PT2479165T - Composto de glicina - Google Patents

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PT108171919T
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Koga Yuji
Fujiyasu Jiro
Yoshihara Kousei
Suzuki Daisuke
Yamaki Susumu
Seki Norio
Neya Masahiro
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTO DE GLICINA
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um composto de glicina que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à proteína de adesão vascular-1 (que será abreviada como VAP-1 a seguir no presente documento).
Antecedentes VAP-1 é uma amina oxidase (amina oxidase sensível a semicarbazida, SSAO) que é abundante no plasma humano (Documento Não de Patente 1) e mostra uma expressão notavelmente aumentada no endotélio vascular e no músculo liso vascular da região inflamatória. Embora o papel fisiológico da VAP-1 não tenha sido esclarecido até recentemente, o gene VAP-1 foi clonado em 1998 e a VAP-1 foi relatada como uma proteína de membrana que regula o rolamento e a migração de linfócitos e células NK como uma molécula de adesão sob regulação da expressão por citocinas inflamatórias. Embora a amina como substrato seja desconhecida, é considerada como sendo metilamina gerada em qualquer parte do corpo biológico. Sabe-se também que peróxido de hidrogénio e aldeídos produzidos devido à atividade da amina oxidase na molécula são fatores importantes da atividade de adesão.
Um relatório recente documentou que a atividade da enzima VAP-1 no plasma aumenta em pacientes com diabetes mellitus, seja de tipo I ou tipo II e o aumento é particularmente notável nos pacientes com diabetes mellitus que sofrem de complicações de retinopatia (Documentos Não de Patente 2 e 3) .
Além disso, foi relatado que a VAP-1 está relacionada com as seguintes doenças: (1) cirrose, hipertensão estabilizada essencial, diabetes mellitus e artrose (Documentos de Patente 1 e 2) ; (2) dano no endotélio (em diabetes mellitus, arteriosclerose e hipertensão), doenças cardiovasculares relacionadas à diabetes mellitus e uremia, dor relacionada à gota e artrite e retinopatia (em pacientes com diabetes mellitus) (Documento de Patente 3); (3) (tecido conjuntivo) doenças ou condições inflamatórias (artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e osteoartrite ou doença articular degenerativa, sindrome de Reiter, sindrome de Sjogren, sindrome de Behcet, policondrite recidivante, lúpus eritematoso sistémico, lúpus eritematoso discoidal, esclerose sistémica, fascite eosinofilica, polimiosite, dermatomiosite, polimialgia reumática, vasculite, arterite temporal, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, doença mista do tecido conjuntivo e artrite reumatoide juvenil); doenças ou condições inflamatórias gastrointestinais [doença de Crohn, colite ulcerativa, sindrome do intestino irritável (cólon espástico), condições fibróticas do fígado, inflamação da mucosa oral (estomatite) e estomatite aftosa recorrente]; doenças ou condições inflamatórias do sistema nervoso central (esclerose múltipla, doença de Alzheimer e lesão isquémica-reperfusão relacionada ao acidente vascular cerebral isquémico); doenças ou condições inflamatórias pulmonares (asma, sindrome do desconforto respiratório do adulto e doença pulmonar obstrutiva crónica); doenças ou condições inflamatórias (crónicas) da pele (psoríase, lesões alérgicas, líquen plano, pitiríase rosa, dermatite de contato, dermatite atópica e pitiríase rubra pilar); doenças relacionadas ao metabolismo de hidratos de carbono (diabetes mellitus e complicações de diabetes mellitus), incluindo doenças microvasculares e macrovasculares (arteriosclerose, retinopatias vasculares, retinopatia, nefropatia, síndrome nefrótica e neuropatia (polineuropatia, mononeuropatias e neuropatia autonômica), úlceras nos pés, problemas nas articulações e risco aumento de infeção); doenças relacionadas a aberrações na diferenciação ou função de adipócitos ou função celular do músculo liso (arteriosclerose e obesidade); doenças vasculares [arteriosclerose ateromatosa, arteriosclerose não-ateromatosa, doença cardíaca isquémica incluindo enfarte do miocárdio e oclusão arterial periférica, doença e fenômeno de Raynaud e tromboangiite obliterante (doença de Buerger)]; artrite crónica; doenças inflamatórias intestinais; e dermatoses da pele (Documentos de Patente 4, 5 e 6 e Documentos Não de Patente 4 e 5); (4) diabetes mellitus (Documento de Patente 7); (5) complicações mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus insulinodependente (IDDM) e diabetes mellitus não insulinodependente (NIDDM)) e complicações vasculares (ataque cardíaco, angina, acidentes vasculares cerebrais, amputações, cegueira e insuficiência renal)] e edema macular (por exemplo, edema macular diabético e não diabético) (Documentos de Patente 8 e 11); e (6) hepatite, transplantação e semelhantes.
Sob as presentes circunstâncias, foi exigido um fármaco para tratar ou prevenir as doenças acima.
Além disso, o Documento de Patente 9 revela composições e métodos para inibir amina oxidase sensível a semicarbazida (SSAO), também conhecida como proteína de adesão vascular-1 (VAP-1). Os compostos revelados são compostos que contêm amina e que contêm amida. Os compostos e composições são úteis para o tratamento de doenças, incluindo inflamação, doenças inflamatórias e distúrbios autoimunes. Em particular, o Documento de Patente 9 revela que um composto representado pela fórmula (A) tem atividade inibidora de VAP-1.
[Quim. 10]
(A)
Além disso, o Documento de Patente 10 revela que um composto representado pela fórmula (B) tem uma atividade inibidora de VAP-1.
[Quim. 11]
(B) O Documento de Patente 12 refere-se a inibidores de amina oxidases que contêm cobre (E.C. 1,4.3,6), incluindo amina oxidase sensível à semicarbazida (SSAO; também conhecida como proteína de adesão vascular-1, VAP-1) e sua utilização terapêutica em doenças inflamatórias, diabetes e suas complicações associadas, aterosclerose, doenças neurodegenerativas, obesidade, hipertensão e cancro. Técnica Relacionada Documento de Patente [Documento de Patente 1] JP-A-61-239891 [Documento de
Patente 2] Patente US N° 4.888.283 [Documento de Patente 3] Panfleto de Publicação
Internacional WO 93/23023 [Documento de Patente 4] Panfleto de Publicação
Internacional WO 02/02090 [Documento de Patente 5] Panfleto de Publicação
Internacional WO 02/02541 [Documento de Patente 6] Publicação US N° 2002/0173521 [Documento de Patente 7] Panfleto de Publicação
Internacional WO 02/38152 [Documento de Patente 8] Panfleto de Publicação
Internacional WO 02/38153 [Documento de Patente 9] Panfleto de Publicação
Internacional WO 05/082343 [Documento de Patente 10] Panfleto de Publicação
Internacional WO 09/055002 [Documento de Patente 11] Panfleto de Publicação
Internacional WO 04/067521 [Documento de Patente 12] Publicação US N° US 2007/066646 Documento Não de Patente [Documento Não de Patente 1] Neural Transm, Vol. 114, pp. 747-749, 2007 [Documento Não de Patente 2] Diabetologia, Vol. 42, pp. 233-237, 1999 [Documento Não de Patente 3] Diabetic Medicine, Vol. 16, pp. 514-521, 1999 [Documento Não de Patente 4] Diabetologia, Vol. 40, pp. 1243-1250, 1997 [Documento Não de Patente 5] J Neural Transm, Vol. 114, pp. 841-843, 2007 Revelação de Invenção A presente invenção fornece um composto que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1.
