PT2254591T - Inibição e tratamento de biofilmes gastrointestinais - Google Patents
Inibição e tratamento de biofilmes gastrointestinais Download PDFInfo
- Publication number
- PT2254591T PT2254591T PT97090385T PT09709038T PT2254591T PT 2254591 T PT2254591 T PT 2254591T PT 97090385 T PT97090385 T PT 97090385T PT 09709038 T PT09709038 T PT 09709038T PT 2254591 T PT2254591 T PT 2254591T
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- glucan
- biofilm
- composition
- gastrointestinal
- inhibiting
- Prior art date
Links
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 title claims description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 44
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 37
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 36
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 36
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 24
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 24
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 19
- 108010059820 Polygalacturonase Proteins 0.000 claims description 18
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 16
- 108010093305 exopolygalacturonase Proteins 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 15
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 claims description 14
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 claims description 14
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 13
- 108010002430 hemicellulase Proteins 0.000 claims description 13
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 12
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 12
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims description 12
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 claims description 10
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 claims description 10
- 229940059442 hemicellulase Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 claims description 10
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 9
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 claims description 9
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002670 Fructan Polymers 0.000 claims description 6
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 claims description 6
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 claims description 5
- 101800001697 Saposin-B Proteins 0.000 claims description 5
- 102400000830 Saposin-B Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 claims description 5
- 108010019077 beta-Amylase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 108010089807 chitosanase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 5
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 claims description 4
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 4
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 3
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010011619 6-Phytase Proteins 0.000 claims description 3
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000298697 Actinidia deliciosa Species 0.000 claims description 3
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 claims description 3
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 3
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 101710121765 Endo-1,4-beta-xylanase Proteins 0.000 claims description 3
- 101710156134 Hyaluronoglucuronidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 claims description 3
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 claims description 3
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 claims description 3
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 claims description 3
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 3
- 108010005131 levanase Proteins 0.000 claims description 3
- 229940111617 oregano oil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000010661 oregano oil Substances 0.000 claims description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940085127 phytase Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 101710130006 Beta-glucanase Proteins 0.000 claims description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 claims description 2
- 101710096324 Phospholipase A1 Proteins 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 claims description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims 1
- 108010032083 Glucan 1,4-beta-Glucosidase Proteins 0.000 claims 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 claims 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 claims 1
- 230000003214 anti-biofilm Effects 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 17
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 14
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 14
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 14
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 12
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 11
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 108010084185 Cellulases Proteins 0.000 description 8
- 102000005575 Cellulases Human genes 0.000 description 8
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 8
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 7
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 5
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 5
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 5
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 4
- 108091005658 Basic proteases Proteins 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 4
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 4
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 4
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 4
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 3
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 3
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 3
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 2
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 2
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 2
- 241000228215 Aspergillus aculeatus Species 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 2
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000223198 Humicola Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N N-acetyl-alpha-D-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 2
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 2
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 206010040550 Shigella infections Diseases 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 2
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 2
- 230000000688 enterotoxigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 150000008496 α-D-glucosides Chemical class 0.000 description 2
- ZSUQDICQCXVVKD-UBHLDEDJSA-N 1-[(2S,3S,4R,5R)-5-amino-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]-1-hydroxypropan-2-one Chemical compound C(C)(=O)C([C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O)O1)N)O)O)O ZSUQDICQCXVVKD-UBHLDEDJSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 240000006439 Aspergillus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000002247 Aspergillus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 208000004429 Bacillary Dysentery Diseases 0.000 description 1
- 241000193744 Bacillus amyloliquefaciens Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 244000057399 Dalea candida Species 0.000 description 1
- 101100539403 Drosophila melanogaster sgl gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 102100033468 Lysozyme C Human genes 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 108010029182 Pectin lyase Proteins 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010035667 Pneumonia anthrax Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 241001180364 Spirochaetes Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000203770 Thermoactinomyces vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001495012 Tritirachium <Pucciniomycotina> Species 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000358849 Weldenia candida Species 0.000 description 1
- 241000131891 Yersinia sp. Species 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 108010035613 beta-D-fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 201000004836 cutaneous anthrax Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010091371 endoglucanase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010091384 endoglucanase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010092450 endoglucanase Z Proteins 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 1
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 244000078673 foodborn pathogen Species 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010017931 gastrointestinal anthrax Diseases 0.000 description 1
- 244000000036 gastrointestinal pathogen Species 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007366 host health Effects 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009449 inhalation anthrax Diseases 0.000 description 1
- 208000023372 inhalational anthrax Diseases 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010003855 mesentericopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940051921 muramidase Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000424 optical density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 201000005113 shigellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000003812 trophozoite Anatomy 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
- C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
DESCRIÇÃO "INIBIÇÃO E TRATAMENTO DE BIOFILMES GASTROINTESTINAIS"
Um "biofilme" é um fenómeno bem conhecido e pode ser definido como uma população de células procarióticas em crescimento sobre uma superfície e fechada numa matriz autoproduzida de material polimérico extracelular, a qual medeia a adesão das células entre si e com as superfícies. Os biofilmes não são simplesmente conjuntos passivos de células que estão presos às superfícies, mas são sistemas biológicos estrutural e dinamicamente complexos. Em comparação com as células que são de natureza planctónica, as bactérias que crescem em biofilmes exibem um fenótipo diferente em relação à taxa de crescimento e transcrição de genes. Ver http://en.wikipedia.org/wiki/Biofilme.
Os biofilmes indesejados têm sido responsáveis, por exemplo, pela formação de incrustações nas torres de arrefecimento de água, tubos de água, unidades de membranas e plantas de processamento de alimentos. Os biofilmes são notoriamente difíceis de erradicar. Os micróbios nos biofilmes industriais estão protegidos de produtos químicos antimicrobianos, bacteriófagos ambientais e amebas fagocitárias. (Donlan RM, Costerton JW. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clin Microbiol Rev 2002; 15167-293.)
Além da sua importância na indústria, os biofilmes podem estar envolvidos numa percentagem significativa de infeções microbianas humanas (Potera C. Forging a link between biofilms and disease. Science 1999;283: 1837-8). Parsek e
Singh propuseram quatro critérios para definir a etiologia de uma infeção por um biofilme: as bactérias patogénicas estão associadas à superfície ou aderentes a um substrato; o exame direto revela bactérias em agregados, contidas dentro de uma matriz de constituintes bacterianos ou do hospedeiro; a infeção está localizada; e a infeção é resistente a terapia de antibióticos apesar da sensibilidade aos antibióticos dos organismos planctónicos constituintes (Parsek MR, Singh PK. Bacterial biofilms: an emerging link to disease pathogenesis. Annu Rev Microbiol 2003; 57:677-701. )
As infeções por biofilmes podem estar envolvidas na etiologia de cáries dentárias, doença periodontal, fibrose quística (CF) infeções das vias respiratórias, endocardite valvular nativa, prostatite bacteriana crónica, otite média e infeções vaginais. Os microrganismos de biofilmes estão também envolvidos nas infeções relacionadas com implantes, nas quais se formam populações microbianas aderentes sobre as superfícies de cateteres, válvulas cardíacas proféticas, substituições de articulações, e outros dispositivos (Donlan RM. Biofilms and device-associated infections. Emerg Infect Dis 2001;7:277-81.) O trato intestinal proporciona um reservatório para muitas bactérias de biofilmes resistentes a antibióticos, incluindo espécies Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e espécies Acinetobacter (Donskey CJ. The role of the intestinal tract as a reservoir and source for transmission of nosocomial pathogens. Clin Infect Dis 2004;39:219-26.) O agente patogénico oportunista humano, Pseudomonas aeruginosa, é uma causa importante de mortalidade relacionada com infeções entre os pacientes criticamente doentes, e acumula uma das taxas mais elevadas de casos fatais de todas as infeções gram-negativas. Embora se considere tradicionalmente que os pulmões são um sitio principal de infeção por P. aeruginosa entre os pacientes criticamente doentes, um número significativo destas infeções surge como consequência da contaminação direta das vias respiratórias pela flora gastrointestinal ou por disseminação hematogénica dos intestinos para o parênquima pulmonar. Os métodos eficazes para a inibição, redução e/ou tratamento de P. aeruginosa teriam um impacto significativo para esta condição.
Em relação aos biofilmes no intestino, sabe-se agora que as bactérias podem existir, por exemplo, como biofilmes no epitélio do cólon, dentro da camada de muco que o reveste, e sobre partículas de alimentos no lúmen. (MacFarlane S, MacFarlane GT. Composition and metabolic activities of bacterial biofilms colonizing food residues in the gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol 2006;72:6204-11; Probert HM, Gibson GR. Bacterial biofilms in the human gastrointestinal tract. Curr Issues Intest Microbiol 2002;3:23-7.) As bactérias associadas a biofilmes gastrointestinais incluem Bacteroides ssp., Clostridium ssp., Fusobacterium ssp., Klebsiella ssp., Espirochaetes ssp., Pseudomonas aeriginosa, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Bifidobacterium ssp. E cocos gram-positivos. A WO 2004/066945 A2 refere-se a composições de enzimas hidrolíticas para reduzir condições tecidulares que envolvem biofilmes, tais como distúrbios gastrointestinais. A US 6,759,040Bl refere-se à preparação e utilização de misturas de enzimas hidroliticas de especificidade múltipla que degradam biofilmes.
Assim, tem permanecido por satisfazer uma necessidade de composições melhoradas relacionadas com a redução de biofilmes dentro do intestino de mamíferos. A presente invenção proporciona estas e/ou outras vantagens.
SUMÁRIO A presente invenção refere-se a uma composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, que compreende combinar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma celulase estável em ácido, uma glucoamilase, um complexo de hemicelulase/pectinase estável em ácido, β-glucanase, um complexo de protease/peptidase que tem atividade de dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV), quitosanase, lisozima e peptidase de Serratia com, pelo menos, um de um veículo, adjuvante, excipiente, tampão e diluente farmaceuticamente aceitável. Assim, as presentes composições, são dirigidas à redução de biofilme(s) gastrointestinal(ais) no intestino de animais.
