PT2265258E - Composição destinada a inalação contendo aclidínio para o tratamento de asma - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "Composição destinada a inalação contendo aclidinio para o tratamento de asma" A presente invenção refere-se a uma nova dosagem para aclidinio e a novos métodos e formulações para o tratamento de asma utilizando aclidinio.

ESTADO DA TÉCNICA 0 brometo de aclidinio é o brometo de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1- (3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano, descrito em, e.g., WO 0104118. G. Joos et al., abstract, 16 setembro 2007, páginas 209S-210S, http://lrp.ersnet.org//abstract_print_07/files/138.pdf, menciona resultados de um estudo de fase II gue avalia monodoses de aclidinio.

Embora o brometo de aclidinio seja conhecido como sendo um anticolinérgico de atuação longa útil no tratamento de doenças respiratórias, a dosagem ótima não está divulgada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora, surpreendentemente, gue para o tratamento de asma, num ser humano adulto, o aclidinio é mais eficaz por administração por inalação numa dosagem de 200 microgramas (mais/menos 10%) por dose nominal medida, tipicamente uma dosagem única de 200 microgramas (mais/menos 10%) por dia de dose nominal medida (peso correspondente a brometo de aclidinio). A invenção proporciona assim, numa primeira concretização, uma composição farmacêutica compreendendo aclidinio na forma de um pó seco de um sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um transportador em pó seco farmaceuticamente aceitável, gue proporciona uma dose nominal medida de aclidinio eguivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio para utilização por inalação no tratamento de asma. A composição farmacêutica para inalação compreende aclidinio na forma de um pó seco de um sal farmaceuticamente aceitável, e.g., brometo de aclidinio, em mistura com um transportador em pó seco farmaceuticamente aceitável, e.g., partículas de lactose. A composição pode estar na forma de (i) uma monodose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 (mais/menos 10%) microgramas de brometo de aclidinio, ou (ii) um dispositivo inalador de pó seco multidose calibrado para proporcionar uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio. Esta composição pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Preferivelmente uma vez ou duas vezes por dia. É aqui também descrito um método de tratamento de asma num paciente necessitado desse tratamento, compreendendo a administração de uma dose, tipicamente uma única dose diária ou duas doses diárias, de aclidinio, e.g., brometo de aclidinio, equivalentes a 200 microgramas (mais/menos 10%) de dose nominal medida de brometo de aclidinio, e.g., compreendendo a administração de uma composição farmacêutica como descrito acima. É igualmente descrita a utilização de aclidinio no fabrico de um medicamento, e.g., como descrito acima, para utilização num tal método. O aclidinio pode ser administrado em monoterapia, ou em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios e/ou broncodilatadores adicionais, e.g., corticosteróides, inibidores de PDE IV e 2-agonistas, e.g., formoterol, salmeterol, budesonida e mometasona, e a invenção proporciona assim adicionalmente métodos como descrito acima compreendendo adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de um tal agente, assim como composições farmacêuticas como descrito acima, compreendendo adicionalmente esse(s) agente(s) adicional(ais).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Tipicamente, o aclidinio é administrado na forma de um sal com um anião X, em que X é um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido monovalente ou polivalente. Mais tipicamente, X é um anião derivado de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, ou um ácido orgânico tal como ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico ou ácido maleico. Preferivelmente o aclidínio está na forma de brometo de aclidínio. 0 aclidínio é administrado na forma de um pó seco, em mistura com um transportador adequado, e.g., pó de lactose, adequado para inalação.

Por exemplo, numa concretização, o aclidínio é brometo de aclidínio em mistura com pó de lactose. A doença ou condição respiratória a tratar com as formulações e métodos aqui descritos é a asma. A dose emitida e a dose de partículas finas (dose de partículas finas = microgramas de brometo de aclidínio na dose emitida abaixo de um limiar aerodinâmico de 5 micrómetros) estão sujeitas à mesma variação conforme especificado para a dose medida e são proporcionais à dose medida. Por exemplo, a dose nominal medida de cerca de 200 microgramas corresponde a cerca de 180 microgramas de dose emitida, e cerca de 60 microgramas de dose de partículas finas. A embalagem da formulação pode ser adequada para entrega de doses unitárias ou múltiplas doses. No caso de entrega de múltiplas doses, a formulação pode ser pré-medida ou ser medida em utilização. Os inaladores de pó seco são portanto classificados em três grupos: dispositivos de (a) monodose, (b) múltiplas doses unitárias (múltiplas monodoses) e (c) multidose.

