PT2277511E

PT2277511E - Composições farmacêuticas de libertação prolongada de levetiracetam

Info

Publication number: PT2277511E
Application number: PT101702421T
Authority: PT
Inventors: Asiye Sezgin; Ali Türkyilmaz; Levent Öner; Hasan Ali Turp; Gülay Yelken
Original assignee: Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
Priority date: 2009-07-22
Filing date: 2010-07-21
Publication date: 2014-03-27
Also published as: EP2277511A1; PL2277511T3; US20110020445A1; DK2277511T3; US8512746B2; ES2453466T3; TR200905670A1; EP2277511B1

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE LEVETIRACETAM"

Aspeto Técnico A presente invenção refere-se às composições farmacêuticas de libertação prolongada de levetiracetam ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido compreendendo behenato de glicerilo e um polímero de polimetacrilato com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Antecedentes da Invenção 0 levetiracetam é um fármaco antiepilético disponível como comprimidos de libertação imediata e prolongada para administração oral. 0 seu nome químico é (aS)-a-Etil-2-οχο-1-pirrolidinaacetamida e a respetiva estrutura química é ilustrada na Fórmula I.

A forma farmacêutica de libertação prolongada do levetiracetam é comercializada com o nome Keppra XR™ e é administrada oralmente numa dose terapêutica de 500 mg e 750 mg. O levetiracetam é indicado como terapêutica auxiliar no tratamento de convulsões de início parcial em adultos com epilepsia. É recomendado que esses tratamentos sejam 2 iniciados com uma dose diária de 1000 mg. Os incrementos adicionais de dose são possíveis, de modo a atingir uma dose diária recomendada máxima de 3000 mg. Os comprimidos disponíveis atualmente no mercado estão disponíveis em quantidades de 500 mg e 750 mg de levet iracetam, o que torna a adesão ao regime de dosagem prescrito muito inconveniente para o paciente, particularmente quando o paciente pode ser estabilizado na dose diária mais elevada. O levetiracetam é um ingrediente ativo rapidamente solúvel e quase completamente absorvido após a administração oral, pelo que é dificil abrandar a libertação sem causar a absorção rápida da dose (dose dumping) e formular o levetiracetam como uma composição farmacêutica de libertação prolongada compreendendo especialmente quantidades elevadas de cerca de 500 mg a 1500 mg por comprimido para uma dosagem de uma dose diária ou de duas doses diárias.

