PT2035006E - Utilização de alopurinol para o tratamento da eritrodisestesia palmo-plantar - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE ALOPURINOL PARA O TRATAMENTO DA ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTAR

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo da terapia, em especial em oncologia. Refere-se à utilização de alopurinol ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) induzida por quimioterapia. Também se refere a composições farmacêuticas que compreendem alopurinol.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O cancro é um grupo de doenças em que células anormais se dividem sem controlo. As células cancerosas podem invadir tecidos vizinhos e espalhar-se através da corrente sanguínea e sistema linfático, para outras partes do corpo. Há vários tipos principais de cancro. 0 carcinoma é o cancro que tem origem na pele ou nos tecidos que revestem ou cobrem os órgãos internos. 0 sarcoma é um cancro que tem origem no osso, cartilagem, gordura, músculo, vasos sanguíneos ou outro tecido conjuntivo ou de suporte. A leucemia é um cancro que tem origem em tecido formador de sangue, tal como a medula óssea, e faz com que grandes números de células sanguíneas anormais sejam produzidos e entrem na corrente sanguínea. 0 linfoma e mieloma múltiplo são cancros que têm origem nas células do sistema imunitário. 7852

Estão disponíveis vários tratamentos para o cancro, incluindo cirurgia e radiação para doença localizada e fármacos que destroem células cancerosas (quimioterapia). A quimioterapia desempenha uma parte significativa no tratamento do cancro, dado que é necessária para o tratamento de cancros avançados, com metástases distantes e é muitas vezes útil para reduzir o tumor antes da cirurgia (terapia neoadjuvante) . Também é útil após a cirurgia ou radiação (terapia adjuvante), para destruir quaisquer células cancerosas remanescentes ou impedir a recorrência do cancro.

Foram desenvolvidos muitos fármacos anti-cancro baseados em vários modos de acção: agentes alquilantes que actuam directamente no ADN (tais como cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina); antimetabolitos que interferem com a síntese do ADN e ARN (tais como 5-fluorouracilo, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina (ara-C), fludarabina); antraciclinas que interferem com enzimas envolvidas na replicação do ADN (tais como daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona); disruptores de microtúbulos (taxanos, tais como o paclitaxel e docetaxel ou alcaloides de Vinca, tais como vinblastina, vincristina, e vinorelbina); inibidores de topoisomerase (tais como etopósido, doxorubicina, topotecano e irinotecano); terapia hormonal (tal como tamoxifeno, flutamide) e recentemente introduzida, a terapia direccionada (tais como os inibidores de EGFR cetuximab, gefitinib ou o inibidor da proteína tirosina cinase, imatinib) são os mais frequentemente utilizados. 2 7852 A quimioterapia para o cancro pode consistir de um único fármaco ou combinações de fármacos que são fornecidos em ciclos. Um ciclo consiste do tratamento com um ou mais fármacos seguido de um período de repouso. 0 desenvolvimento da quimioterapia nas últimas décadas tem melhorado significativamente o tratamento do cancro, resultando em tratamentos eficazes nalguns tipos de cancros e numa melhor sobrevivência ou tempo até à progressão, noutros. Actualmente, a maior parte da quimioterapia é administrada intravenosamente; no entanto, os fármacos de quimioterapia oral têm vindo a ganhar uma utilização cada vez maior.

Infelizmente, a maioria dos fármacos de quimioterapia não consegue distinguir entre uma célula cancerosa e uma célula saudável. Deste modo, a quimioterapia muitas vezes afecta os tecidos e órgãos normais do corpo, o que resulta em complicações dos tratamentos, ou efeitos secundários. Além dos problemas que causam, os efeitos secundários podem impedir que os médicos forneçam a dose de quimioterapia prescrita, reduzindo a probabilidade de um tratamento correcto do cancro. Os efeitos secundários mais frequentes da quimioterapia são anemia, neutropenia, trombocitopenia, fadiga, alopecia, náusea e vómitos, mucosite e dor. A eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) foi primeiro descrita por Zuehlke em 1974 como uma erupção eritematosa das palmas e solas, associada a terapia com mitotano (Zuehlke, R.K. Dermatológica, 1974, 148(2), 90-92). A EPP é uma reacção tóxica distinta e relativamente frequente, relacionada com alguns agentes quimioterapêuticos. É um 3 7852 inchaço doloroso e erupção eritematosa, localizada nas palmas e solas, muitas vezes precedida de disestesia, normalmente na forma de uma sensação de formigueiro e muitas vezes associada com edema. A erupção torna-se bolhosa e em seguida descama sem formação de cicatriz e a dor aumenta gradualmente. Também pode ocorrer eritema nas áreas periungueais. Em geral está confinada às mãos e pés, sendo as mãos normalmente afectadas de forma mais grave do que os pés.

Histologicamente, a EPP apresenta espongiose ligeira, queratinócitos necróticos e disqueratóticos dispersos e degeneração vacuolar da camada basal. As alterações dérmicas na maioria dos casos incluem vasos sanguíneos dilatados, edema papilar e um infiltrado linfohistiocítico perivascular superficial, disperso, que pode ser encontrado em vários graus, na epiderme. A EPP é claramente distinta de outras reacções adversas da pele e é revista em Nagore E. et al, Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225-234 que é aqui incorporado para referência, na sua totalidade. A gravidade da EPP pode ser classificada de acordo com os seguintes graus WHO: 1. Disestesia/parestesia, formigueiro nas mãos e pés. 2. Desconforto ao segurar em objectos e ao caminhar, inchaço ou eritema indolor. 4 7852 3. Eritema e inchaço doloroso das palmas e solas, eritema e inchaço periungueal. 4. Descamação, ulceração, formação de bolhas, dor grave.

Outra avaliação baseia-se nos critérios do Instituto Nacional do Cancro dos Estados Unidos: 1. Alterações na pele ou dermatite sem dor (e.g eritema, esfoliação) 2. Alterações na pele com dor, sem interferência com a função 3. Alterações na pele com dor, com interferência na função.