As formulações geralmente contêm uma mistura em pó para inalação dos compostos da invenção e uma base em pó adequada (substância transportadora) tal como lactose ou amido. Prefere-se a utilização de lactose. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter entre 2 pg e 400 pg de cada ingrediente terapeuticamente ativo. Alternativamente, o(s) ingrediente(s) ativo(s) podem ser apresentados sem excipientes.

Para inaladores de monodose do primeiro tipo, doses individuais foram pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes, que maioritariamente são cápsulas de gelatina dura. É necessário retirar uma cápsula de uma caixa ou recipiente separados e inseri-la numa área de recetáculo do inalador. Seguidamente, a cápsula tem que ser aberta ou perfurada com alfinetes ou lâminas de corte de forma a permitir que parte da corrente de ar inspirado passe através da cápsula para arrastar o pó ou para descarregar o pó da cápsula através destas perfurações por meio de força centrífuga durante a inalação. Após a inalação, a cápsula vazia tem que ser removida novamente do inalador. Na maioria das vezes é necessária a desmontagem do inalador para inserir e remover a cápsula, uma operação que pode ser difícil e sobrecarregar alguns pacientes. Outras desvantagens relacionadas com a utilização de cápsulas de gelatina dura para pós para inalação são (a) fraca proteção contra a absorção de humidade do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou a perfuração após as cápsulas terem sido previamente expostas a humidade relativa extrema, o que causa fragmentação ou contração, e (c) possível inalação de fragmentos da cápsula. Além disso, para vários inaladores de cápsula foi reportada expulsão incompleta.

Alguns inaladores de cápsula possuem um cartucho a partir do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de receção, na qual ocorre a perfuração e esvaziamento, como descrito em WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula possuem cartuchos giratórios com câmaras de cápsulas que podem ser alinhadas com o canal do ar para descarga da dose (e.g., WO 91/02558 e GB 2242134) . Estes constituem o tipo de inaladores de múltiplas doses unitárias (múltiplas monodoses) juntamente com os inaladores de blister, que possuem um número limitado de doses unitárias sobre um disco ou uma banda.

Os inaladores de blister proporcionam melhor proteção do medicamento contra a humidade do que os inaladores de cápsula. O acesso ao pó é obtido por perfuração da cobertura assim como da folha do blister, ou removendo a folha de cobertura. Quando é utilizada uma banda de blister em vez de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas torna-se inconveniente para o paciente substituir uma banda vazia. Portanto, estes dispositivos são frequentemente descartáveis com o sistema de doseamento incorporado, incluindo a técnica utilizada para o transporte da banda e abertura das bolsas do blister.

Os inaladores multidose não contêm quantidades pré-medidas da formulação de pó. Consistem num recipiente relativamente grande e um principio de doseamento que tem que ser operado pelo paciente. 0 recipiente possui múltiplas doses que são individualmente isoladas do pó a granel por um deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de doseamento, incluindo membranas rotativas (e.g. EP0069715) ou discos (e.g. GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 e EP 0674533), cilindros rotativos (e.g. EP 0166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e troncos rotativos (e.g. WO 92/00771), todos possuindo cavidades que têm que ser preenchidas com pó do recipiente. Outros dispositivos multidose possuem lâminas doseadoras (e.g. US 5201308 e WO 97/00703) ou êmbolos doseadores com um recesso local ou circunferencial para deslocar um determinado volume de pó do recipiente para uma câmara de entrega ou um canal de ar (e.g. EP 0505321, WO 92/04068 e WO 92/04928.

Um doseamento reprodutível é uma das principais preocupações nos dispositivos inaladores multidose. A formulação em pó tem que exibir propriedades de escoamento boas e estáveis, pois o enchimento dos recetáculos ou cavidades de doseamento está maioritariamente sob a influência da força de gravidade. Para inaladores monodose e de múltiplas monodoses recarregáveis, a exatidão e reprodutibilidade do doseamento podem ser garantidos pelo fabricante. Os inaladores multidose, pelo contrário, podem conter um número muito maior de doses, enquanto o número de manipulações para acionar uma dose é geralmente inferior.

