PT2176208E - Pró-fármacos de canabidiol, composições compreendendo pró- fármacos de canabidiol e métodos de utilização dos mesmos - Google Patents

Pró-fármacos de canabidiol, composições compreendendo pró- fármacos de canabidiol e métodos de utilização dos mesmos Download PDF

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PT2176208E
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Audra Lynn Stinchcomb
Miroslaw Jerzy Golinski
Jeffery Lynn Howard
Dana Carmel Hammell
Stan Lee Banks
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Zynerba Pharmaceuticals Inc
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Description

DESCRIÇÃO
PRÓ-FÁRMACOS DE CANABIDIOL, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO PRÓ-FÁRMACOS DE CANABIDIOL E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DOS MESMOS
CAMPO São descritos no presente documento agentes farmaceuticamente ativos (por exemplo, pró-fármacos de canabidiol) adequados para a distribuição local e sistémica a um mamífero, incluindo distribuição transdérmica sistémica e distribuição tópica; composições para distribuir agentes farmaceuticamente ativos tanto sistémica como localmente; e a utilização de tais composições no tratamento e prevenção de doenças e distúrbios, bem como na melhoria da aparência estética.
ANTECEDENTES A utilidade clínica dos canabinoides, incluindo o canabidiol ("CBD"), para proporcionar analgesia e neuroproteção, reduzir a inflamação, ajudar a aliviar a náusea e emese, bem como tratar a epilepsia, transtornos de ansiedade, e glaucoma, foi bem reconhecida. Adicionalmente, também é bem sabido que o canabidiol não tem os efeitos psicoativos observados em muitos dos outros canabinoides, incluindo A9-tetrahidrocanabinol, que está atualmente disponível numa dosagem oral, vendido sobre o nome comercial Marinol®. A dor é o sintoma relatado mais frequentemente e é um problema clínico comum que confronta o clínico. Milhões de pessoas nos EUA sofrem de dor grave que, de acordo com numerosos relatos recentes, é cronicamente sub-tratada ou é inadequadamente gerida. De forma semelhante, milhões de pessoas também sofrem de náusea grave e/ou emese frequente. Além disso, com demasiada frequência, muitos pacientes que sofrem de dor crónica, sub-tratada ou que não remite, também sofrem de perda de apetite, náusea e/ou emese frequente, de tal forma que um paciente é incapaz de receber doses terapêuticas eficazes de medicações analgésicas orais, exacerbando assim a sua dor. Os canabinoides, incluindo o canabidiol, são eficazes no alívio da dor. Além disso, os canabinoides, incluindo o canabidiol, podem reduzir a náusea e o vómito de um paciente, independentemente de ser alcançado algum efeito analgésico. Assim, os canabinoides são particularmente úteis em paciente que experienciam náusea e vómitos secundários a dor não tratada ou sub-tratada.
Uma percentagem notável da população dos Estados Unidos satisfaz os critérios de diagnóstico para distúrbios de utilização de álcool ("AUDs"). 0 consumo de quantidades excessivas de álcool resulta num conjunto complexo de efeitos farmacológicos que causam um impacto direto na capacidade de tratamento da condição. Estes efeitos causam um impacto direto no cérebro e incluem neurodegeneração progressiva, função executiva inadequada e dependência que levam a efeitos negativos induzidos pela abstinência. Sabe-se que os canabinoides, incluindo o canabidiol, possuem efeitos neuroprotetores, ansiolíticos e anticonvulsivos, que podem ser eficazes na prevenção de danos cerebrais adicionais em indivíduos com AUDs, enquanto diminuem simultaneamente a frequência das recaídas. A distonia é um transtorno do movimento neurológico, com muitas causas conhecidas, e caracterizada por contrações musculares contínuas e involuntárias, que causam movimentos de torção e repetitivos ou posturas anormais. Os canabinoides demonstraram reduzir os sintomas das contrações musculares que caracterizam este transtorno. A patologia etiológica de muitas doenças está relacionada com os processos inflamatórios causados pelo sistema imunitário de um indivíduo. A inflamação pode resultar de (1) uma resposta imunitária de outra forma apropriada a um trauma externo, tal como edema cerebral secundário a um traumatismo craniano fechado; (2) uma resposta imunitária hiperativa tal como com uma reação alérgica ou dermatite; ou (3) uma resposta autoimune inapropriada tal como o que causa determinadas formas de esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino e artrite. Independentemente da causa subjacente da inflamação, é terapeuticamente desejável, sob estas circunstâncias, regular o sistema imunitário e atenuar a resposta inflamatória. Foi mostrado que os canabinoides regulam várias etapas na resposta imunitária e poderiam mostrar algum beneficio terapêutico no tratamento de determinadas doenças inflamatórias tais como a artrite psoriática. A artrite reumatoide afeta aproximadamente 0,5-1% da população dos Estados Unidos, e as doenças autoimunes em geral afetam mais do que 20 milhões de americanos. A dor associada com a artrite reumatoide pode normalmente ser incapacitante. Os canabinoides foram encontrados como sendo úteis como tratamento adjuvante para a artrite reumatoide e dor articular secundárias a outras doenças autoimunes, tais como doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistémico.
Em adição aos benefícios terapêuticos discutidos acima, os canabinoides, o canabidiol, e pró-fármacos de canabidiol apresentam uma variedade de benefícios farmacológicos, incluindo, mas não limitado a efeitos, anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerigenos e imunomoduladores.
Dados estes benefícios terapêuticos sistémicos, seria vantajoso desenvolver uma composição na qual o canabidiol é distribuído para alcançar uma concentração terapeuticamente eficaz num paciente. Infelizmente, tal como com outros canabinoides, o canabidiol passam por metabolismo de primeira passagem substancial quando é absorvido a partir do tubo digestivo humano após administração oral. Além disso, a biodisponibilidade oral de qualquer produto é adicionalmente diminuída quando um paciente sofre de náusea ou emese, uma vez que evitam tomar a sua medicação oral ou a forma farmacêutica oral não permanece no trato GI durante um período de tempo suficiente para alcançar uma dose terapêutica.
Desta forma, em vista do anteriormente mencionado, seria desejável distribuir quantidades terapeuticamente eficazes de canabidiol a um mamífero em necessidade das mesmas para o tratamento de uma ou mais condições médicas, tais como dor, náusea ou estimulação do apetite, através de uma via de administração que não depende da absorção a partir do trato gastrointestinal do mamífero e não está sujeita a metabolismo de primeira passagem após a absorção a partir do trato gastrointestinal. A via de administração não oral para a distribuição sistémica de canabidiol é a transdérmica.
Infelizmente, devido à sua natureza altamente hidrofóbica, o canabidiol é fracamente absorvido através das membranas tais como a pele de um mamífero, tal como um ser humano. Portanto, o sucesso da administração transdérmica de quantidades terapeuticamente eficazes de canabidiol a um mamífero com necessidade de tal tratamento dentro de um período de tempo razoável e sobre uma área de superfície adequada, tem sido substancialmente limitado.
No entanto, a epiderme e derme de muitos mamíferos, tais como humanos e porquinhos-da-índia, contém enzimas que são capazes de metabolizar agentes farmacêuticos ativos que passam através do estrato córneo. 0 processo metabólico que ocorre na pele dos mamíferos, tais como seres humanos, pode ser utilizado para distribuir quantidades farmaceuticamente eficazes de canabidiol à circulação sistémica de um mamífero com necessidade das mesmas. São descritos no presente documento pró-fármacos que podem ser administrados transdermicamente a um mamífero, tal como um ser humano, de tal forma que o produto metabólico que resulta do metabolismo na pele é o canabidiol, que está sistemicamente disponível para o tratamento de uma condição médica tal como dor, náusea ou estimulação do apetite. Também são descritas no presente documento composições que compreendem pró-fármacos adequados para a distribuição transdérmica a um mamífero em necessidade dos mesmos e métodos de utilização de pró-fármacos de canabidiol.
Portanto, um avanço significativo na técnica ocorreria com o desenvolvimento de um pró-fármaco de canabidiol capaz de distribuição transdérmica; de composições adequadas para a distribuição transdérmica que compreendem pró-fármacos de canabidiol; e de métodos de utilização de pró-fármacos de canabidiol em que o produto metabólico resultante seja canabidiol que está disponível sistémica ou localmente para um mamífero numa quantidade terapeuticamente eficaz.
Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem ser administradas por via sistémica através de outros meios, incluindo: oral, bucal, sublingual, através de injeção, retal, vaginal e intranasal. 0 processo metabólico que ocorre nos mamíferos, tais como seres humanos, também pode ser utilizado para distribuir quantidades farmaceuticamente eficazes de canabidiol à circulação sistémica de um mamífero com necessidade das mesmas. São descritos no presente documento pró-fármacos que podem ser administrados a um mamífero, tal como um ser humano, de tal forma que o produto metabólico que resulta do metabolismo na pele é o canabidiol, que está disponível para o tratamento de uma condição médica tal como dor, náusea ou estimulação do apetite. Também são descritas no presente documento composições que compreendem pró-fármacos adequados para a distribuição a um mamífero em necessidade dos mesmos e métodos de utilização de pró-fármacos de canabidiol.
Portanto, um avanço significante na técnica ocorreria se se pudesse desenvolver um pró-fármaco de canabidiol capaz de distribuição oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal ou vaginal; composições adequadas para distribuição oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal, vaginal compreendendo pró-fármacos de canabidiol; e métodos de utilização de pró-fármacos de canabidiol em que o produto metabólico resultante seja canabidiol que está disponível sistemicamente para um mamífero numa quantidade terapeuticamente eficaz.
Em adição aos benefícios de canabidiol administrado sistemicamente discutidos acima, descobriu-se que os canabinoides, incluindo o canabidiol, possuem benefícios localizados a partir da administração tópica. Por exemplo, descobriu-se que os canabinoides administrados topicamente são úteis para aliviar a dor e outras condições que se originam próximo à superfície da pele, incluindo, mas não limitado a, dor associada com nevralgia pós-herpética, zona, queimaduras, queratose actinica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contacto, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica e artrite psoriática. Adicionalmente, canabinoides administrados topicamente são úteis para aliviar a dor e outras condições associadas com tecidos mais profundos, tais como dor neuropática periférica, incluindo mas não limitada à dor neuropática periférica associada com neuropatia diabética, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculo-esquelética, complicações neuropáticas pós-operatórias, polimiosite, tenossinovite não específica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, e artrite reumatoide juvenil. Quando os canabinoides são administrados topicamente para tratar a dor e outras condições associadas com os tecidos mais profundos, incluindo dor neuropática periférica, pode ser útil coadministrar canabinoides sistemicamente. Também, foi descoberto que a administração tópica de canabinoides, incluindo o canabidiol, pode inibir o crescimento de cabelo.
De forma a alcançar estes benefícios locais, é vantajoso para o canabidiol, ou pró-fármaco do mesmo, penetrar o estrato córneo mas não ser absorvido sistemicamente. Em tal caso, o canabidiol concentrar-se-ia na pele e/ou unidade pilossebácea, maximizando assim o seu efeito local. 0 efeito local não só aumenta o benefício terapêutico potencial, mas diminui a frequência e gravidade dos efeitos secundários associados com a administração de canabinoides porque a quantidade de composto ativo que circula no paciente é minimizada. 0 canabidiol pode ser incorporado num pró-fármaco com uma fração ativa que melhoraria o aspeto e/ou hidratação da pele.
Portanto, um avanço significativo na técnica ocorreria com o desenvolvimento de um pró-fármaco de canabidiol capaz de distribuição tópica, de tal forma que penetra a camada exterior da pele mas não é absorvido para a circulação; de composições adequadas para a distribuição tópica que compreendem pró-fármacos de canabidiol e métodos de utilização de canabidiol em que o produto metabólico resultante seja canabidiol que está disponível no local de administração num mamífero numa quantidade terapeuticamente eficaz mas que não é absorvido sistemicamente. 0 documento WO 99/53917 divulga um pró-fármaco de canabidiol em que ambos os grupos hidroxilo no anel de fenol são esterifiçados com acetato. É adicionalmente divulgado que os compostos podem ser administrados ao corpo através da aplicação oral, parentérica, tópica, e transdérmica.
SUMÁRIO São descritos no presente documento pró-fármacos de canabidiol, métodos para fazer pró-fármacos de canabidiol, composições compreendendo pró-fármacos de canabidiol e métodos de utilização de pró-fármacos de canabidiol.
Outras formas de realização, objetos, caracteristicas e vantagens serão estabelecidas na descrição detalhada das formas de realização que se segue, e em parte serão aparentes a partir da descrição, ou podem ser aprendidas na prática, da invenção reivindicada. Estes objetos e vantagens serão concretizados e alcançados pelos processos e composições particularmente destacadas na descrição escrita e reivindicações do presente documento. 0 Sumário que se segue foi realizado com o entendimento de que deve ser considerado como uma sinopse breve e geral de algumas das formas de realização divulgadas no presente documento. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico de linhas que ilustra o perfil de permeação representativo de canabidiol (n=3) e ALL00105 (n=4) numa formulação de gel, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 2 é um gráfico de linhas que ilustra o perfil de permeação representativo de canabidiol (n=2) e ALL00105 (n=2) numa formulação de gel, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 3 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de canabidiol (n=3) e ALL00101 (n=3) em propilenoglicol, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 4 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de canabidiol (n=4) e ALL00102 (n=4) em propilenoglicol, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 5 é um gráfico que ilustra o perfil de permeação de CBD (n=3), ALL00131 (n=3), ALL00132 (n=2), e ALL00140 (n=3) , em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 6 é um gráfico que ilustra o perfil de permeação de CBD (n=3), ALL00105 (n=l), ALL00145 (n=3) e ALL00147 (n=2) em solução dadora de PG:H20:IPM a 90:8:2 com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 7 é um gráfico que ilustra o perfil de permeação de CBD (n=2), ALL00101 (n=2), ALL00146 (n=2) e ALL00148 (n=3) em formulação de gel com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 8 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de CBD (n=3), ALL00131 (n=3), ALL00132 (n=2), e ALL00140 (n=3) em solução dadora de PG:H20:IPM a 90:8:2 com fluido recetor de Hanks/PEG 400 a 60/40, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 9 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de CBD (n=3), ALL00137 (n=3), ALL00142 (n=3), e ALL00143 (n=3) em solução dadora de PG:H20:IPM a 90:8:2 com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 10 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de CBD (n=3), ALL00105 (n=3), ALL00145 (n=3), e ALL00147 (n=2) em solução dadora PG:H20:IPM a 90:8:2 com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 11 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de CBD (n=2), ALL00101 (n=2), ALL00146 (n=2), e ALL00148 (n=3) em formulação de gel com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é ο número de amostras de pele testadas. A Figura 12 é um gráfico que ilustra o perfil de permeação de CBD (n=2), ALL00146 (n=2), e ALL00150 (n=3) em formulação de gel com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 13 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de CBD (n=2), ALL00146 (n=3), e ALL00150 (n=3) em formulação de gel com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas. A Figura 14 é um gráfico de barras que ilustra a disposição cutânea de CBD (n=2) e ALL00150 (n=3) numa formulação de gel anidro com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%, em que "n" é o número de amostras de pele testadas.