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos num composto que tem uma atividade inibidora de VAP-1 e por consequência, encontraram que um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo exibe uma excelente atividade inibidora de VAP-1 e é útil para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1, em particular, nefropatia diabética ou edema macular diabético, completando assim a presente invenção.
De acordo com a presente invenção proporciona-se um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo [Quim. 12] (I) (em que
R1 é H ou Ci-6 alquilo que pode ser substituído com halogénio, R2 é halogénio, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes um do outro e são H ou halogénio, m é 0, 1, 2, 3, ou 4, Y1 e Y2 são ambos N, X é Z- (CRnR12) n-, n é 0, Z é [Quim. 7]
R21, R22, R23, R24, R25 e R26 são Η Y4 é N ou CRY41, Y5 é N ou CRY51, RY41, RY51 e RG32 são H, halogénio, -OH, -O-Ci-6 alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com 1 a 3 OH, halogénio, -O-Ci-6 alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com um ou mais grupos -C00H), ou grupos arilo) , -CHO, -CO-Ci-6 alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogénio) , -C0- cicloalquilo (em que cicloalquilo pode ser substituído com um ou mais grupos -O-Ci-6 alquilo) , -CO-arilo, um grupo de heteroanel saturado monocíclico -C0-, ciano, -COOH, -COO-Ci-e alquilo (em que o Ci-e alquilo pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogénio), Ci-e alquilo que pode ser substituído com -COOH ou -O-Ci-6 alquilo, ou C2-6 alquenilo que pode ser substituído com -COOH ou -0-C1-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3.) .
pode ser 3-metilpiridin-2-ilo, 5-(2-carboxivinil)-3-metil-piridin-2-ilo, 5-(2-carboxietil)-3-metil-piridin-2-ilo, 5- carboxi-3-cloro-piridin-2-ilo, 5— (2 — carboxivinil)-3-cloro-piridin-2-ilo, 4-carboxi-6-cloro-fenilo, 6-cianopiridin- 3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, ou 3-cloro-piridin-2-ilo. R1 pode ser Ci-e alquilo que pode ser substituído com halogénio, R3 e R4 pode ser H, m pode ser 0. O composto ou sal do mesmo de acordo com as fórmulas (I) pode ser N-metil-N-(3-{2-[4-(3-metilpiridin-2-il)piperaz in-1-il]pirimidin-5-il}benzil)glicinamida, ácido (2E)—3— (6—{4 — [5— (3 — {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-1-il}-5-metilpiridin-3-il)acrílico, ácido 3—(6—{4—[5—(3— {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-1-il}-5-metilpiridin-3-il)propiónico, ácido 5-cloro-6-{4-[5-(3- {glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin- l-il}nicotínico, ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}piridin-3-il)acrílico, ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metiljfenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il}benzoico, N-metil-N-(3 —{2 —[4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-l-il] pirimidin-5-il}benzil)glicinamida, ou N-(3 —{2 —[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-l- il] pirimidin-5-il }benzil)-N-metilglicinamida ou um sal dos mesmos. 0 composto ou sal do mesmo de acordo com as fórmulas (I) pode ser ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il }benzoico ou um sal do mesmo. 0 composto ou sal do mesmo de acordo com as fórmulas (I) pode ser ácido (2E)—3—(6—{4—[5—(3— {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il }-5-metilpiridin-3-il)acrílico ou um sal do mesmo. 0 composto ou sal do mesmo de acordo com as fórmulas (I) pode ser N-metil-N-(3-{2-[4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-l-il]pirimidin-5-iljbenzil)glicinamida ou um sal da mesma. A não ser que especificado de outro modo, no caso onde os símbolos das fórmulas químicas na presente memória descritiva forem também usados noutras fórmulas químicas, os mesmos símbolos indicam os mesmos significados.
De acordo com a presente invenção também se proporciona uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.
Além disso, a presente invenção refere-se a composição farmacêutica, em particular, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1, que inclui o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.
De acordo com a presente invenção também se proporciona uma utilização do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1 selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética e edema macular diabético. De acordo com a presente invenção também se proporciona uma utilização do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1 selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética e edema macular diabético. De acordo com a presente invenção também se proporciona o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1 selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética e edema macular diabético. 0 composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo tem uma ação inibidora de VAP-1 e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1.
Além disso, as doenças relacionadas à VAP-1 referem-se a doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em: (1) cirrose, hipertensão estabilizada essencial, diabetes mellitus e artrose; (2) dano no endotélio (em diabetes mellitus, arteriosclerose e hipertensão), doenças cardiovasculares relacionadas à diabetes mellitus e uremia, dor relacionada à gota e artrite e retinopatia (em pacientes com diabetes mellitus); (3) (tecido conjuntivo) doenças ou condições inflamatórias (artrite reumatoide, espondilite anquilosante, artrite psoriática e osteoartrite ou doença articular degenerativa, síndrome de Reiter, sindrome de Sjogren, sindrome de Behcet, policondrite recidivante, lúpus eritematoso sistémico, lúpus eritematoso discoidal, esclerose sistémica, fascite eosinofilica, polimiosite, dermatomiosite, polimialgia reumática, vasculite, arterite temporal, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, doença mista do tecido conjuntivo e artrite reumatoide juvenil); doenças ou condições inflamatórias gastrointestinais [doença de Crohn, colite ulcerativa, sindrome do intestino irritável (cólon espástico), condições fibróticas do figado, inflamação da mucosa oral (estomatite) e estomatite aftosa recorrente]; doenças ou condições inflamatórias do sistema nervoso central (esclerose múltipla, doença de Alzheimer e lesão isquémica-reperfusão relacionada ao acidente vascular cerebral isquémico); doenças ou condições inflamatórias pulmonares (asma, sindrome do desconforto respiratório do adulto e doença pulmonar obstrutiva crónica); doenças ou condições inflamatórias (crónicas) da pele (psoriase, lesões alérgicas, líquen plano, pitiríase rosa, dermatite de contato, dermatite atópica e pitiríase rubra pilar); doenças relacionadas ao metabolismo de hidratos de carbono (diabetes mellitus e complicações de diabetes mellitus), incluindo doenças microvasculares e macrovasculares (arteriosclerose, retinopatias vasculares, retinopatia, nefropatia, sindrome nefrótica e neuropatia (polineuropatia, mononeuropatias e neuropatia autonômica), úlceras nos pés, problemas nas articulações e risco aumento de infeção); doenças relacionadas a aberrações na diferenciação ou função de adipócitos ou função celular do músculo liso (arteriosclerose e obesidade); doenças vasculares [arteriosclerose ateromatosa, arteriosclerose não-ateromatosa, doença cardíaca isquémica incluindo enfarte do miocárdio e oclusão arterial periférica, doença e fenômeno de Raynaud e tromboangiíte obliterante (doença de Buerger)]; artrite crónica; doenças inflamatórias intestinais; e dermatoses da pele; (4) diabetes mellitus; (5) complicações mediadas por SSAO [diabetes mellitus (diabetes mellitus insulinodependente (IDDM) e diabetes mellitus não insulinodependente (NIDDM)) e complicações vasculares (ataque cardíaco, angina, acidentes vasculares cerebrais, amputações, cegueira e insuficiência renal)], edema macular (por exemplo, edema macular diabético e não diabético); e (6) hepatite, transplantação e semelhantes.