Devido à corrente de ar inspiratório nos dispositivos multidose ser frequentemente linear através da cavidade doseadora, e porque os sistemas de doseamento massivos e rígidos dos inaladores multidose não podem ser agitados por esta corrente de ar inspiratório, a massa de pó é simplesmente arrastada da cavidade e consegue-se pouca desaglomeração durante a descarga.

Consequentemente, são necessários meios de desintegração separados. Contudo, na prática, nem sempre fazem parte do desenho do inalador. Devido ao elevado número de doses nos dispositivos multidose, a adesão do pó às paredes internas dos canais do ar e os meios de desaglomeração têm que ser minimizados e/ou tem que ser possível uma limpeza regular destas partes, sem afetar as doses residuais no dispositivo. Alguns inaladores multidose têm recipientes de fármaco descartáveis que podem ser substituídos depois da toma do número prescrito de doses (e.g. WO 97/000703). Para estes inaladores multidose semipermanentes com recipientes de fármaco descartáveis, os requisitos para prevenir a acumulação de fármaco são ainda mais rigorosos.

Numa concretização preferida, o aclidínio é administrado através de um inalador de pó seco, multidose, acionado pela inspiração, calibrado para permitir o doseamento diário de 200 (mais/menos 10%) microgramas de dose nominal medida de aclidínio. Um dispositivo inalador especialmente preferido para este fim é o Genuair®, (anteriormente conhecido como Novolizer SD2FL) , ou como descrito em WO 97/000703, WO 03/000325 ou WO 03/061742.

Além das aplicações através de inaladores de pó seco, as composições da invenção podem ser administradas em aerossóis que operam através de gases propulsores ou por meio dos denominados atomizadores ou nebulizadores, através dos quais as soluções ou suspensões de substâncias farmacologicamente ativas podem ser pulverizadas sob alta pressão de modo a resultar uma névoa de partículas inaláveis.

Os medicamentos para administração por inalação desejavelmente possuem um tamanho de partícula controlado. O tamanho de partícula ótimo para inalação para o sistema brônquico é usualmente de 1-10 pm, preferivelmente 2-5 pm. Partículas possuindo um tamanho acima de 20 p são geralmente demasiado grandes, quando inaladas, para atingir as vias aéreas pequenas. Para conseguir este tamanho de partículas, as partículas do ingrediente ativo conforme produzido podem ser reduzidas em tamanho por meios convencionais e.g. por técnicas de micronização ou de fluidos supercríticos. A fração desejada pode ser separada por classificação a ar ou peneiração. Preferivelmente, as partículas serão cristalinas.

Conseguir uma elevada reprodutibilidade de doses com pós micronizados é difícil devido às suas fracas propriedades de escoamento e extrema tendência para aglomeração. Para melhorar a eficiência de composições de pó seco, as partículas deverão ser grandes enquanto no inalador, mas pequenas quando descarregadas para o trato respiratório. Assim, é geralmente empregado um excipiente, por exemplo um mono-, di- ou polissacárido ou aldol, e.g., lactose, manitol ou glucose. 0 tamanho de partícula do excipiente será usualmente muito maior do que o do medicamento inalado na presente invenção. Quando o excipiente é lactose, esta estará tipicamente presente na forma de partículas de lactose, preferivelmente mono-hidrato de lactose alfa cristalina, e.g., possuindo um tamanho médio de partícula na gama de 20-1000 pm, preferivelmente na gama de 90-150 pm. O tamanho de partícula mediano corresponde aproximadamente à média e é o diâmetro em relação ao qual 50% em massa das partículas têm um diâmetro equivalente maior, e os outros 50% em massa têm um diâmetro equivalente menor. Por isso, o tamanho médio de partícula é geralmente referido na técnica como d50 equivalente. A distribuição de tamanhos de partícula em redor pode afetar as propriedades de escoamento, a densidade aparente, etc. Portanto, para caraterizar o diâmetro de tamanho de partícula, podem ser usados outros diâmetros equivalentes para além do d50, tal como dlO e d90. dlO é o diâmetro equivalente para o qual 10% em massa das partículas têm um diâmetro menor (e portanto os restantes 90% têm maior). d90 é o diâmetro equivalente para o qual 90% em massa das partículas têm um diâmetro menor. Numa concretização, as partículas de lactose para utilização em formulações da invenção têm um dlO de 90-160 pm, um d50 de 170-270 pm e d90 de 290-400 pm.