DESCRIÇÃO A invenção é definida pelas reivindicações anexas.
Os compostos descritos no presente documento incluem pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol. Uma forma de realização descrita no presente documento inclui pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol que são adequados para a administração não oral e são metabolizados em canabidiol. Uma forma de realização adicional descrita no presente documento inclui pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol que são adequados para a administração transdérmica e são metabolizados em canabidiol. Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol podem estar em qualquer forma adequada para administração a um mamífero tal como na forma de uma base livre, ácido livre, sal, hidrato, anidrato, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado, ou semelhante, desde que a base livre, sal, hidrato, enantiómero, isómero, tautómero, ou qualquer outro derivado farmacologicamente adequado seja terapeuticamente ativo ou passe por conversão dentro ou fora do corpo numa forma terapeuticamente ativa de canabidiol.
As composições descritas no presente documento compreendem pelo menos um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de canabidiol e são adequados para administração transdérmica, oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal ou vaginal. As composições descritas no presente documento incluem opcionalmente um veiculo ou portador para a administração de um pró-fármaco de canabidiol, bem como incluem opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como solventes, agentes espessantes, potenciadores da penetração, agentes humectantes, lubrificantes, emolientes, ligantes, potenciadores do sabor, desintegrantes, substâncias adicionadas para mascarar ou neutralizar um odor, fragrância ou sabor desagradável, e substâncias adicionadas para melhorar a aparência ou textura da composição. 0 termo pró-fármaco conforme utilizado no presente documento refere-se a um composto que passa por conversão química, através de um processo metabólico ou de outra forma, dentro do corpo do mamífero que recebe o composto, na sua forma ativa que tem efeitos médicos. São divulgados pró-fármacos de canabidiol ilustrativos de Fórmula (I):
em que
Ri e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e estão cada um, independentemente compreendidos de um hidrogénio e/ou um ligante biolábil (por exemplo, éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster de alquilo, éster de amino, éster de alquilamino, éster de dialquilamino, carbonato, carbonato de alquilo, carbamato, carbamato de alquilo, carbamato de amino, carbamato de alquilamino, carbamato de dialquilamino, ou outra estrutura de ligação biolábil adequada) e compreendem adicionalmente frações que podem ser selecionadas de forma a controlar a taxa e extensão da absorção e metabolismo, incluindo absorção e metabolismo transdérmicos. No entanto, Ri e R2 não podem ser ambos um átomo de hidrogénio. Várias opções para R2 e R2 são divulgadas no presente documento. Também é incluída no presente documento a base livre, o sal, o éster, o hidrato, a amida, o enantiómero, o isómero, o tautómero, o polimorfo, ou derivado dos mesmos dos compostos de Fórmula I.
Formas de realização adicionais contempladas pela presente divulgação incluem, mas não estão limitadas a, aquelas descritas nos documentos W02007044215, W02007035945, US2007066657, W02007026215, W02007020502, W02 007017264, W02007009720, US2007004772, US2006287324, US2006287323, US2006287342, US2006287341, US2006089378, US2006079556, US2005143441, US7109216, US2004235854, US2 0 052 67161, US2005054659, US2007099990, US2006122229, US2006122230, US2004077650, US6974810, US2004248944, US6977266 e US2006052411 e Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 10/032.163. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sais", incluem o sal de um pró-fármaco de canabidiol adequado para administração a um mamífero e inclui aqueles preparados a partir dos ácidos fórmico, acético, propiónico, sucínico, glicólico, glucónico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, pantoténico, toluenossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, sulfanílico, ciclohexaminossulfónico, algénico, beta-hidroxibutírico, galactárico e galacturónico. A seguinte lista de sais farmaceuticamente aceitáveis não se destina a ser exaustiva mas sim meramente ilustrativa, já que um perito na especialidade apreciaria que outros sais farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol e pró-fármacos de canabidiol podem ser preparados. São divulgados sais de adição de ácido preparados a partir das formas de base livre utilizando metodologia convencional envolvendo a reação da base livre com um ácido adequado. Ácidos adequados para a preparação de sais de adição de ácido incluem tanto ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido sucínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, e semelhantes, bem como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. A seguinte lista de ácidos orgânicos e inorgânicos não se destina a ser exaustiva mas sim meramente ilustrativa, já que um perito na especialidade apreciaria que outros ácidos podem ser utilizados para criar sais farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol e pró-fármacos de canabidiol. Noutras formas de realização, um sal de adição de ácido é reconvertido na base livre através do tratamento com uma base adequada. Ainda noutras formas de realização, os sais básicos são sais de metais alcalinos, por exemplo, sal de sódio.
Ri ou R2 podem ser um éster. Tanto Ri e R2 podem ser ésteres que podem ser os mesmos ou diferentes. A preparação de ésteres de CBD envolve a funcionalização dos grupos hidroxilo que estão presentes dentro da estrutura molecular do canabidiol. Os ésteres de qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxigenados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser ésteres oxigenados que são oxaésteres. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxaésteres que são peguilados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxaésteres peguilados podem independentemente ter 1 unidade de repetição de etilenoglicol, 2 unidades de repetição de etilenoglicol, 3 unidades de repetição de etilenoglicol, 4 unidades de repetição de etilenoglicol, 5 unidades de repetição de etilenoglicol, 6 unidades de repetição de etilenoglicol, 7 unidades de repetição de etilenoglicol, 8 unidades de repetição de etilenoglicol, 9 unidades de repetição de etilenoglicol, 10 unidades de repetição de etilenoglicol, 11 unidades de repetição de etilenoglicol, 12 unidades de repetição de etilenoglicol, 13 unidades de repetição de etilenoglicol, 14 unidades de repetição de etilenoglicol e 15 unidades de repetição de etilenoglicol. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser ésteres que são hidroxilados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser ésteres que são éster de alquilo.
Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser ésteres de alquilo independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser ésteres que são ésteres de amino independentemente tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser ésteres de amino que são éster de alquilamino. Qualquer um ou ambos de R2 e/ou R2 podem ser ésteres de alquilamino independentemente tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino e independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. O éster pode ser um éster de ácido glicólico. O éster pode ser um éster de ácido glicólico, um éster hialurónico ou um éster de ácido láctico. Os ésteres podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se for desejado, através da utilização de procedimentos convencionais tais como hidrogenólise ou hidrólise.
Ri ou R2 podem ser um carbamato. Ambos R2 e R2 podem ser carbamatos que podem ser os mesmos ou diferentes. A preparação de carbamatos de CBD envolve a funcionalização dos grupos hidroxilo que estão presentes dentro da estrutura molecular de canabidiol. Os carbamatos de qualquer um ou ambos de R2 e/ou R2 podem ser oxigenados. Qualquer um ou ambos de R2 e/ou R2 podem ser carbamatos oxigenados que são oxacarbamatos. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxacarbamatos que são peguilados. Qualquer um ou ambos de R2 e/ou R2 podem ser oxacarbamatos peguilados podem independentemente ter 1 unidade de repetição de etilenoglicol, 2 unidades de repetição de etilenoglicol, 3 unidades de repetição de etilenoglicol, 4 unidades de repetição de etilenoglicol, 5 unidades de repetição de etilenoglicol, 6 unidades de repetição de etilenoglicol, 7 unidades de repetição de etilenoglicol, 8 unidades de repetição de etilenoglicol, 9 unidades de repetição de etilenoglicol, 10 unidades de repetição de etilenoglicol, 11 unidades de repetição de etilenoglicol, 12 unidades de repetição de etilenoglicol, 13 unidades de repetição de etilenoglicol, 14 unidades de repetição de etilenoglicol e 15 unidades de repetição de etilenoglicol. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbamatos que são hidroxilados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbamatos que são carbamatos de alquilo. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbamatos de alquilo independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbamatos que são carbamatos de amino independentemente tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbamatos de amino que são carbamatos de alquilamino. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbamatos de alquilamino independentemente tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino e independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. O carbamato pode ser um carbamato de ácido glicólico, um carbamato hialurónico ou um carbamato de ácido láctico. Os carbamatos podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se for desejado, através da utilização de procedimentos convencionais tais como hidrogenólise ou hidrólise.
Ri ou R2 podem ser um carbonato. Ambos Ri e R2 podem ser carbonatos que podem ser os mesmos ou diferentes. A preparação carbonatos de CBD envolve a funcionalização dos grupos hidroxilo que estão presentes dentro da estrutura molecular de canabidiol. Os carbonatos de qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxigenados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbonatos oxigenados que são oxacarbonatos. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxacarbonatos que são peguilados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser oxacarbonatos peguilados podem independentemente ter 1 unidade de repetição de etilenoglicol, 2 unidades de repetição de etilenoglicol, 3 unidades de repetição de etilenoglicol, 4 unidades de repetição de etilenoglicol, 5 unidades de repetição de etilenoglicol, 6 unidades de repetição de etilenoglicol, 7 unidades de repetição de etilenoglicol, 8 unidades de repetição de etilenoglicol, 9 unidades de repetição de etilenoglicol, 10 unidades de repetição de etilenoglicol, 11 unidades de repetição de etilenoglicol, 12 unidades de repetição de etilenoglicol, 13 unidades de repetição de etilenoglicol, 14 unidades de repetição de etilenoglicol e 15 unidades de repetição de etilenoglicol. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbonatos que são hidroxilados. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbonatos que são carbonatos de alquilo. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbonatos de alquilo independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbonatos que são carbonatos de amino independentemente tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino. Qualquer um ou ambos de Ri e/ou R2 podem ser carbonatos de amino que são carbonatos de alquilamino. Qualquer um ou ambos de R2 e/ou R2 podem ser carbonatos de alquilamino independentemente tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino e independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. O carbonato pode ser um carbonato de ácido glicólico, um carbonato hialurónico ou um carbonato de ácido láctico. Os carbonatos podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se for desejado, através da utilização de procedimentos convencionais tais como hidrogenólise ou hidrólise. São adicionalmente descritas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem: (a) um pró-fármaco de canabidiol selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que Ri e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster de alquilo, éster de amino, éster de alquilamino, éster de dialquilamino, éster de ácido glicólico, éster de ácido hialurónico, éster de ácido láctico, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato de alquilo, carbonato de amino, carbonato de alquilamino, carbonato de dialquilamino, carbonato de ácido glicólico, carbonato de ácido hialurónico, carbonato de ácido láctico, carbamato, carbamato oxigenado, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato de alquilo, carbamato de amino, carbamato de alquilamino, carbamato de dialquiloamino, carbamato de ácido glicólico, carbamato de ácido hialurónico e carbamato de ácido láctico; e em que Ri e R2 não podem ambos ser hidrogénio; e (b) um excipiente farmacêutico.
Um método que compreende a administração de um composto a um mamífero que compreende as etapas de: (a) combinar um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que R2 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster de alquilo, éster de amino, éster de alquilamino, éster de dialquilamino, éster de ácido glicólico, éster de ácido hialurónico, éster de ácido láctico, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato de alquilo, carbonato de amino, carbonato de alquilamino, carbonato de dialquilamino, carbonato de ácido glicólico, carbonato de ácido hialurónico, carbonato de ácido láctico, carbamato, carbamato oxigenado, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato de alquilo, carbamato de amino, carbamato de alquilamino, carbamato de dialquiloamino, carbamato de ácido glicólico, carbamato de ácido hialurónico e carbamato de ácido láctico; e em que Ri e R2 não podem ambos ser hidrogénio; com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica; (b) criar uma forma farmacêutica adequada para administração a um mamífero a partir da composição farmacêutica; e (c) administrar a forma farmacêutica a um mamífero.
Também são divulgados métodos de distribuir transdermicamente um canabidiol a um mamífero que compreende as etapas de: (a) selecionar um pró-fármaco de canabidiol a partir do grupo que consiste em:
em que Ri e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster de alquilo, éster de amino, éster de alquilamino, éster de dialquilamino, éster de ácido glicólico, éster de ácido hialurónico, éster de ácido láctico, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato de alquilo, carbonato de amino, carbonato de alquilamino, carbonato de dialquilamino, carbonato de ácido glicólico, carbonato de ácido hialurónico, carbonato de ácido láctico, carbamato, carbamato oxigenado, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato de alquilo, carbamato de amino, carbamato de alquilamino, carbamato de dialquiloamino, carbamato de ácido glicólico, carbamato de ácido hialurónico e carbamato de ácido láctico; e em que Ri e R2 não podem ambos ser hidrogénio. (b) combinar o pró-fármaco de canabidiol selecionado com um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica; e (c) contactar a composição farmacêutica com a pele de um mamífero.
