PT2436672T - Agente anti-choque compreendendo derivado de iaminotrifluorometilpiridina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
AGENTE ANTI-CHOQUE COMPREENDENDO DERIVADO DE DIAMINOTRIFLUOROMETILPIRIDINA
CAMPO DA TÉCNICA A presente invenção refere-se a um agente anti-choque compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de diaminotrifluorometilpiridina ou o seu sal.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA 0 Documento de patente 1 divulga que um derivado de diaminotrif luorometilpiridina ou o seu sal tem uma ação inibitória de fosfolipase A2 e é útil como um ingrediente ativo de um agente anti inflamatório ou um agente anti pancreatite. Também divulga que (1) a fosfolipase A2 é segregada ou ativada em plaquetas ou células inflamatórias através de estimulações e contribui para a produção de um fator de ativação de plaquetas (PAF) e metabolitos de ácido araquidónico, (2) os metabolitos de ácido araquidónico estão estreitamente relacionados com várias doenças, por exemplo, sintomas inflamatórios tais como artrite reumática, artrite deformante, tendinite, bursite, psoríase e dermatite relacionada; dificuldades das vias aéreas nasais e brônquicas tais como rinite alérgica e asma brônquica alérgica; e reações hipersensíveis imediatas tais como conjuntivite alérgica, (3) por outro lado, a fosfolipase A2 segregada a partir do pâncreas é ativada no intestino e exibe uma ação digestiva, mas uma vez ativada no pâncreas, é acreditada como sendo um dos fatores causantes da pancreatite, e (4) o derivado de diaminotrifluorometilpiridina acima inibe a fosfolipase A2 e consequentemente é eficaz para o tratamento de doenças relacionadas com a fosfolipase A2 tais como sintomas inflamatórios, dificuldades das vias aéreas nasais e brônquicas, reações hipersensíveis imediatas ou pancreatite, e pode ser utilizado como um agente anti inflamatório, um agente para tratar asma brônquica, um agente anti alérgico, um agente anti pancreatite, um agente anti nefrite ou um agente anti falha orgânica múltipla. 0 Documento de patente 2 divulga que a síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) que ocorre quando é aplicada ao corpo invasão excessiva devido a varias doenças subjacentes incluindo vários choques, pode ser tratada ou prevenida pelo derivado de diaminotrifluorometilpiridina ou o seu sal. Contudo, estes documentos não divulgam que vários choques podem ser tratados através do derivado de diaminotrifluorometilpiridina ou o seu sal.
DOCUMENTOS DA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de Patente 1: Publicação de Patente Europeia N.° 465913
Documento de Patente 2: Publicação de Patente Europeia N.° 1252889
Documento de Patente 3: 0 documento WO 97/03951 AI refere-se a derivados de ácido gordo inovadores que são inibidores da fosfolipase A2 e são afirmados como sendo úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla variedade de doenças incluindo choque.
Documento de patente 4: 0 documento JP 5 170742 A refere-se à atividade de síntese e anti pancreatite de derivados de carboxamida como inibidores de fosfolipase A2.
Documento de patente 5: 0 documento JP 6 135934 A refere-se a um derivado de piridina útil como um ingrediente ativo para inibidores de fosfolipase A2, agentes anti inflamatórios e agentes anti pancreatíticos.
Documento de patente 6: 0 documento JP 2004 503586 T refere-se a um método de tratamento de septicemia compreendendo a administração de um inibidor de sPLA2.
Documento de patente 7: 0 documento JP 11 50954 8 T refere-se a derivados de ácido gordo que têm atividade inibitória de fosfolipase A2.
DOCUMENTOS DE NÃO PATENTE
Hiroshi Shikama et al. , Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 22, n.° 2, 127-131 refere-se ao efeito de IS-741 sobre a adesão celular entre células endoteliais da veia umbilical e células HL-60.
Marshall et al, , Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 274, η.0 3, 1254-1262 refere-se a SB203347, um inibidor de fosfolipase A2 de 14KDa, e relata que este composto altera a libertação e o metabolismo de ácido araquidónico por neutrófilos humanos e prolonga a sobrevivência em choque por endotoxinas em ratinhos.