Entre os agentes que foi referido causarem EPP, o

Fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®) , doxorubicina lipossomal peguilada (Caelyx®/Doxil®) , Citarabina (Cytosar-U®) , Floxuridina (FUDR®) , Tegafur e Idarubicina (Idamycin®) são os indutores mais frequentes. 0 fluorouracilo é uma pirimidina fluorada que é metabolizada intracelularmente na sua forma activa, monofosfato de fluorouridina, que inibe a síntese de ADN. É indicada para vários tipos de cancro, entre outros, como terapia adjuvante ou paliativa no cancro da mama, colorectal, gástrico, e pancreático. Os benefícios da quimioterapia adjuvante à base de fluorouracilo na redução do risco de recaída e prolongamento da sobrevivência de 5 7852 pacientes com cancro do cólon ressectado estão bem estabelecidos, em particular na doença em fase III. As vantagens de sobrevivência foram demonstradas com fluorouracilo por bólus intravenoso (425 mg/m2) mais leucovorin (um biomodulator) de acordo com o regime da clinica Mayo (cinco dias, mensalmente, durante seis meses), ou o regime par Roswell (bólus semanal, seis de cada oito semanas, durante oito meses) (Sun W. et al Curr Oncol Rep. 2005 May;7(3) :181-5) . Para cancro do cólon metástico, uma infusão continua durante 24 horas de 5-FU em dose elevada (2600 mg/m2) e leucovorina semanalmente, durante 6 semanas, seguido de um periodo de repouso de 1 ou 2 semanas (protocolo AIO) mostrou uma melhor sobrevivência livre de progressão da doença, em comparação com o protocolo Mayo (Kõhne et al J Clin Oncol, 2003, vol 21, no. 20, 3721-3728).

Estão a emergir novas combinações de fluorouracilo, tal como com oxaliplatina (FOLFOX) ou irinotecano (FOLFIRI) gue mostram benefícios de sobrevivência no tratamento do cancro colorectal (Goldberg, Oncologist 2005;10 Suppl 3:40— 8. Review). A maioria destas combinações utiliza fluorouracilo infusional.

Apesar dos benefícios óbvios do Fluorouracilo como guimioterapia, a incidência de EPP é freguente com os regimes de bólus e infusão contínua de dose elevada. Esta é uma das razões para a redução da dose ou interrupção do tratamento. No cancro do cólon metástico, o esquema 5- FU24h/LV prolongado resultou numa maior incidência de EPP (34%) , em comparação com o protocolo Mayo (13%) (J Clin Oncol, 1998, vol 16, 3537-3541). O fluorouracilo infusional 6 7852 também é responsável por EPP no tratamento do cancro da mama, ver, por exemplo Smith IE et al. Ann. Oncol. 2004, 15(5) 751-758. A Capecitabina (Xeloda®) é um pró-fármaco, um carbonato de fluoropirimidina oral que é activado em fluorouracilo no tecido do tumor pela timidina fosforilase. É utilizado como terapia adjuvante para o tratamento do cancro do cólon, como terapia de primeira linha para cancro colorectal metástico e para o tratamento de cancro da mama avançado ou metástico. Num estudo de fase III recentemente referido, a capecitabina foi comparada com fluorouracilo+leucovorin (protocolo Mayo) como tratamento adjuvante para cancro do cólon de fase III (Twelves C. et al., N Engl J Med 2005, 352, 2696-2704). Em relação à eficácia, verificou-se que a capecitabina era equivalente a fluorouracilo+leucovorin. Como tratamento de primeira linha para cancro colorectal metástico, com a capecitabina obtiveram-se taxas de resposta superiores às obtidas com o regime da clinica Mayo, com uma sobrevivência livre de progressão e sobrevivência geral equivalentes (Van Cutsem E. et al. Br J Câncer 2004, 90:1190-1197). Em relação à toxicidade, em ambos os casos, a capecitabina apresentou menor incidência de estomatite e neutropenia de grau 3 ou 4, grave. No entanto, a incidência da sindrome dos pés e mãos (EPP) era significativamente maior com a capecitabina do que com fluorouracilo+leucovorin, sendo tão elevada quanto 49-60% para todos os graus e de 17% para graus graves. Isto resultou numa redução da dose, atraso ou interrupção do tratamento. No cancro da mama metástico, surge a mesma situação, a capecitabina isolada ou em combinação com docetaxel mostrou uma melhor eficácia em 7 7852 relação ao docetaxel, mas um dos efeitos adversos limitantes da dose é a EPP.

Em face do exposto acima, embora a capecitabina tenha a vantagem importante de ser um fármaco oral e mais conveniente para o paciente, em particular em tratamentos de combinação, a eritrodisestesia palmo-plantar continua a ser uma dos principais factores a ter em conta quando se utiliza este fármaco.

Outro fármaco que é frequentemente associado a EPP é a doxorubicina lipossomal peguilada, i.e. cloridrato de doxorubicina encapsulado em lipossomas stealth de circulação prolongada com metoxipolietilenoglicol ligado na superfície. A peguilação protege os lipossomas contra a detecção pelo sistema imunitário, permitindo que atinjam um tecido ou órgão caracterizado por uma maior permeabilidade do endotélio, tal como um tumor. A doxorubicina lipossomal é utilizada para o tratamento de cancro dos ovários avançado e de cancro da mama metástico. A EPP com este fármaco está relacionada com o esquema e a incidência é relativamente elevada: 37,4% para todos os graus, tendo sido referidos 16,4% para graus graves no cancro do ovário. A toxicidade pode ser reduzida por uma diminuição na intensidade da dose (por exemplo de 50 mg/m2 a cada 4 semanas para 40 mg/m2, Rose PG, The Oncologist, 2005, 10 : 205-214). A eritrodisestesia palmo-plantar é assim um efeito secundário importante para os agentes quimioterapêuticos referidos. No entanto, pouco se sabe das suas causas e actualmente não há terapia ou profilaxia para a EPP que 8 7852 tenha provado ser eficaz. A redução da quimioterapia, atraso ou retirada podem ser eficazes na redução ou eliminação da EPP, mas à custa de comprometer gravemente o tratamento quimioterapêutico do cancro.

