é evaporada até à secura. Obtêm-se 0,93 g do produto 52 (sólido creme) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de), δ(ppm): 3,95 (s, 3H); 7,15 (t largo, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,21 (d largo, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 7,65 (dt, J = 6, 0 e 8,0 Hz, 1H) . 79
Etapa 2: Preparaçao do ácido N- [ (2,2-dimetilpropanoil)oxi] -S-(3-metoxi-2-nitrofenil)-L-cisteina (53)
Introduz-se uma solução de 52 (1,1 g, 6,428 mmol) em 17 mL de etanol num frasco de três entradas de 100 mL contendo 1,422 g de L-Boc-Cys-OH (6,428 mmol), 13 mL de água e 1,561 g de NaHC03 (18,58 mmol). Aquece-se o meio, a 100 °C, durante 6 h. Evapora-se o etanol, lava-se de seguida a fase aquosa com 20 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, leva-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N) e extrai-se 2 vezes com 25 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas e, finalmente, são evaporadas até à secura. Os resíduos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (25 g, eluente CH2Cl2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10%), obtêm-se 2,43 g do produto S3 (sólido creme). RMN de aH (400 MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : 1,39 (s, 9H) ; 3,17 (dd, J = 10,0 e 14,0 Hz, 1H) ; 3,40 (dd, J=4,0 e 14,0 Hz, 1H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,03 (m, 1H) ; 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,23 (m, 2H); 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 12,8 (m estendido, 1H). 80
Etapa 3: Preparação de S-(2-amino-3-metoxifenil)-N-[oxi (2,2-dimetilpropanoil)]-L-cisteína (54)
Hidrogena-se sob 5 bar durante 10 h a 20 °C num autoclave contendo 2,43 g de 53 (6,53 mmol), 285 mg de Pd/C (10%) e 174 mL de metanol. Após filtração do catalisador em celite, evapora-se o solvente e obtêm-se 1,8 g, do produto esperado 54 (óleo castanho) que é utilizado directamente na etapa seguinte.
Etapa 4: Preparação de (3R)-3-{ [(2,2-dimetilpropanoil)oxi] amino}-6-metoxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H) -ona (55)
Introduzem-se, a 0 °C, 0,948 mL de Cianofosfonato de dietilo (1,019 g, 6,245 mmol) e 10 min depois, 0, 708 mL de TEA (5,04 mmol) num frasco de três entradas de 100 mL contendo 1,80 g de 54 (5, 26 mmol), 25 mL de DMF. Agita-se o meio de reacção, a 0 °C, durante 2 h. Adicionam-se 50 mL de AcoEt, depois lava-se com 2 vezes 50 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada depois é evaporada até à secura. O bruto 81 é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (150 g) com um eluente Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50%). Obtêm-se 450 mg do produto esperado 55 (sólido branco). RMN de ΧΗ (400 MHz, OMSO-d6) , δ(ppm) : 1,32 (s, 9H); 3,05 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,48 (dd, J=7,0 e 12,0 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H) ; 4,04 (m, 1H); de 7,10 a 7,12 (m, 4H); 9,40 (s, 1H).