Kimura et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 43, n. 0 10, 1995, 1696-1700 refere-se às atividades de síntese e anti pancreatite de derivados de N-(2-sulfonilamino-5 -trifluorometil-3-piridil)carboxamida como inibidores de fosfolipase A2.
Hanasaki et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 272, η. ° 52, 1997, páginas 32792-32797 refere-se à resistência ao choque por endotoxinas em ratinhos deficientes para o recetor de fosfolipase A2.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
Um choque é considerado como sendo uma doença isquémica num sentido amplo, e existem várias causas tais como choque séptico, choque hemorrágico e choque cardiogénico. 0 choque séptico é desenvolvido em pacientes com infeção por Gram-negativas grave, e é uma das doenças sérias que matam os pacientes em casos graves. Existem muitos pacientes principalmente nos campos dos cuidados de emergência médica. Como um agente anti choque, são utilizados esteroides e MIRACLID que é um tipo de inibidor de protease. Contudo, a mortalidade é ainda elevada, e foram desejados agentes mais eficazes. 0 choque séptico leva a, no estádio final, sindrome de reação inflamatória sistemática (SIRS) e falha orgânica múltipla (MOF)e causa a morte do paciente. Em ambas doenças, em condições clínicas precursora que irão resultar em morte, a infiltração por células inflamatórias desempenha um papel chave. Consequentemente, o desenvolvimento de agentes terapêuticos para choque séptico através da supressão da infiltração por células inflamatórias tem sido desejado.
SOLUÇÃO AO PROBLEMA
Os presentes inventores fabricaram modelos de ratinho com choque séptico, cujo início foi peritonite desencadeada pela punção cecal, e levaram a cabo estudos empregando melhoria da taxa de sobrevivência como um índice. Como um resultado, constataram que um derivado de diaminotrif luorometilpiridina ou o seu sal é muito útil como um agente anti choque, e obtiveram a presente invenção.
Isto é, a presente invenção proporciona um agente para utilização num método para o tratamento e/ou a prevenção de choque, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de diaminotrifluorometilpiridina representado pela fórmula (I) ou o seu sal:
(D em que X é um grupo cicloalquilcarbonilo, um grupo alquenilcarbonilo, um grupo tiofenocarbonilo ou um grupo benzoílo que pode ser substituído por um átomo de halogénio; e Y é um grupo alquilsulfonilo. A invenção também proporciona o derivado de diaminotrifluorometilpiridina representado pela fórmula (I) ou o seu sal para utilização num método de tratamento ou prevenção de choque.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO Vários choques tais como choque séptico podem ser tratados suprimindo a infiltração por células inflamatórias através de um derivado de diaminotrifluorometilpiridina ou o seu sal.
DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO
Na fórmula (I), a fração alquilo contida em Y pode, por exemplo, ser Ci-2o alquilo tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo ou nonadecilo, e estes incluem isómeros estruturais alifáticos lineares ou ramificados. A fração alquenilo contida em X pode ser C2-20 alquenilo tal como vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, decenilo ou nonadecenilo, e estes incluem isómeros estruturais alifáticos lineares ou ramificados. A fração cicloalquilo contida em X pode ser C3_8 cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou ciclooctilo. Adicionalmente, o átomo de halogénio contido em X pode ser um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
Exemplos específicos dos compostos acima representados pela fórmula (I) incluem N-(2-etilsulfonilamino-5-t r i f1uorometil-3-piridil)ciclohexanocarboxamida, N-(2- metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)crotonamida, N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-2 -t i o f enoc arboxami da, N-(2-metilsulfonilamino-5- trifluorometil-3-piridil)ciclopentanocarboxamida, N-(2- metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-4 -fluorobenzamida, e os seu sais. Entre estes, é preferida N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometi1-3-piridil)ciclohexanocarboxamida.
Os compostos representados pela fórmula (I) podem formar um sal. Um tal sal pode ser qualquer sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de metal alcalino tal como um sal de potássio ou um sal de sódio, um sal de metal alcalinoterroso tal como um sal de cálcio, ou um sal de amina orgânica tal como um sal de trietanolamina ou um sal de tris(hidroximetil)aminometano. Um tal sal pode ter água cristalina.