Na descrição descreve-se métodos que incluem a pesquisa de composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, composições nutracêuticas, terapêuticas ou farmacêuticas, que compreendem enzimas antibiofilme e outros componentes adequados para ingestão oral por mamíferos tais como humanos, e métodos de preparação e utilização ou administração de tais composições. Estes métodos são dirigidos à seleção de enzimas digestivas em modelos de biofilme para identificar enzimas e composições úteis para as composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis e aos métodos de tratamento aqui discutidos. Tais enzimas podem ser selecionadas como agentes únicos, misturas de agentes ou em combinação com agentes antimicrobianos, agentes quelantes, lactoferrina, produtos derivados de plantas ou outros componentes, consoante for desejado.
As composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis utilizam enzimas digestivas para a inibição e redução do biofilme patogénico no trato gastrointestinal de humanos.
Por exemplo, as composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis e os métodos podem ser dirigidos à utilização de celulases, hemicelulases, lisozima, pectinases, amilases, ADNase I, peptidase de Serratia e outras hidrolases que são capazes de digerir a matriz de exopolissacáridos e exoproteinas de biofilmes.
Num aspeto da presente invenção, as presentes composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis são dirigidas a composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis orais para utilização num método de inibição e tratamento de biofilmes gastrointestinais patogénicos em humanos.
As presentes composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis são dirigidas a agentes que são de origem alimentar, de origem hídrica ou são nosocomiais. Além disso, as infeções por biofilmes podem ser resistentes a antibióticos e/ou recorrentes. As composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizadas em conjunto com antibióticos ou antimicrobianos. Além disso, estas composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis podem ser utilizadas em doentes cujas infeções por biofilmes não responderam aos antibióticos ou antimicrobianos.
Estes e outros aspetos, caracteristicas e formas de realização são definidos neste pedido, que inclui a seguinte Descrição Detalhada. A menos que expressamente especificado de outro modo, todas as formas de realização, aspetos, caracteristicas, etc., podem ser misturadas e combinadas, associadas e permutadas, de qualquer maneira pretendida.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os biofilmes gastrointestinais em mamíferos têm sido implicados numa variedade de doenças possíveis, quer como originando essas doenças ou piorando-as. As presentes composições são dirigidas à redução de biofilme(s) gastrointestinal(ais) no intestino de animais e são para uso em métodos que incluem a inibição, tratamento ou redução de biofilmes no sistema gastrointestinal.
Seleção de Enzimas Antibiofilme
Os dispositivos de biofilme, tais como o Dispositivo de Biofilme Calgary (Ceri et ai, 1999; US 7,041,470) podem ser modificados, por exemplo, para serem utilizados em conjunto com os métodos supramencionados, para identificar composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis, para selecionar enzimas que (a) são disponíveis por via oral; (b) são geralmente reconhecidas como seguras (GRAS); (c) que se sabe ou que se possa estabelecer que retêm a sua atividade durante a passagem através do estômago; e (d) são ativas na rutura de biofilmes em sistemas de modelo. Pode utilizar-se outros dispositivos que sejam adequados para o estudo de biofilmes que afetam os humanos. Como discutido em Ceri, um Dispositivo de Biofilme Calgary (CBD) proporciona um ensaio rápido e reprodutível para a suscetibilidade de biofilmes a antibióticos utilizando 96 biofilmes equivalentes numa placa de 96 poços padrão (ou outro número adequado, consoante for desejado), cujos biofilmes são em seguida expostos aos antibióticos sob investigação. Na presente discussão, tais biofilmes de seleção são expostos a concentrações de enzimas como aqui discutidas. A formação de biofilmes pode ser, por exemplo, seguida de microbiologia quantitativa e microscopia eletrónica de varrimento.
Enzimas Ilustrativas que Tratam ou Inibem Biofilmes 0 crescimento bacteriano sobre uma superfície gastrointestinal envolve frequentemente a autoprodução de uma matriz extracelular rica em polissacáridos que proporciona suporte estrutural para a formação de comunidades de biofilmes. As enzimas que rompem as matrizes de biofilme destes organismos dentro do trato gastrointestinal são o objeto dos presentes métodos. A (s) enzima(s) particular(es) a ser(em) utilizada(s) pode(m) ser selecionada(s) de acordo com as propriedades, se conhecidas, do biofilme específico a ser removido, ou pode utilizar-se uma combinação de várias enzimas com diferentes atividades enzimáticas. A composição da matriz extracelular é complexa e variável entre diferentes espécies bacterianas e mesmo dentro da mesma espécie em diferentes condições ambientais. Apesar da sua composição heterogénea, os exopolissacáridos são um composto típico da matriz do biofilme, que proporcionam a estrutura onde são inseridas as células microbianas. Entre os muitos exopolissacáridos diferentes que foram descritos, a celulose e a β-l,6-acetilglicosamina ligada por N parecem ser os componentes mais comuns da matriz do biofilme de muitas bactérias diferentes.
Num aspeto, as composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis adequadas compreendem, preferencialmente, uma quantidade de agentes anti-β-Ι,6-N-acetil-D-glicosamina polimérica (poli-β-Ι,6-GlcNAc) que dispersam substancialmente a poli-β-Ι,6-GlcNAc e são assim capazes de degradar significativamente o biofilme. Por exemplo, ver Itoh Y, Wang X, Hinnebusch BJ, Preston JF, Romeo T. Depolymerization of β-Ι,6-N-acetyl-D-glucosamine disrupts the integrity of diverse bacterial biofilms. J Bacteriol 2005;187;382-7). Nalgumas formas de realização, para este e outros agentes, quer sozinhos ou em combinação, uma tal redução significativa significa, se medida in vitro, uma redução log de 1, tipicamente 1,5, ou 3,0-3,8 ou melhor. In vivo, essa redução significativa pode ser uma redução substancial de um ou mais sintomas associados a uma infeção por biofilmes, ou mesmo uma eliminação substancial de um ou mais sintomas associados a uma infeção por biofilmes. Os agentes anti-GlcNAc ilustrativos incluem uma β-hexosaminidase e uma enzima dispersante de biofilmes de A. actinomycetemcomitans, DspB ou dispersina B, que hidrolisa especificamente as ligações glicosídicas de poli-β-Ι,6-GlcNAc e rompe o biofilme bacteriano (Kaplan JB, Ragunath C, Ramasubbu N, Fine DH. 2003. Detachment of Actinobacillus actinomycetem comitans biofilm cells by an endogenous β- hexosaminidase activity. J Bacteriol 2003;185:4693-8) anteriormente identificadas. A dispersina B dissocia o polimero de β(1, 6)-acetilglicosamina ligada por N utilizando uma maquinaria catalítica semelhante a outra família de 20 hexosaminidases que dissociam resíduos de β(1,4)-acetilglicosamina ligada por N. A dispersina B e hexosaminidases semelhantes com atividade em biofilmes são adequadas para utilização nos métodos e composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis aqui discutidos. Os agentes anti-poli-β-Ι,6-GlcNAc podem ser utilizados em conjunto com celulase, discutida mais abaixo.
De acordo com a presente invenção, as composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis compreendem uma celulase numa quantidade capaz de degradar significativamente o biofilme. Essas celulases podem ter atividade contra, por exemplo, a celulose num biofilme de salmonela ou outros. Celulase refere-se a uma classe de enzimas produzidas principalmente por fungos, bactérias e protozoários que catalisam a hidrólise de celulose. No entanto, existem também celulases produzidas por outros tipos de organismos, tais como plantas e animais. Sabe-se que as celulases que têm sido utilizadas como enzimas digestivas são estáveis em ácidos. Estas incluem, mas não se limitam às celulases das espécies de Aspergillus. Conhece-se vários tipos diferentes de celulases que diferem estrutural e mecanisticamente. O número EC para este grupo de enzimas é EC 3.2.1.4. A reação catalisada é a endo-hidrólise das ligações 1,4^-D-glicosídicas na celulose. Outros nomes para a celulase são: Endoglucanase, endo-1,4-β-glucanase, carboximetilcelulase, endo-1,4^-D-glucanase, β-1,4-glucanase, β-l,4-endoglucano-hidrolase, celudextrinase, avicelase. As celulases têm sido utilizadas in vitro na rutura de biofilmes em implantes médicos sob condições de pH ácido (Loiselle M, Anderson KW, The use of cellulase in inhibiting biofilm formation from organisms commonly found on medical implants. Biofouling 2003;19 :77-85.) Em formas de realização típicas, a(s) presente(s) celulase(s) são resistentes à desnaturação/inativação a uma gama de pH de 1,0 a 5,0 e 10 a 14, possui/possuem atividade hidrolítica ao longo de uma gama de pH de 1 a 14, tem/têm atividade hidrolítica eficaz no ambiente gástrico a um pH em jejum de 1,0 a 3,0 e na presença de alimentos e outro material ingerido, e/ou possui atividade hidrolítica eficaz a um pH de 6,5 a 7,5 que inclui o pH fisiológico no intestino delgados e cólon.
As fontes comerciais de celulases, hemicelulases e outras enzimas que podem ser utilizadas incluem as seguintes: Deerland Enzymes, Kennesaw, GA (www.deerland-enzymes.com); National Enzyme Company (www.nationalenzyme.com). Specialty Enzymes (www.specialtyenzymes.com); e outras. As enzimas podem ser derivadas de qualquer fonte adequada, tal como fontes vegetais, bacterianas, fúngicas ou animais.
De acordo com a presente invenção, a composição antibiofilme fisiologicamente aceitável compreende celulase, glucoamilase, complexo de hemicelulase/pectinase, β-gluconase, um complexo de protease/peptidase que tem atividade de dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV), quitosanase, lisozima e peptidase de Serratia com pelo menos um veículo, diluentes, excipientes, tampões ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos ou diluentes, excipientes, tampões, adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, e semelhantes são não tóxicos para os recetores às dosagens e concentrações utilizadas.
Numa outra forma de realização, a quantidade de celulase por dose oral é de cerca de 100-300 CU e tipicamente de cerca de 200 CU; a quantidade de complexo de hemicelulase/pectinase é de cerca de 60-100 HSU, e tipicamente cerca de 80 HSU; a quantidade de β-gluconase é de cerca de 6-10 BGU, e tipicamente cerca de 8 BGU; a quantidade de protease ácida é de cerca de 15-25 SAP, e tipicamente cerca de 20 SAP; e a quantidade de protease alcalina é de cerca de 15-25 HUT, e tipicamente cerca de 20 HUT.