Etapa 5: Preparaçao de cloridrato de (3R)-3-amino-6-metoxi-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (56)
Adicionam-se 10,4 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 100 mL contendo 450 mg de 55 (1,387 mmol) . Agita-se durante 3 h à TA sob árgon. É formado um precipitado branco, o qual é seco, é lavado com 3 mL de dioxano, depois com 5 mL de éter isopropilico. Obtêm-se deste modo 259 mg de amina 56 (sólido creme) sob a forma de cloridrato. RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 3,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,71 (m, 1H); 3,82 (s, 3H) ; 3,83 (m, 1H) ; de 7,17 a 7,30 (m, 3H); 8,39 (s, 3H); 10 ,05 (s, 1H). 82
Etapa 6: Preparação de (2R, 3R, 4S, 5R, 677)-3, 4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-6.metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-8,8-dimetilnon-6-enamida (Exl8)
Introduzem-se, sucessivamente, num tubo Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 100 mg de 5 (409 pmol), 107 mg de 56 (409 ymol), 170 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (1,02 mmol) em 2 mL de THF. Mantém-se a agitação, à TA, durante 24 h. Concentra-se o meio de reacção até à secura. Os resíduos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (12 g, eluente AcOEt). Recolhem-se 175 mg do produto esperado Exl8 (espuma branca). ES: m/z = 467 (M-H+) RMN de 1H (4 00 MHz , DMSO -d6 ), δ(ppm): 0,96 (s , 9H ) ; 3, 09 (t, J = 12,0 Hz, 1E 0 ; 3, 20 (s, 3h; i ; 3,30 (m mascarado, 1H) ; de 3, 45 a 3,55 (m, 2H) ; 3, 68 (d, J = 8 ,o Hz, ih; ' ; 3,82 (s, 3h; ' ; 3, 92 (m, 1H) ; de 4,30 a 4, 45 (m, 3H) ; 4,55 (s largo, 1H) ; 5, 2 9 (dd, J = 7, 0 e 16,0 Hz , 1H) ; 5, 62 (d, J = 16, . 0 Hz, 1H); de 7, 12 a 7,26 (m, 3H) ; 8,10 (d, J = 8, . 0 1 lz, 1H ); 9,58 (s , 1H) . 83 Εχ19: (2R,3R,45,5R,6E)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-IV- [ (3R) -4-oxo-6-fenoxi-2,3,4, 5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida
Etapa 1: Preparação de 1-fluoro-2-nitro-fenoxibenzeno (57)_
NO, 47
NO, SL OPh
Adicionam-se 252 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% em óleo (6,29 mmol) a um frasco de três entradas de 50 mL contendo 10 mL DMF e 0,592 g de fenol. Agita-se, à TA, durante 1 h e introduz-se uma solução de 2,6-difluoro-nitrobenzina 47 (1,0 g, 6,29 mmol) em 10 mL de DMF. Deixa-se o meio de reacção à TA durante 24 h. Adicionam-se 50 mL de AcOEt e lava-se 2 vezes com 20 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada e finalmente é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de silica (120 g) com um 84 eluente Heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 0 a 50%). Obtêm-se 1,07 g do produto esperado 57 (óleo amarelo). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm) : 6,92 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,17 (d largo, J=7,5 Hz, 2H) ; 7,29 (t, J=7,5
Hz, 1H); 7,36 (t largo, J=8,0 Hz, 1H); 7,48 (t, J=7,5 Hz, 2H); 7,65 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparaçao N- [(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-S-(2-nitro-3-fenoxifenil)-L-cisteína (58)
Introduz-se uma solução de 52 (0, 73 g, 3,13 mmol) em 8 mL de etanol num frasco de três entradas de 25 mL contendo 0,693 g de L-Boc-Cys-OH (3,13 mmol), 6,3 mL de água e 0,76 g de NaHCC>3 (9,05 mmol). Aquece-se o meio a 75 °C, durante 6 h. Evapora-se o etanol, adicionam-se 10 mL de água destilada, leva-se de seguida 2 vezes a fase aquosa com 10 mL de éter, uma vez decantada a fase etérea, leva-se a fase aquosa com HC1 até pH 2-3 (1 N) e extrai-se 2 vezes com 10 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, são secas sobre MgS04, são filtradas e finalmente são evaporadas até à secura. Os resíduos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (50 g, eluente CH2Cl2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10%), obtêm-se 760 mg do produto 58 (óleo amarelo). 85 RMN de XH (400 MHz, . DMSO-de), δ(ppm): 1,38 (s, 9H) ; 3,22 (dd, J = 9, 0 e 14,0 Hz, 1H); 3,50 (dd, J = 5 , 0 e 14, 0 Hz, 1H) ; > O co (m, 1H) ; 6,96 (d, J =8,0 Hz, 1H) ; 7, 10 (d, J = 8, 0 Hz, 2H) de 7 ,18 a 7 ,28 (m, 2H) ; de 7,39 a 7, 49 (m, 3H) ; 7, 56 (t, 00 II •"D , 0 Hz , 1H ); 12,85 (m estendido, 1H) .