No estado da técnica, existem muitas patentes que incluem o levetiracetam em diversas composições farmacêuticas de libertação modificada diferentes, por exemplo, num dos pedidos de patente PCT, WO 2006/088864 Al, Elan Pharma Int. Ltd., 16-02-2005, é divulgada uma composição de libertação controlada de levetiracetam que compreende um componente de libertação imediata e um componente ou formulação de libertação modificada. O componente ou formulação de libertação modificada encontra-se preferencialmente na forma de uma formulação erodivel, uma formulação controlada por difusão ou uma formulação controlada osmoticamente. O documento WOO151033 Al, UCB S.A., 14-01-2000, fornece um composto farmacêutico sólido que pode ser administrado oralmente, permitindo a libertação controlada de, pelo menos, uma substância ativa que pode ser Levetiracetam consistindo numa mistura homogénea compreendendo a substância ativa, pelo menos um excipiente 3 de matriz entre 5 e 95% em peso do peso total do composto, selecionado entre as matrizes inertes, as matrizes hidrófilas ou de lipidos, misturas de matrizes inertes e de lipidos e uma mistura de matrizes hidrófilas e inertes; pelo menos um polímero solúvel no intestino entre 2 e 50% em peso do peso total do composto e, pelo menos, um agente de alcalinização solúvel numa fase aquosa em condições de pH fisiológico de, pelo menos, 0,5 a 50% em peso do peso total do composto. O pedido de patente PCT WO 2006/080029 Al, Alembic Ltd., 27-01-2005, refere-se a uma composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam com um regime de dosagem de uma dose diária e ao respetivo processo de preparação. A composição encontra-se preferencialmente na forma de comprimido revestido. O comprimido de libertação prolongada de levetiracetam tem o núcleo constituído por levetiracetam e polímero de controlo de taxa solúvel na água, e o núcleo do comprimido tem opcionalmente um revestimento funcional compreendendo uma combinação de polímero não solúvel na água e/ou polímero solúvel na água. O pedido de patente PCT WO 2006/123357 A2, Sun Pharmaceutical Industries Ltd., 22-02-2005, refere-se a uma composição farmacêutica de libertação controlada oral na forma de uma dosagem unitária compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um meio de controlo de taxa compreendendo um agente de controlo de taxa e/ou um revestimento selecionado a partir de um (i) revestimento permeável de ingrediente ativo circundando a forma de dosagem unitária, e (i i) um revestimento impermeável de ingrediente ativo que cobre uma ou mais superfícies, mas não todas as superfícies, da forma de dosagem unitária, em que a composição se encontra na forma de um comprimido compacto e o levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente numa 4 quantidade que varia entre 55% e 90% em peso do comprimido. O pedido de patente PCT WO 2008/006528 A2, UCB Pharma S.A., 13-07-2006, divulga uma composição de libertação demorada na forma de um comprimido compreendendo como ingrediente ativo, levetiracetam, e como excipiente no núcleo do comprimido 5,0 a 59,0% por peso de, pelo menos, um agente de matriz hidrófila, tal como hidroxipropilmetilcelulose, em relação ao peso total do núcleo do comprimido. Mais preferencialmente, o intervalo é de 25,0 a 28,0% por peso de agente de matriz hidrófila em relação ao peso total do núcleo do comprimido. Além disso, o comprimido é revestido com um polímero hidrófilo, tal como Opadry™.

Outro pedido de patente PCT WO 2008/062446 A2, Alembic Ltd., 14-09-2006, fornece uma composição de libertação prolongada de levetiracetam que não apresenta nenhum efeito alimentar adverso, compreendendo cerca de 30% p/p a cerca de 85% p/p de levetiracetam e cerca de 1% p/p a cerca de 50% p/p da composição de um polímero de controlo de taxa solúvel na água, em que a composição se encontra na forma de comprimido e o referido comprimido é revestido com um revestimento funcional de cerca de 1% p/p a 15% p/p do peso do comprimido compreendendo uma combinação de um polímero não solúvel na água e um polímero solúvel na água. O polímero de controlo de taxa preferido é hidroxipropilmetilcelulose, que varia entre 20 e 40% em peso da composição total do comprimido. O documento WO 2010/026467-A2 é um documento publicado após a data efetiva do presente pedido de patente. Este documento divulga formas de dosagem de comprimidos de libertação controlada de Levetiracetam compreendendo cerca de 80% de Levetiracetam juntamente com 2% de behenato de glicerilo e 8 a 11% de copolímero de metacrilato de amónia (Tipo B) . Neste caso, o behenato de glicerilo é utilizado como um lubrificante. 5

Estes pedidos de patentes descritos acima divulgam composições farmacêuticas de libertação modificada (por ex. libertação prolongada, demorada, controlada) de levetiracetam compreendendo polímeros de controlo de taxa, particularmente hidroxipropilmetilcelulose gue tem uma guantidade de, no mínimo, 20% em peso da composição total e, na sua maioria, tem um revestimento e, preferencialmente, o revestimento tem um ou dois agentes de controlo de taxa. Nesta presente invenção, a solução para estes problemas descritos acima é ter uma menor guantidade dos excipientes e polímeros de controlo de taxa para obter a libertação prolongada e impedir a absorção rápida da dose da composição farmacêutica do ingrediente ativo, levetiracetam, tal como anteriormente não divulgado no estado da técnica.

