PT2288341T

PT2288341T - Utilização de uma matriz para administração oral de magnésio de libertação prolongada e composição contendo esta matriz

Info

Publication number: PT2288341T
Application number: PT97618748T
Authority: PT
Inventors: Joanny Fabienne
Original assignee: Joanny Fabienne
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2017-10-03
Also published as: EP2288341B1; FR2931359B1; WO2009150323A1; CA2724903C; ES2640816T3; FR2931359A1; PL2288341T3; US8399017B2; DK2288341T3; EP2288341A1; US20110091548A1; CA2724903A1

Description

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE UMA MATRIZ PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE MAGNÉSIO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA E COMPOSIÇÃO CONTENDO ESTA MATRIZ"

Domínio da invenção A presente invenção visa uma nova utilização de uma matriz para administração oral de magnésio sob a forma de comprimido de libertação prolongada, a fim de melhorar a biodisponibilidade do magnésio por meio de uma dissolução progressiva e continua ao longo do tracto gastrintestinal. Visa igualmente um produto industrial novo que é uma composição contendo magnésio de libertação prolongada, nomeadamente como complemento alimentar e que se apresenta sob a forma de comprimido. Técnica anterior

Conhecem-se, a partir dos pedidos de patente US 2005/220865, US 2006/217385, US 2005/266082 e US 2004/156896, composições farmacêuticas orais, em geral comprimidos, que compreendem as seguintes substâncias: magnésio ou derivado de magnésio, hidroxipropilcelulose, lactose, sílica coloidal e behenato de glicerilo, escolhido numa lista de agentes possíveis. Nenhum destes documentos prevê, no entanto, composições para administração oral que compreendam o conjunto destes agentes nas quantidades especificadas de acordo com a invenção.

Sabe-se, do trabalho de BERTHELOT A., ARNAUD M. e REBA A., "Le magnésium" páginas 27-30, editor John Libbey Eurotext (colecção "Pathologie Science Formation"), Dezembro de 2004, (i) que é difícil dosear o magnésio do organismo; (ii) que, para avaliar o metabolismo, se mede por comodidade o índice de magnésio plasmático, sendo que, no entanto, este nem sempre depende de um bom reflexo do pool magnésico global, porque teores de cerca de 12% a 23% em peso do magnésio corporal são rapidamente permutáveis, nomeadamente com o sódio, o potássio e o cálcio; e (iii) que a região do íleo é o ponto mais favorável para a passagem do magnésio através da parede intestinal.

Sabe-se, nomeadamente, do artigo de ROTH P. e WERNER E., Intestinal Absortion of Magnésium in Man, International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 1979:30, 523-526, que, por administração oral do isótopo 28Mg no homem, a biodisponibilidade, expressa sob a forma de percentagem de magnésio absorvido em relação à quantidade ponderai de magnésio administrado, diminui quando a dose de magnésio aumenta. Ver, a este respeito, a Tabela 1 deste artigo, que está resumida a seguir:

Resumo da Tabela 1 de ROTH P. et al.

Sabe-se, nomeadamente, a partir das publicações WO 01/22943 A, US 6887492 B, US 5849338 A e GB 1356097 A que ilustram o estado anterior da técnica, que no passado já foram propostas soluções técnicas destinadas a fornecer magnésio retardado (isto é, de libertação desfasada, lenta ou reduzida no tempo). A patente GB 1356097 A propõe uma composição de polielectrólitos de libertação lenta (slow release) para a substituição continua de sais minerais perdidos na altura de sobrecargas corporais, forte transpiração e utilização de diuréticos. Esta composição apresenta-se sob a forma de uma matriz contendo, sob a forma de sais, 5 a 80 partes em peso de Ca, 5 a 40 partes em peso de Mg, 2 a 20 partes em peso de K, nenhum Na ou menos de 20 partes em peso de Na. Esta patente não se interessa pela libertação do magnésio puro e, por outro lado, não descreve os meios utilizados para obter a libertação prolongada e lenta pretendida. A patente US 5849338 A preconiza uma composição retardada para o tratamento da vasoconstrição que contém, em associação, vários ingredientes activos, nomeadamente a associação de:

MgO e/ou pelo menos um sal de Mg, uma substância da familia da vitamina E, ácido ascórbico ou um ascorbato, selénio, ácido fólico ou um folato e uma hormona, a melatonina; e, como excipiente, uma matriz retardada à base de polímeros celulósicos ou de películas que resistem aos ácidos. Esta patente não descreve nem sugere os meios utilizados de acordo com a invenção para uma libertação prolongada e lenta do magnésio. A patente US 6887492 B prevê uma composição unitária, sob a forma de comprimido ou cápsula, compreendendo: pelo menos um composto de magnésio que liberta Mg ao nivel do intestino, que é alojado num núcleo provido de um revestimento entérico, e uma camada periférica contendo cálcio libertável a nivel gástrico que engloba o referido revestimento entérico. A presente invenção distingue-se da patente US 6887492 B pela dissolução de uma porção de Mg a nivel gástrico, por um lado e, por outro lado, pela ausência de Ca. 0 pedido internacional publicado WO 01/22943 A propõe a incorporação de uma substância activa higroscópica [tal como carnitina (nomeadamente L-carnitina, DL-carnitina ou acetil-L-carnitina)], liquida ou gasosa, num cimento magnésico ("cimento de Sorel") para obter uma forma retardada que liberte a referida substância activa e magnésio. O cimento de Sorel, obtido a partir da reacção:

MgCl2.6H20 + 5 MgO - MgCl2.5MgO. H20 + 5H20 e, depois, desidratação reduzida na altura da secagem, é uma mistura de oxicloretos de magnésio com a seguinte estrutura:

MgCl2 . aMgO. (6-a)H20 onde a é um número inteiro tendo como valor 1, 2, 3, 4 ou 5, sendo os compostos ponderadamente preponderantes nesta mistura aqueles nos quais a=2ea=3. A solução técnica do cimento de Sorel parece elegante, no entanto parece ineficaz ou inapropriada porque a invenção objecto do pedido internacional WO 01/22943 A ainda não foi explorada ou não parece ser explorável (em particular as fases nacionais deste pedido internacional nem sequer foram iniciadas).

