PT2471780E

PT2471780E - Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos

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Publication number: PT2471780E
Application number: PT121570030T
Authority: PT
Original assignee: Ind Swift Lab Ltd
Priority date: 2007-05-30
Filing date: 2008-05-29
Publication date: 2015-02-24
Also published as: JP5632279B2; EP2471780B1; US20100179316A1; US8212026B2; WO2008146308A3; WO2008146308A2; JP2010528103A; RU2009149375A; EP2471780A1; ES2528026T3; EP2162438A2; AR066810A1; KR101478855B1; WO2008146308A9; KR20100021625A; RU2473544C2; EP2162438A4

Description

DESCRIÇÃO

"Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos" CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao oxalato de ivabradina cristalino.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 cloridrato de ivabradina de fórmula I possui propriedades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas e é útil em muitas doenças cardiovasculares como angina de peito, enfarte do miocárdio e perturbações rítmicas associadas e é quimicamente conhecido como (S)-7,8-dimetoxi-3-{3-{N-[ (4,5-dimetoxibenzociclobut-l-il)metil]-N- (metil)amino)propil)-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona.

Fórmula I 0 cloridrato de ivabradina foi divulgado pela primeira vez na Patente US 5,296,482. 0 processo divulgado compreende a condensação de (S)-Λ7-[ (4,5-dimetoxibenzociclobut-l-il) metil]-N- (metil)amina de Fórmula II,

Fórmula II com 7,8-dimetoxi-3-[3-iodopropil]-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula III,

Fórmula III em acetona e na presença de uma base como carbonato de potássio. 0 composto intermediário de benzazepina resultante de fórmula IV é purificado por cromatografia em coluna e,

Fórmula IV e é adicionalmente reduzido com hidróxido de paládio em ácido acético glacial sob uma atmosfera de hidrogénio gasoso para obter ivabradina que é convertida no seu sal cloridrato por acção de ácido clorídrico aquoso. 0 derivado de metilamina de fórmula II é preparado por redução de l-ciano-4,5-dimetoxibenzociclobutano de fórmula V,

Fórmula V com o complexo de borano-tetra-hidrofurano que, por condensação com cloroformato de etilo e redução adicional com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano resultou num composto racémico de derivado de metilamina de fórmula II. 0 composto racémico é resolvido no isómero (+) do derivado de metilamina de fórmula II com ácido (d)-canforsulfónico. 0 derivado de benzazepina de fórmula III é preparado por reacção de iodeto de sódio com 7,8-dimetoxi-3-[3-cloropropil]-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula VI,

Fórmula VI em acetona e o composto intermediário de iodo resultante é purificado por dissolução em água e extracção com diclorometano.

Observou-se que o referido processo tem muitas desvantagens, tal como o uso do complexo de borano-tetra-hidrofurano que é instável à temperatura ambiente e a purificação de compostos intermediários e da ivabradina por técnicas cromatográficas. A técnica cromatográfica para a purificação é complicada, fastidiosa e difícil de utilizar à escala industrial.

Também não se sugere o uso de hidrocloreto aquoso na preparação de cloridrato de ivabradina porque a remoção de ácido clorídrico por destilação pode levar à decomposição e resulta na geração de impurezas e portanto é necessária purificação adicional. Além disto, a utilização de grandes quantidades de solventes orgânicos facilmente inflamáveis na preparação do composto intermediário de benzazepina de fórmula IV torna este processo pouco atractivo para a produção em grande escala.

As desvantagens indicadas acima pedem um processo alternativo e melhorado para a preparação de cloridrato de ivabradina de alta pureza que seja comercialmente viável, reproduzível à escala industrial e que cumpra os requisitos dos organismos de regulamentação. A Patente subsequente US 7,176,197 reporta uma forma cristalina de cloridrato de ivabradina. Várias outras formas cristalinas tais como as formas beta, gama, delta, beta-d, gama-d e delta-d também foram reportadas por Les Laboratoires.

No estado da técnica não existem dados disponíveis relativos à existência de cloridrato de ivabradina amorfo.