Ainda noutras formas de realização, a quantidade de celulase por dose oral varia desde 1 a 10 000 CU, a quantidade de complexo de hemicelulase/pectinase varia desde 1 a 8 000 HSU, a quantidade de β-gluconase varia desde 1 a 1000 BGU, a quantidade de protease ácida varia desde 1 a 10 000 SAP, e a quantidade de protease alcalina varia desde 1 a 40 000 HUT.
Numa outra forma de realização, a composição antibiofilme fisiologicamente aceitável compreende adicionalmente e qualquer um ou mais dos seguintes numa quantidade capaz uma quantidade capaz de degradar significativamente o biofilme: dissacáridos, amilase, a-amilase, β-amilase, endoglucanase, xilanase, lipase, bromelina, papaína, ficina, protease de kiwi, protease ou proteinase derivada de qualquer planta, ou fitase.
Numa outra forma de realização, a composição antibiofilme fisiologicamente aceitável contém adicionalmente qualquer uma ou mais das seguintes enzimas específicas numa quantidade capaz de degradar o biofilme: 1,2-1,3-a-D-manano mano-hidrolase, 1,3-p-D-xilano xilano-hidrolase, 1,3-β-ϋ-glucano glucano-hidrolase, 1,3(1,3;1,4)-α-D-glucano 3-glucano-hidrolase, 1,3(1,3;1,4)-β-D-glucano 3(4)-glucano-hidrolase, 1,3-1,4-a-D-glucano 4-glucano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano glucano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano gluco-hidrolase, 1,4-(1,3:1,4)-β-D-glucano 4-glucano-hidrolase, 1,4^-D-glucano gluco-hidrolase, 1,4^-D-xilano xilano-hidrolase, 1,4-p-D-manano manano-hidrolase, 1,5-a-L-arabinano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano malto-hidrolase, 1,6-α-D-glucano 6-glucano-hidrolase, 2,β-β-fructano fructano-hidrolase, α-dextrina 6-glucano-hidrolase, α-D-galactosídeo galacto-hidrolase, α-D-glucosídeo gluco-hidrolase, a-D-manosideo mano-hidrolase, acilneuraminil-hidrolase, polissacárido capsular de Aerobacter galacto-hidrolase, β-D-fructofuranosideo fructo-hidrolase, B-D-fucosideo fuco-hidrolase, α-D-fructano fructo-hidrolase, β-D-galactosídeo galacto-hidrolase, β-D-glucosídeo gluco-hidrolase, β-D-glucuronosideo, glucuronoso-hidrolase, β-D-manosídeo mano-hidrolase, β-Ν-acetil-D-hexosaminida N-acetil-hexosamino-hidrolase, sulfato de celulose sulfo-hidrolase, colagenase, dextrina 6-a-D-glucano-hidrolase, glicoproteina-fosfatidilinositol fosfatido-hidrolase, hialuronato 4-glicano-hidrolase, hialuronoglucuronidase, pectina pectil-hidrolase, peptidoglicano N-acetilmuramoil-hidrolase, fosfatidilcolina 2-acil-hidrolase, fosfatidilcolina 1-acil-hidrolase, poli(1,4-a-D-galacturonideo), poli(l,4-(N-acetil-β-D-glucosaminida))-glicano-hidrolase, proteases, sacarose α-glicosidase, triacilglicerol acil-hidrolase, triacilglicerol proteína-acil-hidrolase.
Outro grupo de enzimas que pode ser aqui utilizado é um subgrupo de serina-proteases comummente designadas como subtilisinas. Uma subtilisina é uma serina-protease produzida por bactérias Gram-positivas ou fungos. As sequências de aminoácidos de um número de subtilisinas foram determinadas, incluindo pelo menos seis subtilisinas de estirpes de Bacillus, nomeadamente, subtilisina 168, subtilisina BPN, subtilisina Carlsberg, subtilisina DY, subtilisina de amylosacchariticus, e mesentericopeptidase, uma subtilisina de Actinomycetales, termitase de Thermoactinomyces vulgaris, e uma subtilisina fúngica, proteinase K de Tritirachium album.
Uma lipase ilustrativa como se discute acima pode ser uma lipase microbiana. Como tal, a lipase pode ser selecionada de lipases de levedura, por exemplo, Candida, e lipases bacterianas, por exemplo Pseudomonas ou Bacillus; ou lipases fúngicas, por exemplo, Humicola ou Rhizomucor.
Os exemplos de amilases úteis nos presentes métodos, etc., incluem amilases de Bacillus, por exemplo, amilase de Bacillus stearothermophilus, amilase de Bacillus amyloliquefaciens, amilase de Bacillus subtilis ou amilase de Bacillus licheniformis ou amilases de Aspergillus, por exemplo amilase de Aspergillus niger ou Aspergillus oryzae.
Outro grupo de enzimas úteis nos presentes métodos, etc., inclui as pectinases que pertencem às classes de enzimas poligalacturonases (EC3.2.1.15), pectinoesterases (EC3.2.1.11), liases de pectina (EC4.2.2.10) e hemicelulases tais como endo-1,3-3-xilosidase (EC 3.2.1.32), xilano 1,4-p-xilosidase (EC 3.2.1.37) e a-L-arabinofuranosidase (EC 3.2.1.55). Um organismo de origem adequado para pectinases pode ser o Aspergillus niger ou Aspergillus aculeatus. A lisozima, também conhecida como muramidase ou N-acetilmuramida glicano-hidrolase, é uma enzima de 14,4 quilodalton (EC 3.2.1.17) que danifica as paredes das células bacterianas catalisando a hidrólise das ligações 1,4-β entre os resíduos de ácido N-acetilmurâmico e N-acetil-D-glicosamina num peptidoglicano e entre resíduos de N-acetil-D-glicosamina em quitodextrinas. A lisozima encontra-se na saliva, lágrimas e polimorfonucleócitos e tem atividade antibacteriana conhecida. A enzima atua através do ataque a peptidoglicanos (presentes nas paredes das células de bactérias, especialmente bactérias Gram-positivas) e hidrólise da ligação glicosidica que liga o ácido N-acetilmurâmico com o quarto átomo de carbono da N-acetilglicosamina. A lisozima foi utilizada no tratamento de otite média e sinusite (US 7,060,674). As composições orais de lisozima têm sido utilizadas no tratamento de várias condições em humanos, incluindo artrite (US 7,229, 809) .
Outra enzima que pode ser utilizada nas presentes composições é a desoxiribonuclease I (ADNase I), uma fosfodiesterase capaz de hidrolisar o ácido polidesoxirribonucleico. A ADNase I foi purificada de várias espécies em vários graus. A ADNase I, quando inalada, afeta a capacidade da P. aeruginosa para formar biofilmes nos pulmões nas etapas iniciais de desenvolvimento. A ADNase I hidrolisa o ADN presente na expetoração/muco de doentes com fibrose quística e reduz a viscosidade nos pulmões, promovendo uma melhor eliminação das secreções. As enzimas que são estáveis em ácidos são candidatas para utilização em conjunto com os métodos, composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis, etc., aqui discutidas. As atividades da ADNase I são classificáveis em três grupos com base nas distribuições da ADNase I nos diferentes tecidos. A ADNase I de tipo parótida é segregada a partir da glândula parótida e deve passar através das condições muito ácidas no estômago.
Aqui, as composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis são para ser administradas através da boca, tipicamente pelo menos 1 hora antes ou 1 hora depois de uma refeição ou consumo de alimentos. Aqui, as composições antibiofilme fisiologicamente aceitáveis são tipicamente para ser administradas 2 a 4 vezes por dia (outros intervalos podem ser apropriados em certas circunstâncias) e o regímen é tipicamente para ser seguido durante um período prolongado, por exemplo pelo menos cerca de 1 ou 2 meses. A preparação de enzimas pode ser combinada com um agente antimicrobiano natural, tal como óleo de orégão, berberina ou ácido undecilénico ou com uma prescrição antibiótica ou antimicrobiana. A preparação de enzimas pode ser combinada com a ingestão oral de um ou mais microrganismos probióticos. A Organização Mundial de Saúde define organismos probióticos como microrganismos vivos que quando administrados em quantidades adequadas conferem um benefício para a saúde do hospedeiro. A preparação de enzimas pode ser combinada com um ou mais prebióticos. Um prebiótico é definido como "ingredientes fermentados seletivamente que permitem alterações específicas, na composição e/ou atividade da microflora gastrointestinal que conferem benefícios ao bem-estar e saúde do hospedeiro." (Roberfroid M. Prebiotics: the concept revisited. JNutr 2007,-137(3 Supl 2):830S-7S.)
Os métodos relacionados com as presentes composições incluem métodos de seleção, preparação e utilização, incluindo para o fabrico de medicamentos.
Por exemplo, os métodos incluem métodos de seleção de uma composição antibiofilme fisiologicamente aceitável adequada para administração oral a um mamífero, que retenha ao mesmo tempo eficácia no intestino, em que o método compreende proporcionar uma multiplicidade significativa de amostras de um biofilme alvo vivo em pelo menos um substrato; aplicar a cada uma da multiplicidade de amostras uma de uma gama de doses de um agente antibiofilme candidato selecionado do grupo que compreende uma celulase estável em ácido e um agente antibiofilme anti-β-Ι, β-ΛΓ-acetil-D-glicosamina polimérica (poli-β-Ι,6-GlcNAc), sob condições em que as amostras do biofilme alvo podem crescer ausentes de um efeito antibiofilme significativo devido ao agente antibiofilme candidato; e, determinar se cada uma da gama de doses do agente antibiofilme candidato inibiu o crescimento da sua respetiva amostra.