Por outro lado, no que respeita às composições orais de magnésio de libertação prolongada, conhece-se a patente europeia concedida EP 0542979 B e sobretudo a publicação do pedido internacional WO 2004/105778 A, constituindo estes dois documentos a técnica anterior mais próxima da invenção. A patente EP 0542979 B visa uma composição terapêutica útil em relação às carências em magnésio e destina-se a assegurar uma libertação prolongada do magnésio, que contém, sob forma de Mg2+ assimilável ao nivel entérico, a fim de completar a contribuição quotidiana em magnésio no homem até pelo menos 6 mg/kg, sendo a referida composição caracterizada por comportar uma mistura que compreende, em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, a) 4 a 14 partes em peso de magnésio proveniente de uma fonte constituída por MgO, MgCl2 e os hidratos de fórmula MgCl2.n(H20) onde n é um número inteiro ou fraccionário superior a 0 e inferior ou igual a 6, b) 6 a 13 partes em peso de um polímero hidrófilo, quando a fonte de Mg é MgO, ou 10 a 30 partes em peso de uma substância hidrófoba escolhida entre o conjunto constituído pelos polímeros hidrófobos fisiologicamente aceitáveis, os ésteres de ácidos gordos e suas misturas, quando a fonte de Mg é diferente de MgO, e c) 6 a 16 partes em peso de uma carga inerte que intervém como diluente sólido e é nomeadamente escolhida entre o conjunto constituído por lactose, fosfatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos e suas misturas, sendo o teor em Mg na referida mistura compreendido entre 5 e 60% em peso relativamente ao peso da referida mistura. A composição de acordo com a EP 0542979 B é geralmente revestida por um invólucro que é uma película gastrorresistente e que se apresenta sob a forma de um comprimido contendo 50 mg de magnésio e que se destina a uma ou duas tomas quotidianas. O pedido internacional publicado WO 2004/105778 A propõe uma combinação útil em cosmética, em terapêutica e/ou no domínio da nutrição, para actuar, nomeadamente, contra os estados de tensão, caracterizada por consistir em α) uma preparação (I) de magnésio de libertação prolongada compreendendo, em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, uma mistura de: (A) magnésio proveniente de uma fonte de magnésio constituída por MgO, MgCl2 e hidratos de fórmula MgCl2.η(H2O) onde n é um número inteiro ou fraccionário superior a 0 e inferior ou igual a 6, (B) pelo menos uma substância escolhida entre BI e B2 ou uma das suas associações: (Bl) um polímero hidrófilo, que é um derivado de celulose, e/ou (B2) uma substância hidrófoba que faz parte da familia dos ésteres de ácidos gordos com polióis e (C) de uma carga inerte que intervenha como diluente sólido, nomeadamente lactose, estando o teor em Mg na referida mistura compreendido entre 1 e 60% em peso relativamente ao peso da referida mistura A + B + C; e, β) uma substância activa (Z) que é nomeadamente um extrato de plantas (tal como a valeriana, erva-cidreira, tomilho marítimo, casca de pinheiro marítimo, alburno de tília, cereal, maçã e melão) ou de algas. A preparação I e a substância Z podem ser administradas por via oral, quer simultaneamente sob um mesmo acondicionamento, quer separadamente (nomeadamente no âmbito de uma politerapia) sob dois acondicionamentos distintos. 0 revestimento da preparação I ou do acondicionamento único do conjunto I + Z é realizado por meio de uma película qastrorresistente. Sob a forma de um comprimido unitário (contendo 100 mg de magnésio) para uma única toma quotidiana, administra-se, quer a composição I, no âmbito de uma politerapia, quer a mistura de I e Z, no âmbito de uma realização galénica única. A composição com revestimento gastrorresistente de acordo com a EP 0542979 B e a preparação I igualmente com revestimento gastrorresistente de acordo com a WO 2004/105778 A dão bons resultados relativamente à libertação prolongada do magnésio a partir de um comprimido. No entanto, a referida composição de acordo com a EP 0542979 B e a referida preparação I de acordo com a WO 2004/105778 A não são nada satisfatórias no plano da biodisponibilidade do magnésio.

Objectivo da invenção

Existe a necessidade de melhorar a biodisponibilidade do magnésio de libertação prolongada (em inglês: sustained release) no decorrer do tempo. Em particular, quando se aprecia a cinética da libertação do magnésio in vitro por meio do sistema clássico: dissolução com um meio ácido [vantajosamente 900 ml de acordo com a farmacopeia americana] HC1 0,1N do instante T = 0 ao instante T = 2h (isto é, tratamento correspondente aproximadamente à duração de trânsito no estômago) e, depois dissolução num tampão [vantajosamente 900 ml] a pH 6,8 do instante T = 2h a T = 8h [ou seja, tratamento correspondente aproximadamente à duração do trânsito no intestino delgado (de T = 2h a T = 4h) e, depois, tratamento correspondendo aproximadamente ao trânsito no intestino grosso (de T = 4h a T = 8h)], constata-se que, quando se utiliza um revestimento gastrorresistente de acordo com a composição da patente EP 0542979 B ou de acordo com a preparação I do pedido publicado WO 2004/105778 A, a cinética de libertação de Mg2+ (relação: teor em % em peso de Mg dissolvido/tempo) , que é substancialmente nula de T = 0 a T = 2h, é muito forte no intervalo de T = 2h a T = 4h, o que diminui a biodisponibilidade.