Os sólidos cristalinos normalmente requerem uma quantidade de energia significativa para a sua dissolução devido às suas estruturas do tipo reticular, altamente organizadas. Por exemplo, a energia necessária para a molécula de um fármaco escapar de um cristal é superior à energia necessária para escapar de uma forma amorfa ou de uma não cristalina. Sabe-se que em vários fármacos as formas amorfas apresentam características de dissolução diferentes e, em alguns casos, padrões de biodisponibilidade diferentes quando comparadas com a forma cristalina (Econno T., Chem. Phazm Buli., 1990; 38: 2003-2007). Para algumas indicações terapêuticas um padrão de biodisponibilidade pode estar favorecido em relação a outro. Uma forma amorfa de cefuroxima axetil é um exemplo de um fármaco amorfo que apresenta uma biodisponibilidade muito maior do que as suas formas cristalinas, o que leva à selecção da forma amorfa como substância farmacêutica final para o desenvolvimento da forma de dosagem farmacêutica de cefuroxima axetil. Adicionalmente, a solubilidade aquosa de atorvastatina cálcica cristalina é inferior à da sua forma amorfa, o que pode resultar na diferença das suas biodisponibilidades in vivo. Portanto é desejável ter formas amorfas de fármacos com alta pureza para satisfazer os requisitos dos organismos de regulamentação e também ter processos altamente reproduzíveis para a sua preparação.

Tendo em conta o que se descreve acima é, portanto, desejável proporcionar ivabradina de alto grau de pureza ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que haja menos formação de impurezas evitando assim a purificação cromatográfica e sendo conveniente para operar a uma escala comercial. E ainda, o presente pedido também proporciona o oxalato de ivabradina cristalino, para o qual se pretende obter protecção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona oxalato de ivabradina cristalino.

Embora a presente invenção não esteja dirigida a um processo para a preparação de oxalato de ivabradina cristalino, está contemplado que o oxalato de ivabradina cristalino possa ser preparado por um processo que compreende: a. hidrogenação do composto intermediário de benzazepina de fórmula IV com paládio sobre carbono em ácido acético glacial sob atmosfera de hidrogénio gasoso para obter ivabradina;

Fórmula IV b. tratamento da ivabradina com uma solução de ácido oxálico num solvente adequado para obter o oxalato de ivabradina; c. purificação opcional do oxalato de ivabradina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um padrão de difracção de raios X de pós do oxalato de ivabradina.

A Figura 2 é um termograma DSC do oxalato de ivabradina. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao oxalato de ivabradina cristalino. 0 oxalato de ivabradina cristalino da presente invenção pode ser preparado começando por condensar o derivado de metilamina de fórmula II com o derivado de benzazepina de fórmula III para formar o composto intermediário de benzazepina de fórmula IV na presença de uma base, num solvente polar aprótico ou prótico. A base pode ser seleccionada de entre os carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metais alcalinos e, preferencialmente, é carbonato de potássio. 0 solvente polar aprótico ou prótico é seleccionado de entre tetra-hidrofurano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água, isopropanol, álcoois alifáticos lineares de cadeia C1-C4 tais como o metanol, etanol, etc., e misturas dos mesmos. Mais preferencialmente o solvente é a dimetilformamida ou o dimetilsulfóxido e, o mais preferencialmente, o solvente é a dimetilformamida. É vantajoso usar dimetilformamida durante a reacção de condensação porque a velocidade de reacção é maior e demora apenas 2-3 horas até a reacção estar completa, em comparação com os processos do estado da técnica em que são necessárias 18 horas em acetona. A reacção é realizada a 30-752C e preferencialmente a 502-602. Para monitorizar quando a reacção está completa usa-se cromatografia liquida de alta precisão. Uma vez completada a reação, a massa reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. 0 produto é extraído da fase aquosa para um solvente orgânico permanecendo algumas impurezas na fase aquosa. 0 solvente pode ser seleccionado de entre hidrocarbonetos halogenados como o dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, tetracloreto de carbono e clorofórmio, e ésteres alifáticos como o acetato de etilo e, preferencialmente, é utilizado o cloreto de metileno. Subsequentemente, o solvente é completamente destilado e o produto é purificado por tratamento de lavagem com ácido e base. Especificamente o resíduo é tratado com ácido clorídrico em água e lavado com um solvente como o acetato de etilo e seguidamente a fase aquosa é neutralizada com uma base e o composto desejado é extraído para um solvente orgânico. 0 solvente orgânico pode ser seleccionado de entre hidrocarbonetos halogenados e ésteres alifáticos, como mencionado acima, usando-se preferencialmente o acetato de etilo. 0 produto é obtido com alta pureza não sendo necessária purificação cromatográfica.