Os compostos representados pelo composto (I) podem ser produzidos, por exemplo, através do método divulgado na Publicação de Patente Europeia N.0 465913. Tais compostos podem ser isõmeros geométricos dependendo do tipo de substituinte, e tais isómeros (forma cis e forma trans) e misturas dos mesmos são considerados divulgados no presente documento. 0 composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal é útil como um ingrediente ativo de um agente anti choque. Vários choques tais como choque séptico podem ser tratados suprimindo a infiltração por células inflamatórias através do composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal. Isto é, a infiltração por células inflamatórias desempenha um papel chave nas condições clínicas precursoras de vários choques tais como choque séptico, que resultará em morte. É considerado que ao suprimir a infiltração por células inflamatórias, os distúrbios circulatórios devidos ao choque são melhorados. Este agente anti choque é útil para prevenir ou tratar o choque séptico e a falha orgânica múltipla induzida pelo menos, e doenças isquémicas do coração, rim, fígado, estômago e intestinos, o cérebro, etc.
No caso de aplicação do composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal e um agente anti choque, é formulado por si só ou em conjunto com um portador farmaceuticamente aceitável ou semelhante numa composição de fármaco adequada para administração perorai, parentérica, tópica ou retal, tal como um comprimido, um pó, uma cápsula, um grânulo, um fármaco de injeção, uma pomada, um inalante ou um enema, e é administrado na forma de uma tal formulação de fármaco.
Como uma formulação de fármaco adequada para administração perorai, pode ser mencionada uma composição sólida tal como um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo ou um rebuçado; ou uma composição líquida tal como uma composição de xarope, por exemplo. A composição sólida tal como um comprimido, uma cápsula, um pó, um grânulo ou um rebuçado pode conter um ligante tal como celulose cristalina fina, goma arábica, goma tragacanto, gelatina ou cloreto de polivinilo; um excipiente tal como amido, lactose ou carboximetilcelulose; um desintegrante tal como ácido argínico, amido de milho ou carboximetilcelulose; um lubrificante tal como estearato de magnésio, anidrido de silício leve ou dióxido de silício coloidal; um adoçante tal como sacarose; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta ou salicilato de metilo. A composição líquida tal como um xarope ou uma suspensão pode conter sorbitol, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose, um óleo vegetal tal com óleo de amendoim, um emulsificante tal como lectina bem como um adoçante, um conservante, um corante ou um agente aromatizante, conforme o caso o requeira. Uma tal composição pode ser proporcionada na forma de uma formulação seca. Estas formulações contêm preferentemente desde 1 até 95% em peso do composto do ingrediente ativo.
Uma formulação de fármaco adequada para administração parentérica pode, por exemplo, ser um fármaco de injeção. 0 fármaco de injeção pode ser preparado dissolvendo o composto na forma de um sal um água para injeção habitual, ou pode ser formulado numa formulação adequada para injeção tal como uma suspensão ou uma emulsão (numa mistura com um óleo ou líquido medicamente aceitável). Num tal caso, pode conter álcool benzílico como um agente antibacteriano, ácido ascórbico como um antioxidante, uma solução de tampão medicamente aceitável ou um reagente para ajustar a pressão osmótica. Um tal fãrmaco de injeção contém preferentemente desde 0,1 até 8% em peso do composto do ingrediente ativo.
Uma formulação de fármaco adequada para administração tópica ou retal pode, por exemplo, ser um inalante, uma pomada, um enema ou um supositório. 0 inalante pode ser formado dissolvendo o composto da presente invenção por si só ou em conjunto com um portador inerte medicamente aceitável numa solução de aerossol ou nebulizador, ou pode ser administrado as vias respiratórias na forma de pó fino para inalação. No caso de pó fino para inalação, o tamanho das partículas é habitualmente não superior a 50 μ, preferentemente não superior a 10 μ. Um tal inalante pode ser utilizado, se necessário, em combinação com outro agente anti asmático ou broncodilatador.
Pode ser preparada uma pomada através de um método convencional através de uma adição de por exemplo uma base comummente empregue. A pomada contém preferentemente desde 0,1 até 30% em peso do composto do ingrediente ativo.
Um supositório pode conter um portador para formulação que é bem-conhecido neste campo, tais como polietilenoglicol, lanolina, manteiga de cacau ou triglicerídeo de ácidos gordos. 0 supositório contém preferentemente desde 1% até 95% do composto do ingrediente ativo.