Constatou-se também, de maneira surpreendente que, de acordo com a presente invenção, era preciso que a dissolução (i) começasse na fase "gástrica" (de T = 0 a T = 2h) com uma cinética de dissolução lenta [sendo o indice de dissolução (δ) do magnésio, em relação ao magnésio administrado por meio da fonte de magnésio, inferior ou igual a 60%], para que: (ii) Mg chegasse à dose que atingiu o nivel do intestino delgado onde começa a ser absorvido com uma cinética fraca (de T = 2h a T = 4h), por um lado e, depois, (iii) Mg chegasse à fase "intestino grosso" (de T = 4h a T = 8h), por outro lado.

Em particular, a invenção baseia-se em: (Io) absorção preferencial de Mg2+ ao nivel do ileo, lugar onde a absorção do Mg é máxima, e (2o) uma dissolução mais lenta e progressiva, que é programada, da saida do estômago até ao intestino grosso.

De acordo com a presente invenção, a libertação do magnésio sob a forma de Mg2+ intervém em continuo em todo o trato grastrintestinal do estômago ao intestino grosso, ao passo que a absorção do magnésio (sempre sob a forma de Mg2+) se faz ao longo do trato intestinal do duodeno ao intestino grosso, sendo a absorção máxima ao nivel do ileo (ou seja, a última parte do intestino delgado).

De acordo com a presente invenção, é proposto fornecer uma nova composição de formulação que está certamente incluída na família da preparação I da WO 2004/105778 A, mas ainda não descrita, e que procura uma biodisponibilidade melhorada, a fim de satisfazer a referida necessidade.

Objecto da invenção

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, é proposta a utilização de uma matriz para a preparação de uma composição para a administração oral, sob a forma de comprimido, de magnésio com libertação prolongada, que está desprovida de revestimento gastrorresistente mas provida de revestimento de protecção que abranda ou trava a dissolução do Mg a nível gástrico, sendo que a referida matriz, que forma um núcleo constituído por um agente de retardamento hidrófilo (Bl), de um agente de retardamento hidrófobo (B2), de uma carga inerte (Cl) que intervém como diluente e de uma carga inerte (C2) que intervém como meio lubrificante, é caracterizada por compreender, para administrar (A) 90 a 110 partes em peso de magnésio, os seguintes ingredientes: (Bl) 180 a 190 partes em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (B2) 19,8 a 22,2 partes em peso de behenato de glicerilo, (Cl) 10 a 12 partes em peso de lactose e (C2) 10 a 12 partes em peso de sílica coloidal. O revestimento da matriz (ou seja, o revestimento do comprimido nu) não é gastrorresistente. Intervém para a proteger, nomeadamente no decorrer do acondicionamento e do armazenamento, por um lado, e serve para abrandar a libertação do magnésio ao nível gástrico, por outro lado. Representa, em geral, 15 a 75 partes em peso para uma quantidade de 90 a 110 partes em peso de Mg (ou seja, aproximadamente 1,3 a 7,5% em peso em relação ao peso da matriz, ou seja, do comprimido nu).

Determinou-se, in vitro, o índice de dissolução (õ) do magnésio (expresso em % relativamente ao magnésio total com que a fonte de magnésio contribui) . A matriz revestida de acordo com a invenção fornece, passadas 2h em meio HC1 0,1 N, um índice de dissolução δ que é inferior ou igual a 60%.

Quando se pretender apreciar a cinética global de dissolução in vitro de um comprimido, utiliza-se um sistema de dissolução clássico (aqui designado como "sistema de dissolução A") primeiro num meio de HC1 0,lNdeT=0aT = 2h, depois num tampão a pH 6,8 de T = 2h a T = 8h, a fim de determinar os teores acumulados em substância activa dissolvida, aqui o magnésio, nos instantes T = 2h, T = 4h, Τ = 6h e Τ = 8h. Esta cinética de dissolução é determinada a uma temperatura que pode situar-se desde a temperatura ambiente (15-25°C) até 40°C. Como na presente invenção o comprimido revestido e os seus constituintes são todos estáveis em armazenamento durante vários meses a 40°C, a cinética de dissolução foi aqui medida a 40°C por comodidade para se colocar nas condições de temperatura sensivelmente próximas da do interior do corpo humano. 0 comprimido revestido de acordo com a invenção apresenta um perfil de dissolução tal como: a T = 2h, tem-se: δ<, 60%, mais precisamente: 20%<δ<60% e, de preferência: 25%<δ<58%; a T = 4h, tem-se: δ<, 85%, mais precisamente: 40%<δ<85% e, de preferência: 45%<δ<82%; a T = 6h, tem-se: δ<, 98%, mais precisamente: 60%<δ<98% e, de preferência: 80%£δ<95%; e . a T = 8h, tem-se: δ<, 100%, mais precisamente: 90%<_δ<100% e, de preferência: 95%<_δ<99.9% .

De acordo com outro aspecto da invenção, propõe-se, para administração oral de magnésio, sob a forma de comprimido, com libertação prolongada, uma composição caracterizada por ser constituída por: . uma matriz que forma um núcleo compreendendo, em mistura: (A) uma quantidade de MgCl2.9/2H20 fornecendo 90 a 110 partes em peso de magnésio (Bl) 180 a 190 partes em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (B2) 19,8 a 22,2 partes em peso de behenato de glicerilo, (Cl) 10 a 12 partes em peso de lactose e (C2) 10 a 12 partes em peso de silica coloidal; e um revestimento de protecção que abrande a libertação do magnésio a nivel gástrico, que não seja gastrorresistente.

Ainda de acordo com outro aspecto, fornece-se uma nova utilização de uma composição de acordo com a invenção, caracterizado pelo facto de recorrer a uma referida composição para a preparação de uma especialidade que se apresente sob a forma de comprimido e se destine a uma utilização do magnésio de libertação prolongada como complemento alimentar.