Alguns dos poucos tratamentos que foram propostos são: compressas frias ou sacos de gelo, especialmente durante a quimioterapia; elevação das mãos ou pés; hidratação da pele; cremes emolientes para a pele emolientes contendo lanolina, ácido láctico, geleia de petróleo (por exemplo Bag Balm® uma unguento à base de lanolina de petróleo com sulfato de hidroxiquinolina como ingrediente antisséptico, ou Aquaphor®) , e corticosteróides tópicos ou orais, como a dexametasona. A Piridoxina (vitamina B6) tem sido utilizada para diminuir a dor da EPP (Fabian et al. Invest. New Drugs 1990, 8:57-63; Lauman MK et al. ASCO Proceedings, 2001, resumo 1565) e parece proporcionar algum beneficio sintomático em pacientes a ser tratados com capecitabina. A amifostina, um agente citoprotector, tem sido utilizada para tentar evitar a EPP em pacientes que estão a ser tratados com doxurubicina lipossomal (Lyass O. et al, ASCO Proceedings, 2001, resumo 2148). O documento US 6060083 descreve a utilização de DMSO tópico para o tratamento de EPP, em particular quando causada por doxorubicina lipossomal peguilada. O documento US 6979688 descreve a utilização tópica de unguento de uracilo para o tratamento de EPP induzida por fluorouracilo, ou um seu precursor. 9 7852

Nenhum dos tratamentos propostos foi ainda capaz de tratar ou prevenir eficazmente a EPP. É óbvio que é necessário um tratamento eficaz da EPP, de modo a permitir tirar partido de todo o potencial dos agentes quimioterapêuticos como o fluorouracilo, capecitabina ou doxorubicina lipossomal peguilada e combinações em que os mesmos sejam utilizados. 0 alopurinol é um isómero estrutural da hipoxantina, que inibe a xantina oxidase, uma enzima que converte oxipurinas em ácido úrico. Ao bloquear a produção de ácido úrico, este agente diminui as concentrações de ácido úrico no soro e urina, proporcionando desse modo protecção contra o dano de órgãos mediado por ácido úrico, em condições associadas com uma produção excessiva de ácido úrico. Tem sido utilizado desde há muitos anos para o tratamento ou prevenção da gota, hiperuricemia e pedras nos rins, através de administração oral ou sistémica, parentérica. 0 Alopurinol também foi referido para o tratamento da mucosite, um dano frequente induzido pela quimioterapia ou radiação nas células de rápida divisão que revestem a boca, garganta e tracto gastrointestinal (GI) . 0 Alopurinol é utilizado na forma de soluções para lavagem bucal (dispersão em água) (porta C. et al, Am J clin Oncol. 1994, Vol 17, no.3, 246-247). Uma formulação melhorada para lavagens bucais que compreende alopurinol, carboximetilcelulose e água está descrita no documento JP-3106817. Hanawa et al. in Drug Dev lnd Pharm 2004, 30(2) 151-161 descrevem outra solução de lavagem bucal compreendendo alopurinol, polietilenóxido e carragenano. 10 7852

Dagher et al., canadian journal of Hospital pharmacy, vol. 40, no.5 1987, página 189 descrevem a utilização de uma solução de lavagem bucal e creme vaginal a 0,1% com alopurinol, para o tratamento de mucosite induzida por 5-FU. O alopurinol também tem sido administrado sistemicamente para modular a mielosupressão por 5-fluorouracilo, em particular granulocitopenia (Woolley at al. J. of Clinicai Oncology, 1985 vol. 3, no.l, 103-109). No entanto, estudos pré-clínicos mostraram antagonismo entre os dois fármacos. O documento EP278040 descreve a utilização de pteridinas ou inibidores de xantina oxidase, entre outros, alopurinol, para o tratamento de doenças da retina degenerativas, de causa genética, tais como retinopatia pigmentosa, na forma de gotas oculares ou pomadas oculares administradas topicamente. Não há nenhuma revelação específica neste documento de uma composição tópica contendo alopurinol.

Os documentos WO94/05293 e WO94/05291 descrevem composições sinergísticas compreendendo metilsulfonilmetano (MSM) e pelo menos um de entre oxipurinol ou alopurinol e sua utilização para o tratamento de condições, doenças e danos da pele, tais como queimaduras, dermatite, hiperqueratose, exposição ao sol, envelhecimento da pele, etc. Está descrito que tanto o oxipurinol como o alopurinol melhoram as propriedades de cura ou reparação da pele do MSM. 11 7852

Nenhum dos documentos citados menciona ou sugere que o alopurinol seria útil para o tratamento ou prevenção da eritrodisestesia palmo-plantar.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 inventor verificou surpreendentemente que o alopurinol quando aplicado topicamente nas palmas e solas do paciente é muito eficaz no tratamento e prevenção da eritrodisestesia palmo-plantar induzida por quimioterapia com f luoropirimidina. Como se pode ver pelos exemplos, a aplicação tópica de alopurinol a pacientes com cancro tratados com quimioterapia evitou totalmente o aparecimento de EPP.

Num aspecto, a invenção refere-se à utilização de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da eritrodisestesia palmo-plantar induzida por quimioterapia com fluoropirimidina.

Num segundo aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para a administração tópica nas mãos e pés, compreendendo de 1-10% em peso de alopurinol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de que não compreende metilsulfonilmetano ou cetomacrogol.