Nesta presente invenção, para obter a libertação prolongada de levetiracetam, os polímeros hidrófilos, tais como hidroxipropilmetilcelulose, não são utilizados em grandes concentrações; por outro lado, isto pode provocar a absorção rápida da dose. A absorção rápida da dose é uma das desvantagens mais importantes das formas de dosagem de libertação prolongada. As formulações de libertação prolongada de medicamentos altamente solúveis podem ser propensas à "absorção rápida da dose", na gual a libertação do ingrediente ativo é atrasada, mas assim gue a libertação começa o medicamento é libertado muito rapidamente. O critério mais importante da absorção rápida da dose em condições in vitro é a quantidade da substância ativa libertada num momento inicial. No estado da técnica, para impedir a absorção rápida da dose, é utilizada especialmente hidroxipropilmetilcelulose em grandes concentrações, por ex., superiores a 20% (p/p) da forma de dosagem e numa relação de peso superior a 1:1 em relação ao fármaco.

Outro problema é a exigência de ter comprimidos 6 compactos que sejam fáceis de engolir; é sabido que para prolongar a taxa de libertação de ingredientes ativos que se dissolvam rapidamente e que sejam igualmente eficazes em quantidades terapêuticas superiores, tais como o levetiracetam, é utilizada uma grande quantidade de excipientes, incluindo os agentes de controlo de taxa. Estas grandes quantidades de excipientes necessárias para uma libertação prolongada adequada do ingrediente ativo podem tornar a produção da forma de dosagem impossível ou demasiado dispendiosa. Além disso, nesse caso, o tamanho do comprimido pode ser muito grande, fazendo com que não seja possível engoli-lo.

Por conseguinte, são necessárias formulações de libertação prolongada de levetiracetam ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que superem os problemas descritos acima, minimizem os efeitos adversos e forneçam uma composição farmacêutica biodisponível de acordo com as formulações atualmente utilizadas. A formulação desta invenção representa uma nova composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam anteriormente não divulgada no estado da técnica.

Descrição da invenção

As "formas de dosagem de libertação prolongada" são definidas como sistemas e incluem qualquer forma de dosagem que mantenha os níveis terapêuticos de tecido ou sangue do fármaco durante um período de tempo prolongado. Uma forma de dosagem de libertação prolongada fornece potencialmente uma maior eficácia no tratamento de condições crónicas; uma maior conveniência; reduz os efeitos secundários e fornece níveis superiores de complacência do paciente ou desempenho terapêutico devido a um programa de dosagem simplificado, em comparação com os dos fármacos de libertação imediata. Os produtos farmacêuticos de libertação prolongada são formulados para libertar o ingrediente ativo de forma gradual e previsível durante um período de tempo de 12 a 24 7 horas .

Conforme aqui utilizado, o termo "núcleo do comprimido" é definido como a composição farmacêutica sem revestimento. Todas as percentagens são fornecidas por peso do peso total do núcleo do comprimido, salvo indicação em contrário. A principal forma de realização da presente invenção é fornecer novas composições farmacêuticas de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido compreendendo polímeros de controlo de taxa com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável no núcleo do comprimido que supere os problemas descritos acima no estado da técnica e tenha vantagens aditivas em relação aos mesmos. De acordo com esta forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que prolonga a libertação de levetiracetam na forma de um comprimido compreendendo um polímero de controlo de taxa ou a respetiva mistura numa quantidade de 1 a 60% em peso da composição total, preferencialmente de 5 a 50%, e mais preferencialmente de 10 a 40% em peso da composição total.

Conforme aqui utilizado, "polímero de controlo de taxa" significa um excipiente na forma de dosagem final cuja função primária é modificar a duração da libertação da substância ativa do fármaco da forma de dosagem. De acordo com esta forma de realização, o termo "polímero de controlo de taxa" é definido como behenato de glicerilo juntamente com um polimero de polimetacrilato, preferencialmente poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo).