Os métodos podem compreender ainda a seleção tanto da celulase antibiofilme estável em ácido como do agente anti-poli-β-Ι,6-GlcNAc antibiofilme. 0 agente anti-poli-β-Ι,6-GlcNAc antibiofilme pode ser uma hexosaminidase tal como a Dispersina B. Os métodos podem compreender ainda a seleção de pelo menos um de um complexo de hemicelulase/pectinase estável em ácido, β-gluconase, protease ácida, protease alcalina ou peptidase de Serratia. A quantidade de celulase pode ser equivalente a uma dose de cerca de 100-300 CU, a quantidade de complexo de hemicelulase/pectinase pode ser de cerca de 60-100 HSU, a quantidade de β-gluconase pode ser de cerca de 6-10 BGU, a quantidade de protease ácida pode ser de cerca de 15-25 SAP e a quantidade de protease alcalina pode ser de cerca de 15-25 HUT.
Os métodos podem compreender também a seleção de pelo menos um agente estável em ácido selecionado dos seguintes: um dissacárido; amilase; a-amilase; β-amilase; glucoamilase; endoglucanase; xilanase; lipase; lisozima; uma enzima com atividade de dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV); quitosanase; bromelina; papaína; ficina; protease de kiwi; protease ou proteinase derivada de qualquer planta, ou fitase. A lipase pode ser uma lipase microbiana, tal como de, pelo menos, uma de Candida, Pseudomonas, Bacillus, Humicola ou Rhizomucor. A amilase pode ser, pelo menos, uma de uma amilase de Bacillus ou amilase de Aspergillus. A seleção pode compreender, pelo menos, uma pectinase que pode ser, pelo menos, uma de uma poligalacturonase (EC3.2.1.15), pectinoesterase (EC3.2.1.11), liase de pectina (EC4.2.2.10) ou hemicelulase. A pectinase pode ser, pelo menos, uma pectinase de Aspergillus niger ou pectinase de Aspergillus aculeatus.
Os métodos podem ainda compreender a seleção de, pelo menos, um dos seguintes: 1,2-1,3-a-D-manano mano-hidrolase, 1,3-p-D-xilano xilano-hidrolase, 1,3-p-D-glucano glucano-hidrolase, 1,3(1,3;1,4)-α-D-glucano 3-glucano-hidrolase, 1,3(1,3;1,4)-β-D-glucano 3(4)-glucano-hidrolase, 1,3-1,4-a-D-glucano 4-glucano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano glucano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano gluco-hidrolase, 1,4-(1,3:1,4)-β-D-glucano A-glucano-hidrolase, 1,4^-D-glucano gluco-hidrolase, 1,4^-D-xilano xilano-hidrolase, 1,4^-D-manano manano-hidrolase, 1,5-a-L-arabinano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano malto-hidrolase, 1,6-a-D-glucano 6-glucano-hidrolase, 2,β-β-fructano fructano-hidrolase, a-dextrina 6- glucano-hidrolase, α-D-galactosídeo galacto-hidrolase, α-D-glucosideo gluco-hidrolase, α-D-manosídeo mano-hidrolase, acilneuraminil-hidrolase, polissacárido capsular de Aerobacter galacto-hidrolase, β-D-fructofuranosideo fructo-hidrolase, β-D-fucosídeo fuco-hidrolase, a-D-fructano fructo-hidrolase, β-D-galactosídeo galacto-hidrolase, β-D-glucosideo gluco-hidrolase, β-D-glucuronosídeo, glucuronoso-hidrolase, β-D-manosídeo mano-hidrolase, β-Ν-acetil-D-hexosaminida N-acetil-hexosamino-hidrolase, sulfato de celulose sulfo-hidrolase, colagenase, dextrina 6-a-D-glucano-hidrolase, glicoproteina-fosfatidilinositol fosfatido-hidrolase, hialuronato 4-glicano-hidrolase, hialuronoglucuronidase, pectina pectil-hidrolase, peptidoglicano N-acetilmuramoil-hidrolase, fosfatidilcolina 2-acil-hidrolase, fosfatidilcolina 1-acil-hidrolase, poli(1,4-a-D-galacturonideo), poli(1,4-(N-acetil^-D-glucosaminida))-glicano-hidrolase, proteases, sacarose α-glicosidase, triacilglicerol acil-hidrolase, triacilglicerol proteína-acil-hidrolase.
Os métodos podem compreender ainda a seleção de uma subtilisina estável em ácido, uma ADNase I estável em ácido, óleo de orégão, berberina, ácido undecilénico, um antibiótico de prescrição, um antimicrobiano de prescrição, um microrganismo probiótico ou um prebiótico.
Nalguns aspetos, os métodos compreendem a inibição de uma infeção por biofilmes gastrointestinais num mamífero, em que o método compreende: identificar a presença da infeção por biofilmes gastrointestinais, administrar por via oral ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente antibiofilme que compreende uma celulase estável em ácido ou um agente anti-β-1, 6-IV-acetil-D- glicosamina polimérica (poli-β-Ι,6-GlcNAc) em pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, numa quantidade e durante um tempo suficiente para originar degradação significativa do biofilme no sistema gastrointestinal do mamífero. Noutras formas de realização, os métodos compreendem a administração de um ou mais dos outros aspetos das presentes composições. A composição pode ser utilizada como uma substância terapêutica ativa, para utilização no fabrico de um medicamento para inibir ou tratar um biofilme gastrointestinal num mamífero, ou para fabricar um medicamento capaz de reduzir os sintomas associados a um biofilme gastrointestinal num doente humano, por exemplo que compreende combinar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de, pelo menos, um de uma celulase antibiofilme estável em ácido ou um agente antibiofilme anti-β-Ι, 6-N-acetil-D-glicosamina polimérica (poli-β-Ι,6-GlcNAc) numa quantidade capaz de degradar significativamente o biofilme com pelo menos um de um veículo, adjuvante, excipiente, tampão e diluente farmaceuticamente aceitável.
Alvos de Biofilme Ilustrativos
Os organismos de biofilme alvo ilustrativos, que incluem tanto organismos infecciosos indígenas como de biofilme são discutidos a seguir.
Enterococos
Os enterococos, embora façam parte da flora normal do trato gastrointestinal humano, foram reconhecidos como uma causa importante de infeção nosocomial há mais de duas décadas e estão comummente envolvidos em infeções do aparelho urinário, bacteriemia, infeções intra-abdominais e de feridas cirúrgicas, infeções relacionadas com cateteres e endocardite.
Estafilococo
Os estafilococos patogénicos podem formar biofilmes nos guais exibem uma maior resistência aos antibióticos e ao sistema de defesa imunitário do gue os seus homólogos planctónicos. 0 Staphylococcus aureus é um agente patogénico comum associado a infeções nosocomiais. Pode persistir em guadros clínicos e ganhar resistência acrescida aos agentes antimicrobianos através da formação de biofilmes. 0 Staphylococcus aureus está entre os principais agentes patogénicos gue provocam infeções da corrente sanguínea capazes de formar biofilmes no tecido hospedeiro e em dispositivos médicos permanentes e de perdurar e causar doença. As infeções provocadas por S. aureus são cada vez mais difíceis de tratar devido ao aumento da resistência aos antibióticos (por exemplo, Staphylococcus aureus resistente a vancomicina ou meticilina). Em particular, num ambiente de biofilme, os micróbios exibem uma maior resistência aos agentes antimicrobianos.
Pseudomonas 0 agente patogénico oportunista humano, Pseudomonas aeruginosa, é uma causa importante de mortalidade relacionada com infeções entre os pacientes criticamente doentes, e acumula uma das maiores taxas de casos fatais de todas as infeções gram-negativas. Embora se considere tradicionalmente que os pulmões são um sitio principal de infeção por P. aeruginosa entre os pacientes criticamente doentes, um número significativo destas infeções surge como consequência da contaminação direta das vias respiratórias pela flora gastrointestinal ou por disseminação hematogénica do intestino para o parênquima pulmonar. A Pseudomonas aeruginosa provoca infeções graves em doentes comprometidos imunologicamente e é um agente patogénico importante em doentes com fibrose quística. Um mecanismo de virulência importante é a formação de um biofilme mucoide. 0 alginato segregado é um constituinte crucial da matriz do biofilme mucoide. No entanto, os mutantes de P. aeruginosa negativos para o alginato são também capazes de formar biofilmes não mucoides, que exibem uma arquitetura diferente daquela dos biofilmes formados por P. aeruginosa mucoide com sobreprodução de alginato (Nivens DE, Ohman DE, Williams J, Franklin MJ. Role of alginate and its 0 acetylation in formation of Pseudomonas aeruginosa microcolonies and biofilms. J Bacteriol 2001;183: 1047-57; Wozniak DJ, Wyckoff TJ, Starkey M, Keyser R, Azadi P, OToole GA, Parsek MR. Alginate is not a significant component of the extracellular polysaccharide matrix of PAI 4 and PAOI Pseudomonas aeruginosa biofilms. Proc Natl AcadSci USA 2003;100:7907-12.)
Helicobacter pylori A H. pylori é um dos agentes patogénicos humanos mais comuns que infetam 50% da população mundial. Está associada a úlceras duodenais, úlceras gástricas, gastrite e carcinoma gástrico. O tratamento da H. pylori é difícil e envolve regímenes de múltiplos fármacos e intervalos de tratamento prolongados. Há uma taxa de recidiva de 10-20%.
Estudos recentes documentam a importância dos biofilmes na patogénese da doença por H. pylori. (Coticchia JM et ai. Presence and density of Helicobacter pylori biofilms in human gastric mucosa in patients with peptic ulcer disease. J Gastrointest Surg. 2006;10:883-9). Uma formulação multienzimática oral é muito promissora para facilitar a eliminação de biofilmes de H. pylori e a erradicação dos agentes patogénicos de H. Pylori, reduzindo, desse modo, o risco de gastrite, doença de úlcera péptica e cancro gástrico.