Os materiais de lactose adequados para utilização na presente invenção estão comercialmente disponíveis, e.g., de DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); e Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300, e Lactohale 100-300). A razão entre as partículas de lactose e o aclidínio, em peso, dependerá do dispositivo inalador utilizado, mas é tipicamente, e.g., de 5:1 a 200:1, por exemplo 50:1 a 150:1, e.g., 60-70:1.

Numa concretização preferida, o aclidínio é administrado na forma de uma formulação de pó seco de brometo de aclidinio em mistura com lactose, numa razão em peso de aclidinio para lactose de 1:100 a 1:150, adequada para administração através de um inalador de pó seco, em que as partículas de aclidínio têm um tamanho médio de partícula de 2 a 5 pm de diâmetro, e.g., inferior a 3 pm de diâmetro, e as partículas de lactose têm um dlO de 90-160 pm, um d50 de 170-270 pm e d90 de 290-400 pm.

Agentes ativos adicionais como 2-agonistas, inibidores de PDE IV, corticosteroides, antagonistas de leucotrieno D4, inibidores de quinase egfr, inibidores de quinase p38 ou agonistas de recetores NK1 podem ser utilizados nos métodos e formulações da invenção. Por exemplo, a invenção proporciona formulações de aclidínio como aqui descrito compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de um ou mais destes agentes ativos adicionais, e.g. compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de um 2-agonista e/ou um inibidor de PDE IV e/ou um corticosteroide. São aqui descritos métodos para o tratamento de asma compreendendo a administração de uma formulação de aclidínio como aqui descrito e compreendendo adicionalmente a administração simultânea de uma quantidade eficaz de um ou mais destes agentes ativos adicionais, e.g. compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz de um 2-agonista e/ou de um inibidor de PDE IV e/ou de um corticosteroide.

Os 2-agonistas adequados para utilização com o aclidínio na presente invenção incluem, e.g., arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirole, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901, milveterol, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, LAS100977 (5-(2- { [6- (2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil] amino } -1 (IRj-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona), HOKU-81, KUL-1248, carmoterol, indacaterol e 5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7-[2-{ [2 —{ [3-(2-fenil- etoxi)-propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3- (4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil] - 2- [4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il] -2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi- 3- oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4- triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, 5-hidroxi-8-(1- hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)-etanol e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol opcionalmente na forma dos seus racematos, seus enantidmeros, seus diastereoisdmeros, e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.

Os 2-agonistas preferidos para utilização nas combinações da invenção são: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirole, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, milveterol, LAS100977 (5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil] amino } -1 fRJ-hidroxietil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H)-ona) , KUL-1248, carmoterol e indacaterol opcionalmente na forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereoisómeros, e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis.

Como os antagonistas de M3 da invenção têm uma longa duração de ação, prefere-se que estejam combinados com 2-agonistas de longa atuação (também conhecidos como LABA). Os fármacos combinados podem então ser administrados uma vez ou duas vezes por dia.

Os LABA particularmente preferidos são formoterol, salmeterol e GSK-597901, milveterol, LAS100977 (5— (2—{ [6 — (2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1 (R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1A)-ona), KUL-1248, carmoterol e indacaterol opcionalmente na forma de seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereoisómeros, e suas misturas, e opcionalmente seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis. São mais preferidos o salmeterol, formoterol, LAS100977 (5— (2—{ [6 — (2,2-difluor0-2-feniletoxi)hexil]amino}-1 tRj-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(IA)-ona), e QAB-149. São ainda mais preferidos o salmeterol, o formoterol e o LAS100977 (5— (2—{ [6 — (2,2-dif luor 0-2-f eniletoxi) hexil ] amino } -1 ('f?/)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(IA)-ona), em particular xinafoato de salmeterol e fumarato de formoterol e LAS100977 (5— (2—{ [6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1 lRj-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1A)-ona).

Por exemplo, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para utilização por inalação compreendendo aclidínio na forma de um pó seco de um sal farmaceuticamente aceitável, e.g., brometo, em mistura com um transportador farmaceuticamente aceitável, e.g., partículas de lactose, juntamente com fumarato de formoterol, (i) compreendendo uma monodose nominal medida de aclidínio equivalente a 200 (mais/menos 10%) microgramas de brometo de aclidínio juntamente com uma monodose nominal medida única de 5-25 microgramas (e.g. 6, 8,5, 12, 18 ou 24 microgramas, por exemplo 12 microgramas) de fumarato de formoterol ou (ii) num dispositivo inalador de pó seco multidose calibrado para proporcionar uma dose nominal medida de aclidínio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidínio juntamente com uma dose nominal medida de 5-25 microgramas (e.g. 6, 8,5, 12, 18 ou 24 microgramas, por exemplo 12 microgramas) de fumarato de formoterol. A composição farmacêutica para utilização por inalação compreendendo aclidínio e um 2-agonista, por exemplo, formoterol ou LAS100977 (5-(2-{ [6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1 ÓRj-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2 (IA)-ona), pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Preferivelmente uma ou duas vezes por dia.