As vantagens das formulações com libertação prolongada são bem conhecidas do perito na técnica e essas possibilidades já foram estudadas relativamente ao levetiracetam. Contudo, a maior dificuldade do desenvolvimento de uma formulação dessas está na 8 necessidade de utilizar, pelo menos, 500 mg de dosagem unitária de levetiracetam para obter a atividade terapêutica necessária, e só pode ser adicionada uma pequena quantidade de excipiente para não aumentar o tamanho da forma de dosagem farmacêutica (por ex. comprimido), de modo a não causar problemas ao engoli-la. Contudo, é igualmente conhecido pelo perito na técnica que um ingrediente ativo altamente solúvel necessita de uma quantidade substancial de excipientes se tiver de ser realizada uma libertação suficientemente prolongada. A utilização de uma menor quantidade de excipientes, especialmente polímeros de controlo de taxa, pode causar facilmente a absorção rápida da dose se não for formulada de modo apropriado. É sabido que é difícil desenvolver formulações de libertação prolongada de fármacos rápida e altamente solúveis. Igualmente, é complicado alcançar os perfis de dissolução desejados, ou seja, o controlo da taxa de libertação é difícil. Por conseguinte, é possível ocorrer uma variação da concentração do ingrediente ativo no plasma, o que pode originar toxicidade. Além disso, também é possível uma variação diurna do ingrediente ativo no plasma.

Devido ao risco destas desvantagens descritas acima, é utilizada uma menor quantidade de polímero hidrofóbico, behenato de glicerilo, em conjunto com um polímero hidrófilo numa quantidade de, no máximo, 5% para obter a composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam e, para garantir as respetivas libertação e absorção totais do sistema gastrointestinal, é igualmente adicionada uma menor quantidade de um polímero de polimetacrilato a esta formulação. Este efeito solúvel entérico é obtido misturando o polímero de polimetacrilato, preferencialmente poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) com o ingrediente ativo que não foi anteriormente divulgado no 9 estado da técnica.

No estado da técnica, existem muitos exemplos de revestimentos entéricos, tais como comprimidos, péletes ou grânulos revestidos, que fornecem a libertação prolongada deste tipo de revestimentos. Considerando o número de etapas utilizadas na preparação de formulações deste tipo, a formulação de produtos de libertação prolongada através deste tipo de processos não é uma forma eficaz. Nesta presente invenção, surpreendentemente, o problema também é resolvido através de um processo mais eficaz para preparar um comprimido de libertação prolongada que contém uma matriz de um polimero hidrofóbico, tal como behenato de glicerilo, com polimero de polimetacrilato, tal como poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) como os polímeros de controlo de taxa. Além disso, também foi efetuada uma pesquisa para encontrar um método de prolongamento da libertação do fármaco sem colocar os polímeros de controlo de taxa num revestimento, mas misturando-os com o ingrediente ativo, o levetiracetam. Nesta invenção, a relação de peso de behenato de glicerilo para poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) é de 15:1 a 1:10 (p/p) , mais preferencialmente a relação de peso é de 10:1 a 1:1 (p/p).

Num aspeto, a dissolução de levetiracetam na matriz de polímero de controlo de taxa é melhorada através da manutenção de uma boa mistura de polímero hidrofóbico, behenato de glicerilo, com outros excipientes, tais como lactose ou celulose microcristalina. Deste modo, é possível obter uma boa mistura de polímeros de controlo de taxa com um efeito sinérgico sobre a taxa de libertação do levetiracetam. De acordo com este aspeto, a quantidade de lactose nesta invenção é de 1 a 20% em peso da composição total; preferencialmente é de 1 a 10% em peso da composição total. 10

Noutro aspeto, esta atividade é mantida através da utilização de polímeros hidrofóbicos e hidrófilos em conjunto na matriz de polímero para controlar a libertação do ingrediente ativo para uma biodisponibilidade superior. Para manter um nível elevado de biodisponibilidade do ingrediente ativo, uma combinação preferida de um polímero hidrofóbico com um hidrófilo presente na matriz de polímero de controlo de taxa é behenato de glicerilo e hidroxipropilmetilcelulose, respetivamente. A relação de peso de behenato de glicerilo para hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) varia entre 30:1 e 1:10; preferencialmente entre 15:1 e 1:5, e mais preferencialmente entre 5:1 e 1:1.