Descrição pormenorizada da invenção

Como a absorção do magnésio se faz ao longo do trato intestinal, do duodeno até ao intestino grosso, é óptima ao nivel do ileo (ou seja, a última porção do intestino delgado), variando a duração do trânsito com o tipo de refeição e, como no sistema de dissolução A atrás referido em T = 2h resta o Mg administrado ainda não dissolvido, uma quantidade otimamente absorvível de magnésio libertado (sob a forma de Mg2+) chega, de acordo com a invenção, ao nivel do ileo para atravessar a parede intestinal.

Segundo a invenção tem-se uma cinética de dissolução segundo a qual a libertação de Mg intervém de maneira (i) relativamente lenta e (ii) progressiva desde a fase "gástrica". Esta cinética, determinada por meio do sistema de dissolução A, está indicada na Tabela I que se segue para comprimidos de acordo com a invenção (Ex 1-Ex 5, Ex 7 e Ex 11-Ex 12) e comprimidos comparativos (CP 1 a CP 5). Implica uma dissolução particular ao nivel do estômago (o que proibe uma pelicula gastrorresistente), por um lado, e ao nivel do intestino delgado, por outro.

As quantidades ponderáveis A, Bl, B2, Cl e C2 atrás indicadas são as que fornecem a biodisponibilidade óptima em magnésio. Fornecem, à saida da fase "intestino delgado" (ou seja, a T = 4h) , a 40°C, um teor em magnésio dissolvido geralmente mais fraco ou análogo ao da técnica anterior.

Diferindo da técnica anterior, o perfil de dissolução da matriz revestida de acordo com a invenção apresenta uma cinética tendo uma inclinação relativamente fraca na fase "intestino delgado" (ver nomeadamente a cinética do Ex 11 e

Ex 12 na referida Tabela I). A matriz de acordo com a invenção e o seu revestimento não comportam nenhum produto proibido pelos regulamentos europeus e internacionais relativos aos complementos alimentares. Em particular, a referida matriz e o referido revestimento são desprovidos de PCV e de polivinilpirrolidona. A quantidade de Mg dissolvido no T = 4h (40 a 85% do Mg administrado e, de preferência, 45 a 82% do Mg administrado) é importante para obter uma matriz que convenha para (i) compressão, (ii) libertação progressiva e continua que se pretenda e sobretudo (iii) óptima biodisponibilidade do magnésio. Esta quantidade conduz a uma libertação conveniente ao nivel do ileo, por um lado, e conduz igualmente, em relação à quantidade de Mg dissolvido na fase "gástrica", a uma libertação mais lenta e progressiva, o que, por outro lado, favorece uma absorção melhor adaptada ao mecanismo fisiológico da passagem do magnésio através da parede intestinal. A substância BI é a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). É aqui utilizada segundo uma qualidade que convém à utilização farmacêutica ou alimentar. A substância B2 é o behenato de glicerilo que é uma mistura essencialmente constituída por monoglicérido e diglicérido do ácido behénico (outra nomenclatura: "behenato mono-diglicérido") e conhecido sob a denominação europeia como aditivo "E471". A substância B2 é aqui igualmente utilizada segundo uma qualidade que convém para utilização farmacêutica ou alimentar.

De acordo com a invenção, a relação ponderai B1/B2 está compreendida entre 180/22,2 = 8,1/1 e 190/19,8 = 9,6/1. Vantajosamente, recomenda-se que a referida relação ponderai seja compreendida entre 8,5/1 e 9,3/1. De preferência, a relação ponderai B1/B2 situar-se-á entre 8,7/1 e 9,2/1, por exemplo: 8,8/1 ou 9/1 ou ainda 9,15/1. A lactose, composto Cl, é vantajosamente anidra. Igualmente, a sílica coloidal, composto C2, é vantajosamente anidra. Na prática é mais preferido que, na matriz da invenção, a relação ponderai C1/C2 seja próxima de 1/1 e, melhor, igual a 1/1. O revestimento da invenção não é gastrorresistente. Trata-se de uma película que intervém (i) na protecção dos compostos do comprimido nu em relação ao exterior, nomeadamente em relação a choques, e sobretudo (ii) para abrandar a dissolução do Mg na fase "gástrica". Esta película pode ser realizada numa única camada, duas camadas, ou até mesmo três camadas. Para limitar os custos de fabrico é possível fazê-la em monocamada. No entanto, recomenda-se, vantajosamente, um revestimento com duas camadas para melhor controlar a dissolução do Mg. Como atrás indicado, o revestimento da matriz representa em geral 15 a 75 partes em peso para uma fonte de magnésio que forneça 90 a 110 partes em peso de Mg (ou seja, aproximadamente 1,3 a 7,5% em peso em relação ao peso da matriz). De preferência, representará 15 a 70 partes em peso e, melhor, 15 a 45 partes em peso para 90 a 110 partes em peso de Mg.

As substâncias aqui recomendadas para o revestimento são a goma-laca e os éteres de celulose filmogénicos tais como as alquilceluloses, a saber, mais particularmente as misturas de HPMC e de hidroxipropilcelulose (HPC) comercializadas nomeadamente sob os nomes NUTRATERIC® E OPADRY®. Pode-se, igualmente, considerar um revestimento constituído por uma primeira camada de goma-laca e uma camada exterior feita de uma mistura de alquilceluloses.

Na prática, preconiza-se um revestimento que seja a) uma película monocamada de goma-laca (utilizada a 50% em peso de etanol, sendo o solvente eliminado na altura da aplicação da película), ou b) uma película de duas camadas, compreendendo cada camada uma substância escolhida entre a goma-laca, os éteres de celulose (nomeadamente HPMC e HPC) e suas misturas.