Os exemplos de inibidores de PDE4 adequados que podem ser combinados com aclidínio na presente invenção são dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast piclamilast, tolafentrina, mesopram, cloridrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, ácido 6-[2-(3,4-Dietoxifenil)tiazol-4-il]piridino-2- carboxilico (tetomilast), (R)- ( + )-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4- metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4 — fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470) , 9- (2-Fluorobenzil)-N6-metil-2- (trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolino-5-carboxamida (D-4418), N-[9-Metil-4-oxo-l-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridino-4-carboxamida, cloridrato de 3— [ 3 — (Ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), cloridrato de 6-[3-(N,N-Dimetil-carbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolino- 3- carboxamida (GSK-256066), 4-[6, 7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)- naftalen-l-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(lH)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2-[3'-[3-(N-Ciclopropilcarbamoi1)-4-oxo-l,4-di-hidro-1,8-naftiridin-l-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciclopropano-carboxílico (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2- carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxi-fenil)ciclo-hexan-l-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi- 4- difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ol, 5(S)-[3-(Ciclopentiloxi)- 4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) e os compostos reivindicados nos pedidos PCT de patente números WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 e WO 2005/123692.

Exemplos de corticosteroides e glucocorticoides adequados que podem ser combinados com aclidínio na presente invenção são prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonida de triamcinolona, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, propionato de Butixocort, RPR-106541, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato-propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona de sódio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21-Cloro-llbeta-hidroxi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregneno-3,20-diona,

Desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona de sódio, NS-126, fosfato de prednisolona de sódio, probutato de hidrocortisona metassulfobenzoato de prednisolona de sódio e propionato de clobetasol, especialmente budesonida ou mometasona.

Por exemplo, a composição farmacêutica para utilização por inalação pode compreender aclidinio na forma de um pó seco de um sal farmaceuticamente aceitável, e.g., brometo, em mistura com um transportador farmaceuticamente aceitável, e.g., partículas de lactose, juntamente com furoato de mometasona, (i) compreendendo uma monodose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio juntamente com uma monodose nominal medida de cerca de 100-900 yg (e.g. 100, 110, 200, 220, 300, 330, 400, 440, 800 ou 880 yg, por exemplo 200-450 yg, e.g. 220 ou 440 yg) de furoato de mometasona, ou (ii) num dispositivo inalador de pó seco multidose calibrado para proporcionar uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio juntamente com uma dose nominal medida de cerca de 100-900 yg (e.g. 100, 110, 200, 220, 300, 330, 400, 440, 800 ou 880 yg, por exemplo 200-450 yg, e.g. 220 ou 440 yg) de furoato de mometasona. A composição farmacêutica para utilização por inalação compreendendo aclidinio e um corticosteroide, por exemplo furoato de mometasona, pode ser administrada uma ou mais vezes por dia. Preferivelmente uma ou duas vezes por dia. A composição farmacêutica utilizada na invenção pode compreender aclidinio, um 2-agonista como definido acima e um corticosteroide, como definido acima. Os 2-agonistas mais preferidos são selecionados entre LAS100977 ((5 — (2—{ [6-(2,2- difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1 /Rj-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H) -ona) e formoterol. O corticosteroide mais preferido é um furoato de mometasona. Estas combinações triplas são adequadas para administração uma ou duas vezes por dia. EXEMPLO 1 Métodos: Selecionaram-se aleatoriamente pacientes com DPOC estável moderada a grave para receber em dupla ocultação um tratamento de monodose diária com aclidinio (25, 50, 100, 200 ou 400 pg), placebo ou, a descoberto, 18 pg de tiotrópio durante 4 semanas. Realizaram-se medições espirométricas a 22-24 h após a primeira dose e depois semanalmente, e a partir de 0,5-6 h após a administração no Dia 1 e na Semana 4 (Dia 29).