Num terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir a eritrodisestesia palmo-plantar induzida por quimioterapia com fluoropirimidina, num paciente afectado ou com probabilidade de ser afectado por esta sindrome, compreendendo aplicação tópica nas mãos e 12 7852 pés de uma quantidade terapeuticamente eficaz de alopurinol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) também é conhecida como eritema acral, sindrome dos pés e mãos, eritema palmo-plantar, sindrome de Burgorf e eritema tóxico das palmas e solas. No contexto da presente invenção, o termo eritrodisestesia palmo-plantar inclui todos estes sinónimos quando descrevem condições relacionadas com quimioterapia, como descrito acima.

No contexto da presente invenção o termo alopurinol refere-se também a diferentes tautómeros do composto, uma vez que é uma mistura tautomérica de lfí-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-ol e 1,5-dihidro-4H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-4-ona:

Como mencionado acima, verificou-se surpreendentemente que a aplicação tópica de alopurinol ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis é útil para o tratamento e prevenção de EPP.

Assim, num aspecto, a invenção refere-se à utilização de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou 13 7852 prevenção da eritrodisestesia palmo-plantar induzida por quimioterapia por fluoropirimidina.

Numa forma de realização, o medicamento é na forma de um creme. De preferência, o creme é um creme hidrófilo.

Noutra forma de realização, o medicamento é para o tratamento de EPP induzida por fluorouracilo, capecitabina, quer isolado, quer em combinação com outros agentes. 0 medicamento é assim útil para o tratamento de pacientes que sofrem de cancro, de preferência de cancro colorectal, cancro dos ovários, cancro da mama, cancro gástrico e pancreático que recebem quimioterapia, quer como adjuvante, neoadjuvante ou paliativa. Exemplos de pacientes e quimioterapias que induzem EPP foram discutidos na secção de antecedentes da invenção e são aqui incorporados. 0 medicamento para o tratamento de EPP é particularmente útil em pacientes que recebem ou que irão receber 5-FU infusional, capecitabina, quer isolada, quer em combinação com outros agentes.

Sem pretender estar ligado a nenhuma teoria, pensa-se que quando aplicado topicamente nas palmas e solas, o alopurinol actua localmente ao nivel da epiderme, inibindo o metabolismo dos fármacos citotóxicos. A toxicidade para as palmas e solas, caracteristica da EPP, pode ser devida a uma actividade enzimática local, especifica, desta área da pele, estando as enzimas provavelmente envolvidas no metabolismo dos fármacos citotóxicos. Os queratinócitos constituem cerca de 90% das 14 7852 células da epiderme. É importante notar que os queratinócitos das palmas e solas têm um fenótipo especifico, tal como produção de queratina 9, hipopigmentação e camadas suprabasais espessas que os diferenciam dos queratinócitos de outras partes da pele.

Schwartz et al, in Biochem Pharmacol, 1988, 37,353-355 mostraram que os queratinócitos humanos têm uma maior actividade de timidina fosforilase (TP) que não está presente noutros animais. Esta actividade é responsável pela salvação da timidina para sintese de ADN. Outros estudos mostram uma expressão forte de TP na camada basal da epiderme. A timidina fosforilase é uma enzima envolvida na activação de 5'DFUR (um metabolito de capecitabina) em 5-FU. Também pode estar envolvida na activação de 5-FU. A timidina fosforilase (TP) é acentuadamente supra-regulada em muitos tumores sólidos, tais como cancro colorectal, da mama e rim, activando localmente pró-fármacos de fluoropirimidinas que são dirigidos para os tumores. Esta enzima também é conhecida como factor de crescimento endotelial derivado de plaquetas angiogénico (PD-ECGF), que estimula a migração de células endoteliais in vitro e angiogénese in vivo e desempenha um papel importante na progressão do tumor e metástases.

Fischel et al. Anti Câncer Drugs 2004, 15 969-974 propõem que a toxicidade de capecitabina nas palmas e solas pode ser devida à actividade de TP elevada na pele, em particular nestas áreas em que é conhecido que a renovação da epiderme é particularmente activa. De acordo com esta 15 7852 hipótese, níveis elevados de proliferação celular e actividade de TP podem estar presentes nesta área cutânea, induzindo angiogénese e metabolismo de fármacos. Deste modo, se o tecido das palmas e solas mostra semelhanças com o tecido do tumor, é plausível que os agentes quimioterapêuticos tenham uma actividade tóxica específica aumentada contra os queranócitos das palmas e solas, do mesmo modo que são dirigidos para o tecido de tumor proliferante. A nossa hipótese é que quando administrado topicamente, o alopurinol actua directa ou indirectamente inibindo a enzima timidina fosforilase. Com interesse, está descrito em Gallo et al. J Biological Chemistry 1968, vol. 243, 4943-4951, que o alopurinol é um inibidor selectivo da desoxitimidina fosforilase, outro nome para a enzima timidina fosforilase. Ele inibe a TP mas não a uridina fosforilase. 0 alopurinol pode estar a actuar por uma redução da produção local de metabolitos tóxicos activos que podem ser responsáveis pelos sintomas de EPP. A aplicação local permite dirigir eficazmente para as áreas afectadas e evita as toxicidades e complicações que o alopurinol sistémico pode provocar em pacientes de cancro, em particular impede a interferência com a quimioterapia.

Numa forma de realização, o tratamento é para reduzir ou impedir a EPP em pacientes a ser tratados sistemicamente com quimioterapia, compreendendo um agente seleccionado de entre Fluorouracilo (5-FU) ou Capecitabina (Xeloda®) . 16 7852 A invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica tópica para o tratamento das mãos e pés, compreendendo de 1%-10% em peso de alopurinol, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com pelo menos um material transportador topicamente aceitável, com a condição de que não compreende metilsulfonilmetano ou cetomacrogol. 0 alopurinol é um composto muito ligeiramente solúvel em água e álcool; praticamente insolúvel em clorofórmio e em éter; dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos de alcalinos. Pode ser utilizado como tal ou, para melhorar a solubilidade em água, pode-se utilizar em vez da base um sal como um sal de sódio.