Listeria O agente patogénico de origem alimentar Listeria é o agente ocasionador de listeriose, uma doença grave onde a forma aberta tem uma mortalidade severa superior a 25%. A Listeria monocytogenes pode sobreviver e crescer numa grande gama de condições ambientais tais como temperaturas de refrigeração, baixo pH e alta concentração de sal. Isto permite que o agente patogénico ultrapasse as barreiras de segurança e conservação de alimentos, e seja um risco potencial para a saúde humana. A Listeria monocytogenes pode encontrar-se especificamente em alimentos crus, tais como leite liquido não pasteurizado, vegetais crus, aves domésticas cruas e cozinhadas. Tem a capacidade de crescer a baixas temperaturas; permitindo, assim, o seu crescimento em alimentos refrigerados. Julgava-se que a Listeria monocytogenes estava exclusivamente associada a infeções em animais, mas recentemente esta espécie patogénica foi também isolada, na sua forma dormente, no trato intestinal de uma pequena percentagem da população humano (Rouquette C, Berche P. The pathogenesis of infection by Listeria monocytogenes. Microbiologia 1996;12:245-58).
Campylobacter A Campylobacter jejuni é uma espécie de bactéria microaerofilica, Gram-negativa, em forma de bastonete curvado que se encontra comummente nas fezes de animais. É uma das causas mais comuns de gastroenterite humana no mundo. A intoxicação alimentar provocada pela espécie Campylobacter pode ser gravemente debilitante, mas raramente coloca a vida em risco. Foi relacionada com desenvolvimento subsequente da sindrome de Guillain-Barre (GBS), que geralmente se desenvolve duas a três semanas após a doença inicial. Os alimentos contaminados são uma fonte importante de infeções isoladas, sendo normalmente a carne e as aves domésticas incorretamente preparadas a fonte das bactérias. A infeção por C jejuni resulta geralmente em enterite, a qual se caracteriza por dor abdominal, diarreia, febre e mal-estar. Demonstrou-se que o agente patogénico gastrointestinal importante Campylobacter jejuni existe como três formas de biofilme monoespécie em cultura liquida. (Joshua GW, Guthrie-Irons C, Karlyshev AV, Wren BW. Biofilm formation in Campylobacter jejuni. Microbiology 2006,-152 (Pt 2):387-96.)
Bacillus anthracis 0 Bacillus anthracis é uma bactéria Gram-positiva que forma endósporos e é o agente etiológico do antraz pulmonar, gastrointestinal e cutâneo. Nas áreas endémicas onde há interação entre gado e humanos, são comummente relatados casos crónicos de antraz cutâneo. Atualmente, existem poucos dados conhecidos do inventor que expliquem a importância do modo de vida em biofilme do B. anthracis, contudo foram caracterizados biofilmes noutras espécies patogénicas e não patogénicas de Bacillus, incluindo Bacillus cereus e Bacillus subtilis, respetivamente. 0 B. anthracis forma facilmente biofilmes que são inerentemente resistentes aos antibióticos comummente prescritos. (Lee K, Costerton JW, Ravel J, Auerbach RK, Wagner DM, Keim P, Leid JG. Phenotypic and functional characterization of Bacillus anthracis biofilms. Microbiology 2007;153(Pt 6): 1693-701.)
Yersinia A iersiniose é uma doença infeciosa provocada por uma bactéria do género Yersinia. Nos Estados Unidos, a maioria da doença humana é provocada por uma espécie, Y. enterocolitica. A infeção por Y. enterocolitica ocorre muito frequentemente em crianças de tenra idade. Os sintomas comuns em crianças são febre, dor abdominal e diarreia. Os sintomas gastrointestinais são comuns tanto nos estados agudos como crónicos da iersiniose. A infeção é muito frequentemente adquirida pela ingestão de alimentos contaminados, especialmente produtos de porco crus ou malcozinhados. O consumo de leite não pasteurizado contaminado ou água não tratada pode também transmitir a infeção. A Yersinia pestis, o agente ocasionador de peste bubónica, é transmitida a roedores e humanos pelas picadas de pulgas, cujos proventriculos estão bloqueados por uma massa densa das bactérias de biofilme. (Tan L, Darby C. A movable surface: formation of Yersinia sp. biofilms on motile
Caenorhabditis elegans. J Bacteriol. 2004; 186:5087-92.) 0 bloqueio deixa a pulga com fome e estimula-a a picar repetidamente na procura de refeições de sangue, espalhando assim as bactérias a novos hospedeiros. Os modelos de biofilme que utilizam Caenorhabditis elegans podem ser utilizados para identificar enzimas que matam biofilmes de Yersinia (Styer KL, Hopkins GW, Bartra SS, Piano GV,
Frothingham R,Aballay A. Yersinia pestis kills Caenorhabditis elegans by a biofilm-independent process that involves novel virulence factors. EMBO reports 2005; 10:992-7 . )
Espécies de Brucella
Os humanos são geralmente infetados por uma de três vias: através da ingestão ou consumo de algo que esteja contaminado com Brucella, da respiração no organismo (inalação) ou da entrada de bactérias no corpo através de feridas cutâneas. A via mais comum de infeção é a ingestão ou consumo de produtos lácteos contaminados.
Salmonella A Salmonella enterica, um agente patogénico de origem alimentar que causa salmonelose, é provocada pela ingestão de bactérias que invadem o epitélio intestinal e se multiplicam no mesmo. Sabe-se que a Salmonella enterica forma biofilmes, e a sua fixação e crescimento em células eucarióticas é facilitada por exopolissacáridos (Ledeboer & Jones, 2005) . Muitas pessoas infetadas por Salmonella desenvolvem diarreia, febre e cólicas abdominais 12 a 72 horas após infeção. A doença dura geralmente 4 a 7 dias e a maioria das pessoas recuperam sem tratamento. No entanto, nalgumas pessoas a diarreia pode ser tão grave que o doente tem de ser hospitalizado. Nestes doentes, a infeção por Salmonella pode disseminar-se dos intestinos para a corrente sanguínea e, em seguida, para outros sítios do corpo e pode originar morte, a menos que a pessoa seja tratada imediatamente.
Shigella
Existem vários tipos diferentes de bactérias de Shigella: Shigella sonnei, também conhecida como Shigella do "Grupo D" é responsável por mais de dois terços da shigellose nos Estados Unidos. A shigellose é uma doença infeciosa provocada por um grupo de bactérias chamadas de Shigella. Muitos dos que são infetados por Shigella desenvolvem diarreia, febre e cólicas estomacais que começam um dia ou dois depois de terem sido expostos à bactéria. Algumas bactérias Shigella tornaram-se resistentes aos antibióticos. Um segundo tipo, a Shigella flexneri, ou Shigella do "grupo B", é responsável por quase todas as restantes. Outros tipos de Shigella continuam a ser causas importantes de doença no mundo em vias de desenvolvimento. Um tipo que se encontra no mundo em vias de desenvolvimento, a Shigella dysenteriae tipo 1, provoca ali epidemias mortais.
Typhi (febre tifoide) A Salmonella enterica serovar Typhi provoca febre tifoide, uma febre entérica que é potencialmente fatal. Os portadores assintomáticos podem transportar as bactérias na vesícula biliar. A Salmonella typhi vive apenas em humanos. As pessoas com febre tifoide transportam as bactérias na sua corrente sanguínea e trato intestinal. Além disso, um pequeno número de pessoas, chamados portadores, recupera da febre tifoide, mas continua a transportar as bactérias. Tanto as pessoas doentes como os portadores libertam a S. typhi nas suas fezes (excrementos). A Salmonella typhi é transmitida por alimentos, água e bebidas contaminados. Foi recentemente desenvolvido um sistema para analisar a formação de biofilmes de salmonella sobre lamelas de vidro (Prouty AM, Schwesinger WH, Gunn JS. Biofilm formation and interaction with the surfaces of gallstones by Salmonella spp. Infect Immun 2002;70:2640-9.)
Escherichia coli A Escherichia coli enterotoxigena visa o intestino delgado onde o efeito de barreira da microflora autóctone é baixo devido a maior acidez e aos movimentos peristálticos nesta região. Este organismo adere e coloniza o muco para desencadear um efeito patogénico (Knutton S, Lloyd DR, Candy DC, McNeish AS. In vitro adhesion of enterotoxigenic Escherichia coli to human intestinal epithelial cells from mucosal biopsies. Infect Immun 1984;44:514-8.) Isto significa que o agente patogénico e/ou as suas toxinas podem aderir facilmente aos enterócitos expostos e invadir o hospedeiro.
Vibrio cholerae (cólera) 0 Vibrio cholerae é um agente patogénico Gram-negativo, facultativo que é o agente ocasionador de cólera, uma doença diarreica devastadora que afeta milhões de pessoas no mundo em vias de desenvolvimento a cada ano; sobrevive em reservatórios aquosos, provavelmente na forma de biofilmes.
Entamoeba histolytica A amebiase intestinal invasiva, provocada por Entamoeba histolytica inicia-se com a fixação de trofozoitos à camada mucosa do cólon, rutura e/ou depleção da mucosa, e aderência e citólise das células epiteliais e inflamatórias do hospedeiro. Um modelo de trabalho corrente da amebiase intestinal sugere que o microambiente do intestino do hospedeiro, em particular as mucinas intestinais e o biofilme bacteriano, podem influenciar o comportamento de amebas patogénicas. As enzimas que rompem o biofilme bacteriano serão úteis na inibição e tratamento de amebiase.
EXEMPLOS EXEMPLO 1:
Documentação da Atividade Antibiofilme de uma Formulação Multienzimática
Foram realizadas experiências iniciais com uma formulação multienzimática que consistia em Celulase - 2000 CU,
Glucoamilase - 50 AGU, Hemicelulase/Pectinase - 300 HSU,
Beta-glucanase - 100 BGU, atividade de Complexo de protease/peptidase w/DPP-IV - 100 000 HUT, Quitosanase - 100 unidades, Lisozima - 200 000 SHU, e peptidase de
Serratia - 1000 unidades. Estas atividades enzimáticas estavam contidas numa mistura de 500 mg que incluía 20 mg de L-leucina. A formulação multienzimática foi testada ao longo de uma série de diluições desde 50 mg/mL até 0,34 mg/mL. Foram feitas diluições em Caldo de Mueller Hinton Ajustado com Catiões (CAMHB) estéril ou Caldo de Dextrose de Sabouraud (SDB) para leveduras. A formulação multienzimática foi testada in vitro contra Escherichia coli 0157:H7, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352, Candida paratropicalis ATCC 99916 e Candida albicans SJ2083133. Embora a Candida albicans forme biofilmes significativos in vivo, não é previsível que forme biofilmes in vitro, mas foi incorporada na experiência pela sua importância clínica. O processo experimental para o ensaio de suscetibilidade antimicrobiana de alto débito utilizou um ensaio num Dispositivo de Biofilme Calgary (MBEC™ P&G, Innovatech). Este protocolo padrão pode ser dividido numa série de passos, os quais são detalhados a seguir.