Resultados: A população ITT incluiu 460 pacientes. A dose dependente de aclidinio aumentou até FEVi no Dia 29 (tabela).

Ao contrário do tiotrópio, o efeito broncodilatador do aclidinio durante as primeiras 6 h após a dose no Dia 29 foi comparável ao do Dia 1 (todas as doses) . O tempo até ao pico FEVi foi conseguido às 3 h após a dose para o aclidinio a 100-400 pg. O aclidinio foi bem tolerado, sem efeitos dependentes da dose no ECG, nos parâmetros laboratoriais nem eventos adversos.

Conclusão: O aclidinio produziu broncodilatação sustentada ao longo de 24 h e foi bem tolerado. O aclidinio a 200 e 400 pg teve efeitos broncodilatadores comparáveis ao tiotrópio a 18 pg, a descoberto. Com base nos dados de eficácia e tolerabilidade, o aclidinio a 200 pg foi selecionado como a dose investigacional para um futuro ensaio clinico de longo prazo na DPOC.

Lisboa, 2016-01-04

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo aclidinio na forma de um pó seco de um sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um transportador em pó seco farmaceuticamente aceitável, que proporciona uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio para utilização por inalação no tratamento de asma.
2. 2. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1, na forma de uma formulação de pó seco de dose única compreendendo uma monodose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) brometo de aclidinio.
3. 3. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 1, na forma de uma formulação de pó seco de múltiplas doses para administração num dispositivo inalador de pó seco multidose calibrado para proporcionar uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio.
4. 4. Composição farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que (a) o sal farmaceuticamente aceitável de aclidinio é brometo de aclidinio, e/ou (b) o transportador farmaceuticamente aceitável são partículas de lactose.
5. 5. Composição farmacêutica para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão em peso de aclidinio para transportador é de 1:50 a 1:150.
6. 6. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a razão em peso de aclidinio para transportador é de 1:100 a 1:150.
7. 7. Composição farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que (a) o diâmetro médio de partícula do aclidinio está entre 2-5 pm, e/ou (b) as partículas de transportador possuem um dlO de 90-160 pm, um d50 de 170-270 pm, e d90 de 290-400 pm.
8. 8. Composição farmacêutica para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais selecionados entre 2-agonistas, inibidores de PDE IV, e corticosteroides.
9. 9. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o agente ativo adicional é selecionado entre formoterol, salmeterol, budesonida e propionato de fluticasona, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 9 em que (a) o agente ativo adicional é fumarato de formoterol numa quantidade de 5-25 microgramas por dose, ou (b) o agente ativo adicional é fumarato de formoterol numa quantidade de 6 microgramas por dose, ou (c) o agente ativo adicional é fumarato de formoterol numa quantidade de 12 microgramas por dose.
11. 11. Aclidinio na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de asma num paciente necessitado desse tratamento, a referida utilização compreendendo a administração por inalação, uma ou duas vezes por dia, de uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio.
12. 12. Aclidinio na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 11, a referida utilização compreendendo a administração de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-10.
13. 13. Aclidinio na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 11 ou 12, a referida utilização compreendendo adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais agentes ativos adicionais selecionados entre 2-agonistas, inibidores de PDE IV e corticosteroides.
14. 14. Aclidinio na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que o agente ativo adicional é selecionado entre formoterol, salmeterol, budesonida e propionato de fluticasona, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
15. 15. Aclidinio na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável para utilização de acordo com a reivindicação 14, em que (a) o agente ativo adicional é fumarato de formoterol numa quantidade de 5-25 microgramas por dose, ou (b) o agente ativo adicional é fumarato de formoterol numa quantidade de 6 microgramas por dose, ou (c) o agente ativo adicional é fumarato de formoterol numa quantidade de 12 microgramas por dose.
16. 16. Utilização de aclidinio na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de asma num paciente necessitado desse tratamento, a referida utilização compreendendo a administração por inalação, uma ou duas vezes por dia, de uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio.
17. 17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que a utilização compreende a administração de uma composição farmacêutica como definida em qualquer das reivindicações 1 a 10 .
18. 18. Dispositivo inalador de pó seco multidose compreendendo aclidinio, que está calibrado para entregar, por acionamento, uma dose nominal medida de aclidinio equivalente a 200 microgramas (mais/menos 10%) de brometo de aclidinio. Lisboa, 2016-01-04