Etapa 3: Preparaçao de S-(2-amino-3-fenoxifenil)-N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-L-cisteína (59) OPh OPh ò ^NO, . Λ -NH» o X O / y \ co / 58 .NH tBoc 59 .NH tBoc Hidrogena-se, sob 5 bar, durante 10 h, a 20 °C num autoclave contendo 0,76 g de 58 (1,75 mmol) i, 76 mg de Pd/C (10%) e 34,5 mL de metanol. Após filtração do catalisador em celite, evapora-se o solvente e obtêm-se 0,63 g do produto esperado 59 (óleo castanho) que é utilizado directamente na etapa seguinte. RMN de ΤΗ (400 : MHz, DMSO-d6) , δ (ppm) : 1 ,39 (s, 9H); 2,96 (m, i—1 3,11 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 5,10 (m estendido, 2H); 6,58 (t, J =8,0 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 6, 92 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,0 0 a 7,20 (m, 3H); 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 12,5 (m muito estendido , 1H) φ 86
Etapa 4: Preparação de (3R)-3-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi] amino}-6-fenoxi-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (60)
Introduzem-se, a 0 °C, 0,281 mL de Cianofosfonato de dietilo (0,302 g, 1,85 mmol) e 10 min depois, 0,21 mL de TEA (1,49 mmol) num frasco de três entradas de 25 mL contendo 0,63 g de 59 (1,56 mmol), 7,5 mL de DMF. Agita-se o meio de reacção a 0 °C durante 2 h. Adicionam-se 15 mL de AcoEt, depois lava-se com 2 vezes 15 mL de água destilada. A fase orgânica é seca sobre MgS04, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto é submetido a cromatografia em cartucho de sílica (120 g) com um eluente Heptano/AcOEt {em gradiente AcOEt: 0 a 30%). Obtêm-se 188 mg do produto esperado _60 (sólido branco) . RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-dg), õ(ppm): 1,35 (s, 9H); 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,52 (dd, J = 7, 0 e 12,0 Hz, 1H) ; 4, 21 (m, 1H) ; de 6,97 a 7,05 (m, 3H) ; de 7,08 a 7,18 (m, 2H) ; 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,37 (t, J = 7,5 Hz, , 2H); 7 ,42 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) ; 9, 81 (s, 1H) . 87
Etapa 5: Preparaçao de cloridrato de (3R) -3-amino-6-fenoxi 2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (61)
Adicionam-se 3,65 mL de uma solução de ácido clorídrico em dioxano (4 M) a um balão de 100 mL contendo 188 mg de 60 (0, 4 8 7 mmo1) . Concentra-se o meio de reacçao até à secura e retoma-se com 10 mL de éter isopropílico. Após filtração, obtêm-se 100 mg de amina 61 (sólido branco) sob a forma de cloridrato. RMN de ΤΗ (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) : 3,22 (t, J=12,0 Hz, 1H) ; 3,79 (dd, J=7,0 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,08 (dd, J = 6,0 e 12,0 Hz, 1H); 6,97 (d largo, J=7,5 Hz, 1H); 7,04 (d, J=7,5 Hz, 2H); 7,19 (t, J=7,5 Hz, 1H); 7,23 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,42 (m, 3H); 8,44 (s largo, 3H); 10,45 (s, 1H).