Nas composições tópicas da invenção, o alopurinol ou o seu sal está tipicamente presente numa quantidade de átomo de cerca de 1 até 10%, em particular de 1-8%, mais particularmente de 1-6%, em especial de 1 até 5%. Abaixo de 1% a concentração de alopurinol não é suficiente para tratar ou prevenir eficazmente a EPP. Em concentrações acima de 10%, o alopurinol pode ter efeitos secundários indesejados para a pele do paciente.

Uma gama preferida é de 2 a 5%, mais preferencialmente de 2 a 4% da composição total numa base em peso. Uma quantidade de cerca de 3% originou bons resultados e é especialmente preferida. Todas as percentagens são dadas em peso -% (p/p), se não indicado em contrário.

Composições farmacêuticas da invenção, adequadas para administração tópica às mãos e pés, de preferência nas 17 7852 palmas e solas são, por exemplo, cremes, loções, unguentos, microemulsões, unguentos gordos, geles, emulsão-gel, pastas, espumas, tinturas, soluções, pachos, pensos e sistemas terapêuticos transdérmicos. São muito preferidos os cremes ou emulsão-gel.

Os cremes ou loções são emulsões de óleo-em-água. As bases oleosas que podem ser utilizadas são álcoois gordos, em especial os que contêm de 12 a 18 átomos de carbono, por exemplo álcool laurilico, cetilico ou estearilico, ácidos gordos, em especial os que contêm de 10 a 18 átomos de carbono, por exemplo, ácido palmítico ou esteárico, ésteres de ácido gordo, e.g. tricaprilocaprato de glicerilo (óleo neutro) ou palmitato de cetilo, ceras liquidas a sólidas, por exemplo isopropil miristato, cera de lã ou cera de abelha, e/ou hidrocarbonetos, em especial substâncias liquidas, semi-sólidas ou sólidas ou suas misturas, por exemplo geleia de petróleo (petrolatum, Vaselina) ou óleo de parafina. Emulsionantes adequados são substâncias tensioactivas com propriedades hidrófilas adequadas, tais como emulsionantes não iónicos correspondentes, por exemplo ésteres de ácidos gordos de álcoois e/ou seus aductos de óxido de etileno, em especial ésteres de ácidos gordos correspondentes com (poli)etilenoglicol, (poli)propilenoglicol ou sorbitol, a porção de ácidos gordos contendo em especial de 10 a 18 átomos de carbono, em especial ésteres de ácidos gordos de glicerol, parciais ou ésteres de ácido gordo parciais de polihidroxietileno sorbitano, tais como ésteres de ácido gordo de poliglicerol ou ésteres de ácido gordo de polioxietileno sorbitano (Tweens), e também éteres de álcoois gordos de polioxietileno ou ésteres de ácido gordo, em que a porção 18 7852 de álcool gordo contém especialmente de 12 a 18 átomos de carbono e a porção de ácido gordo em especial de 10 a 18 átomos de carbono, tal como éster de ácido gordo de polihidroxietilenoglicerol (por exemplo Tagat S) , ou emulsionantes iónicos correspondentes, tais como sais de metais alcalinos de sulfatos de álcoois gordos, em especial tendo de 12 a 18 átomos de carbono na porção de álcool gordo, por exemplo laurilsulfato de sódio, cetilsulfato de sódio ou estearilsulfato de sódio, que são normalmente utilizados na presença de álcoois gordos, por exemplo, álcool cetilico, ou álcool estearilico. Os aditivos para a fase aquosa são, inter alia, agentes que impedem que os cremes sequem, por exemplo humectantes, tais como poliálcoois, tais como glicerol, sorbitol, propilenoglicol e /ou polietilenoglicóis e também conservantes, perfumes e agentes gelificantes etc.

Os unguentos são emulsões de água em óleo que contêm até 70%, mas de preferência de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, de água ou fase aquosa. São especialmente adequados como fase gorda os hidrocarbonetos, por exemplo geleia de petróleo, óleo de parafina e/ou parafinas duras, que, de modo a melhorar a capacidade de ligação a água, contêm preferencialmente compostos hidroxilo, tais como álcoois gordos ou seus ésteres, por exemplo álcool cetilico ou álcoois de cera de lã, ou cera de lã ou cera de abelha. Os emulsionantes são substâncias lipófilas correspondentes, por exemplo do tipo indicado acima, tais como ésteres de ácido gordo sorbitano (Spans), por exemplo oleato de sorbitano e/ou isoestearato de sorbitano. Aditivos da fase aquosa são, inter alia, humectantes, tais como poliálcoois, por exemplo glicerol, 19 7852 propilenoglicol, sorbitol e/ou polietilenoglicol, e também conservantes, perfumes, etc.

Microemulsões são sistemas isotrópicos baseados nos seguintes quatro componentes: água, um tensioactivo, por exemplo um tensioactivo, um lípido, tal como um óleo não polar ou polar, por exemplo óleo de parafina, óleos naturais, tais como azeite ou óleo de milho e um álcool ou poliálcool contendo grupos lipófilos, por exemplo 2-octildodecanol ou glicerol etoxilado ou ésteres de poliglicerol. Se desejado, podem-se adicionar outros aditivos às microemulsões. As microemulsões têm micelas ou partículas com tamanhos inferiores a 200 nm e são sistemas transparentes ou translúcidos, que se forma espontaneamente e são estáveis.

Os unguentos gordos são isentos de água e contêm como base especialmente hidrocarbonetos, por exemplo, parafina, geleia de petróleo e/ou parafinas líquidas, também gordura natural ou parcialmente sintética, tal como ésteres de ácidos gordos de glicerol, por exemplo triglicérido de ácido gordo de coco, ou de preferência óleos endurecidos, por exemplo, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de rícino, ou ceras, também ésteres parciais de ácidos gordos de glicerol, por exemplo, mono- e di-estearato de glicerol e também, por exemplo, os álcoois gordos que aumentam a capacidade de absorção da água, emulsionantes e/ou aditivos mencionados em relação aos unguentos.