Também é descrito no presente documento um método de tratamento de uma condição médica num mamífero que compreende as etapas de administrar um pró-fármaco de canabidiol selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que Ri e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogénio, éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster de alquilo, éster de amino, éster de alquilamino, éster de dialquilamino, éster de ácido glicólico, éster de ácido hialurónico, éster de ácido láctico, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato de alquilo, carbonato de amino, carbonato de alquilamino, carbonato de dialquilamino, carbonato de ácido glicólico, carbonato de ácido hialurónico, carbonato de ácido láctico, carbamato, carbamato oxigenado, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato de alquilo, carbamato de amino, carbamato de alquilamino, carbamato de dialquiloamino, carbamato de ácido glicólico, carbamato de ácido hialurónico e carbamato de ácido láctico; em que Ri e R2 não podem ambos ser hidrogénio; e em que a condição médica é selecionada a partir do grupo que consiste em: náusea, emese, dor, síndrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerigenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada com nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actinica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoriase, prurido, dermatite de contacto, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, sindrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculo-esquelética, complicações neuropáticas pós-operatórias, polimiosite, tenosinovite não especifica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, artrite reumatoide juvenil e inibição do crescimento capilar.
Numa forma de realização, o pró-fármaco resultante é mais hidrofílico do que o canabidiol e portanto mais solúvel em água. Os valores de logi0 do coeficiente de partição de água/octanol (log P) para o canabidiol e vários pró-fármacos de canabidiol são mostrados no Quadro 15. Uma forma de realização adicional é um pró-fármaco de canabidiol tendo um valor de log P menor do que aquele do canabidiol. Uma forma de realização adicional é um pró-fármaco de canabidiol tendo um valor de log P maior do que aquele do canabidiol. Uma forma de realização adicional é um pró-fármaco de canabidiol tendo um valor de log P igual ao do canabidiol.
Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem, se for desejado, incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente" no presente documento significa qualquer substância, não um agente terapêutico em si, utilizada como um portador ou veiculo para distribuição de um agente terapêutico a um sujeito ou combinada com um agente terapêutico (por exemplo, para criar uma composição farmacêutica) para melhorar as suas propriedades de manuseamento ou armazenamento ou para permitir ou facilitar a formação de uma dose unitária da composição. Os excipientes incluem, por meio de ilustração e não limitação, ligantes, desintegrantes potenciadores do sabor, solventes, agentes espessantes, potenciadores da penetração, agentes humectantes, lubrificantes, emolientes, substâncias adicionadas para mascarar ou neutralizar um odor, fragrâncias ou gosto desagradável, e substâncias adicionadas para melhorar a aparência ou textura da composição. Quaisquer tais excipientes podem ser utilizados em quaisquer formas farmacêuticas de acordo com a presente divulgação. As classes anteriores de excipientes não são destinadas a ser exaustivas, mas meramente ilustrativas já que um perito na especialidade reconhecerá que tipos adicionais de excipientes podem ser utilizados para alcançar os objetivos desejados para a distribuição do pró-fármaco de canabidiol.
Composições da divulgação contendo excipientes podem ser preparadas através de qualquer técnica conhecida para um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico.
Numa forma de realização, os pró-fármacos de canabidiol descritos no presente documento podem ser combinados com um agente potenciador da penetração para a distribuição transdérmica ou tópica. Exemplos não limitantes de agentes potenciadores da penetração incluem ácidos gordos C8-C22 tais como ácido isoesteárico, ácido octanoico, e ácido oleico; álcoois gordos C8-C22 tais como álcool oleilico e álcool laurilico; ésteres de alquilo inferior de ácidos gordos C8-C22 tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, e laurato de metilo; ésteres de dialquilo (inferior) de diácidos C6-C22 tais como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos gordos C8-C22 tais como monolaurato de glicerilo; éter de polietilenoglicol de álcool tetrahidrofurfurílico; polietilenoglicol, propilenoglicol; 2-(2-etoxietoxi)-etanol; éter monometilico de dietilenoglicol; éteres de alquilarilo de óxido de polietileno; éteres de monometilo de óxido de polietileno; éteres de dimetilo de óxido de polietileno; sulfóxido de dimetilo; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona; e terpenos. Potenciadores da penetração adicionais adequados para utilização podem ser encontrados no Documento de Patente dos Estados Unidos N° 10/032.163.
Numa forma de realização, os pró-fármacos de canabidiol podem ser combinados com um agente de gelificação ou espessante. Exemplos não limitantes de agentes espessantes (também conhecidos como agentes de gelificação) que podem ser utilizados no presente documento incluem polímeros aniónicos tais como ácido poliacrílico (CARBOPOL® por Noveon, Inc., Cleveland, Ohio), carboxipolimetileno, carboximetilcelulose e semelhantes, incluindo derivados de polímeros de Carbopol®, tais como Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 e Carbopol® EZ-3, e outros polímeros tais como emulsificantes poliméricos de Pemulen®, e policarbófilos de Noveon®. Agentes espessantes, potenciadores e adjuvantes adicionais podem, no geral, ser encontrados em The Science and Practice of Pharmacy de Remington bem como em Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000. Os agentes espessantes ou agentes de gelificação estão presentes numa quantidade suficiente para proporcionar as propriedades reológicas desejadas da composição. De forma ilustrativa, um ou mais agentes espessantes ou agentes de gelificação farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 0,1%, cerca de 0,25%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 1,25%, cerca de 1,5%, cerca de 1,75%, cerca de 2,0%, cerca de 2,25%, cerca de 2,5%, cerca de 2,75%, cerca de 3,0%, cerca de 3,25%, cerca de 3,5%, cerca de 3,75%, cerca de 4,0%, cerca de 4,25%, cerca de 4,5%, cerca de 4,75%, cerca de 5,0%, cerca de 5,25%, cerca de 5,5%, cerca de 5,75%, cerca de 6,0%, cerca de 6,25%, cerca de 6,5%, cerca de 6,75%, cerca de 7,0%, cerca de 7,25%, cerca de 7,5%, cerca de 7,75%, cerca de 8,0%, cerca de 8,25%, cerca de 8,5%, cerca de 8,75%, cerca de 9,0%, cerca de 9,25%, cerca de 9,5%, cerca de 9,75%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 11,5%, cerca de 12%, cerca de 12,5%, cerca de 13%, cerca de 13,5%, cerca de 14%, cerca de 14,5% ou cerca de 15%.
Numa forma de realização um agente neutralizante está opcionalmente presente para auxiliar na formação de um gel. Agentes neutralizantes adequados incluem hidróxido de sódio (por exemplo, como uma mistura aquosa), hidróxido de potássio (por exemplo, como uma mistura aquosa), hidróxido de amónio (por exemplo, como uma mistura aquosa), trietanolamina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l, 3 propanodiol), aminometil propanol (AMP), tetrahidroxipropil etileno diamina, diisopropanolamina, Ethomeen C-25 (Armac Industrial Division), Di-2 (etilhexil) amina (BASF-Wyeotte Corp., Intermediate Chemicals Division), tri-amilamina, Jeffamine D-1000 (Jefferson Chemical Co.), b-Dimetilaminopropionitrito (American Cyanamid Co.), Armeen CD (Armac Industrial Division), Alamine 7D (Henkel Corporation), dodecilamina e morfolina. O agente neutralizante está presente numa quantidade suficiente para formar um gel que é adequado para o contacto com a pele de um mamífero.
Numa forma de realização, a formulação é um gel, uma pomada, um creme ou um penso transdérmico e compreende um pró-fármaco de canabidiol, opcionalmente um agente potenciador da penetração, um agente espessante, um álcool inferior, tal como etanol ou isopropanol; e água. Noutra forma de realização, a formulação é um gel, uma pomada, um creme ou um penso transdérmico, adicionalmente compreendido por uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou trietanolamina ou uma solução aquosa de hidróxido de potássio, ou uma combinação das mesmas, numa quantidade suficiente, tal como é conhecido na técnica, para auxiliar o agente de gelificação na formação de um gel.
Numa forma de realização, uma solução de hidróxido de sódio é utilizada, tal como, por exemplo, solução de hidróxido de sódio a 0,1 N, solução de hidróxido de sódio a 0,2 N, solução de hidróxido de sódio a 0,5 N, solução de hidróxido de sódio a 1,0 N, solução de hidróxido de sódio a 1,5 N, solução de hidróxido de sódio a 2,0 N, ou qualquer outra solução adequada para proporcionar uma quantidade suficiente do hidróxido de sódio aquoso para formar o gel desejado. Numa forma de realização, a composição resulta da combinação de um agente de gelificaç4ao com um agente neutralizante tal como 1% até cerca de 10% (p/p) de hidróxido de sódio a 0,1 N. Claro que, outros agentes neutralizantes adequados podem ser utilizados, tal como podem ser outras concentrações de hidróxido de sódio aquoso, desde que exista uma quantidade suficiente de iões OH” para auxiliar na formação de um gel.
Formas de realização adicionais incluem as seguintes composições:
Formulação de gel utilizada com pensos transdérmicos (18 mg/ml de CBD ou pró-fármaco de canabidiol)
75,2% propilenoglicol, USP
18,8% água estéril para injeção, USP 6,0% éter monoetílico de dietilenoglicol
(Transcutol HP), EP/USP/NF
5,0% hidroxietilcelulose (Natrosol®), NF baseado no peso dos outros três componentes
Formulação em gel utilizada para esfregar na pele 72,5-67,5% etanol absoluto, USP/NF
20,38-15,38% água estéril para injeção, USP 4,72% NaOH a 0,1 N (NF) em água estéril para
injeção, USP 1-10% canabidiol ou pró-fármaco de canabidiol
0,9% Carbopol 980®, NF
0,5% miristato de isopropilo, USP/NF
Formulação de Gel
78,1% etanol absoluto, USP/NF
15,3% água estéril para injeção, USP
1,5% trietanolamina, NF 3,5% canabidiol ou pró-fármaco de canabidiol
1,0% Carbopol 980®, NF
0,6% miristato de isopropilo, USP/NF
Formulação de Gel
91,75-82,75% etanol absoluto, USP/NF
5,0% propilenoglicol, USP 1-10% canabidiol ou pró-fármaco de canabidiol 1,25% cocoalquiloaminas de polioxietileno (15) (Ethomeen® C/25)
0,5% Carbopol 980®, NF
0,5% miristato de isopropilo, USP/NF
As composições descritas no presente documento compreendem opcionalmente um ou mais agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis como excipientes. Exemplos não limitantes de tensioativos que podem ser utilizados como agentes humectantes em composições da divulgação incluem compostos de amónio quaternário, por exemplo cloreto de benzalconio, cloreto de benzetonio e cloreto de cetilpiridinio, sulfosuccinato de sódio de dioctilo, éteres de polioxietileno-alquilfenilo, por exemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, e octoxinol 9, poloxámeros (copolimeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno), óleos e glicéridos de ácidos gordos de polioxietileno, por exemplo mono e diglicéridos cápricos/caprilicos de polioxietileno (8) (por exemplo, Labrasol™ de Gatte-fossé), óleo de rícino de polioxietileno (35) e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (40); éteres de alquilo de polioxietileno, por exemplo éter cetoestearílico de polioxietileno (20), ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, por exemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitano de polioxietileno, por exemplo polisorbato 20 e polisorbato 80 (por exemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol, por exemplo laurato de propilenoglicol (por exemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sódio, ácidos gordos e sais dos mesmos, por exemplo ácido oléico, oleato de sódio e oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos gordos de glicerilo, por exemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitano, por exemplo monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e monoestearato de sorbitano, tiloxapol, e misturas dos mesmos. Tais agentes humectantes, se presentes, constituem em total cerca de 0,25% até cerca de 15%, cerca de 0,4% até cerca de 10%, ou cerca de 0,5% até cerca de 5%, do peso total da composição. De forma ilustrativa, um ou mais agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 0,25%, cerca de 0,5%, cerca de 0,75%, cerca de 1%, cerca de 1,25%, cerca de 1,5%, cerca de 1,75%, cerca de 2,0%, cerca de 2,25%, cerca de 2,5%, cerca de 2,75%, cerca de 3,0%, cerca de 3,25%, cerca de 3,5%, cerca de 3,75%, cerca de 4,0%, cerca de 4,25%, cerca de 4,5%, cerca de 4,75%, cerca de 5,0%, cerca de 5,25%, cerca de 5,5%, cerca de 5,75%, cerca de 6,0%, cerca de 6,25%, cerca de 6,5%, cerca de 6,75%, cerca de 7,0%, cerca de 7,25%, cerca de 7,5%, cerca de 7,75%, cerca de 8,0%, cerca de 8,25%, cerca de 8,5%, cerca de 8,75%, cerca de 9,0%, cerca de 9,25%, cerca de 9,5%, cerca de 9,75% ou cerca de 10%.