Quando se utiliza um revestimento com duas camadas, a primeira camada (ou camada interna) representa em geral 0,5 a 4% em peso relativamente ao peso da matriz, e a segunda camada (ou camada externa) representa em geral 0,5 a 3,5% em peso em relação ao peso da referida matriz, representando o conjunto das duas referidas camadas 1,3 a 7,5% em peso em relação ao peso da referida matriz. A fonte de Mg é, de acordo com a invenção, constituída por MgO, MgCl2 e pelos hidratos de fórmula MgCl2.n(H20) onde n é um número inteiro ou fraccionário superior a 0 e inferior ou igual a 6. Os sais de Mg com os ácidos orgânicos não convêm geralmente aqui (nomeadamente quando se trata de sais de ácidos gordos). Com efeito, a) a percentagem ponderai do magnésio nestes sais diminui quando a massa molecular aumenta e b) por conseguinte, estes sais resultam em comprimidos de tamanho e volume tão importantes que se torna dificil engoli-los. A fonte preferida de acordo com a invenção é um hidrato, a saber MgCl2.9/2H20.

De acordo com a invenção, preconiza-se uma composição sob a forma de comprimido revestido a pelicula, que liberta magnésio de maneira progressiva e continua. Esta composição é vantajosamente constituída por: . uma matriz constituindo um núcleo que compreende: (A) 90 a 110 partes em peso de magnésio, sendo a fonte de magnésio MgCl2.9/2H20 . (Bl) 180 a 190 partes em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (B2) 19,8 a 22,2 partes em peso de behenato de glicerilo, (Cl) 10 a 12 partes em peso de lactose e (C2) 10 a 12 partes em peso de silica coloidal; e uma película de (D) 15 a 45 partes em peso de uma substância escolhida entre a goma-laca, os éteres de celulose (nomeadamente HPMC e HPC) e suas misturas.

Recomenda-se conservar a composição de acordo com a invenção a uma temperatura inferior a 40°C e, de preferência, a uma temperatura inferior ou igual a 25°C.

Esta composição é particularmente útil como complemento alimentar. Por outro lado, intervém vantajosamente como cosmético para (i) a hidratação da pele e/ou (ii) tratar ou prevenir a tensão da pele. O interesse cosmético do Mg com que esta composição contribui ao nível da pele pode ser apreciado pelo seguinte: a medida da impedância eléctrica da pele (expressa em Ω) ou, inversamente, a condutância (expressa em S) , sendo o indice de hidratação da pele inversamente proporcional à impedância e proporcional à condutância, ver, para este efeito, os métodos descritos por KALIA Y. et al., Biophys. J. 1996 ò 71 (5) :2692-2700, KALIA Y. et al. , J. Pharm. Sei. 1998;87 (12):1508-1811, CURDY C. et al., AAPS Pharm. Sei. 2000 ;2 (3) :E23, e CLAR E. J. et ai., J. Cosm. Chem. 1975;26:337-357; e/ou a análise de explantes de pele humana mantidos em sobrevivência.

Por outro lado, faz-se notar que o pedido internacional progenitor apresentado no mesmo dia do presente pedido e intitulado Sistema à base de magnésio e sua utilização em cosmética (Système à base de magnésium et son utilization en cosmétique) visa uma utilização particular da referida composição em cosmética.

Outras vantagens e caracteristicas da invenção serão melhor compreendidas pela leitura dos exemplos de realização que se seguem ("Ex") e dos exemplos comparativos ("CP"), por um lado, e dos resultados de testes comparativos, por outro. Bem entendido, o conjunto destes elementos não é limitativo mas é referido a titulo de ilustração.

Os testes relativos à determinação da cinética de dissolução do Mg foram realizados a 40°C in vitro por meio do sistema A atrás referido: meio HC1 0,1N de T = 0 a T = 2h e, depois, meio tampão a pH 6,8 de T = 2h até T = 8h.

Exemplo 1

Prepararam-se comprimidos (doseados a 100 mg em magnésio) com a seguinte fórmula (sendo a relação ponderai B1/B2 de 9,15/1), representando Qt./cp a quantidade (expressa em mg) de cada constituinte do comprimido.

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 725,0 HPMC 183,0

Behenato de mono-diglicérido 20,0

Lactose anidra 11,0

Silica coloidal anidra 11,0

Película:

Goma-laca 39,6

Total: 989,60

Para o perfil de dissolução do Ex 1 ver Tabela I que se segue.

Exemplo 2

Prepararam-se comprimidos (doseados a 100 mg em magnésio) com a seguinte fórmula (sendo a relação ponderai Β1/Β2 de 9,35/1).

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2 · 9/2H20 725,0 HPMC 185,2

Behenato de mono-diglicérido 19,8

Lactose anidra 11,0

Silica coloidal anidra 11,0

Película:

Goma-laca 39,42

Azul patenteado 0,03

Total: 992,45

Para o perfil de dissolução do Ex 2 ver Tabela I que se segue.

Exemplo 3

Prepararam-se comprimidos (doseados a 100 mg em magnésio) com a seguinte fórmula (sendo a relação ponderai B1/B2 de 9,25/1).

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 725,0 HPMC 185,0

Behenato de mono-diglicérido 20,0

Lactose anidra 11,0 Sílica coloidal anidra 11,0

Película:

Goma-laca 39,6

Total: 991,60

Para o perfil de dissolução do Ex 3 ver Tabela I que se segue.

Exemplo 4

Prepararam-se comprimidos (doseados a 100 mg em magnésio) com a seguinte fórmula, segundo as modalidades atrás referidas (sendo a relação ponderai B1/B2 de 9,15/1).

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2 · 9/2H20 725,0 HPMC 183,0

Behenato de mono-diglicérido 20,0

Lactose anidra 11,0 Sílica coloidal anidra 11,0

Película 1:

Goma-laca 24,17

Película 2:

Mistura de HPMC/HPC 1/3 p/p 17,514

Azul patenteado 0,016

Total: 991,70

Para o perfil de dissolução do Ex 4, ver Tabela I que se segue.

Exemplo 5

Prepararam-se comprimidos (doseados a 100 mg em magnésio) com a seguinte fórmula (sendo a relação ponderai B1/B2 de 9,15/1).