Com geles, faz-se uma distinção entre geles aquosos, geles isentos de água e geles com um baixo teor de água, os quais consistem de materiais incháveis, que formam geles. 20 7852

Utilizam-se em especial hidrogeles transparentes baseados em macromoléculas inorgânicas ou orgânicas. Os componentes inorgânicos de elevado peso molecular com propriedades formadoras de gel são predominantemente silicatos contendo água, tais como silicatos de alumínio, por exemplo bentonite, silicatos de magnésio e alumínio, por exemplo Veegum, ou ácido silícico coloidal, por exemplo Aerosil. Como substâncias orgânicas de elevado peso molecular utilizam-se, por exemplo, macromoléculas naturais, semi-sintéticas ou sintéticas. Os polímeros naturais e semi-sintéticos derivam, por exemplo, de polissacáridos contendo uma variedade de componentes de hidratos de carbono, tais como celulose, amidos, tragacante, goma arábica e agar-agar, e gelatina, ácido algínico e seus sais, por exemplo alginato de sódio e seus derivados, tais como alquilceluloses inferiores, por exemplo, metil ou etil-celulose, carboxi ou hidroxi-alquilcelulose inferior, por exemplo carboximetil- ou hidroxietilcelulose. Os componentes de macromoléculas formadoras de gel sintéticas são, por exemplo, compostos alifáticos insaturados adequadamente substituídos, tais como álcool vinílico, vinilpirrolidona, ácido acrílico ou metacrílico.

Emulsão-gel - também designados por "emulgeles" representam composições tópicas que combinam as propriedades de um gel com as de uma emulsão de óleo em água. Ao contrário dos geles, eles contêm uma fase lipídica que devido às suas propriedades de restauro de gordura permitem que a formulação seja massajada e, ao mesmo tempo a absorção directa na pele provoca uma sensação agradável. Além disso, pode verificar-se uma maior solubilidade para ingredientes activos lipófilos. Uma vantagem da emulsão-gel 21 7852 em relação às emulsões de óleo em água reside no efeito de arrefecimento melhorado que se obtém pelo arrefecimento devido à evaporação do componente de álcool adicional, quando presente.

As espumas são administradas, por exemplo, a partir de recipientes pressurizados e são emulsões de óleo liquido em água na forma de aerossol; hidrocarbonetos não substituídos, tais como alcanos, por exemplo propano e/ou butano, são utilizadas como propulsor. Como fase oleosa utilizam-se, inter alia, hidrocarbonetos, por exemplo óleo de parafina, álcoois gordos, por exemplo, álcool cetílico, ésteres de ácidos gordos, por exemplo, miristato de isopropilo e/ou outras ceras. Como emulsionantes utilizam-se, inter alia, misturas de emulsionantes com propriedades predominantemente hidrófilas, tais como ésteres de ácido gordo de polioxietilenosorbitano (Tweens), e emulsionantes com propriedades predominantemente lipófilas, tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano (Spans). Também se adicionam os aditivos usuais, tais como conservantes, etc.

As tinturas e soluções geralmente têm uma base etanólica, à qual se pode adicionar água, e à qual se adicionam, inter alia, poliálcoois, por exemplo glicerol, glicóis e/ou polietilenoglicol, como humectantes para reduzir a evaporação e substâncias que restauram gordura, tais como ésteres de ácidos gordos com polietilenoglicóis de baixo peso molecular, propilenoglicol ou glicerol, ou seja, substâncias lipófilas que são solúveis na mistura aquosa, como substituição das substâncias gordas removidas da pele pelo etanol e, se necessário, outros adjuvantes e aditivos. Tinturas ou soluções adequadas também podem ser 22 7852 aplicadas na forma de spray por meio de dispositivos adequados. Neste caso, devido aos problemas de solubilidade do alopurinol, um sal é mais adequado para tinturas ou soluções.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos, em particular com fornecimento local de alopurinol contêm uma quantidade eficaz de alopurinol, opcionalmente juntamente com um transportador. Transportadores úteis compreendem solventes farmacologicamente adequados, absorvíveis, para auxiliar a passagem do ingrediente activo através da pele. Os sistemas de fornecimento transdérmico são, por exemplo, na forma de um pacho que compreende (a) um substrato (= camada de suporte ou película), (b) uma matriz contendo o ingrediente activo, opcionalmente transportadores e opcionalmente (mas preferencialmente) um adesivo especial para ligar o sistema à pele, e normalmente (c) uma folha de protecção (= revestimento removível). A matriz (b) está normalmente presente como uma mistura de todos os componentes ou pode consistir de camadas separadas.

Todos estes sistemas são bem conhecidos do perito na arte. 0 fabrico das preparações farmacêuticas administráveis topicamente é afectado de um modo conhecido per se, por exemplo, dissolvendo ou suspendendo, se necessário o alopurinol na base ou, se necessário, numa sua porção.

As composições de acordo com a invenção também podem compreender aditivos convencionais e adjuvantes para aplicações dermatológicas, tais como conservantes, em especial ésteres de parabeno, como metilparabeno, 23 7852 etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, ou compostos de amónio quaternários, como cloreto de benzalcónio, ou dadores de formaldeido, como imidazonidinilureia, ou álcoois, como álcool benzilico, fenoxietanol ou ácidos como ácido benzóico, ácido sórbico; ácidos ou bases utilizadas como excipientes de tamponamento de pH; antioxidantes, em especial antioxidantes fenólicos como hidroquinona, tocoferol e seus derivados, bem como flavonóides, ou antioxidantes mistos, tais como ácido ascórbico, ascorbilpalmitato; perfumes; agentes de enchimento tais como caolino ou amido, pigmentos ou corantes; agentes de filtro-UV; hidratantes, em especial glicerina, butilenoglicol, hexilenoglicol, ureia, ácido hialurónico ou seus derivados; agentes anti-radicais livres, tais como vitamina E ou seus derivados; potenciadores de penetração, em especial propilenoglicol; etanol; isopropanol; dimetilsulfóxido; N-metil-2-pirrolidona; ácidos/álcoois gordos, tais como ácido oleico, álcool oleilico; terpenos tais como limoneno, mentol, 1-8 cineolo; ésteres de alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de butilo; agentes de emparelhamento de iões, tais como ácido salicilico.