As composições descritas no presente documento compreendem opcionalmente um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo antiaderentes e/ou deslizantes) como excipientes. Lubrificantes adequados incluem, seja individualmente ou em combinação, beenato de glicerilo (por exemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico e sais dos mesmos, incluindo magnésio (estearato de magnésio), estearatos de cálcio e sódio; óleos vegetais hidrogenados (por exemplo, Sterotex™); sílica coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sódio; acetato de sódio; fumarato de sódio; cloreto de sódio; DL-leucina; PEG (por exemplo, Carbowax™ 4000 e Carbowax™ 6000) ; oleato de sódio; lauril sulfato de sódio; e lauril sulfato de magnésio. Tais lubrificantes, se presentes, constituem em total cerca de 0,1% até cerca de 10%, cerca de 0,2% até cerca de 8%, ou cerca de 0,25% até cerca de 5%, do peso total da composição. De forma ilustrativa, um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1,0%, cerca de 1,1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,3%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,6%, cerca de 1,7%, cerca de 1,8%, cerca de 1,9%, cerca de 2,0%, cerca de 2,1%, cerca de 2,2%, cerca de 2,3%, cerca de 2,4%, cerca de 2,5%, cerca de 2,6%, cerca de 2,7%, cerca de 2,8%, cerca de 2,9%, cerca de 3,0%, cerca de 3,1%, cerca de 3,2%, cerca de 3,3%, cerca de 3,4%, cerca de 3,5%, cerca de 3,6%, cerca de 3,7%, cerca de 3,8%, cerca de 3,9%, cerca de 4,0%, cerca de 4,1%, cerca de 4,2%, cerca de 4,3%, cerca de 4,4%, cerca de 4,5%, cerca de 4,6%, cerca de 4,7%, cerca de 4,8%, cerca de 4,9%, cerca de 5,0%, cerca de 5,1%, cerca de 5,2%, cerca de 5,3%, cerca de 5,4%, cerca de 5,5%, cerca de 5,6%, cerca de 5,7%, cerca de 5,8%, cerca de 5,9%, cerca de 6,0%, cerca de 6,1%, cerca de 6,2%, cerca de 6,3%, cerca de 6,4%, cerca de 6,5%, cerca de 6,6%, cerca de 6,7%, cerca de 6,8%, cerca de 6,9%, cerca de 7,0%, cerca de 7,1%, cerca de 7,2%, cerca de 7,3%, cerca de 7,4%, cerca de 7,5%, cerca de 7,6%, cerca de 7,7%, cerca de 7,8%, cerca de 7,9%, cerca de 8,0%, cerca de 8,1%, cerca de 8,2%, cerca de 8,3%, cerca de 8,4%, cerca de 8,5%, cerca de 8,6%, cerca de 8,7%, cerca de 8,8%, cerca de 8,9%, cerca de 9,0%, cerca de 9,1%, cerca de 9,2%, cerca de 9,3%, cerca de 9,4%, cerca de 9,5%, cerca de 9,6%, cerca de 9,7%, cerca de 9,8%, cerca de 9,9% ou cerca de 10,0%.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento compreendem opcionalmente um emoliente. Emolientes ilustrativos incluem óleo mineral, misturas de óleo mineral e álcoois de lanolina, álcool cetilico, álcool cetoestearilico, petrolato, petrolato e álcoois de lanolina, cera de ésteres de cetilo, colesterol, glicerina, monoestearato de glicerilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lecitina), caproato de alilo, extrato de Althea officinalis, álcool araquidílico, argobase EUC, dicaprilato/dicaprato de butilenoglicol, acácia, alantoina, carragenina, cetil dimeticona, ciclometicona, sucinato de dietilo, beenato de dihidroabietilo, adipato de dioctilo, laurato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, laurato de isoamilo, octanoato, lanolina PEG-75, laurato de sorbitano, óleo de nozes, óleo de gérmen de trigo, amêndoa super refinada, sésamo super refinado, soja super refinada, palmitato de octilo, triglicérido caprílicio/cáprico e cocoato de glicerilo. Um emoliente, se presente, está presente nas composições descritas no presente documento numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 30%, cerca de 3% até cerca de 25%, ou cerca de 5% até cerca de 15%, em peso. De forma ilustrativa, um ou mais emolientes estão presentes numa quantidade total de cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, cerca de 15%, cerca de 16%, cerca de 17%, cerca de 18%, cerca de 19%, cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24%, cerca de 25%, cerca de 26%, cerca de 27%, cerca de 28%, cerca de 29%, ou cerca de 30%, em peso.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento compreendem um conservante antimicrobiano. Preservativos antimicrobianos ilustrativos incluem ácidos, incluindo mas não limitados a ácido benzoico, ácido fenólico, ácido sórbico, álcoois, cloreto de benzetonio, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, propilparabeno, propionato de sódio, ou timerosal. O conservante antimicrobiano, se presente, está presente numa quantidade de cerca de 0,1% até cerca de 5%, cerca de 0,2% até cerca de 3%, ou cerca de 0,3% até cerca de 2%, por peso, por exemplo cerca de 0,2%, cerca de 0,4%, cerca de 0,6%, cerca de 0,8%, cerca de 1%, cerca de 1,2%, cerca de 1,4%, cerca de 1,6%, cerca de 1,8%, cerca de 2%, cerca de 2,2%, cerca de 2,4%, cerca de 2,6%, cerca de 2,8%, cerca de 3,0%, cerca de 3,2%, cerca de 3,4%, cerca de 3,6%, cerca de 3,8%, cerca de 4%, cerca de 4,2%, cerca de 4,4%, cerca de 4,6%, cerca de 4,8%, ou cerca de 5%.
As composições descritas no presente documento opcionalmente compreendem um ou mais agentes emulsificantes. 0 termo "agente emulsificante" refere-se a um agente capaz de diminuir a tensão superficial entre uma fase não polar e polar e inclui compostos definidos noutro sitio como agentes "auto-emulsificantes". Agentes emulsificantes adequados podem ser provenientes de qualquer classe de agentes emulsificantes farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidratos de carbono, proteínas, álcoois de alta massa molecular, agentes humectantes, ceras e sólidos finamente divididos. 0 agente emulsificante opcional, se presente, está presente numa composição numa quantidade total de cerca de 1% até cerca de 15%, cerca de 1% até cerca de 12%, cerca de 1% até cerca de 10%, ou cerca de 1% até cerca de 5% em peso da composição. De forma ilustrativa, um ou mais agentes emulsificantes estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, ou cerca de 15%.
Noutra forma de realização, o solvente imiscível em água compreende propilenoglicol, e está presente numa composição numa quantidade de cerca de 1% até cerca de 99%, em peso da composição, por exemplo cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95% ou cerca de 99%.
As composições descritas no presente documento podem compreender opcionalmente um ou mais agentes ligantes. Os agentes ligantes podem ser tanto secos com húmidos. Agentes ligantes secos podem incluir hidratos de carbono simples e complexos (por exemplo, sacarose, glucose, frutose, maltose, lactose, maltodextrinas, amido, amidos modificados, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, e eritritol), celulose, e derivados celulósicos (por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, e hidroxietilcelulose). Agentes ligantes húmidos podem incluir, polivinil pirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, goma xantana, goma de carragenina, goma de alfarroba, alginatos, e acácia. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de selecionar o agente de ligação apropriado e a concentração relativa do agente de ligação.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento podem conter desintegrantes, tal como amido glicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose, celulose microcristalina e amido. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de selecionar o desintegrante apropriado e a concentração relativa do desintegrante.
Numa forma de realização adicional, as composições divulgadas no presente documento podem conter lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, talco, óleos vegetais, e ceras. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de selecionar o lubrificante apropriado e a concentração relativa do lubrificante.
As composições descritas no presente documento podem também compreender opcionalmente um ou mais potenciadores de sabor, tais como edulcorantes, incluindo aspartame, acesulfame de potássio, sucralose e sacarina ou agentes para mascarar o sabor, tais como aromatizantes. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de selecionar o potenciador de sabor ou agente para mascarar o sabor apropriado e a concentração relativa do potenciador de sabor ou agente para mascarar o sabor.
Utilizações Terapêuticas
Numa forma de realização, composições divulgadas no presente documento compreendem um ou mais pró-fármacos de canabidiol numa quantidade total de entre cerca de 0,1% e cerca de 95% em peso da composição, por exemplo cerca de 0,1%, cerca de 0,2%, cerca de 0,3%, cerca de 0,4%, cerca de 0,5%, cerca de 0,6%, cerca de 0,7%, cerca de 0,8%, cerca de 0,9%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% ou cerca de 95%. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz", tal como utilizado no presente documento refere-se a uma quantidade de composto ou agente que é suficiente para provocar a resposta terapêutica e/ou profilática necessária ou desejada, tal como o contexto de tratamento particular possa exigir.
Deverá entender-se que uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz de um fármaco para um indivíduo depende inter alia do peso corporal do indivíduo, bem como de outros fatores conhecidos para um perito na especialidade. Um "indivíduo" no presente documento ao qual um agente terapêutico ou composição do mesmo pode ser administrada, inclui mamíferos tais como um indivíduo humano de qualquer sexo e de qualquer idade, e também inclui qualquer animal não humano, particularmente um animal de companhia ou doméstico, de forma ilustrativa um gato, cão ou cavalo bem como animais de laboratório tais como porquinhos-da-índia
Os termos "tratar", "tratado", "tratando" e "tratamento" devem ser amplamente compreendidos como referindo-se a qualquer resposta a, ou antecipação de, uma condição médica num mamífero, particularmente um ser humano, e incluem mas não estão limitados a: (i) prevenir a ocorrência da condição médica num indivíduo, que pode ou não ser predisposto para a condição, mas que ainda não foi diagnosticado com a condição e, consequentemente, o tratamento constitui um tratamento profilático para a condição médica; (ii) inibir a condição médica, isto é, travar, abrandar ou atrasar o início, desenvolvimento ou progressão da condição médica; ou (iii) aliviar a condição médica, isto é, causar a regressão da condição médica.
Numa forma de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de canabinoide é administrada para tratar uma condição médica selecionada a partir do grupo que consiste em: náusea, emese, dor, síndrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerigenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada com nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actinica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contacto, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, sindrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculo-esquelética, complicações neuropáticas pós-operatórias, polimiosite, tenossinovite não especifica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, artrite reumatoide juvenil e inibição do crescimento capilar.
Formas Farmacêuticas
Numa forma de realização, uma unidade de dosagem única de qualquer formulação compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz de um pró-fármaco de canabidiol.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração transdérmica. Noutra forma de realização, as composições administráveis por via transdérmica estão adaptadas para administração em e/ou à volta do abdómen, costas, peito, pernas, braços, couro cabeludo ou outra superfície cutânea adequada e podem incluir formulações nas quais o pró- fármaco de canabidiol é administrado em pensos transdérmicos, pomadas, cremes, suspensões, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Noutra forma de realização, composições descritas no presente documento que são administráveis por via transdérmica incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é colocado numa formulação de glicol ou gel.
Numa forma de realização, composições descritas no presente documento são adequadas para administração tópica. Noutra forma de realização, as composições administráveis por via tópica estão adaptadas para administração em e/ou à volta do abdómen, costas, peito, pernas, braços, couro cabeludo ou outra superfície cutânea adequada e podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é administrado em pensos transdérmicos, pomadas, cremes, suspensões, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração oral. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via oral incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é administrado em comprimidos, cápsulas, suspensões, xaropes ou líquidos. Numa forma de realização adicional, a composição pode ser formulada como comprido ou cápsula de ação prolongada ou libertação prolongada. Numa forma de realização adicional, a forma farmacêutica oral pode ser revestida com revestimento entérico utilizando composições e técnicas conhecidas para um perito na especialidade.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração bucal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via bucal incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é administrado em pastinhas, pulverizações, géis, pastas, comprimidos solúveis ou tiras solúveis.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração sublingual. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via sublingual incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é administrado em pastinhas, pulverizações, géis, pastas, comprimidos solúveis ou tiras solúveis.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração injetável. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via injetável incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é administrado como uma injeção intravenosa, intratecal, subcutânea ou de depósito.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração retal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via retal incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é colocado em supositórios, pomadas, cremes, suspensões, soluções, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração vaginal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via vaginal incluem formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é colocado em supositórios, pomadas, cremes, suspensões, soluções, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração ocular. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via ocular podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é colocado em pomadas, suspensões, soluções, géis ou pulverizações.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração nasal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via nasal podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de canabidiol é colocado em pomadas, suspensões, soluções, loções, pastas, géis, pulverizações ou névoas.
EXEMPLOS
Exemplos que não caiam dentro do âmbito das reivindicações destinam-se a propósitos ilustrativos apenas.
EXEMPLO 1 SECÇÃO I. RESUMO 0 objetivo foi sintetizar canabidiol e pró-fármacos de canabidiol e avaliar a permeação de canabidiol e dos seus pró-fármacos através da pele abdominal humana in vitro. Canabidiol e cinco pró-fármacos de canabidiol foram sintetizados e testados. Células de difusão de fluxo continuo foram utilizadas para os estudos de permeação. Sais equilibrados de Hanks tamponados com HEPES contendo PEG 400 (polietilenoglicol) a 40% com gentamicina foram utilizados para o compartimento recetor. A solução dadora estava composta quer de solução de propilenoglicol (PG) a 100% ou uma formulação em gel esfregada. Os valores de fluxo e de tempo de atraso do canabidiol e pró-fármacos de canabidiol foram obtidos a partir dos perfis de permeação. A acumulação de fármaco na pele depois de uma experiência de difusão de 24 ou 36 h foi determinada como pmol/g de peso do tecido húmido.
Estes pró-fármacos também possuem propriedades físico-químicas melhoradas que os tornam candidatos adequados para uma melhor distribuição através de outras vias de administração, incluindo oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal ou vaginal.
SECÇÃO II. METODOLOGIA 1.0 Propósito: Sintetizar pró-fármacos de canabidiol e avaliar a permeação de canabidiol e pró-fármacos de canabidiol na pele humana in vitro.