Verificou-se também que durante o processo de condensação também se forma uma impureza desconhecida que não é facilmente removida usando o processo de isolamento do estado da técnica e que, portanto, diminui a pureza do produto condensado. Mas durante o processo da presente invenção verificou-se que a referida impureza desconhecida pode ser facilmente removida por extracção do produto desejado da mistura reaccional com solventes halogenados como o dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, tetracloreto de carbono e clorofórmio. Isto evita também o uso de purificação cromatográfica tediosa.

Mais preferencialmente o composto intermediário de benzazepina de fórmula IV é preparado por condensação do derivado de metilamina de fórmula II com 7,8-dimetoxi-3-[3-iodopropil]-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula III em água desmineralizada e na presença de uma base. A reacção de condensação é realizada a 45-602C e preferencialmente a 50-552C demorando 10 a 20 horas até a reacção estar completa. A progressão da reacção é monitorizada por cromatográfia líquida de alta precisão (HPLC). O produto é extraído para um solvente de éster alifático de cadeia curta, como o acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é ainda tratada com solução aquosa acídica e as fases resultantes são separadas. A fase aquosa é tratada com uma solução de uma base e o produto é extraído para um solvente de éster alifático de cadeia curta como o acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é removida por métodos conhecidos tal como evaporação, destilação com ou sem vácuo, etc., para obter o composto intermediário de benzazepina de fórmula IV. A base utilizada na etapa de condensação pode ser seleccionada de entre os carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metais alcalinos e é preferencialmente o carbonato de potássio.

Os produtos intermediários II e III podem ser preparados pelos métodos relatados no estado da técnica com modificações mínimas. Especificamente o derivado de metilamina de fórmula II é preparado por redução de l-ciano-4,5-dimetoxibenzociclobutano de fórmula V

Fórmula V usando um agente redutor como os complexos de borano, tal como o complexo de borano-dimetilssulfureto em tetra-hidrofurano, que é convertido em sal de adição de ácido por tratamento com ácido num solvente adequado. Especificamente, é preparado o sal cloridrato tratando o derivado amínico com solução alcoólica de cloreto de hidrogénio; solução de cloreto de hidrogénio em éter, tal como cloreto de hidrogénio em etanol, cloreto de hidrogénio em acetato de isopropilo, cloreto de hidrogénio em éter isopropílico, etc. 0 sal de ácido clorídrico do composto intermediário amínico obtido é ainda condensado com cloroformato de etilo na presença de uma base adequada para preparar a amida correspondente. A amida resultante é reduzida com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano para preparar o composto intermediário racémico de metilamina de fórmula II. 0 composto intermediário racémico é ainda resolvido com um agente de resolução adequado como o ácido (d)-canforsulfónico a fim de originar o isómero(+) de metilamina desejado de fórmula II, que pode opcionalmente ser usado numa forma oleosa ou isolado. 0 referido processo é muito útil durante a sua aplicação à produção em grande escala porque o complexo borano-dimetilssulfureto é estável à temperatura ambiente e, por isso, a sua armazenagem e manuseamento não são difíceis durante a produção em grande escala.

Especificamente o composto de benzazepina de fórmula III é preparado por reacção de 7,8-dimetoxi-3-[3-cloropropil]-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula VI com iodeto de sódio em acetona, seguida de purificação por lavagem da suspensão do resíduo com acetona.