Formas de Realização para Levar a Cabo a Invenção A seguir no presente documento, a presente invenção será descrita em pormenores.
Na presente memória descritiva, o "Ci-6 alguilo" refere-se a alquilo linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono (que é a seguir no presente documento simplesmente referido como Ci-β) , por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc- butilo, n-pentilo, n-hexilo, ou semelhantes. Numa outra forma de realização, é Ci-4 alquilo e numa ainda outra forma de realização, C1-3 alquilo. 0 "C2-6 alquenilo" refere-se a C2-6 alquenilo linear ou ramificado, por exemplo, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1- metilvinilo, l-metil-2-propenilo, 1,3-butadienilo, 1,3-pentadienilo, ou semelhantes. Numa outra forma de realização, é C2-4 alquenilo e numa forma de realização ainda, C2-3 alquenilo. 0 "cicloalquilo" refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto saturado C3-10, que pode têm uma ponte. É, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, adamantilo, ou semelhantes. Numa outra forma de realização, é C3-8 cicloalquilo e numa ainda outra forma de realização, C3-6 cicloalquilo. 0 "arilo" refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático monociclico a triciclico C6-14 e inclui um grupo de anel fusionado com C5-8 cicloalceno no seu local de ligação dupla. É, por exemplo, fenilo, naftilo, 5-tetra-hidronaftilo, 4-indenilo, 1-fluorenilo, ou semelhantes. Numa forma de realização, é fenilo. 0 "heteroanel saturado monociclico" significa um grupo de anel selecionado a partir de i) um heteroanel saturado monocíclico de 3 a 8 membros e numa outra forma de realização, 5 a 7 membros, que contém 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto. 0 átomo do anel, enxofre ou azoto, pode ser oxidado para formar um óxido ou um dióxido.
Exemplos do "grupo de heteroanel saturado monocíclico" incluem as seguintes formas de realização:
(D (a) aqueles que contêm 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, azepanilo, diazepanilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azocanilo, hexametilenoimino, homopiperazinilo e semelhantes; (b) aqueles que contêm 1 a 3 átomos de azoto e 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigénio, por exemplo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo e semelhantes; (c) aqueles que contêm 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, tetra-hidropiranilo e semelhantes; (d) aqueles que contêm 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigénio, por exemplo, oxatiolanilo e semelhantes; (e) aqueles que contêm 1 a 2 átomos de oxigénio, por exemplo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, 1,4-dioxanilo e semelhantes;
Além disso, o termo "grupo de heteroanel saturado monocíclico" em (1) acima é descrito como um grupo monovalente, mas isto pode representar um grupo divalente ou superior em alguns casos. 0 termo "grupo de heteroanel saturado monocíclico" refere-se a um grupo de heteroanel saturado que tem uma estrutura de anel não fusionado com outros anéis. 0 termo "grupo de heteroanel que contém azoto" refere- se a um que contém pelo menos um átomo de azoto, como em (1)(a), (1)(b)e semelhantes, entre o "grupos de heteroanel saturado monocíclico" acima. 0 "halogénio" significa F, Cl, Br, ou I e preferentemente F. A expressão "que pode ser substituído" representa substituição ou não substituição com 1 a 5 substituintes". Além disso, se tiver uma pluralidade de substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.
Formas de realização do composto (I) incluem os seguintes compostos ou sais dos mesmos: (1) 0 composto, em que R1 é Ci-6 alquilo que pode ser substituído com halogénio. (2) 0 composto, em que R1 é metilo, etilo, propilo, ou isopropilo. (3) 0 composto, em que Z é [Quim. 25]
R21, R22, R23, R24, R25 e R26 são H, e [Quim. 26]
é 3-metilpiridin-2-ilo, 5-(2-carboxivinil)-3-metil-piridin-2-ilo, 5-(2-carboxietil)-3-metil-piridin-2-ilo, 5-carboxi-3-cloro-piridin-2-ilo, 5-(2-carboxivinil)-3-cloro-piridin-2-ilo, 4-carboxi-6-cloro-fenilo, 6- cianopiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, ou 3-cloro-piridin-2-ilo. (4) 0 composto, em que R3 e R4 são H. (5) 0 composto, em que m é 0.
Além disso, outras formas de realização do composto (I) da presente invenção incluem os compostos ou sais dos mesmos incluindo as combinações de dois ou mais dos grupos como descrito em (1) a (5) e especificamente os seguintes compostos ou sais dos mesmos. (6) O composto como descrito em (3), em que m é 0. (7) O composto como descrito em (3), em que R3 e R4 são H. (8) O composto como descrito em (3) , em que R3 e R4 são H e m é 0.