Noutro aspeto, a quantidade utilizada do polímero hidrofóbico, que é behenato de glicerilo, é igualmente inferior em relação ao ingrediente ativo, o levetiracetam. A relação de peso de levetiracetam para behenato de glicerilo varia entre 10:1 e 1:10; preferencialmente entre 5:1 e 1:1. Parte-se do princípio de que a quantidade menor de material hidrofóbico torna a forma de dosagem mais estável e fisicamente mais forte. A concentração de material hidrofóbico utilizado é razoavelmente pequena, permitindo a formação de comprimidos muitos duros.

Num aspeto, a composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo encontra-se na forma de um comprimido, comprimido de múltiplas camadas, pélete, grânulo, drageia, cápsula ou outra forma de dosagem oral unitária. A forma de dosagem oral unitária preferida é um comprimido. Após a formação do comprimido, o mesmo pode ser revestido com materiais utilizados normalmente em técnicas farmacêuticas. Quando é revestido, o revestimento é preparado através de técnicas conhecidas, mas a matriz de polímero de controlo de taxa não está presente no revestimento.

Um objetivo de uma das principais formas de realização 11 desta presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido compreendendo behenato de glicerilo e um polímero de polimetacrilato com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização, a composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo encontra-se na forma de um comprimido compreendendo behenato de glicerilo, polímero de polimetacrilato e hidroxipropilmetilcelulose.

Noutra forma de realização, a composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo encontra-se na forma de um comprimido compreendendo behenato de glicerilo, polímero de polimetacrilato, hidroxipropilmetilcelulose e lactose.

Numa forma de realização, o referido polímero de polimetacrilato é preferencialmente poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo).

Numa forma de realização, o polímero de controlo de taxa da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nesta presente invenção corresponde a behenato de glicerilo que varia geralmente entre 1% e 60% em peso da composição total. Preferencialmente, é de 5% a 50% em peso, mais preferencialmente é de 10% a 40% em peso da composição total.

Numa forma de realização, o polímero de controlo de taxa da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nesta presente invenção corresponde a um polímero de polimetacrilato que varia geralmente entre 0,5% e 20% em peso da composição total. Preferencialmente, é de 1 a 10% 12 em peso da composição total.

Numa forma de realização, o polímero de controlo de taxa da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nesta presente invenção corresponde a hidroxipropilmetilcelulose que varia entre 0,1% e 5% em peso da composição total. Preferencialmente, é de 1 a 5% em peso da composição total.

De acordo com outra forma de realização, o excipiente preferido da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nesta presente invenção corresponde a lactose que varia entre 1 e 20% em peso da composição total; preferencialmente entre 1 e 10% em peso da composição total.

De acordo com outra forma de realização desta invenção, a quantidade de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável corresponde a 1% a 95% em peso da composição total, preferencialmente a 20% a 85%, e mais preferencialmente a 40% a 80%.

Num outro aspeto, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo numa quantidade de 1 mg a 1500 mg, preferencialmente numa quantidade de 500 mg a 1000 mg.

Surpreendentemente, foi descoberto que esta composição farmacêutica de libertação prolongada com uma relação de peso de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável para behenato de glicerilo que varia entre 10:1 e 1:10 (p/p) tem um efeito sinérgico sobre a taxa de dissolução. Preferencialmente, varia entre 5:1 e 1:1 (p/p).

De acordo com um aspeto, nesta invenção a relação de peso de behenato de glicerilo para polímero de polimetacrilato é de 15:1 a 1:10 (p/o), preferencialmente é de 10:1 a 1:1 (p/p). 13

De acordo com outro aspeto, a relação de peso de behenato de glicerilo para hidroxipropilmetilcelulose é de 30:1 a 1:10 (p/p), preferencialmente é de 15:1 a 1:5 (p/p), e mais preferencialmente é de 5:1 a 1:1 (p/p).