As composições de fármaco acima adequadas para administração perorai, parentérica, tópica ou retal, podem ser formuladas através de métodos conhecidos de modo a que após a administração a um paciente, o ingrediente ativo seja rapidamente descarregado, gradualmente descarregado ou tardiamente descarregado.
Escusado será dizer, a dose do composto representado pela fórmula (I) ou o seu sal varia dependendo do tipo do composto, do método de administração, da condição do paciente ou do animal a ser tratado, e da dose ótima e o número de administração sob uma condição específica deve ser determinado pelo julgamento de um médico competente. Normalmente, contudo, uma dose diária para um adulto é desde cerca de 0,1 mg até cerca de 10 g, preferentemente desde cerca de 1 mg até cerca de 1 g. No caso do método de inalação acima, a dose do composto da presente invenção é preferentemente desde cerca de 0,01 mg até cerca de 1 g por administração.
Agora, serão dados Exemplos de Formulação específicos do agentes terapêutico ou preventivo para o choque. Contudo, a formulação da presente invenção não está limitada aos mesmos. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1 (comprimido) (1) Ingrediente ativo 20 mg (2) Lactose 150 mg (3) Amido 30 mg 4) Estearato de magnésio 6 mg A composição acima é formada em comprimidos de modo a que os componentes (1) a (4) constituam um comprimido. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2 (pó, grânulo refinado ou grânulo) (1) Ingrediente ativo 20 mg (2) Éster de açúcar (éster DK F-160, nome comercial, 180 mg fabricado pela DAI-ICHI KOGYO SEIYAKU CO., LTD.) (3) Tensioativo (DECA-GREEN 1-L, nome comercial, 15 mg fabricado pela Nikko Chemicals Co., Ltd.) (4) Anidrido de silício leve 25 mg
Os componentes (1) a (4) acima são misturados e formados num põ, ou grânulo refinado ou grânulo através de granulação. Um tal pó, grânulo refinado ou grânulo pode ser selado numa cápsula para obter um fármaco de cápsula. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3 (fármaco de cápsula de gelatina dura) (1) Ingrediente ativo 25 mg (2) Amido 200 mg (3) Estearato de magnésio 10 mg
Os componentes (1) a (3) acima são embalados numa cápsula de gelatina dura para obter um fármaco de cápsula de gelatina dura. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 4 (fármaco de injeção) (1) Ingrediente ativo 1 mg (2) Glucose 10 mg (3) Tris(hidroximetil)aminometano 2,16 mg
Um tampão Tris contendo os componentes (1) a (3) é seco por congelamento para preparar um fármaco de injeção. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 5 (pomada para aplicação externa na pele) (1) Ingrediente ativo 0,5 g (2) Vaselina branca 25 g (3 ) Álcool estearílico 22 g (4) Propilenoglicol 12 g (5) Laurilsulfato de sódio 1,5 g (6) Parahidroxibenzoato de etilo 0,025 g (7) Parahidroxibenzoato de propilo 0,015 g (8) Água purificada 100 g
Os componentes (1) a (8) são formulados numa pomada para aplicação externa na pele através de um método habitual para preparação de uma pomada. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 6 (fármaco de enema) (1) Ingrediente ativo 50 mg (2) Macrogol 400 2 g (3) Fosfato de dipotássio 141 mg (4) Dihidrogenofosfato de potássio 44 mg (5) Parahidroxibenzoato de metilo 20 mg (6) Água purificada 50 g 0 ingrediente ativo e parahidroxobenzoato de metilo são adicionados a Macrogol 400, seguido por agitação para obter uma mistura, à qual é gradualmente adicionada uma obtida adicionando fosfato de dipotássio e dihidrogenofosfato de potássio à agora purificada para obter uma formulação de enema. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 7 (supositório) (1) Ingrediente ativo 50 mg (2) Glicerídeos de ácidos gordos 1,650 mg superiores 0 componente (1) é disperso ou dissolvido em (2) , e embalado e selado num recipiente de plástico tendo um tamanho adequado como um supositório, seguido por arrefecimento para solidificação para preparar um supositório. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 8 (supositório de permanência no reto, supositório de libertação controlada) (1) Ingrediente ativo 1 g (2) Witepsol W35 19 g 0 componente (1) é misturado com (2) previamente aquecido e dissolvido, e a mistura é embalada e selada num recipiente de plástico tendo um tamanho adequado como um supositório, seguido por arrefecimento para solidificação para preparar um supositório.