Etapa 6: Preparação de (2R,3R,AS,5R,6E)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-IV- [(3R)-4-oxo-6-fenoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida (Exl9)
£1 Ex19 s
Introduzem-se sucessivamente num tubo Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de árgon, 75 mg de 5 (307 μ), 99,1 mg de 61 (307 pmol), 127 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,77 mmol) em 1,6 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 24 h. Concentra-se o meio de reacção até à secura. Os resíduos são submetidos a cromatografia em cartucho de sílica (5 g, eluente AcOEt). Recolhem-se 56 mg do produto esperado Exl9 (espuma branca) . ES: m/z = 529 (M-H+) RMN de ΤΗ (400 MHz, , DMSO- d6) , δ (ppm) : 0, r 9 5 (s, 9H) / 3, 12 (t, J = 1 2,0 Hz, 1H); 3,19 (s, 3H) ; 3, 30 (m mascarado, 1H) r 3,50 (m, 1H) ; 3,54 (dd, J = 6,5 e 12,0 Hz, 1H); 3,69 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) ; 3, 94 (m, 1H) ; 4,32 (m, 2H) ; 4, 52 (m, 1H) ; 4,58 (d, J = = 4,5 Hz, 1H) ; 5,30 (dd, J = 6,5 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = = 16, 0 Hz, 1H) ; 7, 00 (m, 3H) ; 7,12 (t, J = 7, 5 Hz, 1H); 7,22 (t, , J = 7, 5 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J = 7, 5 Hz, 2H) ; 7,42 (d : largo, J = 7,5 Hz, 1H) f 8, 19 (d, J = 8 , 0 Hz 1H) ; 9,97 (s , 1H) . Ex20 : (2 R , 3R, 4 S, 5R ,62)-3, 4,5- tri-hidrox i-2- met oxi- -8, , 8- dimetil-N- [ (3R) -5-metil-4-oxo-2,3, 4, 5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida
Introduz-se, sucessivamente, num balão de 5 mL, sob agitação e atmosfera de árgon, 50 mg de 62 (205 pmol) (preparado de acordo com o processo descrito na etapa 3 do Exl, a partir de 89 (4S,4aS,7R,7aR)-4-((Z)-3,3-dimetil-but-l-enil)-7-metoxi-2,2-dimetil-tetra-hidrofuro[3,2 —d]-1,3-dioxin-6-ona, obtida minoritariamente durante a preparação de £, de acordo com os processos descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856- 865), 61 mg de 11 (246 ymol), 51 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,31 mmol) em 1 mL de THF. Mantém-se a agitação, à TA, durante 24 h. Adiciona-se 10 mL de CH2CI2 ao meio de reacção. Lava-se com 5 mL de uma solução de HC1 (1 N) . A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio anidro, é filtrada, depois é evaporada até à secura. O bruto (0,15 g) é submetido a cromatografia em cartucho de silica (5 g, eluente Heptano/AcOEt: 10/90). Recolhe-se 68 mg do produto esperado Ex20. ES: m/z = 451 (M-H)-. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de), δ(ppm): 0,95 (s, 9H); 3,12 (t, J=12,0 Hz, 1H) ; 3,19 (s, 3H); 3,30 (m mascarado, 1H); 3,50 (m, 1H) ; 3,54 (dd, J = 6,5 e 12,0 Hz, 1H); 3,69 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,32 (m, 2H) ; 4,52 (m, 1H) ; 4,58 (d, J=4,5 Hz, 1H); 5,30 (dd, J=6,5 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J=16,0 Hz, 1H); 7,00 (m, 3H) ; 7,12 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,22 (t, J=7,5 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,42 (d largo, J=7,5Hz, 1H); 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,97 (s, 1H) .
Actividade biológica dos produtos preparados:
No dia da aplicação, foi medido que o Caco2-TC7 do produto do exemplo 5 é Papp de ponto único = 23xl0~7 cm.seg^1. Este composto tem uma melhor estabilidade metabólica total (11% de metabolização no murganho) gue o produto do exemplo 20 (99%) descrito no pedido de patente W02006/056696. 90 A actividade antiproliferativa dos produtos dos exemplos da tabela 1 foi determinada pela medição da inibição da proliferação celular de células HCT116. As células são inoculadas num meio de cultura celular a uma concentração de 10000 células por poço, em 0,17 mL de meio e 20 pL de produto a ser testado, em diferentes concentrações e são adicionados 10 pL de Timidina[metil-14C] (100 pCi/mL - actividade especifica 47,90 mCi/mmol; NEN Technologies referência NEC568 lote 3550-001), depois as células são incubadas a 37 °C e a 5% de CO2. O meio utilizado para a cultura de células HCT116: meio DMEM L-glutamina 2 mM, penicilina 200 UI/mL, estreptomicina 200 pg/mL e Soro fetal de vitela 10% (V/V) (Life Technologies).