Outra vantagem desta invenção é fornecer uma composição farmacêutica de libertação alargada com um polímero de controlo de taxa, em que, no máximo, 30% da quantidade total de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável são libertados em 2 horas e 50 a 85% em 6 horas e, pelo menos, 85% entre um período de 16 a 20 horas em 900 ml de 0,05 M de tampão de fosfato com pH 6,0 utilizando o método de cestos USP I a rodar a 100 RPM.

As formulações de libertação prolongada desta invenção compreendem ainda, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que compreende lubrificantes, deslizantes, aglutinantes, diluentes e enchimentos.

Os lubrificantes adequados podem compreender, mas não se limitam a, fumarato de estearilo de sódio, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e afins e misturas dos mesmos; preferencialmente são selecionados fumarato de estearilo de sódio e/ou estearato de magnésio.

Os deslizantes adequados podem compreender, mas não se limitam a dióxido de silício coloidal, talco, silicato de alumínio, amido e afins, e misturas dos mesmos.

Os diluentes e enchimentos adequados podem compreender, mas não se limitam a, lactose, celulose microcristalina, amido, talco, manitol, glicose e afins, e misturas dos mesmos; preferencialmente são selecionados lactose e/ou celulose microcristalina.

Os aglutinantes adequados podem compreender, mas não se limitam a, polímeros de polimetacrilato, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e afins, e misturas dos mesmos; preferencialmente é selecionado um polímero de 14 polimetacrilato que é preferencialmente poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo).

As composições farmacêuticas de libertação prolongada desta invenção são administradas oralmente e na forma de um regime de dosagem de uma dose diária ou duas doses diárias que podem ser formuladas de acordo com métodos que são habituais na técnica.

Noutra forma de realização, os comprimidos de libertação prolongada compreendem ainda uma camada de revestimento com 1 a 10% (p/p) do peso total do núcleo do comprimido; preferencialmente com 1 a 5% (p/p). A camada de revestimento compreende preferencialmente álcool polivinilico, dióxido de titânio, talco, lecitina, goma xantana e afins, e misturas dos mesmos.

As composições farmacêuticas de libertação prolongada da presente invenção podem ser preparadas através de tecnologia convencional bem conhecida dos peritos na técnica, tal como compressão direta, granulação a seco e granulação a húmido e afins. O processo de fabrico é preferencialmente efetuado através de granulação a húmido. O processo de granulação a húmido preferido da presente invenção para a preparação da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende as seguintes etapas; (a) mistura de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com behenato de glicerilo, lactose e hidroxipropilmetilcelulose, em que o tempo de mistura é, no mínimo, de 20 minutos, (b) granulação da mistura com um poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) com água ou álcool na granuladora, em que o tempo de granulação é, no mínimo, de 10 minutos, 15 (c) crivagem e secagem dos grânulos húmidos no forno ou secador de leito fluido e crivagem dos grânulos secos, (d) adição opcional do fumarato de estearilo de sódio à mistura, (e) compressão da mistura para formar comprimidos, (f) revestimento opcional dos referidos comprimidos.