Cultura dos organismos e formação dos biofilmes. a. Utilizando uma cultura-mãe criogénica (a -70 °C) , inocular uma primeira subcultura dos organismos bacterianos listados acima sobre ágar tríptico de soja (TSA). b. Incubar a 37 °C durante 24 horas e armazenar a placa envolvida em parafilme a 4 °C. c. A partir da primeira subcultura, inocular uma segunda subcultura sobre TSA. Incubar a 37 °C durante 24 horas. A segunda subcultura deve ser utilizada dentro de 24 horas desde do momento em que foi removida perla primeira vez da incubação, d. Utilizando a segunda subcultura criar um inoculo em 3 mL de água estéril que corresponda a um Padrão de McFarland de 0,5 (1,5 x 108 células por mL) num tubo de ensaio de vidro utilizando uma zaragatoa de algodão estéril.
e. Diluir esta solução a 1:30 em CAMHB (ou 1 : 10 em SDB para leveduras). f. Inverter o organismo diluído 3-5 vezes para se conseguir uma mistura uniforme do organismo. g. A densidade celular será confirmada diluindo sucessivamente e aplicando em mancha amostras triplicadas do inoculo sobre TSA ou SA. h. O organismo diluído remanescente (22 mL) será colocado nos depósitos de um dispositivo MBEC HTP peg 96. i. Colocar a tampa do dispositivo MBEC peg 96 sobre a placa do fundo que continha o organismo. j . Colocar o dispositivo sobre um agitador oscilante numa incubadora humidificada a 37 °C durante 24 horas ajustado a 3-4 oscilações por minuto. k. Foram utilizadas placas de poli-L-lisina para cultivar C. paratropicalis e C. albicans. Estes foram preparados diluindo uma solução de poli-L-lisina a 0,1% (p/v) (Sigma P8920) 10X em água desionizada que foi esterilizada por filtração.
As placas de microtitulação de 96 poços estéreis foram preparadas num hote de fluxo laminar. Cada placa incluía controlos de esterilidade, controlos de crescimento e poço de exposição a antibiótico. A gentamicina foi utilizada para as bactérias e anfotericina B para a Candida em gamas de concentração desde 1024 mcg/mL a 1 mcg/mL. Os organismos foram testados utilizando tempos de exposição de 24 horas.
Foi avaliada uma placa por organismo por ponto no tempo. As amostras em triplicado foram utilizadas para avaliar o impacto da formulação multienzimática sobre a formação do biofilme. A concentração inibidora minima (MIC) planctónica e a concentração bactericida minima MBC foram determinadas depois de incubar a placa de exposição a 3512 °C durante 24 horas. A determinação de MIC foi efetuada por inspeção visual. A MIC é definida como a concentração minima que inibe o crescimento do organismo. Os resultados de MBC são determinados após a incubação de 24 horas pelo +/-crescimento.
Os resultados da concentração minima de erradicação do biofilme (MBEC) foram determinados após uma incubação de 24 horas dos painéis de MBEC utilizando o leitor de placas em conjunto com dados de redução do LoglO. A turvação foi avaliada visualmente nos poços da placa de recuperação. Alternativamente, foi utilizada um leitor de placas de microtitulação para se obter as medições de densidade ótica a 630 nm (OD63o) · Os poços transparentes (OD63o < 0,1) são evidência da erradicação do biofilme. A MBEC é definida como a concentração minima de antibiótico que inibe o crescimento do biofilme.
Os resultados da experiência 1 foram como se segue: a. Escherichia coli 0157:H7 - Não foram observados pontos de corte de MIC, MBC e MBEC com as multienzimas testadas. A formulação multienzimática tinha atividade antibiofilme em todas, exceto nas 2 concentrações mais baixas testadas. Os dados são apresentados na tabela a seguir:
b. Klebsiella pneumoniae ATCC 4352 - Para a MIC e a MBC não foram observados pontos de corte às concentrações testadas. 0 valor da MBEC para a formulação multienzimática foi de 6,25 mg/mL. A formulação multienzimática tinha atividade antibiofilme com reduções log de 3,0 - 3,8 às concentrações de 50 - 6, 25 mg/mL e ~1,5 para as concentrações mais baixas. Os dados são apresentados na tabela a seguir:
c. Candida paratropicalis ATCC 99916 - Não foram observados valores de corte para a MIC, MBC e MBEC às concentrações testadas. A formulação multienzimática tinha atividade antibiofilme com uma redução log às concentrações entre 25 mg/mL e 1,56 mg/mL. Os dados são apresentados na tabela a seguir:
d. Candida albicans SJ2083133 não produziu de forma fidedigna um biofilme pelo que as multienzimas não puderam ser avaliadas. EXEMPLO 2: A experiência 2 avaliou a formulação multienzimática anterior sem e com 125 mg de ácido etilenodiaminotetracético dissódico quanto à atividade antibiofilme contra Staphylococcus aureus ATCC 29213 e Staphylococcus aureus MRSA U de C #18. 0 meio e condições de crescimento foram TSB/TSA, aeróbicas e 35 ± 2 °C. A conceção e condições experimentais foram como descritas acima para a experiência 1.
Os resultados da experiência 2 foram como se segue:
Staphylococcus aureus ATCC 29213 - Constatou-se que as MIC, MBC e MBEC para a formulação multienzimática não têm pontos de corte às concentrações testadas. A formulação multienzimática tinha atividade antibiofilme a todas, exceto à concentração mais baixa testada. As reduções log versus controlos de crescimento (GC) foram significativas ao nivel de Pá0,05. Os dados são apresentados na tabela a seguir:
Staphylococcus aureus ATCC 29213 - Constatou-se que a MBEC para a formulação multienzimática com EDTA não tem ponto de corte às concentrações testadas. Observou-se que a MBC para as multienzimas/EDTA tem o ponto de corte a 3,13 mq/mL e observou-se que a MIC para as multienzimas/EDTA tem o ponto de corte a 1,56 mg/mL. A redução log para as multienzimas/EDTA é muito superior à redução log para a formulação multienzimática e a uma concentração muito menor para as multienzimas/EDTA, o que mostra que as multienzimas/EDTA tem um efeito muito maior na erradicação do biofilme bacteriano. Os dados são apresentados na tabela a seguir.
Staphylococcus aureus MRSA 399 - Constatou-se que a MIC, a MBC e a MBEC para a formulação multienzimática não têm ponto de corte às concentrações testadas. A formulação multienzimática exibiu atividade antibiofilme ao longo de uma gama de concentrações, embora a atividade fosse inconsistente. É observada variabilidade entre as amostras em triplicado. Os dados são apresentados na tabela a seguir.
EXEMPLO 3:
Staphylococcus aureus MRSA 399 - Constatou-se que a MBEC para a formulação multienzimática com EDTA não tem ponto de corte às concentrações testadas. Constatou-se que a MIC e a MBC para a formulação multienzimática com EDTA têm o ponto de corte a 1,56 mg/mL. A formulação multienzimática com EDTA é mais potente e mais eficaz na erradicação do biofilme bacteriano em comparação com as multienzimas uma vez que a maior redução log da formulação multienzimática com EDTA se situa a uma concentração menor do que a maior redução log das multienzimas. A observação para as enzimas/EDTA quanto às atividades MIC e MBC indica propriedades antimicrobianas, assim como antibiofilme significativas. Os dados são apresentados na tabela a seguir.
Todos os termos aqui utilizados, são usados de acordo com os seus significados correntes, a menos que o contexto ou a definição indique claramente o contrário. Também, a menos que expressamente indicado em contrário, a utilização de "ou" inclui "e" e vice-versa. Os termos não limitativos não são para ser interpretados como limitativos a menos que expressamente especificado, ou o contexto indique claramente, o contrário (por exemplo, "incluindo," "possuindo" e "compreendendo" indicam tipicamente "incluindo sem limitação"). As formas singulares, incluindo nas reivindicações, tais como "um," "uma," "o" e "a" incluem a referência plural a menos que expressamente especificado, ou o contexto indique claramente, o contrário. 0 âmbito das presentes composições, sistemas e métodos antibiofilme fisiologicamente aceitáveis, etc., inclui ambos os conceitos meios mais função e passo mais função. No entanto, as reivindicações não são para ser interpretadas como indicando uma relação "meio mais função" a menos que a palavra "meio" seja especificamente explicitada numa reivindicação, e são para ser interpretadas como indicando uma relação de "meio mais função" quando a palavra "meio" é especificamente explicitada numa reivindicação. De forma semelhante, as reivindicações não são para ser interpretadas como indicando uma relação "passo mais função" a menos que a palavra "passo" seja especificamente explicitada numa reivindicação, e são para ser interpretadas como indicando uma relação "passo mais função" quando a palavra "passo" é especificamente explicitada numa reivindicação. A partir dos precedentes, entender-se-á que, embora se tenham aqui discutido formas de realização especificas para os fins de ilustração, podem ser feitas várias modificações sem que se afaste do espirito e âmbito da presente discussão. Por conseguinte, os sistemas e métodos, etc., incluem tais modificações assim como não são para ser interpretados como limitando, a menos que expressamente especificado, ou o contexto indique claramente, o contrário (por exemplo, "incluindo," "possuindo" e "compreendendo" indicam tipicamente "incluindo sem limitação"). As formas singulares, incluindo nas reivindicações, tais como "um, " "uma," "o" e "a" incluem a referência plural a menos que expressamente especificado, ou o contexto indique claramente, o contrário. A partir dos precedentes, entender-se-á que, embora se tenham aqui discutido formas de realização especificas para os fins de ilustração, podem ser feitas várias modificações.
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES1. Uma composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, que compreende combinar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma celulase estável em ácido, uma glucoamilase, um complexo de hemicelulase/pectinase estável em ácido, β-glucanase, um complexo de protease/peptidase que tem atividade de dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV), quitosanase, lisozima e peptidase de Serratia com, pelo menos, um de um veiculo, adjuvante, excipiente, tampão e diluente farmaceuticamente aceitável.