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 725,0 HPMC 183,0

Behenato de mono-diglicérido 20,0

Lactose anidra 11,0

Silica coloidal anidra 11,0

Película:

Ia camada: Goma-laca 19,8 2a camada (externa): Mistura de 19, 8 HPMC/HPC 1/4 p/p

Total: 989,60

Para o perfil de dissolução do Ex 5 ver Tabela I que se segue.

Exemplo 6

Prepararam-se, segundo as modalidades do exemplo 5, comprimidos contendo 50 mg de magnésio e tendo, para cada constituinte, uma quantidade que é metade da do constituinte homólogo do referido Ex 5.

Exemplo 7

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2 · 9/2H20 725,0 HPMC 183,0

Behenato de mono-diglicérido 20,0

Lactose anidra 11,0

Silica coloidal anidra 11,0

Película:

Ia camada (interna): HPMC/HPC 1/3 p/p 19,8 2a camada (externa): Mistura de 19, 8 HPMC/HPC 1/4 p/p

Total: 989,60

Para o perfil de dissolução do Ex 7 ver Tabela I que se segue.

Exemplo 8

Prepararam-se, segundo as modalidades do exemplo 7, comprimidos contendo 50 mg de magnésio e tendo, para cada constituinte, uma quantidade que é metade da do constituinte homólogo do referido Ex 7.

Exemplo 9

Prepararam-se comprimidos (doseados a 100 mg em magnésio) com a seguinte fórmula (sendo a relação ponderai B1/B2 de 8,8/1) .

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 725,0 HPMC 190,0

Behenato de mono-diglicérido 21,5

Lactose anidra 10,0 Sílica coloidal anidra 10,0

Cloridrato de piridoxina 6, 0

Película:

Goma-laca 40,0

Total: 1003,0

Exemplo 10

Prepararam-se comprimidos (doseados a 50 mg em magnésio) com a seguinte fórmula (sendo a relação ponderai B1/B2 de 9,15/1).

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2 · 9/2H20 362,50 HPMC 91,50

Behenato de mono-diglicérido 10,00

Lactose anidra 5,50 Sílica coloidal anidra 5,50

Película 1:

Goma-laca (OPAGLOS® NA715G, produto 1,3 a 2,2% * comercializado pela Soc. COLORCON)

Película 2:

Mistura de HPMC/HPC 1/3 p/p (OPADRY® VMS, produto comercializado pela Soc. 1,1 a 1,6% * COLORCON)

Amarelo 20A38069 0,008

Nota (*): percentagem em peso em relação ao peso do comprimido nu.

Exemplo 11

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 362,50 HPMC 91,50

Behenato de mono-diglicérido 10,00

Lactose anidra 5,50 Sílica coloidal anidra 5,50

Película :

Goma-laca (OPAGLOS® NA715G, produto 1,7% * comercializado pela Soc. COLORCON)

Nota (*): percentagem em peso em relação ao peso do comprimido nu.

Para o perfil de dissolução do Ex 11 ver a Tabela I que se segue.

Exemplo 12

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 362,50 HPMC 91,50

Behenato de mono-diglicérido 10,00

Lactose anidra 5,50

Silica coloidal anidra 5,50

Película 1:

Goma-laca (OPAGLOS® NA715G, produto 1,7 * comercializado pela Soc. COLORCON)

Película 2:

Mistura de HPMC/HPC 1/3 p/p (OPADRY® 0,5% * VMS, produto comercializado pela Soc. COLORCON)

Nota (*): percentagem em peso em relação ao peso do comprimido nu.

Para o perfil de dissolução do Ex 12 ver a Tabela I que se segue.

Exemplo comparativo CP 1 0 presente exemplo comparativo corresponde a uma especialidade, em conformidade com a patente EP 0542979 B, do tipo comprimido (doseado a 100 mg de Mg), com revestimento gastrorresistente, que foi comercializado na Bélgica em 1999 e depois retirado do mercado faz pouco tempo. A sua composição é a seguinte:

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.6H20 836, 09 HPMC 120,00

Palmitoestearato de glicerol 112,28

Lactose anidra 52,60

Silica coloidal anidra 13,03

Película gastrorresistente:

Acetoftalato de celulose 96,00

Ftalato de etilo 24,00

Total: 1254,00

Para o perfil de dissolução do CPI ver a Tabela I que se segue.

Exemplo comparativo CP 2

Prepararam-se comprimidos de 990 mg, cada um deles segundo a formulação do exemplo 2 da patente EP 0542979 B, com a diferença de que a pelicula de éster de ácido gordo gastrorresistente foi substituída por uma pelicula monocamada de goma-laca como no exemplo 1 atrás referido. A formulação é a seguinte:

Constituintes % (em peso) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 44,50

Cloridrato de piridoxina 3,00

Lactose anidra 14,78 PVC 18,40

Silica coloidal anidra 0,92

Película:

Goma-laca 18,40

Total: 100,00

Para o perfil de dissolução do CP 2 ver a Tabela I que se segue.

Exemplo comparativo CP 3

Prepararam-se comprimidos segundo a formulação que se segue:

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.6H20 836, 00 HPMC 102,91

Behenato de mono-diglicérido 100,00

Lactose anidra 50,05

Silica coloidal anidra 11,34

Película:

Goma-laca 40,0

Total: 1140,00 A cinética de dissolução é a) praticamente nula durante a fase "gástrica" e b) muito rápida (inclinação muito acentuada) durante a fase "intestino delgado". Com efeito, 1% do Mg é dissolvido a T = 2h e 90% do Mg é dissolvido a T = 4h. Ver Tabela I que se segue.