Os compostos intermediários de fórmulas V e VI são preparados pelos métodos reportados na literatura (T. Kametani et ai., Tetrahedron 1973; vol.29; páginas 73-76 e Reiffer M. et al., J. Med. Chem. 1990; vol. 33 (5): 1496-1504). O composto intermediário de fórmula V também pode ser preparado por reacção de 6-bromoveratraldeído com ácido cianoacético na presença de acetato de amónio e em solventes opcionalmente seleccionados de entre piridina, tolueno, benzeno, etc., ou misturas dos mesmos. O composto intermediário isolado é ainda reduzido com boro-hidreto de sódio na presença de uma base aquosa. Geralmente as bases são seleccionadas de entre bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou misturas dos mesmos, para obter o ácido -(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)--cianopropiónico. O ácido resultante é convertido em 1-ciano-4,5-dimetoxibenzociclobutano de fórmula V por descarboxilação em N, N-dimetilacetamida e reacção subsequente com amida de sódio ou amida de potássio em amónia liquida. E ainda, o composto intermediário de fórmula VI também pode ser preparado por halogenação de ácido 3,4-dimetoxifenilacético com alguns agentes de halogenação, como o cloreto de tionilo em solventes clorados como o dicloreto de metileno. O composto de cloro obtido é ainda condensado com aminoacetaldeido-dimetilacetal na presença de uma base adequada para preparar o derivado amida correspondente. O fecho do anel da amida resultante para formar a porção benzazepina é realizado na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético glacial, ou suas misturas. A porção benzazepina obtida é adicionalmente alquilada com 1-bromo-3-cloropropano na presença de uma base adequada como o terc-butóxido de potássio num solvente orgânico para obter 7,8-dimetoxi-3-[3-cloropropil]-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula VI. Os solventes orgânicos podem ser seleccionados de entre acetona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, etc., ou misturas dos mesmos. O composto intermediário de benzazepina de fórmula IV preparado pelo processo divulgado acima é hidrogenado e convertido em oxalato de ivabradina de alta pureza.

Tipicamente o produto condensado, isto é, (S)-7,8-dimetoxi-3-{3{N-[(4,5-dimetoxibenzociclobut-l-il) metil]-N- (metil) amino)- propil)-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona de formula IV é convertido em cloridrato de ivabradina. 0 composto de fórmula IV é cataliticamente hidrogenado usando como catalisador paládio sobre carbono em ácido acético sob uma pressão de hidrogénio de 1-7 kg/cm2. A reacção de hidrogenação é realizada à temperatura ambiente, levando 4 a 10 horas até estar completa, o que é monitorizado por cromatografia líquida de alta precisão (HPLC). O catalisador é filtrado e o produto é extraído do filtrado para um solvente orgânico ou o ácido acético é removido por destilação do filtrado. O solvente orgânico consiste em dicloreto de metileno, dicloreto de etileno, tetracloreto de carbono, clorofórmio. O filtrado é ainda tratado com ácido clorídrico diluído e extraído com o mesmo solvente orgânico.

Subsequentemente os extractos combinados são destilados e o resíduo resultante é tratado com ácido clorídrico diluído. A fase aquosa é lavada com um solvente orgânico como o acetato de etilo para remover impurezas e neutralizada com uma base como o hidróxido de sódio aquoso. Seguidamente o composto desejado é extraído para um solvente orgânico. O solvente orgânico pode ser seleccionado de entre os solventes mencionados acima, tais como hidrocarbonetos halogenados e ésteres alifáticos, e preferencialmente é utilizado acetato de etilo. A ivabradina é opcionalmente isolada; ou então a própria fase orgânica é tratada com solução alcoólica de cloreto de hidrogénio a fim de preparar o cloridrato de ivabradina de alta pureza. É vantajoso secar a fase orgânica usando um agente de secagem como o sulfato de sódio ou semelhante, antes de adicionar a solução alcoólica de cloreto de hidrogénio.