2.0 Detalhes da pele
As amostras de pele utilizadas nas experiências seguintes foram obtidas a partir de cirurgia de redução abdominal e dermatomizadas para uma espessura de aproximadamente 200 pm. As amostras de pele utilizadas no presente documento foram congeladas a -20 °C durante menos de seis meses. 3.0 Produtos químicos
Os produtos químicos utilizados na experiência incluem: acetonitrilo (grau HPLC), ácido trifluoroacético, trietilamina, ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina etanossulfónico (HEPES), sulfato de gentamicina, ácido p-tolueno sulfónico, 4-dimetilaminopiridina, miristato de isopropilo (IPM), hidróxido de sódio, e bicarbonato de sódio foram comprados através de Fisher Scientific (Fairlawn, NJ) . Metanol (grau HPLC), acetonitrilo (grau HPLC), ácido 3-0-etoxi-propiónico, éter de dietilo, Ν,Ν1-diciclohexil carbodiimida, N,N-dimetilglicina polietilenoglicol 400 (PEG 400), e sulfato de sódio anidro foram comprados através de VWR (West Chester, PA) . Propilenoglicol (PG), olivetol, cloroformato de clorometilo, isocianato de etilo, etanol absoluto, e pó modificado de sais equilibrados de Hanks foram comprados a partir de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Éter de petróleo, acetato de etilo, hexano, clorofórmio, e diclorometano foram obtidos a partir da University of Kentucky Chemical Stores (Lexington, KY) . ( + ) -(IS, 4R)-p-Menta-2,8-dien-l-ol foi comprado a partir de Norac, Inc.(Azusa, CA). Carbopol® 980 foi obtido a partir de Noveon, Inc. (Clevele, OH). Água nanopura foi obtida a partir de um sistema de filtração Barnstead (Dubuque, IA). 4.0 Síntese de canabídíol e pró-fármacos de canabidiol 4.1 Síntese de canabidiol
Olivetol (920 mg, 0,00511 mol) e ácido p-tolueno sulfónico (PTSA) (110 mg, 0.000578 mol) foram dissolvidos em benzeno; a mistura de reação resultante foi azeotropada durante 2,5 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e sob árgon (+)-(IS,4R)-p-Menta-2,8-dien-l-ol (586 mg, 0,00385 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 30 min. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com éter de dietilo e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e foi seca em sulfato de sódio anidro. A camada de éter foi evaporada e purificada em coluna de sílica utilizando éter de petróleo e éter de dietilo (98:2) como eluente. Por último 300 mg de canabidiol (300 mg) foram recolhidos (24%). RMN (CDC13) : 6,23-6,41 (m, 2H) , 5,99 (s, 1H, permutável com D20), 5, 66 (s, 1H) , 4,56 (s, 1H) , 4,49 (sl, 1H, permutável com D20) 4,46 (s, 1H), 3,96 (m, 1H) , 2,00- 2,47 (m, 5H),1,87 (m, 5H), 1,46-1,83 (m, 6H), 1,23-1,48 (m, 3H), 0,96-1,00 (m, 3H). 4.2 Síntese de ALL00101 β-alanina,N,N-dimetil (0,600 mg, 0,00512 mol), N,N'- diciclohexil carbodiimida (DCC) (1,05 g, 0,00512 mol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (85 mg) foram dissolvidos em diclorometano (DCM) e agitados sob azoto durante 2 h; mais tarde, canabidiol (806 mg, 0,00264 mol) em DCM foi adicionado, a mistura de reação resultante foi agitada durante a noite e o sólido foi filtrado em celite. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica produzindo 300 mg (26,48%) de composto final (ALL00101) . 4.3 Síntese de ALL00102
Canabidiol (216 mg, 0,0006878 mol) foi dissolvido em diclorometano e a mistura de reação foi arrefecida até 0 °C em banho de gelo e cloroformato de clorometilo (177 mg, 0,001375 mol) foi adicionado gota a gota em até 30 min e a mistura de reação agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada com água, a camada orgânica combinada foi seca, evaporada, e purificada em coluna de sílica utilizando éter de petróleo e éter de dietilo (9:1) como eluente. O composto do titulo foi um composto oleoso (130 mg, 37%) . Este composto oleoso (130 mg, 0.000260 mol) foi tratado com excesso de dietilamina para dar o composto alvo (31,5 mg, 21%) . RMN 3H (CDC13) : 6,90 (s, 2H) , 5, 83-5, 84 (dd, 4H) , 5,19 (S, 1H, etilénico cíclico), 4,54-4,55 (d, 1H), 4,44-4,44 (d, 1H) , 3,50-3,55 (m, 1H) 2,57-2, 62 (m, 3H) , 1,90-2,12 (m, 2H) , 1,34-1,59, 1, 62-1, 64 (m, 11H), 1,30-1,33 (m, 5H) , 0, 90-0, 92 (m, 3H) RMN-13C (CDC13) : 13, 89, 19,27, 22,30, 23,31, 28,48, 30,02, 30,22, 31,23, 35,05, 37,87, 45,63, 72,19, 72,23, 72,28, 111,05, 122,12, 122,15, 122,18, 134,28, 142,53, 147,13, 149, 10, 151,34 RMN 3H (CDC13) : 6,81 (s, 2H) , 5,42 (s, 1H) , 4,68 (dd, 2H) , 3,69 (m, 1H) , 3,24-
3,47 (m, 10H), 2,49-2,57 (m, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,69-1,95 (m, 12 H) , 1,15-1,46 (m, 17H) , 0, 93-0,95 (m, 3H) RMN-13C (CDCI3) : 13,71, 14,35, 14,62, 20,53, 22,76, 23, 65, 29,50, 30,82, 30,99, 31,98, 35,62, 38,80, 41,61, 42,20, 46,08, 110,90 125,63, 126,36, 131,61, 141,50, 148,04, 150,30, 153, 92 . 4.4 Síntese de ALL00103 Ácido 3-O-etoxi-propiónico (0,507 mg, 0,0042 mol), DCC (889 mg, 0,00429 mol), e DMAP (138 mg) foram dissolvidos em DCM sob azoto, agitando durante 2 h. Canabidiol (450 mg, 0,00143 mol) foi adicionado em DCM durante 30 min e a mistura de reação resultante foi agitada durante a noite. O sólido foi filtrado através de celite, o filtrado purificado utilizando éter de petróleo (75:25), e éter de dietilo foi utilizado como diluente dando 210 mg (51,4%) de um composto final oleoso. RMN 3H (CDCI3) : 6,78 (s, 2H) , 5,20 (s, 1H) , 4,45-4,53 (dd, 2H) , 3,77-3,80 (m, 4H) , 3,58 (m, 1H) , 3,50-3,57 (t, 4H) , 2,57-2, 90 (m, 4H) , 2,51-2,56 (t, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H) , 1,61-1,90 (m, 2H) , 1,57-1, 65 (m, 9H) , 1,30-
1,32 (m, 4H) , 1,21-1,29 (t, 6H) , 0,85-0, 90 (m, 3H) RMN-13C (CDCI3) : 14,25, 15,35, 19,84, 22, 68, 23,59, 28, 97, 30,56, 30,70, 31,67, 35,39, 38,46, 45,82, 65,78, 66,68, 111,13, 124,69, 126,02, 141,94, 147,80, 149,58, 169,78. 4.5 Síntese de ALL00104
Canabidiol (284 mg, 0,000904 mol) e trietilamina (0,482 ml, 0.00226 mol) foram dissolvidos em DCM e agitados à temperatura ambiente durante 1 h. Isocianato de etilo (0,1419 ml, 0,00180 mol) foi adicionado gota a gota durante 10 min para dar a mistura de reação que foi agitada durante a noite. Os solventes foram evaporados e o produto bruto purificado em coluna de sílica utilizando hexano:acetato de etilo (8:2) como eluente. O composto final (260 mg, 63%) recolhido foi um semissólido. RMN 3H (CDC13) : 6,77 (s, 2H) , 5,30 (m, 1H) , 4,11 (sl,2H), 4,42 (s, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 3,15 (m, 4H) , 2,46- 2,64 (m, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,88 (2H) , 1,25-1, 66 (m, 10H),
1,30 (m, 5H) , 1,17-1,22 (m, 5H) , 0,88 (m, 3H) RMN-13C (CDC13) : 14,36, 14,53, 15,53, 19, 87, 22,80, 23,71, 25, 02, 29,17, 30,75, 30,90, 31,87, 35,61, 36,44, 36,97, 38,26, 46,24, 111,14, 124,60, 127,12, 132,37, 141,76, 147,97, 149,87, 154,26. 4.6 Síntese de ALL00105
Canabidiol (280 mg, 0,000890 mol) foi adicionado par ativar DCC (550 mg, 0,00267 mol), DMAP (429 mg, 0,00133 mol), e N,N-dimetilglicina (275 mg, 0,002678 mol) em DCM à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite sob azoto, o sólido na mistura de reação foi filtrado através de celite e a mistura de reação purificada em coluna de sílica utilizando clorofórmio e metanol (97:3) como eluente, dando 70 mg de composto final (10,07%) . RMN 3H (CDC13) : 6,42 (s, 2H) , 5,12 (s, 1H) , 4,20-4,40 (dd, 2H) , 2,21 (s, 4H) , 2,34-2,40 (m, 1H) , 2,20-2,34 (m, 13H), 2,00-2,10 (m, 3H), 1,29-1,42 (m, 10H), 1,13-1,26 (m, 4H) , 0,91-0,92 (m, 3H) RMN-13C (CDC13) : 14,36, 20,16, 22,80, 23,90, 29,12, 30,67, 30,85, 31,75, 35,53, 38,86, 45,57, 45.86, 60,16, 111,23, 124,69, 125,94, 132,71, 142,17, 147.86, 149,38, 168,73. 5.0 Estudos de permeação cutânea in vitro 5.1 Preparação de fluido recetor 1 1 de fluido recetor foi preparado medindo 1 1 de água nanopura numa proveta. 90% da água foi adicionada a um balão Erlenmeyer. Sais de Hanks (1 frasco) foram adicionados à água juntamente com 5,96 g de HEPES e 0,35 g de bicarbonato de sódio. O pH da solução foi ajustado com solução de hidróxido de sódio a 1 N até pH de 7,4. A água restante foi adicionada e o fluido recetor foi filtrado através de um filtro de 0,2 μ (Millipore, Billerica, MA) . 50 mg de gentamicina foram adicionados ao fluido recetor filtrado e 400 ml do fluido recetor foram removidos e substituídos com 400 ml de PEG 400. 5.2 Preparação de formulações de fármaco
Duas formulações diferentes foram utilizadas para carregar o compartimento dador. Os fármacos foram feitos em PG a 100% ou uma formulação de gel. Para a solução de PG, aproximadamente 50-120 mg do fármaco apropriado foi pesado para dentro de um tubo de cultura de vidro silanizado. A formulação de gel resultou da mistura de etanol absoluto, água nanopura, IPM, Carbopol® 980, solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,1 N e do fármaco respetivo. 5.3 Experiências de permeação
Pele dermatomizada recolhida de abdominoplastia, armazenada a -20°C, foi utilizada para as experiências. Um sistema de células de difusão de fluxo contínuo PermeGear (In-Line, Riegelsville, PA) foi utilizado para os estudos de permeação cutânea.
As células de difusão foram mantidas a 32 °C com um banho de água circulante. Pele epidérmica humana foi disposta na célula de difusão com o estrato córneo (camada superior da pele) de frente para o compartimento dador. A área de permeação da pele foi de 0,95 cm2. Os dados foram recolhidos a partir de um dador de pele humana com três a quatro células de difusão por tratamento. A solução recetora foi sais equilibrados de Hanks tamponados com HEPES com gentamicina contendo PEG 400 a 40% a um pH de 7,4 e a taxa de fluxo foi ajustada para 0,8 ml/h. Cada célula foi carregada com 0,050 ml da respetiva formulação do fármaco (solução dadora) ou com 0,035 ml de formulação de gel que foi esfregada na pele durante 15 seg com uma vareta revestida de Teflon. A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. As células de difusão foram cobertas com uma tampa durante todo o período do estudo.
As amostras foram recolhidas para dentro de frascos de cintilação em incrementos de 3 h para 24 h ou 36 h. Todas as amostras foram armazenadas a 4 °C até serem extraídas. Uma alíquota (0,5 ml) da amostra de difusão foi colocada num frasco de HPLC silanizado e 0,5 ml de acetonitrilo foram adicionados à amostra, capeados e submetidos a vórtice.
No final da experiência, o tecido cutâneo foi removido da célula de difusão, enxaguado com água nanopura, e secas com uma toalha de papel. A pele foi decapada duas vezes utilizando fita para livros (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover formulação do fármaco aderida à superfície do tecido. A área de pele em contacto com o fármaco foi cortada, picada e colocada num frasco de cintilação pré-pesado. Dez ml de acetonitrilo foram adicionados ao frasco e o fármaco foi extraído da pele através de agitação à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte uma alíquota de 0,1 ml foi removida e diluída com 0,9 ml adicionais de acetonitrilo. A amostra diluída foi adicionada ao frasco de HPLC silanizado para análise.
No final da experiência, uma alíquota de 0,01 ml da solução dadora de PG foi removida e adicionada ao frasco de cintilação contendo 10 ml de acetonitrilo. Os frascos foram submetidos a vórtex e depois sonicados durante 15 min. Uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise.
7.0 Análise de dados A quantidade cumulativa de fármaco recolhido no compartimento recetor foi traçada como uma função do tempo. 0 valor de fluxo para uma dada experiência foi obtido a partir da inclinação de uma porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. 0 tempo de atraso foi obtido a partir da intercessão com x da porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. Nos Quadros 11-14, os resultados combinados do pró-fármaco distribuído e canabidiol a partir do pró-fármaco são listados como o "canabidiol total". Estes valores representam os dados como equivalentes de canabidiol total distribuídos sob a forma de canabidiol e/ou pró-fármaco.