Formas de realização ainda adicionais do composto da presente invenção são mostradas a seguir. (9) O composto, em que Z é [Quim. 27]
em que Y4 é N ou CRY41, Y5 é N ou CRY51, RY41, RY51 e RG32 são H, halogénio, -O-Ci-6 alquilo, ciano, -COOH, -COO-Ci-6 alquilo, ou Ci-6 alquilo que pode ser substituído com -COOH ou —O—Ci-6 alquilo, ou C2-6 alquenilo que pode ser substituído com -COOH ou-O-Ci-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (10) O composto como descrito em (9), em que Y4 é N ou CRY41, Y5 é N ou CRY51, RY41, RY51 e RG32 são H, F, Cl, Br, metilo, metoxi, -COOH, etoxicarbonilo, 2-carboxietilo, ou ciano. (11) O composto, em que Z é [Quim. 28]
R21, R22, R23, R24, R25 e R26 são H, e [Quim. 29]
é fenilo, 4-carboxifenilo, 4-carboxi-6-cloro-fenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2- fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,4-difluorofenilo, 2- metoxifenilo, 3-metilpiridin-2-ilo, 3-ciano-6- metilpiridin-2-ilo, 5-[ (E)-2-carboxivinil]-3- metilpiridin-2-ilo, 5-carboxi-3-cloropiridin-2-ilo, 5- [(E)-2-carboxivinil]-3-cloropiridin- 2-ilo, 5-(2- carboxietil)-3-metilpiridin-2-ilo, 5-carboxipiridin-2-ilo, piridin-2-ilo, 5-etoxicarbonilpiridin-2-ilo, 5- cianopiridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 3-cloropiridin- 2- ilo, 3-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5- cloropiridin- 2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 3- metoxipiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 4- metilpiridin-2-ilo, 5-carboxi-3-metilpiridin-2-ilo, 6- metilpiridin-2-ilo, 5-[ (E)-2-carboxivinil]-piridin-2-ilo, 5-(2-carboxietil)piridin-2-ilo, 6-cloropiridin-3- ilo, 4-metilpiridin-3-ilo, 5-etoxicarbonilpiridin-3-ilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, piridin-3- ilo,5-cloropiridin-3-ilo, 5-carboxipiridin-3-ilo,6- cianopiridin-3-ilo, 6-cloropirimidin-3-ilo, ou pirimidin- 3- ilo. (12) 0 composto como descrito em (9), em que Y4 é CRY41, Y5 é CRY51, RY41, RY51 e RG32 são H, halogénio, -COOH, Ci-e alquilo, -O-Ci-6 alquilo, ou -COO-Ci-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (13) 0 composto como descrito em (9), em que Ύ4 é CRY41, Y5 é CRY51, RY41, RY51 e RG32 são H, F, Cl, metilo, metoxi ou -COOH, - e s é 0, 1, 2, ou 3. (14) O composto como descrito em (11), em que [Quim. 30]
é fenilo, 4-carboxifenilo, 4-carboxi-6-cloro-fenilo, 4-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2- fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,4-difluorofenilo, ou 2-metoxifenilo. (15) O composto como descrito em (9), em que Y4 é N, Y5 é CRY51, RY51 e RG32 são H, halogénio, -O-Ci-e alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com 1 a 3 OH, halogénio, -O-Ci-6 alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com um ou mais grupos -COOH) , ou grupos arilo) , ciano, -COOH, -COO-Ci-6 alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogénio), Ci-6 alquilo que pode ser substituído com -COOH ou -O-Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo que pode ser substituído com -COOH ou -O-C1-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (16) O composto como descrito em (9), em que Y4 é N, Y5 é CRY51, RY51 e RG32 são H, halogénio, -O-C1-6 alquilo, ciano, -COOH, -COO-C1-6 alquilo, C1-6 alquilo que pode ser substituído com -COOH ou -O-C1-6 alquilo, ou C2-6 alquenilo que pode ser substituído com -COOH ou -O-C1-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (17) O composto como descrito em (9), em que Y4 é N, Y5 é CRY51, RY51 e RG32 são H, F, Cl, Br, metoxi, ciano, -COOH, etoxicarbonilo, 2-carboxietilo, ou 2-carboxivinilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (18) 0 composto como descrito em (11), em que [Quim. 31]
é 3-metilpiridin-2-ilo, 3-ciano-6-metilpiridin-2-ilo, 5-[(E)-2-carboxivinil]-3-metilpiridin-2-ilo, 5-carboxi-3-cloropiridin-2-ilo, 5-[(E)-2-carboxivinil]-3- cloropiridin-2-ilo, 5- (2-carboxietil)-3-metilpiridin-2-ilo, 5-carboxipiridin- 2-ilo, piridin-2-ilo, 5-etoxicarbonilpiridin-2-ilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 3-cianopiridin-2-ilo, 3-cloropiridin-2-il3-fluoropiridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5-bromopiridin-2-ilo, 3-metoxipiridin-2-ilo, 5- metilpiridin- 2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 5-carboxi-3-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 5-[ (E)-2-carboxivinil]-piridin-2-ilo, ou 5-(2-carboxietil)piridin- 2-ilo. (19) 0 composto como descrito em (9) , em que Y4 é CRY41, Y5 é N, RY41 e RG32 são H, halogénio, ciano, -COOH, -COO-Ci- 6 alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogénio) , ou Ci-6 alquilo que pode ser substituído com -COOH ou -O-Ci-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (20) O composto como descrito em (9) , em que Y4 é CRY41, Y5 é N, RY41 e RG32 são H, halogénio, ciano, -COOH, -COO-Ci- 6 alquilo, ou Ci-6 alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (21) O composto como descrito em (9), em que Y4 é CRY41, Y5 é N, RY41 e RG32 são H, cloro, ciano, -COOH, etoxicarbonilo, ou metilo e s é 0, 1, 2, ou 3. (22) O composto como descrito em (11), em que [Quim. 32]
é 6-cloropiridin-3-ilo, 4-metilpiridin-3-ilo, 5-etoxicarbonilpiridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiridin-3- ilo, piridin-3-ilo, 5-cloropiridin-3-ilo, 5-carboxipiridin-3-ilo, ou 6-cianopiridin-3-ilo. (23) 0 composto como descrito em (9), em que Y4 é N, Y5 é N, RG32 é H, halogénio e s é 0, 1, 2, ou 3. (24) 0 composto como descrito em (9), em que Y4 é N, Y5 é N, RG32 é H, Cl e s é 0, 1, 2, ou 3. (25) O composto como descrito em (11), em que [Quim. 33]
é 6-cloropirimidin-3-ilo ou pirimidin-3-ilo. (26) O composto como descrito em (6) a (8), ou (9) a (25), em que R1 é Ci-6 alquilo que pode ser substituído. (27) 0 composto como descrito em (6) a (8), ou (9) a (25), em que R1 é metilo, etilo, propilo, ou isopropilo. (28) O composto como descrito em (9) a (27), em que m é 0 . (29) O composto como descrito em (9) a (28), em que R3 e R4 são H. (30) O composto como descrito em (9) a (29), em que R3 e R4 são H e m é 0.
Exemplos específicos do composto incluído na presente invenção incluem os seguintes compostos ou sais dos mesmos. N-metil-N- (3 —{2 —[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)glicinamida, ácido (2E)—3—(6—{4—[5—(3 — {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-l-il}-5-metilpiridin-3-il)acrílico, ácido 3—(6—{4—[5—(3— {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-l-il}-5-metilpiridin-3-il)propiónico, ácido 5-cloro-6-{4-[5-(3- {glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin- l-il [nicotinico, ácido (2E)-3- (5-cloro-6-{4-[5-(3- {[gi icil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il}piridin-3-il)acrílico, ácido 3-cloro-4- {4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il[benzoico, ou N- (3 —{2 —[4- (3-cloropiridin-2-il)piperazin-l-il]pirimidin-5-il}benzil)-N-metilglicinamida. 0 composto da fórmula (I) pode existir na forma de tautómeros ou isómeros geométricos dependendo do tipo de substituintes. Na presente memória descritiva, o composto da fórmula (I) será descrito somente numa forma de isómero, ainda a presente invenção inclui outros isómeros, formas isoladas dos isómeros, ou uma mistura dos mesmos.