Após 96 horas, é contada a incorporação de 14C-timidina num contador de cintilação liquida 1450 Microbeta Wallac Trilux. Os resultados R são expressos em cpm (contagens por min) e são convertidos em percentagem de inibição do crescimento GI% realizando, inicialmente, a subtracção da média do número de cpm dos poços sem células B e dividindo, de seguida, pelo número de cpm dos poços das células não tratadas C compreendendo 20 pL de meio de diluição do produto contendo 1% de etanol. (GI% = (R - B) X 100/C%).
Os valores de IC50 são calculados utilizando a equação 205 do programa informático XLFit (IDBS company, UK) por análise de regressão não linear utilizando o algoritmo Marquardt (Donald W MARQUARDT, J. Soc. industry. appl, vol 11, N° 2, Junho de 1963) .
Os produtos da tabela 1 apresentam uma IC50 em células HCT116 geralmente inferior a 30 pM e de um modo preferido 91 inferior a 100 nM. Por exemplo, o produto do exemplo 3 tem uma IC50 de 10 nM e o produto do exemplo 5 tem uma IC50 de 14 nM. O produto do exemplo 1 tem uma IC50 de 9 nM, o produto do uma exemplo 2 tem uma IC50 de 20 nM, o produto do exemplo 4 tem IC50 de 19 nM e o produto do exemplo 9 tem uma IC50 de 7 nM. - Tabela 1 -
Exemplo Estrutura Exl OH </ 0 —^/=\ ÕH ÕH 0 L Jf % F õ" Ex2 'N. OH θ' o /K ÕH ÕH Ο V. ff V) F o Ex3 'N. OH θ' Q _ /^\ OH OH O ^ Ex4 OH O 0 1] τ 1 H U / ÕH OH 0 ^ 92 (continuação)
Exemplo Estrutura Ex5 c OH ÒH O ^V-CFj Cl Ex6 OH f/ 0. Π ΐ 1 Η \\ H OH OH 0 ^ Br Ex7 3- Õh Õh o y Cl Ex8 *3’ ^ Õh Õh o ___ff y Ex9 oh Õh o ^ 93 (continuação)
Exemplo Estrutura ExlO \ OH O Γ 1 Η ϊλ / OH OH O ^ Exll ÕH ÕH O ^ ff ^ Exl2 (^VvVa^Vx ÕH ÕH O Jf ^ Exl3 Fn ÕH OH O ^ Exl4 ÕH ÕH O ^ 94 (continuação)
Exemplo Estrutura Exl5 'Λ, OH 0/ O ÕH OH Ο V. fí 7 Exl6 *"li OH o 9L OH OH O ^ N^o Exl7 OH OH O y Exl8 - \ OH O —B oMe OH OH O y Exl9 -Λ, OH θ' O OPh OH oh o ^ ^ 95 (continuação)
Lisboa, 20 de Maio de 2010 96

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Produto de fórmula geral (I) seguinte:
    no qual g) Ri é o grupo -C (R6) =C (R7) (Rs) , no qual R6, R7 e R8 são seleccionados independentemente de H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo; h) R2 é metilo; i) R3 é seleccionado do grupo constituído por H, metilo, grupo fenilmetilo ou grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo; j) R4 é seleccionado independentemente do grupo constituído por H, F, Cl, Br, fenilo, cianofenilo, trifluorometilo, metoxilo, fenoxilo ou então 2 substituintes R4, ligados a 2 carbono adjacente do fenilo, formam um anel pirazina em conjunto. k) m tem como valor 0, 1, 2, 3 ou 4; l) X é seleccionado de S ou SO; 1 na condição de que quando R3 é (E) -CH=CH-C (CH3) 3, r2 é metilo, X é S e m é 0, então R3 não é átomo de hidrogénio, grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo ou grupo -CH2-CH=CH2.