SECÇÃO III. RESULTADOS Não foram relatados pontos de fusão para o canabidiol ou os pró-fármacos de canabidiol uma vez que todos os compostos se encontravam sob a forma de óleos. ALL00101 e ALL00102 permearam através da pele humana como canabidiol. Não foi encontrado pró-fármaco intacto nas amostras de difusão (amostras recetoras) tanto para ALL00101 ou ALL00102. Tanto canabidiol como pró-fármaco intacto foram encontrados nas amostras de disposição (teciduais) de pele. ALL00101 e ALL00102 tiveram canabidiol total mais elevado na pele em comparação com canabidiol. Não foi observada melhoria do fluxo com os pró-fármacos ALL00101 ou ALL00102. ALL00103 e ALL00104 não permearam (ou estavam abaixo do limite de deteção) através da pele com ambas a solução dadora de PG e a formulação de gel. Algum pró-fármaco intacto foi encontrado nas amostras de pele mas muito pouco canabidiol foi detetado para ALL00103 e ALL00104. A melhoria de fluxo média entre duas experiências de formulação de gel de ALL001005 foi de 2,5. ALL00105 permeou principalmente como um pró-fármaco intacto. A quantidade cumulativa de equivalentes de canabidiol total (nmol) distribuídos a partir de ALL00105 foi 3,1-5,9 vezes mais alta quando comparada com canabidiol. Os mesmos resultados não foram observados com a solução dadora de propilenoglicol que não mostrou qualquer melhoria. Além do fluxo melhorado com ALL00105, o tempo de atraso (estudos com formulação de gel) de canabidiol total foi diminuído em 7-8 h em comparação com o fármaco mãe. Um tempo de atraso diminuído beneficia os pacientes, através da distribuição de fármaco mais rápida que é benéfica para a gestão da dor e náusea. Os outros pró-fármacos de canabidiol podem ser bem-sucedidos se as soluções de fármacos forem formuladas com potenciadores ou podem ser úteis no direcionamento à administração de tratamento tópico em vez da administração transdérmica (para níveis sanguíneos sistémicos de fármaco).
Em que "n" é o número de amostras de pele testadas.
Em que "n" é ο número de amostras de pele testadas.
Em que "n" é ο número de amostras de pele testadas.
EXEMPLOS 2, 2A e 2B
Exceto onde indicado abaixo, a metodologia utilizada nos Exemplos 2A e 2B foi a mesma que a metodologia utilizada no Exemplo 2.
SECÇÃO I. RESUMO 0 objetivo foi sintetizar pró-fármacos de canabidiol e avaliar a permeação de canabidiol e vários pró-fármacos de canabidiol através da pele abdominal humana in vitro. Canabidiol e numerosos pró-fármacos de canabidiol foram sintetizados e vários foram testados. Células de difusão de fluxo contínuo foram utilizadas para os estudos de permeação. Sais equilibrados de Hanks tamponados com HEPES contendo PEG 400 a 40% com gentamicina ou PEG 400 aquoso a 40% com gentamicina foram utilizados para o compartimento recetor. A solução dadora estava compreendida de solução 90:8:2 de PG:H20:IPM ou formulação de gel. Os valores de fluxo e de tempo de atraso do canabidiol e pró-fármacos de canabidiol foram obtidos a partir dos perfis de permeação. A acumulação de fármaco na pele depois de uma experiência de difusão de 24, 30 ou 42 horas foi determinada como ymol/g de peso do tecido húmido.
Estes pró-fármacos também possuem propriedades físico-químicas melhoradas que os tornam candidatos adequados para uma melhor distribuição através de outras vias de administração, incluindo oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal ou vaginal.
SECÇÃO II. METODOLOGIA 1.0 Propósito: 0 propósito do exemplo foi sintetizar pró-fármacos de canabidiol e avaliar a permeação de canabidiol e pró-fármacos de canabidiol na pele humana in vitro.
2.0 Detalhes da pele
As amostras de pele utilizadas nas experiências seguintes foram obtidas a partir de cirurgia de redução abdominal e dermatomizadas para uma espessura de aproximadamente 200 pm. As amostras de pele utilizadas no presente documento foram congeladas a -20 °C durante menos de seis meses. 3.0 Produtos químicos
Os produtos químicos utilizados na experiência incluem: ácido trifluoroacético, trietilamina (TEA), ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina etanossulfónico (HEPES), sulfato de gentamicina, miristato de isopropilo (IPM), hidróxido de sódio, octanetiol, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), cloroformato de metilo, e bicarbonato de sódio (NaHCOs) foram comprados através de Fisher Scientific (Fairlawn, NJ) . Metanol (grau HPLC), acetonitrilo (grau HPLC), N, N1—diciclohexil carbodiimida (DCC), N,N-dimetilglicina polietilenoglicol 400 (PEG 400), ácido fórmico, cloreto de acetilo, cloridrato de ácido 3-dimetilaminopropiónico, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), e sulfato de sódio (NaSCg) anidro foram comprados através de VWR (West Chester, PA) . Propilenoglicol (PG) , olivetol, etanol absoluto, trifluoridrato de trietilamina, ácido 2-[2-92-metoxietoxi)etoxi] acético, (R)-( + )-2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo, tetrahidrofurano (THF), trifosgeno, ácido L-(t-butildimetilsililoxi)láctico e pó modificado de sais equilibrados de Hanks foram comprados a partir de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO). Cloridrato de mono-Fmoc-1,4-butanodiamina foi comprado a partir de Novabiochem (San Diego, CA). Acetato de etilo, hexano, e diclorometano (DCM) foram obtidos a partir da University of Kentucky Chemical Stores (Lexington, KY) . ( + ) -(IS,4R)-p-Menta-2,8-dien-l-ol e olivetol foram comprados a partir de Norac, Inc. (Azusa, CA) . Carbopol® 980 foi obtido a partir de Noveon, Inc. (Clevele, OH) . Canabidiol foi comprado a partir de Cayman
Chemical Company (Ann Arbor, MI). Água nanopura foi obtida a partir de um sistema de filtração de água Ultrapura Barnstead NANOpure® Diamond™ (Dubuque, IA) . Árgon e azoto pré-purificado foram comprados a partir de Scott Gross Company (Lexington, KY) . 0 composto ácido 3,6,9,12- tetraoxatridecanoico foi sintetizado de acordo com os procedimentos encontrados em Macromolecules, 39 (12), 3978 -3979, 2006. 4.0 Síntese de pró-fármacos de canabidiol 4.1 Síntese de ALL00101 (bis(3-(dimetilamino)propionato de CBD)) e ALL00150 (3-(dimetilamino)propionato de CBD)
Canabidiol (100 mg, 0,00032 mol), cloridrato de ácido 3-dimetilaminopropiónico (123 mg, 0,00080 mol), e DMAP (117 mg, 0,00096 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (198 mg, 0,00096 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante 5 h à temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado removido através de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. ALL00101 e ALL00150 foram separados e isolados utilizando uma coluna C3 semi-preparatória com ACN:água (70:30). ACN foi removido a partir da fração eluente para cada fração através de evaporação rotatória. A camada aquosa restante foi particionada com DCM e o DCM foi seco sobre sulfato de sódio. DCM foi removido sob uma corrente de azoto e vácuo. Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor de âmbar clara. ALL00101 foi analisado por LC/MS (Waters; Milford, MA) em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 513,42 (M+l, 70%), 257,34 (100%) e 123,06 (15%) .
Para ALL00150, a RMN (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,55(1 H, s 1, ArH) ; 6,40 (1H, d, J=l,8,
ArH) ; 5,98 (1H, s 1, OH); 5,53 (1H, s 1, H-2); 4,59-4,62 (1H, m); 4,45 (1H, s 1); 3,45-3,59 (1H, m, H-3); 2,60-2,83 (4H, m) ; 2,41-2,55 (3H, m) ; 2,30 (6H, s, NMe2) ; 2,16-2,27 (1H, m); 2,03-2,12 (1H, m); 1,70-1,84 (2H, m); 1,77 (3H, s 1, 7-Me); 1,52-1,62 (2H, m); 1,61 (3H, s, 10-Me); 1,24-1,38 (4H, m); 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) 4.2 Síntese de ALL00105 (bis (N,N-dimetilglicinato de CBD)) e ALL00148 (N,N-dimetilglicinato de CBD)
Canabidiol (200 mg, 0,00064 mol), N,N-dimetilglicina (196,8 mg, 0,00191 mol), e DMAB (38,9 mg, 0,00032 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (459,3 mg, 0,00223 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado removido através de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. ALL00105 e ALL00148 foram separados e isolados utilizando uma coluna C8 semi-preparatória com ACN:água (75:25). ACN foi removido a partir da fração eluente para cada fração através de evaporação rotatória. A camada aquosa restante foi particionada com DCM e DCM foi seco sobre sulfato de sódio. DCM foi removido sob uma corrente de azoto e vácuo. Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor de âmbar clara. ALL00105 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 485,31 (M+l). ALL00148 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 417,15 (M+l8, 30%), 315,23 (CBD+1, 100%). 4.3 Síntese de ALL00131 (3,6,9,12-tetraoxatridecanoato de CBD) e ALL00132 (di(3,6,9,12-tetraoxatridecanoato de CBD))
Canabidiol (100 mg, 0,00033 mol), ácido 3,6,9,12-Tetraoxatridecanoico (98,9 mg, 0,00045 mol) preparado de acordo com Macromolecules, 39 (12), 3978 -3979, 2006, e D MAP (11,7 mg, 0, 00010 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (111,4 mg, 0,00046 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante 2 h à temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado removido através de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. ALL00131 e ALL00132 foram separados e isolados utilizando uma coluna de sílica semi-preparatória com gradiente de hexano:acetato de etilo. O solvente de cada fração recolhida foi removido sob vácuo. Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor de âmbar clara.
Para ALL00131, uma RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,56(1 H, s 1, ArH) ; 6,43 (1H, d, J=1,8, ArH); 6,01 (1H, s 1, OH); 5,53 (1H, s 1, H-2); 4,58-4,62 (1H, m) ; 4,43 (1H, s 1); 4,35 (2H, s 1, 0CH2C02) ; 3,76-3,86 (2H, m, PEG); 3,63-3,76 (8H, m, PEG); 3,54-3,57 (2H, m, PEG); 3,47 (1H, s 1, H-3) ; 3,38 (s, 3H, CH2OCH3) ; 2,47-2,53 (2H, m, CH2 benzilico); 2,40-2,47 (1H, m); 2,14- 2,25 (1H, m) ; 2,02-2,14 (1H, m) ; 1, 65-1, 86 (2H, m) ; 1,77 (3H, s 1, 7-Me) ; 1,52-1, 64 (2H, m) ; 1,58 (3H, s, 10-Me); 1,23-1,37 (4H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) .
Para ALL00132, uma RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,75(2H, s, ArH); 5,18 (1H, s 1, H- 2); 4,52-4,55 (1 H, m) ; 4,42-4,45 (1 H, m) ; 4,37, 4,34 e 4,22 (4H, singletos 1, 0CH2C02) ; 3,76-3, 86 (4H, m, PEG); 3,63-3,76 (16H, m, PEG); 3,53-3,57 (4H, m, PEG); 3,43-3,51 (1H, m, H-3); 3,38 (s, 6H, CH2OCH3) ; 2,51-2,62 (3H, m) ; 2,07-2,20 (1H, m) ; 1, 97-2,06 (1H, m) ; 1, 67-1,82 (2H, m) ; 1,66 (3H, s 1, 7-Me); 1,52-1,63 (2H, m); 1,54 (3H, s, 10-Me); 1,23-1,38 (4H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) 4.4 Síntese de ALL00135 (4-aminobutil carbamato de CBD) e ALL00136 (bis(4-aminobutil carbamato de CBD)) A uma solução agitada de cloridrato de mono-Fmoc-1,4-butanodiamina (461 mg, 1,33 mmol) em solução aquosa saturada de NaHC03 (33,3 ml) e diclorometano (22,2 ml) foi adicionado a trifosgeno (592 mg, 2,0 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 h, o produto foi extraído com diclorometano (40 ml) , e a camada de diclorometano foi seca sobre Na3S04 anidro e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e o produto foi precipitado com adição de hexano. Isocianato de fmoc-4-aminobutilo foi recolhido por filtração como um sólido branco (305 mg, 68%).
Canabidiol (44 mg, 0,00014 mol), isocianato de Fmoc-4-aminobutilo (68,0 mg, 0,00020 mol), e TEA (20 mg, 0,00038 mol) foram combinados em 2 ml de diclorometano seco sob árgon. A solução foi deixada a agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada. Os compostos protegidos foram separados e isolados utilizando uma coluna de sílica semi-preparatória com gradiente de hexano:acetato de etilo. O solvente de cada fração recolhida foi levado à secura sob corrente de azoto e reconstituído em THF.