Além disso, o composto da fórmula (I) pode ter átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial em alguns casos e, conseguentemente, pode existir na forma de isómeros óticos com base nela. A presente invenção inclui tanto uma forma isolada dos isómeros óticos do composto da fórmula (I) como uma mistura dos mesmos.
[excluído]
Além disso, o sal do composto da fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) e pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base dependendo do tipo de substituintes. Exemplos específicos do mesmo incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes, e com ácidos orgânicos tais com ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido sucinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoliltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido aspártico, ácido glutâmico, e semelhantes, e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio, e semelhantes ou bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, e semelhantes, sais com vários aminoácidos ou derivados de aminoácidos tais como acetileucina e semelhantes, sais de amónio, etc.
Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e substâncias cristalinas polimórficas do composto da fórmula (I) e um sal dos mesmos. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos. (Métodos de Preparação) 0 composto da fórmula (I) e um sal do mesmo pode ser preparado usando as características com base na estrutura básica ou o tipo de substituintes dos mesmos e pela aplicação de vários métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação, substituir o grupo funcional relevante com um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio a partir de material de partida a um intermediário pode ser eficaz dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. 0 grupo de proteção para tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos de proteção descritos em "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a Ed., 2006)", P. G. M. Wuts e T. W.
Greene, e um desse pode ser selecionado e utilizado conforme for necessário dependendo das condições de reação. Neste tipo de método, o composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo de proteção, levando a cabo a reação e eliminando o grupo de proteção conforme for necessário. A seguir no presente documento, os métodos de preparação representativos para o composto da fórmula (I) serão descritos. Cada um dos processos de produção pode ser levado a cabo com referência às Referências anexas na presente descrição. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não são limitados aos exemplos como mostrado a seguir. (Processo de Produção 1) [Quim. 34]
(em que W representa um grupo abandonante e RProt representa um grupo protetor.)
Quando X é RZ1RZ2N-, Rz30-, ou [Quim. 35]
o composto (Ia) da presente invenção pode ser obtido por meio da reação de um composto (6) com X-H (7), seguido de uma reação de desproteção. Aqui, os exemplos do grupo abandonante W incluem halogénio, um grupo metanossulfoniloxi, um grupo p-toluenossulfoniloxi, um grupo metoxi, um grupo etoxi e semelhantes e exemplos do grupo protetor RPr°t incluem um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo e semelhantes.
Primeiro, o composto (8) pode ser obtido pela reação do composto (6) com X-H (7).
Nesta reação, uma mistura do composto (6) e do composto (7) numa quantidade equivalente ou numa quantidade em excesso é agitada num intervalo de desde o arrefecimento até o aquecimento e submetendo a refluxo e preferentemente a 0 °C a 80 °C, usualmente durante 0,1 hora a 5 dias num solvente que é inerte à reação ou sem um solvente. O solvente usado no presente documento não se limita particularmente, mas exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e semelhantes, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo e uma mistura dos mesmos. Pode ser vantajoso em alguns casos para o progresso suave levar a cabo a reação na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e semelhantes, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes.
Além disso, a reação pode ser levada a cabo usando um catalisador que não se limita particularmente, mas inclui catalisadores usados para uma reação de Ullmann, uma reação de Buchwald-Hartwig, ou semelhantes. O catalisador como usado no presente documento não se limita particularmente, mas pode ser usada uma combinação adequada de tris(dibenzilidenoacetona)paládio, tetrakis(trifenilfosfina) paládio, ou semelhantes com 4,5-bis (difenilfosfino)-9,9'-dimetilxanteno (Xantphos) , 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'- dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) e semelhantes.
Em seguida, a reação de desproteção do composto (8) pode ser levada a cabo com referência a, por exemplo, o método como descrito em "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a edição, 2006)" acima.
[Documento]
Synthesis 2006, 4, 629-632 (Processo de Produção 2) [Quim. 36]
(em que U representa um substituinte éster bórico.) O composto (I) da presente invenção pode ser obtido pela reação de acoplamento de um composto (4) com um composto (9), seguido de uma reação de desproteção. A presente reação pode ser levada a cabo sob a mesma condição de reação como para a reação de acoplamento descrita em (Síntese de Material de Partida 1) como descrito mais adiante. (Processo de Produção 3) [Quim. 37]
0 composto (8) pode ser obtido pela reação de acoplamento de um composto (3) com um composto (10), seguido de uma reação de desproteção. A presente reação pode ser levada a cabo sob a mesma condição de reação como para a reação de acoplamento descrita em (Síntese de Material de Partida 1) como descrito mais adiante. (Síntese de Material de Partida 1) [Quim. 38]
(em que P representa um grupo abandonante.) 0 composto (6) pode ser preparado pelo composto (1) . No presente documento, os exemplos do grupo abandonante P incluem halogénio, um grupo metanossulfoniloxi, um grupo p-toluenossulfoniloxi e semelhantes.
Primeiro, o composto (2) pode ser obtido pela reação do composto (1) com aminas (11). A presente reação pode ser levada a cabo sob a mesma condição de reação para o método de preparação (Processo de Produção 1).
Em seguida, o composto (3) pode ser obtido pela reação de condensação entre o composto (2) e ácido carboxílico (12) .
No caso onde o ácido carboxílico (12) é usado como o derivado de ácido carboxílico, a etapa é levada a cabo usando o composto (2) com o ácido carboxílico (12) numa quantidade equivalente ou numa quantidade em excesso e agitação da mistura do mesmo num intervalo de desde o arrefecimento até o aquecimento, preferentemente numa temperatura de -20 °C a 60 °C, usualmente durante cerca de 0,1 hora a 5 dias, num solvente que é inerte à reação, na presença de um agente de condensação. O solvente como usado no presente documento não se limita particularmente, mas exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e semelhantes, éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e semelhantes, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrilo ou água e uma mistura dos mesmos. Exemplos do agente de condensação incluem, mas não se limitam a, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, diciclo-hexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, difenilfosfonil azida e oxicloreto de fósforo. Pode ser, algumas vezes, preferível para a reação usar um aditivo (por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol) . É, algumas vezes, vantajoso para o progresso suave levar a cabo a reação na presença de bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, DBU e semelhantes, ou bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes.