Exemplo comparativo CP 4

Prepararam-se comprimidos com um volume unitário de 990 mg, sem pelicula, segundo a formulação que se segue:

Constituintes Qt./cp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 725, 00

Behenato de mono-diglicérido 202,91

Lactose anidra 31,09

Silica coloidal anidra 11,00

Total: 990,00 A cinética de dissolução é a) nula durante a fase "gástrica" e b) muito rápida (inclinação muito acentuada) durante a fase "intestino delgado". Com efeito, 0% do Mg é dissolvido a T = 2h e 80% do Mg é dissolvido a T = 4h. Ver Tabela I que se segue.

Exemplo comparativo CP 5

Prepararam-se comprimidos com a formulação que se segue:

Constituintes Qt./çp (mg) Núcleo:

MgCl2.9/2H20 725,0 HPMC 153,0

Behenato de mono-diglicérido 50,0

Lactose anidra 11,0

Silica coloidal anidra 11,0

Película:

Ia camada: Goma-laca 19,8

2a camada (externa): Mistura HPMC/HPC 19,8 1/4 p/p

Total: 989,60 A cinética de dissolução é muito fraca no inicio: 15% do Mg presente é dissolvido a T = 2h. Ver Tabela I que se segue.

Testes comparativos I

Fizeram-se testes comparativos para determinar o perfil da cinética de dissolução do Mg contido nos comprimidos do Ex 1-Ex 5, Ex 7, Ex 11-Ex 12 e CP 1-CP 5. Os resultados obtidos, já atrás discutidos, foram consignados na Tabela I que se segue.

Testes comparativos II

Realizaram-se testes em lotes compreendendo, cada, 5 sujeitos humanos sãos, à razão de um lote por comprimido a testar. Para nos referirmos a lotes homogéneos onde os sujeitos têm aproximadamente o mesmo volume de sangue foram escolhidos lotes de sujeitos do mesmo sexo, da mesma idade + 1 ano, com o mesmo peso corporal + 1 kg e com a mesma altura +. 1 cm.

Administrou-se aos lotes de sujeitos um comprimido do Ex 1, Ex 5, Ex 7, CP 1, CP 2 ou, respectivamente, CP 5, cada manhã durante 14 dias [o estado de equilíbrio (steady State) é, em geral, atingido ao fim de 10 dias].

No 15° dia, no instante T = 0 colhe-se 10 ml do sangue de cada sujeito e administra-se um comprimido do Ex 1, Ex 5, Ex 7, CP 1, CP 2 ou, respectivamente, CP 5 e, depois, recolhe-se o plasma para medir por espectrometria de absorção atómica (SAA) o teor plasmático em magnésio.

No instante T = 8h, colhe-se novamente 10 ml do sangue de cada sujeito e recolhe-se o plasma para medir por espectrometria de absorção atómica o teor plasmático em magnésio.

Os resultados obtidos estão consignados na Tabela II que se segue.

Esta dose de magnésio não é um método a priori totalmente pertinente para apreciar a absorção intestinal do magnésio, porque o Mg2+ que passa através da parede intestinal fixa-se preferencialmente sobre outros tecidos ou nos mesmos, em particular nos ossos e nos eritrócitos, por um lado, e permuta-se com Na+, K+ e Ca2+, por outro lado. Esta medida permite, no entanto, verificar o interesse da cinética de dissolução particular da invenção. A referida Tabela II mostra, em particular, que a variação do nivel plasmático em magnésio, entre T = 0 e T = 8h é de 0,09 - 0,10 mmol/1 para os comprimidos de acordo com a invenção do Ex 1, Ex 2 e Ex 7, ao passo que é de 0,02-0,04 mmol/1 para os comprimidos de comparação CP 1, CP 2 e CP 5.

Diversos 0 modo preferido de elaboração da invenção consiste em recorrer aos comprimidos dos exemplos 7, 11 e 12. A posologia quotidiana que se preconiza em Mg é de 50 mg (uma toma de manhã do Ex 11 ou Ex 12) ou de 100 mg (uma toma de manhã do Ex 7 ou uma toma de manhã e uma toma à noite do Ex 11 ou Ex 12).

Como indicado no documento WO 2004/105778 A atrás referido, podem preconizar-se combinações da composição de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido, com outra substância activa, quer para uma única administração unitária, quer para uma administração separada do Mg e da outra substância activa.

Em particular pode-se incorporar uma substância vitaminica tal como a Vit. B3, Vit. B12 e/ou coenzima Q10 (estando cada substância vitaminica presente a uma dose apropriada) quer no núcleo do comprimido de acordo com a invenção, que contém MgCl2 · 9/2H20, quer noutro comprimido desprovido de Mg. No homem adulto, as referidas doses apropriadas, que são geralmente preconizadas per os, são de 18 mg/j para a Vit. B3, de 1 pm/j para a Vit. B12 e de 30-40 mg/j para a coenzima Q10.

Pode-se também recomendar uma administração distinta: por via oral, a composição de acordo com a invenção, sendo administrada sob a forma de comprimido, e a outra substância activa (que pode ser uma fonte de iões Zn2+, um extrato de planta ou de alga) sendo administrada por via tópica. A dose geralmente preconizada per os no homem adulto é de 15 mg/j para o zinco.

Como variante, quando se trata de administrar um comprimido contendo Mg e uma outra substância activa essencialmente liberável a nivel gástrico, pode-se prever que esta esteja disposta na periferia do núcleo ou alojada na massa do referido revestimento.

Entre os extratos de planta que aqui são úteis, pode-se citar os extratos de valeriana, erva-cidreira, tomilho maritimo, casca de pinheiro marítimo, cereal, maçã e melão, já mencionados no atrás referido pedido WO 2004/105778 A, assim como os extratos de maca, romã, farelo de arroz, argoseiro e rhodiola. O extrato de planta pode, aqui, ser um óleo essencial, por exemplo, o óleo essencial de lavanda ou o óleo essencial de neroli. Por outro lado, pode-se, igualmente, utilizar os extractos de algas, por exemplo um extrato de alga Klamath (Aphanizomenon Flos-Aquae), útil por via interna ou externa, de acordo com a invenção. A título de ilustração, eis alguns exemplos de combinações ("CB") utilizáveis, no homem adulto, com a composição oral de magnésio de libertação progressiva da invenção.