  2. 2. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser seleccionado de (E)-CH=CH-CH(CH3) (C2H5) , (E)-CH=CH-CH(CH3)2 e (E ) -CH=CH-C (CH3) 3 .
  3. 3. Produto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser seleccionado de (E) -C (CH3) =CH-CH (CH3) (C2H5) , (E)- C(CH3)=CH-CH(CH3)2 e (E) -C (CH3) =CH-C (CH3) 3 .
  4. 4. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por X ser S.
  5. 5. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por X ser SO.
  6. 6. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R3 ser H.
  7. 7. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por m ser 0.
  8. 8. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser seleccionado de: N-[(lR,3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; 2 N-[(1S,3R)-5-(3,5-difluoro-benzil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-[(3R)-5-benzil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi- 2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi- 2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-((3R)-9-cloro-4-oxo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-((3R)-9-bromo-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi- 2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; N-((3R)-8-cloro-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5- benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi- 2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida; (6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8-etil-N-((3R)-5-meti1-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il)-dec-6-enamida.
  9. 9. Produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser seleccionado de: 3 (2R,3R,4S,5R,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida; {2R,3R,AS,5R,6E)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]undec-6-enamida; (2R,3R,AS,5R,6E)-7-ciclo-hexil-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida; (2R,3R, AS,5R,6E)-7-(2-fluorofenil)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida; (2R,3R, AS, 5R, 6E)-7-(4-fluorofenil)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]hept-6-enamida; (2R,3R, AS, 5R, 6E)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metÍ1-4-OXO-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il] 7-fenil-hept-6-enamida; {2R,3R,AS,5R,6E)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil N-[(3R)-4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida; (2R,3R, AS, 5R, 6E)-N-[(3R)-9-(3-cianofenil)-4-oxo-2,3,4,5 tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2 metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida; 4 (2R,3R,4S,5R,6E)-N-[(3R)-6-fluoro-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi- 8.8- dimetilnon-6-enamida; {2R,3R,AS,5R,6E)-3,A,5-tri-hidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-6-metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]- 8.8- dimetilnon-6-enamida; {2R,3R,AS,5R,6E)-3,A,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8, 8-dimetil-N- [(3R)-4-oxo-6-fenoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-non-6-enamida; (2R,3R,AS,5R,6Z)-3,4,5-tri-hidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida.
  10. 10. Produto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por este estar sob a forma: a) não quiral, ou b) racémica, ou c) enriquecida num estereoisómero ou d) enriquecida num enantiómero; e em que é eventualmente salifiçado.
  11. 11. Medicamento, caracterizado por compreender um produto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, ou um sal de adição deste produto a um ácido 5 farmaceuticamente aceitável ou ainda um hidrato ou um solvato do produto de fórmula (I).
  12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um produto de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste produto, assim como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Utilização de um produto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento útil para impedir ou tratar um estado patolóqico.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o estado patológico ser o cancro.
  15. 15. Processo de preparação de um produto de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por um produto de fórmula geral (II):
    no qual Ri, R2, R3, R4, X e m são tal como definido anteriormente, sofrer hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (I).
  16. 16. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 15, de um produto de fórmula geral (I) de acordo com uma das 6 reivindicações 1 a 7, caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula geral (III) :
    no qual R3, R4, X e m sao tal como definido anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV):
    no qual R4, R2 sao tal como definido anteriormente, para se obter um produto de fórmula geral (II).
  17. 17. Processo de preparação de um produto de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula geral (III) :
    7 no qual R3, R4, X e m são tal como definido anteriormente e um produto de fórmula geral (V): 0
    OH ÔH (V) no qual R4, R2 são tal como definido anteriormente, para se obter um produto de fórmula geral (I).
  18. 18. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 17, de um produto de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por um produto de fórmula geral (IV):
    (IV)
    no qual Ri, R2 sao tal como definido anteriormente, sofrer hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (V):
    OH OH 8 (V) no qual Ri, R2 sao tal como definido anteriormente.