- 2. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição compreende ainda um agente anti-poli-β-Ι,6-V-acetil-D-glicosamina (anti-poli-β-Ι,6-GlcNAc) selecionado de hexosaminidase ou Dispersina B.
- 3. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a quantidade de celulase por dose varia desde 1 a 10 000 CU, a quantidade de complexo de hemicelulase/pectinase varia desde 1 a 8, 000 HSU e a quantidade de β-gluconase varia desde 1 a 1000 BGU.
- 4. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente estável em ácido selecionado dos seguintes: um dissacárido; a-amilase; β-amilase; endoglucanase; xilanase; lipase; bromelina; papaína; ficina; protease de kiwi; qualquer protease ou proteinase derivada de planta; ou fitase.
- 5. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com a reivindicação 1 a 4, em que a composição compreende ainda pelo menos uma enzima estável em ácido numa quantidade capaz de degradar o biofilme, a pelo menos uma enzima sendo selecionada das seguintes: 1,2-1,3-a-D-manano mano-hidrolase, 1,3^-D-xilano xilano-hidrolase, 1,3-p-D-glucano glucano-hidrolase, 1.3 (1,3;1,4)-α-D-glucano 3-glucano-hidrolase, 1.3 (1,3;1,4)-β-D-glucano 3 (4)-glucano-hidrolase, 1,3- 1.4- a-D-glucano 4-glucano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano glucano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano gluco-hidrolase, 1.4- (1,3:1,4)-β-D-glucano 4-glucano-hidrolase, 1,4-β- D-glucano gluco-hidrolase, 1,4^-D-xilano xilano-hidrolase, 1,4^-D-manano manano-hidrolase, 1,5-a-L-arabinano-hidrolase, 1,4-a-D-glucano malto-hidrolase, 1,6-a-D-glucano 6-glucano-hidrolase, 2,δ-β-fructano fructano-hidrolase, α-dextrina 6-glucano-hidrolase, a-D-galactosídeo galacto-hidrolase, a-D-glucosideo gluco-hidrolase, α-D-manosideo mano-hidrolase, acilneuraminil-hidrolase, polissacárido capsular de Aerobacter galacto-hidrolase, β-D-fructofuranosideo fructo-hidrolase, 1-D-fucosídeo fuco-hidrolase, a-D-fructano fructo-hidrolase, β-D-galactosideo galacto-hidrolase, 13-D-glucosídeo gluco-hidrolase, β-D-glucuronosídeo, glucuronoso-hidrolase, β-D-manosídeo mano-hidrolase, β-Ν-acetil-D-hexosaminida N-acetil-hexosamino-hidrolase, sulfato de celulose sulfo-hidrolase, colagenase, dextrina 6-a-D-glucano- hidrolase, glicoproteina-fosfatidilinositol fosfatido-hidrolase, hialuronato 4-glicano-hidrolase, hialuronoglucuronidase, pectina pectil-hidrolase, peptidoglicano N-acetilmuramoil-hidrolase, fosfatidilcolina 2-acil-hidrolase, fosfatidilcolina 1-acil-hidrolase, poli(1,4-a-D-galacturonideo), poli (1,4- (N-acetil-3-D-glucosaminida))-glicano-hidrolase, proteases, sacarose α-glicosidase, triacilglicerol acil-hidrolase, triacilglicerol proteina-acil-hidrolase.
- 6. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a composição compreende ainda uma subtilisina estável em ácido numa quantidade capaz de degradar o biofilme.
- 7. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a composição compreende ainda ADNase I estável em ácido numa quantidade capaz de degradar o biofilme.
- 8. A composição para utilização na inibição ou tratamento de uma infeção por biofilmes gastrointestinais, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a composição compreende ainda pelo menos um de um óleo de orégão, berberina, ácido undecilénico, um antibiótico de prescrição, um antimicrobiano de prescrição, um microrganismo probiótico ou um prebiótico.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6518608P | 2008-02-08 | 2008-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT2254591T true PT2254591T (pt) | 2017-11-10 |
Family
ID=40939056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97090385T PT2254591T (pt) | 2008-02-08 | 2009-02-09 | Inibição e tratamento de biofilmes gastrointestinais |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20090202516A1 (pt) |
| EP (1) | EP2254591B1 (pt) |
| JP (2) | JP6047273B2 (pt) |
| CA (1) | CA2715266A1 (pt) |
| DK (1) | DK2254591T3 (pt) |
| ES (1) | ES2645062T3 (pt) |
| NO (1) | NO2254591T3 (pt) |
| PL (1) | PL2254591T3 (pt) |
| PT (1) | PT2254591T (pt) |
| WO (1) | WO2009100456A2 (pt) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5548121B2 (ja) | 2007-05-14 | 2014-07-16 | リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニバーシティ オブ ニューヨーク | バイオフィルム中の細菌細胞における生理学的分散応答の誘導 |
| EP2283130B1 (en) * | 2008-04-03 | 2014-09-10 | Kane Biotech Inc. | Dispersin B(TM), 5-fluorouracil, deoxyribonuclease I and proteinase K-based antibiofilm compositions and uses thereof |
| US20110091606A1 (en) * | 2009-09-23 | 2011-04-21 | Todd Ehrlich | Dietary Supplements in Beverages or Other Forms, and Methods of Use and Production |
| CA2780756A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Prothera, Inc. | Compositions and methods comprising serratia peptidase for inhibition and treatment of biofilms related to certain conditions |
| WO2012031186A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Wisconsin Pharmacal Company, Llc. | Prebiotic suppositories |
| US20120070423A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-22 | Puneet Nanda | Oral composition and method of forming and using same |
| US9198957B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-12-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Treatment and prevention of bacterial vaginosis and Gardnerella vaginalis infections |
| CN103687604A (zh) | 2011-03-01 | 2014-03-26 | 群体创新有限责任公司 | 用于治疗与致病生物膜相关之病症的材料和方法 |
| US20120315260A1 (en) * | 2011-06-13 | 2012-12-13 | Svetlana A. Ivanova | Compositions and Methods to Prevent and Treat Biofilms |
| US10420822B2 (en) | 2011-06-13 | 2019-09-24 | Ziolase, Llc | Compositions and methods to prevent and treat biofilms |
| GB201208879D0 (en) | 2012-05-21 | 2012-07-04 | London School Hygiene & Tropical Medicine | Therapeutic for treating Clostridium difficile infection |
| WO2014130007A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Deerland Enzymes, Inc. | Proteolytic compositions for rapidly and extensively degrading protein supplements |
| WO2017211737A1 (fr) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Onelife S.A. | Composition comprenant au moins une enzyme et au moins une molécule microbicide pour la prévention ou le traitement des infections post-implantatoires |
| EP3592370A4 (en) * | 2017-03-10 | 2021-01-20 | Biohm Health LLC | COMPOSITIONS AND METHODS OF PROMOTING HEALTHY MICROFLORA IN A MAMMAL |
| CN108359696A (zh) * | 2018-02-28 | 2018-08-03 | 苏州昆蓝生物科技有限公司 | 一种低聚木糖的制备方法 |
| US11541105B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-01-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance |
| CN118252181A (zh) * | 2024-05-30 | 2024-06-28 | 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 | 一种用于杀灭沙门氏菌的复合酶系及其应用 |
| CN120093994A (zh) * | 2025-03-07 | 2025-06-06 | 大连医科大学 | 一种纤维素酶在降解细菌生物膜中的应用 |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4994390A (en) * | 1989-03-13 | 1991-02-19 | Nalco Chemical Company | Enzyme blend containing cellulase to control industrial slime |
| US5389369A (en) * | 1991-02-21 | 1995-02-14 | Exoxemis, Inc. | Halo peroxidase containing compositions for killing yeast and sporular microorganisms |
| US5260074A (en) * | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
| US5861271A (en) * | 1993-12-17 | 1999-01-19 | Fowler; Timothy | Cellulase enzymes and systems for their expressions |
| US5436003A (en) * | 1994-02-10 | 1995-07-25 | Triarco Industries, Inc. | Method of alleviating gastrointestinal distress with a composition containing beta-fructofuransidase, cellulase and hemi-cellulase |
| GB9409336D0 (en) * | 1994-05-10 | 1994-06-29 | Finnfeeds Int Ltd | Use of an enzyme for manufacturing an agent for the treatment and/or prophylaxis of coccidiosis |
| EP0805856B2 (en) * | 1995-01-26 | 2009-04-01 | Novozymes A/S | Animal feed additives comprising xylanase |
| ATE214099T1 (de) | 1995-04-07 | 2002-03-15 | Betzdearborn Inc | Exopolysaccharid abbauendes enzym und verwendung davon |
| US6365208B1 (en) * | 1995-06-29 | 2002-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stable lactase tablets |
| BR9611347A (pt) * | 1995-11-06 | 1999-03-09 | Novo Nordisk As | Aditivo de ração para animal e processos para melhorar a retirada de energia de uma dieta para animal e para pré-tratar ração para animal |
| US6599714B1 (en) | 1996-03-13 | 2003-07-29 | University Technologies International Inc. | Method of growing and analyzing a biofilm |
| US6100080A (en) * | 1996-12-18 | 2000-08-08 | Novo Nordisk A/S | Method for enzymatic treatment of biofilm |
| GB2327345B (en) * | 1997-07-18 | 1999-06-23 | Finnfeeds Int Ltd | Use of an enzyme for manufacturing an agent for controlling bacterial infection |
| EP1001961B1 (de) * | 1997-08-08 | 2005-01-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Substituierte tetrahydropyranderivate sowie verfahren zu deren herstellung |
| US6759040B1 (en) | 1997-09-12 | 2004-07-06 | University Of Maryland, College Park | Preparation and use of biofilm-degrading, multiple-specificity, hydrolytic enzyme mixtures |
| US20020037260A1 (en) * | 1997-10-16 | 2002-03-28 | Budny John A. | Compositions for treating biofilm |
| US6830745B1 (en) * | 1997-10-16 | 2004-12-14 | Pharmacal Biotechnologies, Llc | Compositions for treating biofilm |
| ITMI981148A1 (it) | 1998-05-22 | 1999-11-22 | Therapicon Srl | Utilizzo di lisozima c modificato per preparare composizioni medicinali per il trattamento di alcune gravi malattie |
| AU4802099A (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Rapidly disintegrable solid preparation |