De preferência a ivabradina de fórmula I é convertida em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis usando uma mistura ácida alcoólica. O ácido orgânico é o ácido oxálico.

Especificamente, o oxalato de ivabradina é preparado tratando ivabradina com ácido oxálico em acetona e a massa reaccional é agitada à temperatura ambiente durante tempo suficiente para preparar o sal de oxalato. O sal de oxalato é isolado por filtração e opcionalmente recristalizado em acetonitrilo para isolar o oxalato de ivabradina puro. O oxalato de ivabradina é isolado como sólido cristalino e pode ser caracterizado por pelo menos uma das técnicas de entre Karl Fisher ou TGA, difracção de raios X de pós (XRD) , ou calorimetria diferencial de varrimento (DSC). 0 oxalato de ivabradina cristalino é caracterizado por padrões de difracção de raios X de pós com picos a cerca de 2,04, 2,13, 4,26, 7, 06, 8,02, 8,53, 9,32, 10, 91, 13, 63, 15, 07, 16,11, 16,44, 17,48, 18,37, 19,32, 20,38, 20,94, 21,95, 23,61, 24,26, 27,54 e 33,07 graus dois-teta, essencialmente como ilustrado na Figura 1. O oxalato de ivabradina cristalino é ainda caracterizado por um termograma de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) que apresenta um pico endotérmico a cerca de 1102C devido a fusão, essencialmente como ilustrado na Figura 2. A difracção de raios X do oxalato de ivabradina cristalino é medida num difractómetro PANalytical X'Pert Pro com radiação de Cu e expressa em termos do ângulo 2-teta, distância interplanar "d" e intensidades relativas. Uma pessoa competente na matéria compreende que podem resultar diferenças experimentais de diferenças na instrumentação, preparação da amostra ou outros factores. A análise por DSC foi realizada usando equipamento Mettler Toledo 822 Stare. O cadinho foi dobrado e perfurado antes da análise. O peso das amostras foi cerca de 4 a 6 mg; a velocidade de varrimento das amostras foi de 52C/min de 302C a 2502C. O forno foi constantemente purgado com azoto gasoso a um caudal de 80 ml/min. Foram utilizados cadinhos padrão de alumínio de 40 1 com tampa dotada de um orifício. É vantajoso purificar o sal oxalato de ivabradina por métodos conhecidos como cristalização ou suspensão em solvente adequado para remover as impurezas indesejadas. De preferência o sal de adição de ácido de ivabradina isolado é recristalizado num solvente orgânico adequado como o acetonitrilo. O sal de adição de ácido de ivabradina é hidrolisado com uma base adequada em água desmineralizada para obter a ivabradina. A base pode ser seleccionada de entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio e,

preferencialmente, é usado hidróxido de sódio. Depois de completada a hidrólise, o composto desejado é extraído para um solvente orgânico. 0 solvente orgânico pode ser seleccionado de entre hidrocarbonetos halogenados e ésteres alifáticos e de preferência é usado o acetato de etilo. 0 acetato de etilo é destilado para isolar a ivabradina na forma de óleo. A ivabradina bruta é adicionalmente dissolvida num solvente orgânico adequado tal como a acetona e acetato de etilo, de preferência em acetona. 0 pH da solução límpida resultante é ajustado num valor entre 1,0 e 2,0 com solução alcoólica de cloreto de hidrogénio e a solução é agitada durante 30 a 60 minutos para obter cloridrato de ivabradina amorfo de alta pureza. É vantajoso secar a fase orgânica com um agente de secagem como o sulfato de sódio ou semelhante, antes de adicionar a solução alcoólica de cloreto de hidrogénio.

Tendo sido descrita a invenção com referência a certas concretizações preferidas, a consideração do fascículo tornará evidente a existência de outras concretizações aos peritos na especialidade. A invenção é ainda definida por referência aos seguintes exemplos que descrevem detalhadamente a preparação do produto e métodos de utilização da invenção. Será evidente para os peritos na especialidade que podem ser praticadas muitas modificações, tanto em termos dos materiais como dos métodos, sem afastamento ao âmbito da invenção.