EXEMPLOS EXEMPLO DE TESTE 1: Efeito terapêutico sobre modelos de ratinho com choque séptico, cujo início foi peritonite desencadeada por punção cecal
Os efeitos terapêuticos do monidrato de sal de sódio de (2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3- piridil)ciclohexanocarboxamida (doravante referido como composto 1) sobre modelos de ratinho com choque séptico, cujo início foi peritonite desencadeada pela punção cecal, foram examinados. (1) Formulação do composto 1 0 composto 1 foi utilizado como uma formulação de fármaco. A composição da formulação (conteúdo por um frasco) foi conforme segue. (a) Composto 1 (como anidrido) 100 mg
(b) D-manitol (fabricado pela KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD.) 100 mg (c) Tris(hidroximetil)aminometano (fabricado pela JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) 21,6 mg (d) Ácido clorídrico (fabricado pela quantidade SANKYO KAGAKU CHEMICAL CO. , LTD. Ótima (e) Hidróxido de sódio (fabricado pela quantidade
Nippon Rika) ótima (f) Água destilada 10 ml pH 8,7+0,5 (2) Animal a ser testado
Espécie animal: ratinho
Estirpe: Crj: BALB/c
Adquirido da: Charles River Japan Inc., Centro de Cria Atsugi
Sexo: fêmea
Idade: 7 semanas de idade quando adquiridos e 8 semanas de idade quando testados
Os ratinhos foram previamente criados durante cerca de uma semana após a aquisição e posteriormente submetidos a um teste cerca das 8 semanas de idade. A cria durante o período de cria completo foi levada a cabo num isolador colocado num quarto animal de grandes dimensões. Dez ratinhos em cada grupo foram acomodados numa jaula de policarbonato ao longo do período de teste, e foram alimentados livremente com sedimentos de ração completa comercialmente disponível (MF, fabricada pela O.B.S.) e água da torneira submetida a filtração com carbono ativo (com utilização de uma garrafa dispensadora de água) ao longo do período de cria. A partir dos ratinhos, foram selecionados ratinhos que cresceram de forma saudável durante o período anterior à cria. Foram selecionados ratinhos aleatoriamente a partir dos ratinhos selecionados acima e colocados nos respetivos grupos um a um por ordem do número do animal. 0 número do animal foi colocado na ordem de colocação na jaula após o agrupamento. (3) Constituição do grupo animal a ser testado
Conforme mostrado no Quadro 1, existiram grupos de grupos tratados administrados com 0,1, 1 e 10 mg/kg do composto 1 e um grupo não tratado administrado com um meio (glucose a 5%) , e o número de ratinhos em cada grupo foi dez. QUADRO 1
(4) Preparação e administração do fármaco A preparação do fármaco foi levada a cabo imediatamente antes da operação de indução, e a administração foi levada a cabo utilizando o líquido preparado para administração. Foi injetada glucose a 5% da Japanese Pharmacopoeia num produto formulado contendo 100 mg do composto 1 para dissolver completamente o composto 1, e foi preparado um líquido para administração a dose máxima diluindo com glucose a 5% da Japanese Pharmacopoeia, e foram preparados um líquido para administração a uma dose média e um líquido para administração a uma dose baixa através de diluição por etapas do líquido para administração à dose máxima com glucose a 5% da Japanese Pharmacopoeia. Para o grupo não tratado, foi preparada somente glucose a 5% da Japanese Pharmacopoeia como um meio. Imediatamente após a indução, 4 horas mais tarde, 8 horas mais tarde e 12 horas mais tarde, o líquido foi repetidamente administrado por via subcutânea na zona dorsal do pescoço para manter a concentração sanguínea. 0 líquido foi administrado num volume de 10 ml/kg para cada grupo. (5) Operação para induzir choque séptico, cujo início foi peritonite desencadeada pela punção cecal de ratinhos
Os ratinhos foram anestesiados com gás-oxigénio-fluotano, e o corpo a 8 mm de distância do ápice cecal foi ligado através de uma incisão abdominal, um ponto do ápice foi puncionado e transfixo com uma agulha 22G, e após a drenagem do conteúdo cecal ter sido confirmada, o cego foi completamente substituído no abdómen e o abdómen foi fechado. (6) Teste