Além disso, é também possível usar um método em que um derivado reativo do ácido carboxílico (12) é usado e feito reagir com o composto (2). Exemplos do derivado reativo do ácido carboxílico incluem haletos de ácido que pode ser obtido pela reação com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo e semelhantes, anidridos mistos de ácido que podem ser obtidos pela reação com cloroformato de isobutilo ou semelhantes, ésteres ativos que podem ser obtidos por meio de condensação com 1-hidroxibenzotriazol ou semelhantes, etc. A reação do derivado reativo com o derivado de benzil amina (2) pode ser levada a cabo num intervalo de desde o arrefecimento até o aquecimento e preferentemente de -20 °C a 60 °C, num solvente que é inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres e semelhantes.
Além disso, o composto (4) pode ser preparado por meio da submissão do composto (3) a uma reação de esterificação de ácido borónico.
Nesta reação, uma mistura do composto (3) e um reagente de éster bórico numa quantidade equivalente ou numa quantidade em excesso é agitada num intervalo de desde o arrefecimento até o aquecimento e preferentemente -20 °C a 60 °C, num solvente que é inerte à reação, usualmente durante 0,1 hora a 5 dias, na presença de um composto de metal orgânico. O solvente como usado no presente documento não se limita particularmente, mas exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio e semelhantes, éteres tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e semelhantes, DMF, DMSO, EtOAc, acetonitrilo, ou água e uma mistura dos mesmos. Exemplos do reagente de esterificação de ácido borónico incluem borato de triisopropilo, borato de tributilo e semelhantes. Exemplos do composto de metal orgânico usado na presente reação incluem compostos de litio orgânico tais como n-butil litio e semelhantes.
Em seguida, o composto (6) pode ser obtido por meio da submissão do composto (4) a uma reação de acoplamento.
Nesta reação, uma mistura do composto (4) e o composto (5) numa quantidade equivalente ou numa quantidade em excesso é agitada num intervalo de desde o arrefecimento até o aquecimento sob refluxo e preferentemente 0 °C a 80 °C, num solvente que é inerte à reação ou sem um solvente, usualmente durante 0,1 hora a 5 dias. O solvente como usado no presente documento não se limita particularmente, mas exemplos do mesmo incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, éteres tais como dimetil éter, éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e semelhantes, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo e uma mistura dos mesmos. É algumas vezes vantajoso para o progresso suave levar a cabo a reação na presença de bases orgânicas tais como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina e semelhantes, ou bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes.
Além disso, a reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura pode também ser levada a cabo usando, por exemplo, um catalisador usado para a reação de acoplamento cruzado de Suzuki-Miyaura, mas não se limita ao mesmo. 0 catalisador como usado no presente documento não se limita particularmente, mas podem ser tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), acetato de paládio(II), dicloro [ 1, 1'- bis(difenilfosfenilfosfino)ferroceno]paládio (II), cloreto de bistrifenilfosfina paládio(II), ou semelhantes. Além disso, a reação de acoplamento pode também ser levada a cabo usando metal paládio(0).
[Documento] "Organic Functional Group Preparations", S. R. Sandler e W. Karo, 2a edição, Vol. 1, Academic Press Inc., 1991
The Chemical Society de Japan, ""Courses in Experimental Chemistry (5th edition)" Vol. 14 (2005) (Maruzen) (Sintese de Material de Partida 2) [Quim. 39]
O composto (10) pode ser preparado pela reação de um composto (7) com um composto (5), seguido de uma reação de esterificação de ácido borónico. A presente reação pode ser levada a cabo pelo método como em Síntese de Material de Partida 1 como descrito acima.
Os compostos da fórmula (I) podem ser isolados e purificados como seus compostos livres, sais, hidratos, solvatos, ou substâncias cristalinas polimórficas dos mesmos. Os sais do composto da fórmula (I) podem ser preparados levando-se a cabo o tratamento de uma reação de formação de sal convencional. 0 isolamento e purificação são levados a cabo utilizando-se operações químicas ordinárias tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia fracionada e semelhantes. Vários isómeros podem ser preparados por meio da seleção de um composto de partida apropriado ou separados usando a diferença nas propriedades físico-químicas entre os isómeros. Por exemplo, os isómeros óticos podem ser obtidos por meio de um método geral para projetar resolução ótica de produtos racémicos (por exemplo, cristalização fracionada para induzir sais de diastereómero com bases ou ácidos oticamente ativos, cromatografia usando uma coluna quiral ou semelhantes e outros) e além disso, os isómeros podem também ser preparados a partir de um composto de partida oticamente ativo apropriado. A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) foi confirmado pelos testes mostrados a seguir.
Exemplo de Teste 1: Efeito Inibidor do Composto sobre Atividade de Enzima VAP-1 (SSAO) Humana
Uma atividade de enzima VAP-1 (SSAO) humana foi medida por um ensaio radioquímico-enzimático usando 14C-benzilamina como um substrato artificial. Uma suspensão de enzima preparada a partir de células CHO (Ovário de Hamster Chinês) que expressam estavelmente uma enzima VAP-1 (SSAO) humana foi pré-incubada com o composto da presente invenção numa microplaca de 96 poços à temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsequentemente, a suspensão de enzima foi incubada com 14C-benzilamina (uma concentração final de 1 x 10-5 mol/L) a um volume final de 50 ml a 37 °C durante 1 hora. A reação enzimática foi interrompida pela adição de 2 mol/L (50 μΐ) de ácido cítrico. Os produtos de oxidação foram extraídos diretamente num cintilador de tolueno de 200 μΐ e a radioatividade foi medida com um espetrómetro de cintilação.
Exemplo de Teste 2: Efeito Inibidor do Composto sobre Atividade de enzima VAP-1 (SSAO) de Rato
Uma atividade de enzima VAP-1 (SSAO) de rato foi medida por um ensaio radioquímico-enzimático usando 14C-benzilamina como um substrato artificial. Uma suspensão de enzima preparada a partir de células CHO (Ovário de Hamster Chinês) que expressam estavelmente uma enzima VAP- 1 (SSAO) de rato foi pré-incubada com o composto da presente invenção numa microplaca de 96 poços à temperatura ambiente durante 30 minutos. Subsequentemente, a suspensão de enzima foi incubada com 14C-benzilamina (uma concentração final de 1 x 10-5 mol/L) a um volume final de 50 ml a 37 °C durante 1 hora. A reação enzimática foi interrompida pela adição de 2 mol/L (50 μΐ) de ácido cítrico. Os produtos de oxidação foram extraídos diretamente num cintilador de tolueno de 200 μΐ e a radioatividade foi medida com um espetrómetro de cintilação.
Os resultados são mostrados no Quadro 1. Além disso, a atividade inibidora é expressa em IC50 (nmol/L). _[Quadro 1]_
Nos Quadros acima, "C" adjacente ao Número do Exemplo indica que o Exemplo é um Exemplo Comparativo. A partir deste teste, confirmou-se que o composto da presente invenção tem uma atividade inibidora extremamente alta em VAP-1 humana e de rato. Além disso, uns poucos dos compostos da presente invenção foram avaliados a sua atividade inibidora na plaqueta humana MAO, mas se tornou evidente que não inibem a enzima.