Soluções de DBU (diluídas 100 vezes em THF) e octanediol (diluídas 10 vezes em THF) foram preparadas. Solução de DBU (0,2 ml) e solução de octanediol (0,1 ml) foram adicionadas a cada solução contendo um composto protegido e agitadas durante 0,5-1 h. ALL00135 e ALL00136 foram isolados utilizando cromatografia de coluna de sílica e eluídos com DCM:metanol (80:20) . Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara. ALL00135 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 429,26 (M+l, 100%), 315,16 (CBD+1, 65%), e 153.13 (22%). ALL00136 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 543,32 (M+l, 30%), 315,16 (CBD+1, 70%), 292,76 (100%) e 272,24 (45%) . 4.5 Síntese de ALL00137 ((S)-2,3-dihidroxipropanoato de CBD) e ALL00139 (bis((S)-2,3-dihidroxipropanoato de CBD))
Canabidiol (100 mg, 0,00032 mol), (S)-2,2-dimetil-l,3- dioxalano-4-carboxilato (151,4 mg, 0,00035 mol), e DMAP (11,7 mg, 0,00010 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (92,3 mg, 0,00045 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado removido através de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. Acetonidas de ALL00137 e ALL00139 foram separadas e isoladas utilizando uma coluna de sílica semi-preparatória com gradiente de hexano:acetato de etilo. O solvente de cada fração recolhida foi removido sob vácuo. Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara. Acetonidas de ALL00137 e ALL00139 foram desprotegidas utilizando 1-octanetiol/triflato de zinco e purificadas utilizando cromatografia de coluna de silica (HPLC) com hexano:acetato de etilo (7:3) . ALL00137 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 420,25 (M+18, 100%), 403,18 (M+l, 65%), 315,23 (CBD+1, 15%). ALL00139 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 508,23 (M+18, 100%), 491,15 (M+l, 18%), 315,16 (CBD+1, 5%). 4.6 Síntese de ALL00140 (2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]acetato de CBD) e ALL00141 (bis(2-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]acetato de CBD))
Canabidiol (105 mg, 0,00033 mol), ácido 2— [2— (2 — metoxietoxi)etoxi] acético (83,3 mg, 0,00047 mol), e DMAP (12,3 mg, 0,00011 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (117 mg, 0,00056 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante 5 h à temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado removido através de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. ALL00140 e ALL00141 foram separados e isolados utilizando uma coluna de sílica semi-preparatória com gradiente de hexano:acetato de etilo. 0 solvente de cada fração recolhida foi removido sob vácuo. Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara. ALL00140 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 492,37 (M+18, 100%) e 475,37 (M+l, 35%). ALL00141 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 652,51 (M+18, 100%) e 635,52 (M+l, 10%). 4.7 Síntese de ALL00142 (diacetato de CBD)
Canabidiol (42 mg, 0,00013 mol), cloreto de acetilo (26,3 mg, 0,00033 mol), e TEA (35 mg, 0,00039 mol) foram combinados em 0,5 ml de diclorometano seco. A solução foi deixada a agitar durante a noite. Hexano foi adicionado e a mistura de reação filtrada. ALL00142 foi isolado utilizando cromatografia de coluna de sílica e hexano:acetato de etilo (9:1) . O produto purificado surgiu como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara. ALL00142 foi analisado por LC/MS em modo positivo de eletropulverização. As massas foram observadas a 416,22 (M+18, 100%), 399,14 (M+l, 10%). 4.8 Síntese de ALL00143 (bis(carbonato de metilo) de CBD)
Canabidiol (44 mg, 0,00013 mol), cloroformato de metilo (31,7 mg; 0,00034 mol), e TEA (18,4 mg, 0,00035 mol) foram combinados em 2 ml de diclorometano seco. A solução foi deixada a agitar durante a noite. Hexano foi adicionado e a mistura de reação filtrada. ALL00143 foi isolado utilizando cromatografia de coluna de sílica e hexano:acetato de etilo (9:1) . O produto purificado surgiu como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara.
Para ALL00143, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,82 (2H, s, ArH) ; 5,17-5,21 (1H, m, H-2); 4,51-4,55 (1H, m) ; 4,42-4,46 (1H, m) ; 3,86 (6H, s, OCO2CH3) ; 3, 60-3, 68 (1H, m, H-3) ; 2, 65-2,73 (1H, m) ; 2,53- 2,59 (2H, m, CH2 benzilico) ; 2,16-2,28 (1H, m) ; 1,93-2,01 (1 H, m) ; 1,66-1,81 (2H, m) ; 1,65 (3H, s 1, 7-Me) ; 1,54- l, 63 (2H, m) ; 1,58-1, 60 (3H, m, 10-Me); 1,24-1,37 (4H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) . 4.9 Síntese de ALL00145 (diformato de CBD) e ALL00146 (formato de CBD)
Canabidiol (150 mg, 0,00043 mol), ácido fórmico (59,25 mg, 0,00129 mol), e DMAP (36,6 mg, 0,00030 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (150 mg, 0,00142 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante 4 h à temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado removido através de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. ALL00145 e ALL00146 foram separados e isolados utilizando uma coluna de sílica semi-preparatória com gradiente de hexano:acetato de etilo (97:3) . O solvente de cada fração recolhida foi removido sob vácuo. Os produtos purificados surgiram como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara.
Para ALL00145, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: δ = 8,16(2H, s 1, CHO); 6,78 (2H, s, ArH); 5,09-5,13 (1H, m, H-2); 4,52-4,56 (1H, m) ; 4,41-4,45 (1H, m) ; 3,60-3,69 (1H, m, H-3); 2,64-2,72 (1H, m); 2,54-2,62 (2H, m, CH2 benzilico); 2,08-2,20 (1H, m) ; 1, 96-2,05 (1H, m) ; 1,75-1,82 (1H, m) ; 1, 66-1,75 (1H, m) ; 1, 654 (3H, s 1, 7-
Me); 1,65-1,54 (2H, m); 1,58-1,60 (3H, m, 10-Me); 1,24-1,39 (4H, m) ; 0,89 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) .
Para ALL00146, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 8,18(1 H, s, CHO); 6,78 (1H, s 1, ArH); 6,37 (1H, d, J=l,5, ArH) ; 6,10 (1H, s 1, OH); 5,53 (1H, s 1, H- 2); 4,55-4,58 (1H, m); 4,36 (1 H, s 1); 3,62-3,72 (1 H, m, H-3); 2,48-2,54 (2H, m, CH2 benzilico); 2,41-2,46 (1 H, m); 2,17-2,30 (1 H, m) ; 2,05-2,15 (1 H, m) ; 1, 68-1, 86 (2H, m) ; 1,79 (3H, s 1, 7-Me) ; 1,53-1, 63 (2H, m) ; 1,60 (3H, s 1, 10-
Me) ; 1,24-1,38 (4H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) . 4.10 Síntese de ALL00147 (diglicolato de CBD) A uma solução agitada de canabidiol (31,4 mg, 0,1 mmol) e ácido (t-butildimetilsililoxi) acético (57,5 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (0,4 mL) , 4- dimetilaminopiridina (10,3 mg, 0,05 mmol) foi adicionado seguido de N, Ν'-diciclohexilcarbodiimida (2,16 ml, 0,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi diluída com hexano (0,4 ml). filtrada, concentrada sob uma pressão reduzida, e submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 40:1, 20:1, 10:1) para dar bis ( (t- butildimetilsililoxi)acetato de CBD) (44,4 mg, 67,4%) como um óleo.
Bis((t-butildimetilsililoxi)acetato) de canabidiol foi dissolvido em diclorometano (0,2 ml), arrefecido até -15 °C e tratado com 0,2 ml de solução a 2 M fria de trifluoridrato de trietilamina. A mistura de reação foi deixada a 5 °C durante 65 h. A mistura foi deitada num excesso de bicarbonato de sódio saturado aquoso/acetato de etilo arrefecido até 0 °C com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 3:1, 2:1, 1:1) para dar 18,9 mg (65%) de diglicolato de canabidiol (ALL00147) como um óleo.
Para ALL00147, a RMN (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,79(2H, s, ArH); 5,17 (1H, s 1, H-2); 4,52- 4,57 (1 H, m) ; 4,41-4,47 (1H, m) ; 4,39, 4,36 e 4,22(4H, singletos 1, 0CH2C02) ; 3,42-3,50 (1H, m, H-3) ; 2,48-2,62 (3H, m); 2,36 (2H, t, J=5,6, OH); 2,08-2,20 (1 H, m); 1,99-2,08 (1 H, m) ; 1, 68-1,83 (2H, m) ; 1,66 (3H, s 1, 7-Me) ; 1,57-1,65 (2H, m); 1,52-1,54 (3H, s, 10-Me); 1,26-1,38 (4H, m) ; 0,89 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) . 4.11 Síntese de ALL00149 (glicolato de CBD) A uma solução agitada de canabidiol (125,8 mg, 0,4 mmol) e ácido (t-butildimetilsililoxi) acético (112,9 mg, 0,51 mmol) em diclorometano seco (1 ml) foi adicionado de 4-dimetilaminopiridina (6,2 mg, 0,03 mmol) seguido por N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (123,8 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Quantidades adicionais do ácido (26,6 mg) e N,N'-diciclohexilcarbodiimida (31 mg) foram adicionadas e agitação foi continuada durante 1 h. A mistura foi diluída com hexano (2 ml), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna Cg) com acetonitrilo-água para dar o (t-butildimetilsililoxi)acetato de canabidiol como um óleo. (t-butildimetilsililoxi)acetato de canabidiol (80 mg) foi dissolvido em diclorometano seco (0,25 ml), arrefecido até -15 °C e tratado com 0,25 ml de solução a 2 M fria de trifluoridrato de trietilamina em diclorometano. A mistura de reação foi deixada a 5 °C durante 65 h. A mistura foi deitada num excesso de bicarbonato de sódio saturado aquoso/acetato de etilo arrefecido até 0 °C com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 10:1, 4:1, 3:1) para dar 58 mg (95%) de glicolato de canabidiol (ALL00149) como um óleo.
Para ALL00149, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,59(1 H, s 1, ArH) ; 6,43 (1H, d, J=l,8,
ArH) ; 6,03 (1H, s 1, OH); 5,53 (1H, s 1, H-2); 4,59-4,62 (1H, m) ; 4,44 (1H, s 1); 4,30-4,40 (2H, m, 0CH2C02) ; 3,46 (1H, s 1, H-3); 2,48-2,54 (2H, m, CH2 benzilico); 2,40-2,47 (1H, m) ; 2,39 (2H, t, J=5,6, OH); 2,15-2,29 (1H, m) ; 2,04- 2,14 (1H, m) ; 1, 67-1, 86 (2H, m) ; 1,78 (3H, s 1, 7-Me) ; 1,53-1,63 (2H, m); 1,57 (3H, s 1, 10-Me); 1,23-1,37 (4H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) . 4.12 Síntese de ALL00151 (L-lactato de CBD) A uma solução agitada de canabidiol (220,1 mg, 0,7 mmol) e ácido (t-butildimetilsilil) láctico (299,4 mg, 1,26 mmol) em diclorometano seco (2 ml) foi adicionada 4- dimetilaminopiridina (14,4 mg, 0,07 mmol) seguido por Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (310,5 mg, 1,505 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Quantidades adicionais do ácido (45 mg) e N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (60 mg) foram adicionadas e agitação foi continuada durante 1,5 h. A mistura foi diluída com hexano (3 ml), filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna C8) com acetonitrilo-água para dar L-(t-butildimetilsilil)lactato de canabidiol como um óleo e bis (L- (t-butildimetilsilil))lactato de canabidiol (um intermediário para o di(L-lactato) de canabidiol). L-(t-butildimetilsilil)lactato de canabidiol (15,1 mg) foi dissolvido em diclorometano seco (0,1 ml), arrefecido até -15 °C e tratado com 0,1 ml de solução a 2 M fria de trifluoridrato de trietilamina em diclorometano. A mistura de reação foi deixada a 5 °C durante 65 h. A mistura foi deitada num excesso de bicarbonato de sódio saturado aquoso/acetato de etilo arrefecido até 0 °C com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 10:1, 6:1, 4:1) para dar 9,8 mg (82%) de L-lactato de canabidiol (ALL00151) como um óleo.
Para ALL00151, a RMN (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: 5=6,59 (1H, s 1, ArH); 6,37 (1H, d, J=l,8, ArH); 6,02 (1H, s 1, OH); 5,52 (1H, s 1, H-2); 4,60-4,63 (1H, m); 4,44-4,52 (1H, m, 0CHC02) ; 4,44 (1H, s 1); 3,41 (1H, s 1, H-3); 2,77 (1H, d, J=5,4, OH); 2,47-2,53 (2H, m, CH2 benzílico); 2,40-2,48 (1H, m) ; 2,15-2,29 (1H, m) ; 2,03-2,14 (1H, m) ; 1, 67-1, 86 (2H, m) ; 1,78 (3H, s 1, 7-Me) ; 1,53-1,64 (5H, m, H alifático e OCH (CH3) C02) ; 1,59 (3H, s 1, 10-Me) ; 1,23-1,38 (4H, m) ; 0,88 (3H, t, J=7,0, CH2CH3) . 4.13 Ácido hialurónico-CBD proposto
Um ou ambos os grupos hidroxilo na molécula de canabidiol podem ser funcionalizados com vários substituintes (por exemplo, ácido hialurónico, ácido glicólico e ácido láctico) e, opcionalmente, combinados com veículos dermatologicamente aceitáveis para formar uma composição cosmética para aplicação na pele de mamífero, tal como um ser humano. O esquema que se segue representa um método possível para a ligação de canabidiol a ácido hialurónico utilizando ligação de carbonato e o éter TBDMS como um grupo protetor. Pode ser antecipado que a maioria dos grupos hidroxilo primários do polímero estaria envolvida na formação da ligação ao fármaco. Conjuntos diferentes e/ou adicionais de métodos de grupo protetor/desproteção poderiam ser utilizados.
Também, ácido glicólico e ácido láctico poderiam ser ligados a qualquer ou grupos hidroxilo de canabidiol através de uma ligação de éster ou com a ligação de carbonato através da utilização do grupo 2-hidroxi de ácidos. 0 canabidiol poderia também ser ligado de uma forma semelhante a um composto polimérico, tal como ácido hialurónico. Utilizando um espaçador adicional (por exemplo, 2-aminoetanol ou glicina), a ligação em todos os casos poderia também ser alcançada através de uma ligação de carbamato.