| JP2000226335A (ja) * | 1998-12-04 | 2000-08-15 | Amano Pharmaceut Co Ltd | 経口用酵素製剤、酵素含有食材及び酵素製剤の服用方法 |
| US7153503B1 (en) * | 1998-12-19 | 2006-12-26 | Janeel Henderson | Comprehensive dietary supplement |
| EP1068871A1 (en) * | 1999-07-07 | 2001-01-17 | Jean-Paul Perraudin | Novel methods and medicament for treating infections diseases involving microbial biofilms |
| CA2284103A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-03-30 | Edith Bonnelye | Estrogen related receptor, err.alpha., a regulator of bone formation |
| UA78486C2 (uk) | 1999-12-10 | 2007-04-10 | Хемджен Корпорейшн | Композиція для перорального введення птахам та тваринам для лікування або зниження ризику інфекції травного тракту (варіанти), її застосування (варіанти) та спосіб лікування або зниження ризику інфекцій травного тракту (варіанти) |
| IL133851A (en) | 1999-12-31 | 2002-12-01 | Smoler Feed Additives And Tech | Dietary supplement for animals |
| US6855548B2 (en) * | 2000-02-08 | 2005-02-15 | F. Hoffman-La Roche Ag | Use of acid-stable proteases in animal feed |
| JP2001325067A (ja) | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Ricoh Co Ltd | 筆記情報処理装置と筆記情報処理システム及び情報記録媒体 |
| US20040170617A1 (en) * | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
| US20020013270A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-01-31 | Bolte Ellen R. | Method for treating a mental disorder |
| US20040062757A1 (en) * | 2001-06-05 | 2004-04-01 | Finegold Sydney M. | Method of testing gastrointestinal diseases associated with species of genus clostridium |
| WO2001098214A1 (en) * | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Novozymes Biotech, Inc. | Methods for eliminating the formation of biofilm |
| US6716813B2 (en) * | 2000-11-28 | 2004-04-06 | House Ear Institute | Use of antimicrobial proteins and peptides for the treatment of otitis media and paranasal sinusitis |
| WO2002080888A2 (en) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Edith Bonnelye | Estrogen receptor-related receptor alpha (err) agonist for inducing cartilage formation |
| AU2002307448A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-11-05 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for the modulation of biofilm formation |
| US20030099626A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-29 | Health Education Corporation | Nutrient absorption enhancing compositions and methods |
| US8541472B2 (en) * | 2001-12-05 | 2013-09-24 | Aseptica, Inc. | Antiseptic compositions, methods and systems |
| IL162823A0 (en) * | 2002-01-03 | 2005-11-20 | Yissum Res Dev Co | Edible compositions capable of removing oral biofilm |
| JP2006507850A (ja) * | 2002-03-26 | 2006-03-09 | バイオシネクサス インコーポレイテッド | 細菌バイオフィルムの酵素破壊 |
| EP1497493A4 (en) * | 2002-04-05 | 2008-01-23 | Novozymes North America Inc | IMPROVING THE ZIP AND ABRASION STRENGTH OF HIGH-CERVED CELLULOSE MATERIALS |
| US20040005304A1 (en) * | 2002-07-08 | 2004-01-08 | Mak Wood, Inc. | Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions |
| DE10237317B4 (de) * | 2002-08-15 | 2010-04-08 | 3M Espe Ag | Enzymhaltige Zusammensetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US6900173B2 (en) * | 2002-09-11 | 2005-05-31 | Kenneth A. Martin | Perioperative multivitamin protein bar for use in preparing an individual for fast surgical recovery |
| US20050079594A1 (en) * | 2002-10-31 | 2005-04-14 | Karine Marion | Method of removing a biofilm |
| JP5073169B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2012-11-14 | ユニバーシティー オブ メディシン アンド デンティストリー オブ ニュージャージー | 細菌性および真菌性生物膜の酵素による剥離のための組成物および方法 |
| WO2004066945A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Diversa Corporation | Enzymes and the nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US6692726B1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-02-17 | Colgate Palmolive Company | Enzyme containing oral composition having enhanced stability |
| US7067124B2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-06-27 | National Enzyme Company | Protease composition and method for treating a digestive disorder |
| US7700544B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-04-20 | Queens's University At Kingston | Compositions and methods for treating atherosclerosis |
| WO2005030186A2 (en) * | 2003-07-28 | 2005-04-07 | Univ Maryland | Method for attenuating virulence of microbial pathogens and for inhibiting microbial biofilm formation |
| US7731976B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-06-08 | Cobb And Company, Llp | Treatment of irritable bowel syndrome using probiotic composition |
| US20060177424A1 (en) * | 2003-08-29 | 2006-08-10 | Cobb Mark L | Treatment of disease states and adverse physiological conditions utilizing anti-fungal compositions |
| US7749509B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-07-06 | Cobb And Company, Llp | Treatment of autism using probiotic composition |
| US7759105B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-07-20 | Cobb & Company, Llp | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
| WO2005027832A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Ray And Terry's Health Products, Inc. | Edta containing compositions and uses thereof |
| US20060083727A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-04-20 | Nanobac Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases characterized by calcification and/or plaque formation |
| EP1796656A2 (en) * | 2004-09-17 | 2007-06-20 | Oystershell NV | Composition for inhibiting or preventing the formation of a biofilm |
| US9023323B2 (en) * | 2004-12-16 | 2015-05-05 | Colgate-Palmolive Company | Oral compositions for prevention and reduction of bacterial adhesion to oral surfaces |
| US20060140881A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Guofeng Xu | Oral care compositions containing flavonoids and flavans |
| CN101212977A (zh) * | 2005-06-01 | 2008-07-02 | 国际创新生物技术研究所有限公司 | 葡萄糖可诱导的胰岛素表达和治疗糖尿病的方法 |
| WO2006135854A2 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antiseptic compositions |
| DE102005049649A1 (de) * | 2005-10-18 | 2007-04-19 | Pro Natura Gesellschaft für gesunde Ernährung mbH | Zusammensetzung zur Linderung von Beschwerden des Magen-Darm-Trakts |
| US20090175842A1 (en) * | 2006-07-11 | 2009-07-09 | Chandrakant Laxminarayan Rathi | Dietary anti-bacterial compositions |
| US20080019956A1 (en) * | 2006-07-24 | 2008-01-24 | Manoj Kumar | Enzymatic prevention and control of biofilm |
| CA2780756A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Prothera, Inc. | Compositions and methods comprising serratia peptidase for inhibition and treatment of biofilms related to certain conditions |
-
2009
- 2009-02-09 PL PL09709038T patent/PL2254591T3/pl unknown
- 2009-02-09 NO NO09709038A patent/NO2254591T3/no unknown
- 2009-02-09 ES ES09709038.5T patent/ES2645062T3/es active Active
- 2009-02-09 WO PCT/US2009/033599 patent/WO2009100456A2/en not_active Ceased
- 2009-02-09 CA CA2715266A patent/CA2715266A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-09 PT PT97090385T patent/PT2254591T/pt unknown
- 2009-02-09 EP EP09709038.5A patent/EP2254591B1/en not_active Not-in-force
- 2009-02-09 DK DK09709038.5T patent/DK2254591T3/da active
- 2009-02-09 US US12/368,259 patent/US20090202516A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-09 JP JP2010546097A patent/JP6047273B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-11-04 JP JP2014223892A patent/JP6244291B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-05-14 US US15/979,362 patent/US11078516B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2021
- 2021-06-29 US US17/362,524 patent/US20210332409A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090202516A1 (en) | 2009-08-13 |
| US11078516B2 (en) | 2021-08-03 |
| JP6047273B2 (ja) | 2016-12-21 |
| WO2009100456A3 (en) | 2009-12-03 |
| JP2015110559A (ja) | 2015-06-18 |
| DK2254591T3 (da) | 2017-11-06 |
| WO2009100456A2 (en) | 2009-08-13 |
| US20180258460A1 (en) | 2018-09-13 |
| PL2254591T3 (pl) | 2018-01-31 |
| EP2254591A2 (en) | 2010-12-01 |
| JP6244291B2 (ja) | 2017-12-06 |
| CA2715266A1 (en) | 2009-08-13 |
| EP2254591B1 (en) | 2017-07-26 |
| US20210332409A1 (en) | 2021-10-28 |
| NO2254591T3 (pt) | 2017-12-23 |
| EP2254591A4 (en) | 2012-09-12 |
| JP2011511809A (ja) | 2011-04-14 |
| ES2645062T3 (es) | 2017-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11078516B2 (en) | Inhibition and treatment of gastrointestinal biofilms | |
| US9931381B2 (en) | Methods of comprising serratia peptidase for inhibition and treatment of biofilms related to certain conditions | |
| KR101694931B1 (ko) | 이. 콜라이에 의한 구강 감염의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 | |
| Rocha et al. | Ecological, beneficial, and pathogenic functions of the type 9 secretion system | |
| Tawfig | The effect of Nigella sativa extracts against Porphyromonas gingivalis isolated from periodontitis patients. | |
| Shanmugam et al. | Anticariogenic, antidiabetic, and toxicology evaluation of the ethanolic extract of Croton bonplandianum: An in vitro study | |
| EP4458353A1 (en) | Anticariogenic synergetic composition for oral care | |
| Vignesh Kumar et al. | Anticariogenic, Antidiabetic, and Toxicology Evaluation of the Ethanolic Extract of Croton bonplandianum: An In Vitro Study | |
| KR20240118125A (ko) | 분획된 꿀을 사용하는 생물막의 파괴 방법 및 조성물 | |
| SOWMYA | MOLECULAR CHARATERIZATION AND ANTIBIOGRAM OF Pseudomonas aeruginosa ISOLATED FROM FISH | |
| HK1225961B (zh) | 治疗或预防金黄色葡萄球菌感染以及根除或减少表面上金黄色葡萄球菌的组合物和方法 |