Exemplo de Teste 3:
Ratos machos Wistar de oito semanas a doze semanas foram deixados em jejum durante 20 horas e administrados oralmente com um fármaco de teste (1 mg/1 kg) . A colheita de sangue com heparina da veia da cauda foi realizada imediatamente antes da administração e a 1 h, 3 h, 6 h e 12 h após a administração. O sangue resultante foi submetido a centrifugação a 14000 rpm durante 5 minutos para separar o plasma e a atividade de enzima VAP-1 no plasma resultante foi medida por um método de ensaio radio-enzima.
Para o método de ensaio radio-enzima, 14C-benzilamina que é um substrato sintético (10 μΜ) foi feito reagir com o plasma resultante a 37 °C e o metabolito resultante foi extraído com uma mistura de tolueno/acetato de etilo. A radioatividade foi medida e tomada como uma atividade de enzima VAP-1 no plasma. O efeito do fármaco de teste foi calculado a partir da razão (%) da atividade de VAP-1 após a administração do fármaco de teste em relação à atividade de VAP-1 no plasma imediatamente antes da administração (100 %).
Documento de Referência: Diabetologia (1997) 40 1243- 1250 [Quadro 21
Nos Quadros acima, "C" adjacente ao Número do Exemplo indica que o Exemplo é um Exemplo Comparativo.
Exemplo de Teste 4:
Efeito sobre Albuminúria em Ratos com Diabetes
Ratos SD de sete a oito semanas (que têm pesos de até 200 a 250 g) durante o jejum foram usados e deixados em jejum durante 20 horas e então administrados intraperitonealmente com 60 mg/ml/kg de estreptozotocina (STZ) preparados a partir de um tampão de ácido cítrico a 2 mmol/1 (pH 4,5). Ao mesmo tempo, os ratos de controlo foram injetados com a mesma quantidade de um tampão de ácido cítrico a 2 mmol/1 (pH 4,5). O valor de glicose no sangue foi medido usando um método colorimétrico e os ratos que mostraram um valor de 350 mg/dl de níveis de glicose no sangue no dia 3 após o tratamento com STZ foram diagnosticados com diabetes mellitus. A substância de teste foi dada diariamente durante 4 semanas após o tratamento com STZ. Após 4 semanas do tratamento com a substância de teste, a colheita de urina de 24 horas foi realizada usando jaulas metabólicas.
Exemplo de Teste 5:
Efeito sobre a Permeabilidade dos olhos em Ratos com Diabetes
Ratos SD de sete a oito semanas (que têm pesos de até 200 a 250 g) durante o jejum foram usados e deixados em jejum durante 20 horas e então administrados intraperitonealmente com 60 mg/ml/kg de estreptozotocina (STZ) preparados a partir de um tampão de ácido cítrico a 2 mmol/1 (pH 4,5). Ao mesmo tempo, os ratos de controlo foram injetados com a mesma quantidade de um tampão de ácido cítrico a 2 mmol/1 (pH 4,5) . 0 valor de glicose no sangue foi medido usando um método colorimétrico e os ratos que mostraram um valor de 350 mg/dl de níveis de glicose no sangue no dia 3 após o tratamento com STZ foram diagnosticados com diabetes mellitus. A substância de teste foi dada diariamente durante 4 semanas após o tratamento com STZ. Após 4 semanas do tratamento com a substância de teste, a permeabilidade vascular dos olhos foi examinada após 24 horas a partir da data da administração final. A permeabilidade dos olhos foi examinada com base no vazamento de colorante no corpo vítreo no olho após 30 minutos da administração da veia da cauda de 40 mg/ml/kg de uma solução de fluoresceína de sódio. A permeabilidade como um índice da avaliação foi expressa na concentração intravítrea/concentração plasmática da fluoresceína. A medição da fluoresceína foi levada a cabo usando um leitor de placa fluorescente.
Após o resultado dos testes acima, confirmou-se que o composto da fórmula (I) exibe constantemente uma atividade de VAP-1 em sangue mesmo na administração oral teste com ratos. Portanto, o composto pode ser usado para o tratamento de doenças relacionadas à VAP-1 ou semelhantes.
Uma composição farmacêutica que contém um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo pode ser preparada usando excipientes que são usualmente usados na especialidade, isto é, excipientes para preparação farmacêutica, veículos para preparação farmacêutica e semelhantes de acordo com os métodos normalmente usados. A administração pode ser conseguida por administração oral através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, e semelhantes, ou administração parentérica, tal como injeções, tais como intra-articular, intravenosa, e injeções intramusculares, supositórios, soluções oftálmicas, pomadas oftálmicas, as preparações líquidas transdérmica, unguentos, emplastros transdérmicos, preparações líquidas transmucosais, emplastros transmucosais, inaladores, e semelhantes. A composição sólida para utilização na administração oral é usada na forma de comprimidos, pós, grânulos, ou semelhantes. Numa tal composição sólida, um ou mais dos ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inativo. Num método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como um lubrificante, um agente de desintegração, um estabilizante, ou um agente de solubilização auxiliar. Se for necessário, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar ou uma película de uma substância de revestimento gástrica ou entérica. A composição líquida para administração oral contém emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, elixires ou semelhantes, e também contém diluentes inertes geralmente usados, por exemplo, água purificada ou etanol. Além do diluente inerte, a composição líquida pode também conter agentes auxiliares, tais como um agente de solubilização auxiliar, um agente de humedecimento, e um agente de suspensão, adoçantes, aromatizantes, aromáticos, ou antissépticos.
As injeções para administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões e emulsões. 0 solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e solução salina fisiológica. Exemplos do solvente não aquoso incluem álcoois tais como etanol. Uma tal composição pode ainda conter um agente de tonicidade, um, um agente de humedecimento, antisséptico, um agente emulsionante, um agente dispersante, um estabilizante, ou um auxiliar de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro que retém as bactérias, mistura de um bactericida, ou por irradiação. Além disso, estes também podem ser usados através da preparação de uma composição sólida estéril, e dissolvendo ou suspendendo-o em água estéril ou num solvente estéril para injeção antes da sua utilização. 0 agente para utilização externa inclui pomadas, emplastros, cremes, geleias, cataplasmas, sprays, loções, gotas para os olhos, pomadas para os olhos, e semelhantes. Os agentes contêm bases de unguentos, bases de loções, preparações liquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, e semelhantes geralmente usadas.