Outros detalhes referentes às formulações tópicas adequadas podem ser obtidos em referência a livros de texto convencionais, tais como Banker e Rhodes (Ed) Modem Pharmaceutics 4th ed. (2002) publicado por Mareei Dekker Inc.; Harry's Cosmeticology (2000), 8a Edição, Chemical Publishing Co.; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th ed Mack Publishing Co. (2000) . 24 7852

Numa forma de realização preferida, o alopurinol é formulado como um creme, de preferência numa base emoliente, desde que a base emoliente seja adequada para aplicação tópica na pele, seja substancialmente não tóxica e proporcione um transportador adequado para o alopurinol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma base emoliente escolhida de forma adequada proporciona ela própria uma certa quantidade de alívio. Num caso particular, um creme hidratante é preferido como base.

Os emolientes podem ser e. g. álcoois gordos, hidrocarbonetos, triglicéridos, ceras, ésteres, óleos de silicone e produtos contendo lanolina. Álcoois gordos são, e. g. álcool cetilico, octildodecanol, álcool estearilico e álcool oleilico. Os hidrocarbonetos incluem óleo mineral, petrolatum, parafina, esqualeno, polibuteno, poliisobuteno, poliisobuteno hidrogenado, cerisina e polietileno. Os triglicéridos são, óleo de rícino, triglicérido caprílico/cáprico, óleo vegetal hidrogenado, óleo de amêndoa doce, óleo de gérmen de trigo, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de coco, triglicéridos de gérmen de trigo, óleo de abacate, óleo de milho, trilaurina, óleo de rícino hidrogenado, manteiga de carité, manteiga de cacau, óleo de soja, óleo de vison, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de noz macadamia, azeite, óleo de caroço de pêssego, óleo de avelã e óleo de borragem. As ceras incluem e. g. cera de carnaúba, cera de abelha, parafina de cera de cadelila, cera do Japão, cera microcristalina, óleo de jojoba, cera de ésteres cetílicos, e óleo de jojoba sintético. Ésteres incluem e. g. isopropilmiristato, isopropilpalmitato, octilpalmitato, isopropilinoleato, benzoatos de álcool 12-15, 25 7852 cetilpalmitato, miristilmiristato, miristilactato, cetilacetato, propilenoglicoldicaprilato/caprato, deciloleato, estearilheptanoato, diisostearilmalato, octilhidroxistearato e isopropilisostearato. Óleos de Silicone são e. g. dimeticone (dimetilpolisiloxano) e ciclometícone. Produtos contendo lanolina são, e. g. lanolina, óleo de lanolina, isopropilanolato, álcool lanolínico acetilado, lanolina acetilada, lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada e cera de lanolina.

Numa forma de realização preferida, o alopurinol é preparado misturando-o com um creme básico comercial tal como Bag Balm ou Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex). A dose diária da formulação tópica que compreende alopurinol ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode depender de vários factores, tais como sexo, idade, peso e condição individual do paciente, bem como a quimioterapia que está a ser dada, ou que será dada.

As composições farmacêuticas tópicas, e. g. na forma de cremes, emulsão-gel, ou geles, podem ser aplicadas uma vez, duas vezes ou três vezes por dia, mas também são possíveis aplicações mais frequentes por dia , como 5 a 10 vezes por dia, desde que os sintomas de EPP sejam evitados. A dosagem pode ser variável, em função da gravidade dos sintomas de EPP ou os ciclos ou dosagens do tratamento quimioterapêutico. A composição farmacêutica da invenção é administrada a pacientes que já sofrem de EPP nos seus diferentes graus ou 26 7852 como tratamento preventivo em pacientes susceptíveis de desenvolver EPP como uma consequência de um tratamento quimioterapêutico que é administrado, ou será administrado brevemente. A administração pode ser intensificada pouco depois, durante ou após o tratamento quimioterapêutico, quando os riscos de desenvolver EPP são mais elevados e pode ser reduzida durante períodos de repouso entre ciclos. A invenção será melhor ilustrada por meio de exemplos, que não devem ser entendidos como limitantes do âmbito da invenção, tal como definida nas reivindicações. EXEMPLOS Exemplo 1

Preparação de uma formulação tópica compreendendo alopurinol.

Preparou-se uma formulação suspendendo base de alopurinol (3% em peso da formulação total) em 5% de água e em seguida adicionando Basiscreme DAC (92%) e misturando. A composição do Basiscreme DAC é como se segue:

Monoestearato de glicerol: 4,0 Álcool cetílico 6,0

Triglicérido de cadeia media 7,5

Vaselina branca 25,5 monostearato de polioxietilenoglicerol 7,0 27 7852

Propilenglicol 10,0 água 40,0 O creme resultante é distribuído em recipientes adeguados e armazenado. O creme é facilmente aplicado pelos pacientes.

Exemplo 2

Tratamento da eritrodisestesia palmo-plantar

Administrou-se a pacientes com carcinoma colorectal (adjuvante ou paliativo) após os protocolos usuais. Assim que começaram a aparecer os primeiros sintomas de eritrodisesteia palmo-plantar após o início da quimioterapia, administrou-se aos pacientes o creme preparado no exemplo 1.

As características dos pacientes tratados com o creme e o regime quimioterapêutico que eles receberam eram como se segue:

Pacientes com cancro colorectal avançado ou metástico: 8 Pacientes com cancro colorectal de fase III ressectado: 2

Quimioterapia: 5FU +LV bólus (protocolo Mayo): 1 paciente 5FU +LV infusional (protocolo AIO): 7 pacientes Monoterapia com Capecitabina: 2 pacientes 28 7852 0 creme foi aplicado 5 vezes por dia, nas palmas e solas, durante o tempo em que a quimioterapia foi aplicada. A frequência foi reduzida entre os ciclos e aumentou pouco antes e durante a administração da quimioterapia.