Combinação CB1

Por via oral administra-se um comprimido análogo ao do atrás referido Ex 1, com a diferença de que contém na massa da pelicula 20-30 mg de ZnCl2, para o cuidado e manutenção da pele.

Combinação CB2

Por via oral administra-se um comprimido análogo ao do atrás referido Ex 5, por um lado, e um comprimido contendo 30 a 50 mg de extracto de romã (fruto da romãzeira, Púnica granatum), por outro lado, para utilização antioxidante.

Combinação CB3

Por via oral administra-se um comprimido de acordo com o atrás referido Ex 6, por um lado, e um comprimido contendo extracto de maca (Lepidium meyenii), por outro lado, para combater a fadiga fisica depois do esforço (nomeadamente do desportista) ou a fadiga moral.

Combinação CB4

Por via oral administra-se um comprimido de acordo com o atrás referido Ex 1, por um lado, e uma composição tópica contendo óleo essencial de lavanda, por outro lado, para uma utilização como meio de relaxamento considerando o efeito de relaxante muscular produzido pela combinação do magnésio de libertação progressiva do óleo essencial de lavanda.

TABELA I

Cinética de dissolução

Tabela II

Níveis plasmáticos do magnésio por SAA

Lisboa, 21 de setembro de 2017

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Utilização de uma matriz para a preparação de uma composição para administração oral, sob a forma de comprimido de magnésio com libertação prolongada, que está desprovida de um revestimento gastrorresistente mas está provida de um revestimento de protecção que abranda a dissolução do Mg a nivel gástrico, a referida matriz que forma um núcleo constituído por um agente de retardamento hidrófilo (Bl), de um agente de retardamento hidrófobo (B2) , de uma carga inerte (Cl) intervindo como diluente e de uma carga inerte (C2) intervindo como meio lubrificante, sendo caracterizada por compreender, para administrar (A) 90 a 110 partes em peso de magnésio, os seguintes ingredientes: (Bl) 180 a 190 partes em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (B2) 19,8 a 22,2 partes em peso de behenato de glicerilo, (Cl) 10 a 12 partes em peso de lactose e (C2) 10 a 12 partes em peso de silica coloidal.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido revestimento ser uma pelicula numa ou em várias camadas.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido revestimento representar 1,3 a 7,5% em peso relativamente ao peso da matriz.
4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o referido revestimento ser a) uma pelicula monocamada de goma-laca, ou b) uma pelicula de duas camadas, compreendendo cada camada uma substância escolhida entre a goma-laca, os éteres de celulose (nomeadamente HPMC e HPC) e suas misturas.
5. Composição para administração oral, sob forma de comprimido, de magnésio com libertação prolongada, caracterizada por ser constituída por uma matriz constituindo um núcleo que compreende (A) 90 a 110 partes em peso de magnésio, sendo a fonte de magnésio MgCl2.9/2H20 (Bl) 180 a 190 partes em peso de hidroxipropilmetilcelulose, (Β2) 19,8 a 22,2 partes em peso de behenato de glicerilo, (Cl) 10 a 12 partes em peso de lactose e (C2) 10 a 12 partes em peso de sílica coloidal; e uma película de (D) 15 a 75 partes e, de preferência, 15 a 45 partes em peso de uma substância escolhida entre a goma-laca, os éteres de celulose (nomeadamente HPMC e HPC) e suas misturas.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o referido revestimento ser a) uma película monocamada de goma-laca, ou b) uma película de duas camadas, compreendendo cada camada uma substância escolhida entre a goma-laca, os éteres de celulose (nomeadamente HPMC e HPC) e suas misturas.
7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada por apresentar in vitro, passadas 2 h em meio de HC1 0,1N, um índice de dissolução (δ) do magnésio, que contém, inferior ou igual a 60%.
8. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada por apresentar, por determinação in vitro de acordo com um sistema de dissolução compreendendo primeiro o tratamento da referida composição num meio de HCl 0,1N de T = 0 a T = 2h, depois o tratamento num tampão a pH 6,8 de T = 2h a T = 8h, um índice de dissolução (δ) de Mg em relação ao Mg administrado tal como . a T = 2h, tem-se: δ<, 60%, mais precisamente: 20%<δ<60% e, de preferência: 25%<δ<58%; . a T = 4h, tem-se: δ<, 85%, mais precisamente: 40%<δ<85% e, de preferência: 45%<δ<82%; a T = 6h, tem-se: δ<, 98%, mais precisamente: 60%<δ<98% e, de preferência: 80%<δ<95%; e . a T = 8h, tem-se: δ< 100%, mais precisamente: 90%<δ<100% e, de preferência: 95%<δ<99.9%.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8 como complemento alimentar.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8 como cosmético, nomeadamente para (i) hidratação da pele, e/ou (ii) tratar ou prevenir a tensão da pele. Lisboa, 21 de setembro de 2017 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 2005220865 A US 2006217385 A US 2005266082 A US 2004156896 A WO 0122943 A US 6887492 B US 5849338 A GB 1356097 A EP 0542979 B WO 2004105778 A EP 0542979 A Literatura de não patentes citada na Descrição BERTHELOT A.; ARNAUD M.; REBA A. Le magnésium, 27-30 ROTH P.; WERNER E. Intestinal Absorption of Magnésium in Man. International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 1979, vol. 30, 523-526 KALIA Y. et al. Biophys. J. , 1996, vol. 71 (5), 2692-2700 KALIA Y. et al. J. Pharm. Sei., 1998, vol. 87 (12), 1508-1811 CURDY C. et al. AAPS Pharm. Sei., 2000, vol. 2 (3), E23 CLAR E. J. et al. J. Cosm. Chem., 1975, vol. 26, 337-357