  19. 19. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 17, de um produto de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por um produto de fórmula geral (VII):
    no qual R2 é tal como definido anteriormente, sofrer hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (VI):
    no qual R2 é tal como definido anteriormente, o qual sofre uma metátese para se obter um produto de fórmula geral (V):
    9 no qual Ri representa -CH=CH-R,1 e R'i representa um grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo.
  20. 20. Processo de preparação, de acordo com a reivindicação 19, de um produto de fórmula geral (I) de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por um produto de fórmula (VII): ,0
    (VII) no qual R2 é tal como definido anteriormente, ser obtido por desidratação dupla de um produto de fórmula geral (VIII):
    (VIII)
    no qual R2 é tal como definido anteriormente.
  21. 21. Produtos de fórmula geral (II) 10 OH ORj O. R
    no qual Ri, R2, R3, R4, X e m são tal como definido anteriormente, com excepção daqueles em que Ri é (E)-CH=CH-C (CH3) 3, R2 é metilo, X é S, m é 0 e R3 é um átomo de hidrogénio, grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo ou grupo -CH2-CH=CH2,
  22. 22. Produtos de fórmula geral (III)
    (III) caracterizados por X ser S, R3 ser H, metilo, fenilmetilo ou (3,5-difluorofenil)-metilo e R4 ser F, Cl, Br, fenilo, cianofenilo, trifluorometilo, metoxilo ou fenoxilo ou, então, por m ter valor 0, com excepção daqueles em que X é S, m é 0 e R3 é átomo de hidrogénio ou grupo (3,5-difluorofenil ) -metilo e com excepção daqueles em que X é S, R3 é fenilmetilo e R4 é trifluorometilo ou metoxilo.
  23. 23. Produtos de fórmula geral (IV) e (V) 11 (V) ,0 R
    OV) R ο
    OH OH caracterizados por R2 ser metilo e Ri ser -(E)-CH=CH-CsH9 ou - (E)-CH=CH-C6H5, em que o fenilo está substituído por um átomo de flúor.
  24. 24. Produtos de fórmula geral (VI) O
    OH OH (VI) caracterizados por R2 ser metilo. Lisboa, 20 de Maio de 2010 12
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692522A (en) 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4831135A (en) 1986-06-18 1989-05-16 The Regents Of The University Of California Bengamide anthelmintics
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB9411841D0 (en) 1994-06-14 1994-08-03 Pharma Mar Sa New antitumoral compounds from jaspis sponge
JP2002241368A (ja) * 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US6239127B1 (en) * 1999-11-17 2001-05-29 Novartis Ag Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
CO5140099A1 (es) 1998-11-17 2002-03-22 Novartis Ag Ciertas caprolactamas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen, y su uso en el tratamiento de tumores
JP2003532711A (ja) * 2000-05-11 2003-11-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 置換カプロラクタム炭酸エステルおよびカプロラクタムエーテル、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用
JP2004514122A (ja) 2000-11-14 2004-05-13 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 抗増殖性化合物をスクリーニングしかつ腫瘍増殖を阻害する方法
WO2002072555A1 (en) 2001-03-12 2002-09-19 Novartis Ag Process for preparing certain substituted caprolactams
JP2004262793A (ja) 2003-02-28 2004-09-24 Noyaku Bio Technology Kaihatsu Gijutsu Kenkyu Kumiai 化合物ｎ−９０１１、その製造法及び用途
CN1856486A (zh) * 2003-07-25 2006-11-01 诺瓦提斯公司 取代的内酰胺和它们作为抗癌剂的用途
DE10349669B3 (de) 2003-10-24 2005-05-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Bengamide-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7153846B2 (en) 2003-10-24 2006-12-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bengamide derivatives, process for preparing them, and their use
FR2878528B1 (fr) * 2004-11-29 2008-05-16 Aventis Pharma Sa 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2878525B1 (fr) 2004-11-29 2007-02-23 Aventis Pharma Sa Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation

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