Um perito na especialidade também reconheceria que, por exemplo, canabidiol poderia ser ligado a grupos carboxilicos de ácido + através da ligação de éster ou através de uma ligação de carbamato através da utilização de espaçador adicional (por exemplo, 2-aminoetanol). Numa forma de realização adicional, um espaçador adicional pode também ser utilizado quando se liga canabidiol a grupos hidroxilo de ácido hialurónico. 5.0 Estudos de estabilidade plasmática
Uma solução mãe de aproximadamente 1 mg/ml de cada pró-fármaco foi preparada em 100 μΐ de etanol e 900 μΐ de acetonitrilo. Dez (10) μΐ de solução mãe foram misturados em 1 ml de plasma e submetidos a vórtex. As amostras foram mantidas seladas num frasco de âmbar e amostras forma obtidas para analisar a bioconversão no fármaco mãe. 6.0 Estudos de permeação cutânea in vitro 6.1 Preparação de fluido recetor 1
Um (1) L de fluido recetor foi preparado medindo 1 1 de água nanopura numa proveta. 90% da água foi adicionada a um balão Erlenmeyer. Sais de Hanks (1 frasco) foram adicionados à água juntamente com 5,96 g de HEPES e 0,35 g de bicarbonato de sódio. O pH da solução foi ajustado com solução de hidróxido de sódio a 1 N até pH de 7,4. A água restante foi adicionada e o fluido recetor foi filtrado através de um filtro de 0,2 μ (Millipore, Billerica, MA) . Cinquenta (50) mg de gentamicina foram adicionados ao fluido recetor filtrado e 400 ml do fluido recetor foram removidos e substituídos com 400 ml de PEG 400. 6.2 Preparação de fluido recetor 2 O fluido recetor foi preparado através da medição de 600 ml de H20 nanopura numa proveta. A H20 foi filtrada através de um filtro de 0,2 m (Millipore, Billerica, MA) . Cinquenta (50) mg de gentamicina foram adicionados à H20 filtrada e 400 ml de PEG 400 foram adicionados. 6.3.1 Preparação de formulação de fármaco (Exemplo 2)
Os pró-fármacos foram feitos numa solução de PG:H20:IPM a 45:4:1. Para esta solução, a quantidade apropriada de fármaco foi pesada para um tubo de cultura de vidro silanizado e IPM foi adicionado, 50 μΐ de PG para revestir o fármaco, depois 247 μΐ adicionais de PG foram adicionados e a solução dadora foi submetida a vórtex novamente. Finalmente 26 μΐ de água foram adicionados. A formulação de gel resultou da mistura de etanol absoluto, água nanopura, IPM, Carbopol® 980, solução de hidróxido de sódio a 0,1 N e o fármaco respetivo. 6.3.2 Preparação de formulação de fármaco (Exemplo 2A) A formulação de gel estava compreendida de etanol absoluto, água nanopura, IPM, Carbopol® 980, solução de hidróxido de sódio a 0,1 N e fármaco respetivo. O gel anidro estava compreendido de etanol absoluto, éter monometilico de PEG 550, Klucel® hidroxipropilcelulose, e fármaco respetivo. 6.4 Experiências de permeação
Pele dermatomizada recolhida de abdominoplastia, armazenada a -20°C, foi utilizada para as experiências. Um sistema de células de difusão de fluxo continuo PermeGear (In-Line, Hellertown, PA) foi utilizado para os estudos de permeação cutânea.
As células de difusão foram mantidas a 32 °C com um banho de água circulante. Pele epidérmica humana foi disposta na célula de difusão com o estrato córneo (camada superior da pele) de frente para o compartimento dador. A área de permeação da pele foi de 0,95 cm2. Os dados foram recolhidos a partir de um dador de pele humana com três células de difusão por tratamento. A solução recetora foi sais equilibrados de Hanks tamponados com HEPES com gentamicina contendo PEG 400 a 40% a um pH de 7,4 ou PEG 400 aquoso a 40% e a taxa de fluxo foi ajustada para 0,8 ml/h. Cada célula foi carregada com 0,10 ml da respetiva formulação do fármaco (solução dadora) ou 50 μΐ de formulação de gel que foi esfregada na pele durante 15 seg com uma vareta revestida de Teflon. A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. As células de difusão foram cobertas com um tampão ou tampa durante todo o período do estudo.
As amostras foram recolhidas para dentro de frascos de cintilação em incrementos de 3 h para 24, 30 ou 42 h. Todas as amostras foram armazenadas a 4°C até extraídas. Uma alíquota (0,5 ml) da amostra de difusão foi colocada num frasco de HPLC silanizado e 0,5 ml de acetonitrilo foram adicionados à amostra, capeados e submetidos a vórtice.
No final da experiência, o tecido cutâneo foi removido da célula de difusão, enxaguado com água nanopura, e secas com uma toalha de papel. A pele foi decapada duas vezes utilizando fita para livros (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover formulação do fármaco aderida à superfície do tecido. A área de pele em contacto com o fármaco foi cortada, picada e colocada num frasco de cintilação pré-pesado. Dez (10) ml de acetonitrilo foram adicionados ao frasco e o fármaco foi extraído da pele através de agitação à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para dentro de um frasco de HPLC silanizado para análise. No final das experiências em que se administraram doses de um gel, o tecido cutâneo foi enxaguado 3 vezes com água nanopura durante 10 s cada e limpo com uma compressa embebida em álcool. A peça de pele completa foi seca e decapada com fita duas vezes utilizando fita para livros 845 (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover qualquer formulação do fármaco aderida à superfície. A pele foi enxaguada uma vez adicional com água nanopura e seca de novo. A área de pele em contacto com o fármaco foi removida, picada com um bisturi, e colocada num fraco de cintilação pré-pesado. O fármaco foi removido a partir da área de pele em contacto com o fármaco equilibrando com 10 ml de ACN enquanto se agitava num banho de água durante a noite.
No final da experiência, uma alíquota de 0,01 ml da solução dadora foi removida e adicionada ao frasco de cintilação contendo 10 ml de acetonitrilo. Os frascos foram submetidos a vórtex e uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise. No final das experiências em que se administraram doses de um gel, o compartimento dador foi enxaguado 5 vezes com uma quantidade conhecida de água nanopura ou ACN e depois uma alíquota da água nanopura ou ACN foi diluída com ACN. Os frascos foram submetidos a vórtex e uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise.
8.0 Análise de dados A quantidade cumulativa de fármaco recolhido no compartimento recetor foi traçada como uma função do tempo. O valor de fluxo para uma dada experiência foi obtido a partir da inclinação de uma porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. O tempo de atraso foi obtido a partir da intercessão com x da porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. Nos Quadros 16-19 e 21-23, os resultados combinados do pró-fármaco distribuído e canabidiol a partir do pró-fármaco são listados como o "canabidiol total". Estes valores representam os dados como equivalentes de canabidiol total distribuídos sob a forma de canabidiol e/ou pró-fármaco.
SECÇÃO III. RESULTADOS
Os pró-fármacos de canabidiol sintetizados no Exemplo 2 foram todos compostos oleosos.
Na formulação de gel, ALL00101 permeou através da pele como um pró-fármaco mono-substituido (ALL00150) apenas. ALL00101 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00101 foi detetado na pele como quantidades pequenas vestigiais de pró-fármaco intacto mas principalmente como pró-fármaco mono-substituído, ALL00150, e canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso foi diminuído em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00105 permeou através da pele como um pró-fármaco mono-substituido (ALL00148) e canabidiol. ALL00105 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00105 foi detetado na pele como pró-fármaco mono-substituído, ALL00148, e canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso não foi diminuído em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00131 permeou através da pele como um pró-fármaco intacto e canabidiol. ALL00131 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00131 foi detetado na pele apenas como pró-fármaco. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso foi semelhante ao canabidiol.
Na solução dadora, ALL00132 permeou através da pele como um pró-fármaco intacto, pró-fármaco mono-substituído (ALL00131), e canabidiol. ALL00132 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00132 foi detetado na pele como um pró-fármaco e pequenas quantidades de pró-fármaco mono-substituído, ALL00131. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso não foi diminuído em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00137 não permeou através da pele ou estava abaixo da deteção nas amostras recetoras. ALL00137 foi detetado na pele como um pró-fármaco e quantidades vestigiais de canabidiol. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00140 permeou através da pele como um pró-fármaco intacto e canabidiol. ALL00140 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00140 foi detetado principalmente como um pró-fármaco na pele com pequenas quantidades de canabidiol. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso foi ligeiramente diminuído em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00142 não permeou através da pele ou estava abaixo da deteção nas amostras recetoras. ALL00142 foi detetado na pele apenas como pró-fármaco intacto. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00143 não permeou através da pele ou estava abaixo da deteção nas amostras recetoras. ALL00143 foi detetado na pele como um pró-fármaco e quantidades vestigiais de canabidiol. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol.
Na solução dadora, ALL00145 permeou através da pele como aproximadamente 50% de pró-fármaco mono-substituído (ALL00146) e aproximadamente 50% de canabidiol. ALL00145 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00145 foi detetado na pele como pró-fármaco, pró-fármaco mono-substituído, ALL00146, e canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol. O tempo de atraso não foi diminuído em comparação com canabidiol.
Na formulação de gel, ALL00146 permeou através da pele como pró-fármaco intacto e canabidiol. ALL00146 aumentou ligeiramente o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00146 foi detetado na pele como pró-fármaco intacto e canabidiol. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso foi semelhante ao canabidiol.
Na solução dadora, ALL00147 permeou através da pele como um pró-fármaco intacto, pró-fármaco mono-substituído (ALL00149), e canabidiol. ALL00147 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00147 foi detetado na pele como pró-fármaco, pró-fármaco mono-substituído, ALL00149, e canabidiol. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso não foi diminuído em comparação com canabidiol.
Na formulação de gel, ALL00148 permeou através da pele apenas como pró-fármaco intacto. ALL00148 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00148 foi detetado na pele como pró-fármaco particamente intacto e pequenas quantidades de canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso foi semelhante ao canabidiol.
Um tempo de atraso diminuído pode beneficiar os pacientes, através da distribuição de fármaco mais rápida que é benéfica para a gestão da dor e náusea. Tempos de atraso longos são mais úteis para terapêuticas tópicas e foliculares onde a absorção de fármaco é atenuada. Os pró-fármacos de canabidiol podem aumentar mais a permeação se os sistemas de solvente das soluções de fármaco forem otimizadas ou se forem formuladas com potenciadores. Muitos destes pró-fármacos podem ser úteis no direcionamento a aplicações tópicas/foliculares em vez de aplicações transdérmicas. Ao ser direcionada à administração tópica, a distribuição de fármacos pode focar-se numa distribuição localizada em comparação com uma distribuição sistémica.
Também, a distribuição folicular pode ser direcionada para administração com ou sem formulações de microparticulas.
Na formulação de gel, ALL00146 permeou através da pele como canabidiol apenas, não foi detetado pró-fármaco no fluido recetor. ALL00146 não aumentou o fluxo em comparação com canabidiol. ALL00146 foi detetado na pele como uma pequena quantidade de canabidiol com o restante sendo pró-fármaco. As concentrações cutâneas totais foram ligeiramente mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso foi mais alto em comparação com canabidiol.
Na formulação de gel, ALL00150 não permeou através da pele. ALL00150 foi detetado na pele principalmente como ALL00150 com uma pequena quantidade de canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol.
Numa formulação de gel anidro, ALL00150 não permeou através da pele. ALL00150 foi detetado na pele como ALL00150 e canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol.
Em geral, concentrações de canabidiol e ALL00150 na pele tratada com a formulação de gel anidro foram muito mais baixas em comparação com a formulação de gel baseada em etanol.
Na formulação de gel para canabidiol, ALL00147, e ALL00149 apenas uma célula de cada fármaco tinha níveis detetáveis no fluido recetor do respetivo fármaco. No entanto, todas as três células de cada fármaco tinham concentrações cutâneas detetáveis. Portanto, os dados de difusão aqui relatados refletem os dados recolhidos. ALL00147 permeou através da pele como canabidiol (47,2) e mono-pró-fármaco, ALL00149 (45,6%) com uma quantidade vestigial de ALL00147 (7,2%). ALL00147 aumentou o fluxo em comparação com canabidiol em 2 vezes. ALL00147 foi detetado na pele principalmente como mono-pró-fármaco, ALL00149 com uma quantidade vestigial de ALL00147. As concentrações cutâneas totais não foram mais altas em comparação com canabidiol. ALL00149 permeou através da pele principalmente como ALL00149 com uma quantidade vestigial de canabidiol. ALL00149 aumentou o fluxo em comparação com canabidiol em 1,4. ALL00149 foi detetado na pele principalmente como ALL00149 com uma quantidade vestigial de canabidiol. As concentrações cutâneas totais foram mais altas em comparação com canabidiol. 0 tempo de atraso de ALL00149 foi mais baixo em comparação com canabidiol.
SECÇÃO IV. QUADROS
Em que "n" iguala ο número de amostras de pele testadas.
Em que "n" iguala ο número de amostras de pele testadas. Quadro 23. Dados de permeação de CBD (n=l), ALL00146 (n=l), e ALL00150 (n=l) em formulação de gel com fluido recetor de PEG 400 aquoso a 40%.
A utilização dos termos "um", "uma" e "a/o" e referências semelhantes no contexto da divulgação (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) deve ser interpretada como abrangendo tanto o singular como o plural, a menos que indicado o contrário no presente documento ou seja claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que indicado o contrário no presente documento ou seja claramente contradito pelo contexto. A utilização de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, tal como, preferido, preferivelmente) proporcionados no presente documento, destina-se meramente a ilustrar adicionalmente o conteúdo da divulgação e não supõe uma limitação ao âmbito das reivindicações. Nenhuma linguagem na memória descritiva deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da presente divulgação.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
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Lisboa, 14 de Abril de 2015

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
  2. 2. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) um composto conforme descrito na reivindicação 1; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. A utilização de um composto conforme descrito em qualquer reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica num mamífero, em que condição médica é selecionada a partir do grupo que consiste em: náusea, vómito, emese, dor, síndrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerígenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada com nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actínica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contacto, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilose anquilosante, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculo-esquelética, complicações neuropáticas pós-operatórias, polimiosite, tenosinovite não específica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, artrite reumatoide juvenil e inibição do crescimento capilar.
  4. 4. A utilização de um composto conforme descrito na reivindicação 3, em que o dito composto é administrado transdermicamente ou topicamente.
  5. 5. A utilização de um composto conforme descrito na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento que compreende as etapas de: (a) combinar um composto da reivindicação 1 com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica; (b) criar uma forma farmacêutica adequada para a administração a um mamífero a partir da composição farmacêutica; e (c) administrar a forma farmacêutica a um mamífero.
  6. 6. A utilização da reivindicação 5 em que o composto é administrado através de uma via selecionada a partir do grupo que consiste em: transdérmica, tópica, oral, bucal, sublingual, intravenosa, intramuscular, vaginal, retal, ocular, nasal e folicular.
  7. 7. 0 composto da reivindicação 1, que é
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    Lisboa, 14 de Abril de 2015
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