Foi levado a cabo um teste de viabilidade durante 3 dias imediatamente após a indução, e os resultados foram sumarizados cada 24 horas. (7) Análise estatística
Foi levada a cabo análise estatística relativamente à taxa de sobrevivência. 0 método é descrito em detalhe abaixo. I. Aplicação estatística
Levada a cabo utilizando EXCEL (contagem de dados), SAS (Shirley-Williams), Bloco de Notas para Windows 95 (programa). II. Manipulação de dados incompletos
Quando foi possível excluir dados devido a erros técnicos experimentais ou com uma determinada causa definida, tais dados foram excluídos para levar a cabo a análise. Os restantes dados foram basicamente não rejeitados para levar a cabo a análise. Não ocorreram tais casos. III. Nível de significância e bilateral/unilateral 0 nível de significância foi de 5% e foi levado a cabo um teste bilateral. IV. Técnica de teste
Empregando o grupo não tratado como controlo, foi levada a cabo comparação entre grupos de um determinado grupo administrados com 0,1 mg./kg do composto 1, um grupo administrado com 1 mg/kg do composto 1 e um grupo administrado com 10 mg/kg do composto 1.
[Dados analíticos]
Resultados do teste de viabilidade: os animais que morreram entre 0 e 24 horas receberam pontuação 1, os animais que morreram entre 24 e 48 horas receberam pontuação 2, os animais que morreram entre 48 e 72 horas receberam pontuação 3, os animais que sobreviveram 72 horas receberam pontuação 4, e os dados obtidos foram utilizados. [Técnica de teste]
Foi levada a cabo comparação entre os grupos através do teste de comparação múltipla de Shirley-Williams. (8) Resultados do teste
Os resultados do teste foram mostrados no Quadro 2. 0 modelo de cloque séptico preparado foi um modelo que sofria de peritonite induzida pela punção cecal e morreu de choque séptico. A partir dos resultados deste teste, foi confirmada melhoria da taxa de sobrevivência com significância estatística (P<0,001) com a administração de 10 mg/kg. QUADRO 2 (taxa de sobrevivência)
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 465913 A [0003] [0017] • EP 1252889 A [0003] • WO 9703951 AI [0003] • JP 5170742 A [0003] • JP 6135934 A [0003] • JP 2004503586 T [0003] • JP 11509548 T [0003]
Documentos de não patente citados na descrição • HIROSHI SHIKAMA et al. Biological and Pharmaceutical Bulletin, vol. 22 (2), 127-131 [0004] • MARSHALL et al. Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, vol. 274 (3), 1254-1262 [0005] • KIMURA et al. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1995, vol. 43 (10), 1696-1700 [0006] • · HANASAKI et al. Journal of Biological Chemistry, 1997, vol. 272 (52), 32792-32797 [0007]
Claims (6)
1. Um agente para utilização num método para o tratamento e/ou a prevenção de choque, compreendendo como um ingrediente ativo um derivado de diaminotrifluorometilpiridina representado pela fórmula (I) ou o seu sal:
(I) em que X é um grupo cicloalquilcarbonilo, um grupo alquenilcarbonilo, um grupo tiofenocarbonilo ou um grupo benzoílo que pode ser substituído por um átomo de halogénio; e Y é um grupo alquilsulfonilo.
2. 0 agente para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de diaminotrifluorometilpiridina é N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)ciclohexanocarboxamida, N-(2- metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)crotonamida, N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-2-tiofenocarboxamida, N-(2-metilsulfonilamino-5- trifluorometil-3-piridil)ciclopentanocarboxamida ou N-(2-metilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)-4- fluorobenzamida.
3. 0 agente para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de diaminotrifluorometilpiridina é N-(2-etilsulfonilamino-5-trifluorometil-3-piridil)c i c1ohexanocarboxami da.
4. 0 agente para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o choque é choque séptico, choque hemorrágico ou choque cardiogénico.
5. 0 agente para a utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o choque é choque séptico.
6. Um derivado de diaminotrifluorometilpiridina representado pela fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1 ou o seu sal para utilização num método de tratamento ou prevenção de choque.
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