Outro processo de granulação a húmido preferido da presente invenção para a preparação da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende as seguintes etapas; (a) mistura de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo), hidroxipropilmetilcelulose e lactose, em que o tempo de mistura é, no mínimo, de 20 minutos, (b) fusão do behenato de glicerilo entre 65 e 75 °C, (c) granulação da mistura em pó com behenato de glicerilo fundido com água ou álcool na granuladora, (d) crivagem e secagem dos grânulos húmidos no forno ou secador de leito fluido e crivagem dos grânulos secos, (e) compressão da mistura para formar comprimidos, (f) revestimento opcional dos referidos comprimidos. É igualmente divulgado um processo de granulação a húmido da presente invenção para a preparação da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende as seguintes etapas; (a) mistura de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) e granulação da mistura, (b) crivagem e secagem dos grânulos húmidos no forno ou secador de leito fluido e crivagem dos grânulos secos, 16 (c) mistura de behenato de glicerilo, hidroxipropilmetilcelulose e lactose com a mistura de grânulos secos, em gue o tempo de mistura é, no mínimo, de 60 minutos, (d) compressão da mistura para formar comprimidos, (e) revestimento opcional dos referidos comprimidos. O processo de compressão direta preferido para a preparação da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende as seguintes etapas; (a) mistura de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e polímeros de controlo de taxa, preferencialmente behenato de glicerilo, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) e hidroxipropilmetilcelulose, com outros excipientes, preferencialmente lactose, em que o tempo de mistura é, no mínimo, de 60 minutos, (b) adição opcional de cerca de 1% de fumarato de estearilo de sódio à mistura, (c) compressão da mistura para formar comprimidos, (d) revestimento opcional dos referidos comprimidos. Esta invenção é ainda definida mediante referência aos seguintes exemplos. Embora o exemplo não pretenda limitar o âmbito da presente invenção, o mesmo deve ser considerado tendo em conta a descrição detalhada acima.

Exemplo 1 A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido consistindo em: 1 a 95% (p/p) de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 1 a 60% (p/p) de behenato de glicerilo, 0,5 a 20% (p/p) de Eudragit RS (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de 17 trimetilamonionetilo)), 0,1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, 1 a 20% (p/p) de lactose relativamente ao peso total do núcleo do comprimido.

Exemplo 2 A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido consistindo em: 20 a 85% (p/p) de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 5 a 50% (p/p) de behenato de glicerilo, 1 a 10% (p/p) de Eudragit RS (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo)), 1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, 1 a 15% (p/p) de lactose, relativamente ao peso total do núcleo do comprimido.

Exemplo 3 A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido consistindo em: 40 a 80% (p/p) de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 10 a 40% (p/p) de behenato de glicerilo, 1 a 10% (p/p) de Eudragit RS (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo)) , 1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, 1 a 15% (p/p) de lactose, relativamente ao peso total do núcleo do comprimido.

Exemplo 4 A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que se encontra na forma de um comprimido consistindo em: 18 1 a 95% (p/p) de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 1 a 60% (p/p) de behenato de glicerilo, 0,5 a 20% (p/p) de Eudragit RS (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo)) , 0,1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, 1 a 20% (p/p) de lactose, 0,1 a 2% (p/p) de fumarato de estearilo de sódio, relativamente ao peso total do núcleo do comprimido.

Exemplo 5 A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido consistindo em: 1 a 95% (p/p) de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 1 a 60% (p/p) de óleo de rícino hidrogenado, 0,5 a 20% (p/p) de Eudragit RS (poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo)), 0,1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, 1 a 20% (p/p) de celulose microcristalina, relativamente ao peso total do núcleo do comprimido.

As formulações destes exemplos são fabricadas de acordo com o processo descrito acima na descrição, e as formulações dos comprimidos compreendem ainda uma camada de revestimento com 1 a 10% p/p do peso total do comprimido, preferencialmente com 1 a 5% (p/p). 19

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 2006088864 AI [0006] • WO 0151033 AI [0007] • WO 2006080029A1 A [0008] • WO 2006123357 A2 [0009] • WO 2008006528 A2 [0010] • WO 2008062446 A2 [0011] • WO 2010026467 A2 [0012]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido compreendendo behenato de glicerilo e um polímero de polimetacrilato com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, em gue a relação de peso de levetiracetam para behenato de glicerilo é de 10:1 a 1:10 (p/p).

2. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com a reivindicação 1, que compreende behenato de glicerilo, um polímero de polimetacrilato e hidroxipropilmetilcelulose.

3. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com as reivindicações 1 e 2, que compreende behenato de glicerilo, um polímero de polimetacrilato, hidroxipropilmetilcelulose e lactose.

4. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que a quantidade de behenato de glicerilo é de 1 a 60% em peso da composição total, preferencialmente de 5 a 50%, e mais preferencialmente de 10 a 40% em peso da formulação total.

5. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que a quantidade de polímero de 2 polimetacrilato é de 0,5 a 20% em peso da composição total, preferencialmente de 1 a 10% em peso da composição total.

6. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose é de 0,1 a 5% em peso da composição total, preferencialmente de 1 a 5% em peso da composição total.

7. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que a quantidade de lactose é de 1 a 20% em peso da composição total, preferencialmente de 1 a 10% em peso da composição total.

8. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com as reivindicações 1 a 7, em que a quantidade de levetiracetam ou de um sal f armaceut icamente aceitável é de 1 a 95% em peso da composição total, preferencialmente 20 a 85%, mais preferencialmente 40 a 80%.

9. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com a reivindicação 8, em que o levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável se encontram numa quantidade de 1 mg a 1500 mg, preferencialmente numa quantidade de 500 mg a 1000 mg.

10. A composição farmacêutica de libertação prolongada de 3 levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que a relação de peso de levet iracetam para behenato de glicerilo é de 5:1 a 1:1 (p/p)·

11. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que a relação de peso de behenato de glicerilo para polímero de polimetacrilato é de 15:1 a 1:10 (p/p), preferencialmente de 10:1 a 1:1 (p/p).

12. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que a relação de peso de behenato de glicerilo para hidroxipropilmetilcelulose é de 30:1 a 1:10 (p/p), preferencialmente de 15:1 a 1:5 (p/p), mais preferencialmente de 5:1 a 1:1 (p/p).

13. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, que consiste em: a) 20 a 85% (p/p) de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, b) 5 a 50% (p/p) de behenato de glicerilo, c) 1 a 10% (p/p) de poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo), d) 1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, e) 1 a 15% (p/p) de lactose, relativamente ao peso total do núcleo do comprimido. 4

14. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, que consiste em: a) 40 a 80% (p/p) de levet iracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, b) 10 a 40% (p/p) de behenato de glicerilo, c) 1 a 10% (p/p) de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo), d) 1 a 5% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulose, e) 1 a 15% (p/p) de lactose, relativamente ao peso total do núcleo do comprimido.

15. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com as reivindicações 1 a 14, que compreende ainda uma camada de revestimento com 1 a 10% (p/p) do peso total do núcleo do comprimido, preferencialmente com 1 a 5% (p/p).

16. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com a reivindicação 15, em que a camada de revestimento compreende álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, lecitina, goma xantana e afins, e misturas dos mesmos.

17. A composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que a formulação se encontra na forma de um regime de dosagem de uma dose diária ou duas doses diárias. 5

18. Um processo para a preparação da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, que compreende as seguintes etapas; (a) mistura de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com behenato de glicerilo, lactose e hidroxipropilmetilcelulose, em que o tempo de mistura é, no mínimo, de 20 minutos, (b) granulação da mistura com um poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) com água ou álcool na granuladora, em que o tempo de granulação é, no mínimo, de 10 minutos, (c) crivagem e secagem dos grânulos húmidos no forno ou secador de leito fluido e crivagem dos grânulos secos, (d) adição opcional do fumarato de estearilo de sódio à mistura, (e) compressão da mistura para formar comprimidos, (f) revestimento opcional dos referidos comprimidos.

19. Um processo para a preparação da composição farmacêutica de libertação prolongada de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na forma de um comprimido de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, que compreende as seguintes etapas; (a) mistura de levetiracetam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloreto de metacrilato de trimetilamonionetilo) , hidroxipropilmetilcelulose e lactose, em que o tempo de mistura é, no mínimo, de 20 minutos, (b) fusão do behenato de glicerilo entre 65 e 75 °C, (c) granulação da mistura em pó com behenato de glicerilo fundido com água ou álcool na granuladora, 6 (d) crivagem e secagem dos grânulos húmidos no forno ou secador de leito fluido e crivagem dos grânulos secos, (e) compressão da mistura para formar comprimidos, (f) revestimento opcional dos referidos comprimidos.