EXEMPLOS

Embora a presente invenção não se dirija a um processo para a preparação de oxalato de ivabradina cristalino, incluem-se os seguintes exemplos a título de informação sobre como pode ser preparado o oxalato de ivabradina cristalino.

Exemplo 1: Preparação de oxalato de ivabradina

Etapa 1 - Preparação do composto intermediário de benzazepina de fórmula IV

Adicionaram-se 7,8-dimetoxi-3-[3-iodopropil]-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona (38 g) e carbonato de potássio (60 g) a uma mistura de (S)-Λ/'-[ (4,5-dimetoxibenzociclobut-l-il) metil ]-N- (metil)amina (20 g) e água desmineralizada (100 ml) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi aquecida e agitada a 50-552C durante 12 a 16 horas. Uma vez completada a reacção, a massa reaccional foi arrefecida até 25-302C e o produto é extraído para acetato de etilo (100 ml) . A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etilo (60 ml). As fases de acetato de etilo combinadas foram acidificadas com solução aquosa de ácido clorídrico e agitadas. As fases foram separadas e o pH da fase aquosa foi ajustado num valor entre 10,5 e 12,5 com solução aquosa de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo (140 ml + 60 ml) . O acetato de etilo foi completamente destilado sob vácuo para obter o composto indicado no título.

Etapa 2 - Preparação de oxalato de ivabradina cristalino O composto intermediário de benzazepina de fórmula IV (85 g) foi tomado em ácido acético (700 ml) e foi hidrogenado sob uma pressão de hidrogénio (1-2 kg) à temperatura ambiente na presença de Pd/C (10%, 70 g). Continuou-se ainda a hidrogenação com uma pressão de hidrogénio gasoso de 6-7 kg/cm2 a 202C durante 6 a 8 horas. Uma vez completada a hidrogenação (monitorizada por HPLC), o catalisador foi filtrado e o ácido acético foi removido por destilação. Adicionaram-se ao resíduo água desmineralizada (360 ml) e ácido clorídrico (40 ml) seguidos de adição de acetato de etilo (200 ml) . A mistura resultante foi agitada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com acetato de etilo (100 ml) . O pH da fase aquosa foi ajustado num valor entre 10,5 e 12,5 com solução aquosa de hidróxido de sódio e o produto foi extraído para acetato de etilo (400 ml). A fase de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio anidro e seguidamente o solvente foi completamente destilado. O resíduo foi tomado em acetato de etilo (1020 ml) a que se adicionou lentamente ácido oxálico (34 g) em acetona (68 ml) e agitou-se durante 3 a 4 horas à temperatura ambiente. O oxalato de ivabradina obtido foi filtrado e recristalizado em acetonitrilo.

Exemplo 2:

Preparação de oxalato de ivabradina

Ivabradina (44 g) foi dissolvida em acetato de etilo (700 ml) a que se adicionou lentamente ácido oxálico (22 g) em acetona (50 ml) e agitou-se durante 3 a 4 horas à temperatura ambiente. 0 oxalato de ivabradina assim obtido foi filtrado, lavado com acetato de etilo (100 ml) e recristalizado em acetonitrilo (350 ml) . O padrão de difracção XRD mostra que o oxalato de ivabradina isolado era de natureza cristalina e está representado na Figura 1.

Lisboa, 2015-02-12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Oxalato de ivabradina cristalino.
2. Oxalato de ivabradina cristalino da reivindicação 1 caracterizado por pelo menos um dos seguintes: c) picos de difracção de raios X de pós a cerca de 2,04, 2,13, 4.26, 7, 06, 8,02, 8,53, 9, 32, 10, 91, 13, 63, 15, 07, 16, 11, 16, 44, 17,48, 18,37, 19,32, 20,38, 20, 94, 21, 95, 23, 61, 24.26, 27,54 e 33,07 graus 2 ; ou d) um termograma de calorimetria diferencial de varrimento que apresenta um pico endotérmico a cerca de 1102C. Lisboa, 2015-02-12