Resultados: após o tratamento tópico com alopurinol, os sintomas de EPP desapareceram e a quimioterapia pôde ser completada sem qualquer redução de dose ou atraso no tratamento devido à EPP. Isto é particularmente acentuado no caso de pacientes tratados com uma dose elevada infusional de 5FU24h +leucovorina, em que foi referido que a incidência de EPP era tão elevada quanto 34%.

Exemplo 3

Tratamento da eritrodisestesia palmo-plantar

Os pacientes que sofrem de cancro do cólon ou cancro da mama foram tratados desde Janeiro de 2005 até Março de 2007 com a seguinte quimioterapia convencional: • Protocolo AJO com infusão de dose elevada de 5FU24h + leucovorin • Protocolo FOLFOX 4: dia 1: oxaliplatina, 85 mg/m2, e leucovorin, 200 mg/m2, concorrentemente i.v., em seguida 5-FU, 400 mg/m2 bólus i.v. seguido de 600 mg/m2 i.v. continuo; dia 2: leucovorin, 200 mg/m2 i.v., em seguida 5-FU, 400 mg/m2 bólus i.v., seguido de 600 mg/m2 i.v. continuo; repetido a cada 2 semanas. • capecitabina Oral. 29 7852

As características do paciente estão resumidas na tabela 1.

Tabela 1. Características do paciente N Pacientes 35 Idade Mediana 67 Gama (42-83) performance ECOG 0 21 1 14 2 0 Sexo Masculino 11 Feminino 24 Tipo de tumor Cancro da mama 8 Cancro do cólon 27 Quimioterapia anterior Sim 10 Não 25 Regimes de Terapia 5-FU: AIO 16 FOLFOX 4 7 Capecitabina 12 A eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) apareceu em 30% dos pacientes tratados com 5-FU e em 66% dos tratados com capecitabina. 0 tempo de aparecimento e a gravidade dos sintomas era variável, e está resumido na tabela 2. 30 7852

Tabela 2. eritrodisestesia palmo-plantar n % Pacientes Total 35 Sintomas de EPP 15 (35) 42% AIO 5 (16) 31% FOLFOX 4 2 (7) 28% Capecitabina 8(12) 66% Grau de toxicidade da EPP (NCI) 1 1 6, 6% 2 5 33% 3 9 60% Regime de dose cumulativa de 5-FU até ao aparecimento de EPP AIO Mediana 42.00 Omg Gama (23 . OOOmg-64.80 Omg) FOLFOX 4 Mediana 4 0.00 Omg Gama (38.OOOmg-42.00 Omg) Dose cumulativa com capecitabina até ao aparecimento de EPP Mediana 81.00 Omg Gama (35.OOOmg-18 0.00 Omg) 31 7852

Estes dados correlacionam-se bem com a incidência de EPP referida. 0 creme compreendendo alopurinol, tal como preparado no exemplo 1, foi aplicado topicamente pelos pacientes 4-5 vezes por dia, nas mãos e pés. No caso de não haver resposta a este tratamento, e persistência dos sintomas de EPP, a dosagem de quimioterapia foi reduzida e nalguns casos interrompida. A resposta está resumida na tabela 3.

Tabela 3. Resposta ao tratamento com alopurinol n % Pacientes com EPP 15 (TR) 13 86, 6% (CR) 10 66, 6% (PR) 3 20,0% (NR) 2 13, 3% AIO 5 (TR) 5 100% (CR) 4 80% (PR) 1 20% (NR) 0 0% FOLFOX-4 2 (TR) 1 50% (CR) 0 (PR) 1 50% (NR) 1 50% Capecitabina 8 (TR) 7 87% (CR) 5 62,5% (PR) 2 25% 32 7852 (NR) 1 12,5 TR: resposta total CR: remissão completa PR: remissão parcial NR: nenhuma resposta

Em 86% dos pacientes houve uma resposta ao tratamento, com uma redução dos sintomas em 2 0 % e desaparecimento completo em 66%. Não se observaram efeitos tóxicos associados com o tratamento tópico de alopurinol e a aderência dos pacientes e melhoria dos sintomas de EPP eram surpreendentes. Como resultado, a qualidade de vida melhorou significativamente.

Em 86% dos pacientes que tinham desenvolvido EPP, o tratamento com alopurinol permitiu completar a quimioterapia, como planeado.

Lisboa, 15 de Abril de 2010 33

Claims (13)

1. 7852 1. Utilização REIVINDICAÇÕES de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) induzida por quimioterapia com fluoropirimidina.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é para administração tópica na pele, de preferência para administração tópica nas mãos e pés.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o medicamento é na forma de um creme.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que a eritrodisestesia palmo-plantar é induzida por quimioterapia com 5-fluorouracilo.
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 em que a eritrodisestesia palmo-plantar é induzida por quimioterapia com capecitabina.
6. 6. Composição farmacêutica para administração tópica na pele, compreendendo de 1-10 % em peso da composição total de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de que não compreende metilsulfonilmetano ou cetomacrogol.
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, compreendendo adicionalmente piridoxina. 7852
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, na forma de um creme, de preferência na forma de um creme hidrófilo.
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-8, compreendendo cerca de 1-8 % em peso da composição de alopurinol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de preferência de cerca de 1% a cerca de 5 %, mais preferencialmente de cerca de 2 a cerca de 4% em peso.
10. 10. Alopurinol para utilização no tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) induzida por quimioterapia com fluoropirimidina.
11. 11. Alopurinol para utilização no tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) induzida por 5- fluorouracilo.
12. 12. Alopurinol para utilização no tratamento ou prevenção de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP) induzida por capecitabina.
13. 13. Utilização de uma composição farmacêutica como definido na reivindicação 6 para o tratamento da eritrodisestesia palmo-plantar. Lisboa, 15 de Abril de 2010 2