Uma vez que os agentes transmucosais, tais como um inalador, um agente transnasal e semelhantes, aqueles na forma de um sólido, liquido, ou estado semissólido sao usados e podem ser preparados em conformidade com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um agente tensioativo, um lubrificante, um estabilizante, um agente espessante, ou outros semelhantes podem ser adequadamente adicionados a isso. Para a respetiva administração, um dispositivo adequado para inalação ou insuflação pode ser usado. Por exemplo, um composto pode ser administrado em separado ou como um pó de mistura formulada, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, usando um dispositivo conhecido ou pulverizador, tal como um dispositivo de administração por inalação medido e semelhantes. Pode ser usado um inalador de pó seco ou semelhantes podem ser para utilização de administração única ou múltipla e de um pó seco ou uma cápsula contendo pó. Alternativamente, este pode estar numa forma tal como um pulverizador de aerossol pressurizado que usa um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás adequado, tal como clorofluoroalcano, dióxido de carbono e semelhantes.
Na administração oral, a dose diária é geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, de preferência de 0,1 a 30 mg/kg e mais preferentemente 0,1 a 10 mg/kg, por peso corporal, administrada numa única porção ou em 2 a 4 porções divididas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente administrada a partir de cerca de 0, 0001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado a uma dose desde cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é decidida de forma apropriada em resposta ao caso individual, levando-se os sintomas, a idade e o sexo e outros em consideração. O composto da fórmula (I) pode ser usado em combinação com vários agentes para o tratamento das doenças para as quais o composto da fórmula (I) é considerado como sendo eficaz. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente, ou separadamente e continuamente, ou num intervalo de tempo desejado. As preparações para serem administradas ao mesmo tempo podem ser uma mistura, ou podem ser preparados individualmente.
Exemplos A seguir no presente documento, os métodos de preparação para o composto da fórmula (I) serão descritos em mais pormenores com referência aos Exemplos. Além disso, a presente invenção não se limita a somente os métodos de preparação dos exemplos específicos e Exemplos de
Preparação a seguir, mas o composto da fórmula (I) pode ser preparado por qualquer combinação dos métodos de preparação ou dos métodos que são aparentes a um perito na especialidade.
Além disso, as seguintes abreviaturas podem ser usadas em alguns casos nos Exemplos, Exemplos de Preparação e Quadros a seguir.
Rf: N° do Exemplo de Preparação,
Ex: N° do Exemplo,
Dados: Dados físico-químicos, ESI+: representado os valores de m/z em ESI-MS (iões positivos) e representado os picos de [M+H]+ a não ser que de outro modo especificado, ESI-: representado os valores de m/z em ESI-MS (iões negativos) e representado os picos de [M+H]- a não ser que de outro modo especificado, APCI+: representado os valores de m/z em APCI-MS (iões positivos) e representado os picos de [M+H]+ a não ser que de outro modo especificado, APCI-: representado os valores de m/z em APCI-MS (iões negativos) e representado os picos de [M+H]- a não ser que de outro modo especificado, FAB+: representado os valores de m/z em FAB-MS (iões positivos) e representado os picos de [M+H]+ a não ser que de outro modo especificado, FAB-: representado os valores de m/z em FAB-MS (iões negativos) e representado os picos de [M+H]- a não ser que de outro modo especifiçado, EI+: representado os valores de m/z em EI-MS (iões positivos) e representado os picos de [M]+ a não ser que de outro modo especificado, EI-: representado os valores de m/z em EI-MS (iões negativos) e representado os picos de [M]- a não ser que de outro modo especificado, RMN-DMSO-dô: δ (ppm) em íH-RMN em DMSO-dõ, RMN-CDCI3: δ (ppm) em ^-RMN em CDCI3,
Curva de difração de pó de raios X usando raios Cu-Ka: medida sob a condição de usar MAC Science MXP18TAHF22, tubo: Cu, corrente do tubo: 200 mA, voltagem do tubo: 40 kV intervalo de amostragem: 0,020°, taxa de varrimento: 3°/min, comprimento de onda: 1,54056 Angstrom, alcance de ângulo de dif ração de medição (2Θ) : 3 a 40°, ou usando RIGAKU RINT-TTRII, tubo: Cu, corrente do tubo: 50 mA, voltagem do tubo: 300 kV, intervalo de amostragem: 0,020°, taxa de varrimento: 4°/min, comprimento de onda: 1,54056 Angstrom, alcance de ângulo de difração de medição (2 Θ) : 2,5 a 40°,
Estrutura: Fórmula estrutural,
Syn: Método de preparação (em que o numeral mostra que o composto é preparado pelo mesmo método de preparação como o composto que tem o N° do Exemplo, Exemplo Comparativo N° e R prefixado antes do numeral mostra que o composto é preparado pelo mesmo método de preparação como o composto que tem o N° do Exemplo de Preparação), Ácido: indicando que o composto representado por uma fórmula estrutural forma um sal com um ácido como descrito e o numeral antes do ácido significa a razão do ácido. Por exemplo, 1/2FA significa formação de um hemifumarato e 2HC1 significa formação de dicloridrato L-TA: ácido L-tartárico, OA: ácido oxálico, FA: ácido fumárico, 1/2FA: ácido hemifumárico, SA: ácido sucinico, AA: ácido acético, HC1: ácido clorídrico, HBr: ácido bromídrico,
Boc: grupo terc-butoxicarbonilo, DMSO: dimetilsulfóxido, THF: tetra-hidrofurano,
EtOAc: acetato de etilo,
MgSCU: sulfato de magnésio anidro, DMF: N,N-dimetilformamida,
Na2S04: anidro sódio sulfato,
MeOH: metanol,
EtOH: etanol CHCI3: clorofórmio, K2CO3: carbonato de potássio,
NaH: hidreto de sódio (suspensão de óleo mineral a 60 %), NMP: N-metil-2-pirrolidona, WSC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt: 1-hidroxibenzotriazol, TEA: trietilamina, DIPEA: diisopropiletilamina,
MeCN: acetonitrilo, TFA: ácido trifluoroacético, DME: 1,2-dimetoxietano, M: mol/L.
Exemplo de Preparação 1 A etilamina a 80 %/MeOH (1,1 g) foi adicionado 1-bromo-3-(bromometil)benzeno (1 g) em cinco porções divididas à temperatura ambiente, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido à separação de líquidos com clorofórmio e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04 e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (sílica NH, 3 % de MeOH/CHCI3) para obter N-(3- bromobenzil)etanamina (610 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 2 A uma solução de 1-(3-bromofenil)-N-metilmetanamina (12,0 g) e N-(terc-butoxicarbonil)glicina (11,5 g) em dicloroetano (80 ml) foram adicionados HOBt (9,7 g) e cloridrato de WSC (13,7 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A mistura foi seca em Na2S04 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter {2-[(3-bromobenzil)metilamino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (21,3 g).
Exemplo de Preparação 7 A uma solução de {2-[ (3-bromobenzil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (1,0 g) e bis (pinacolato) diboro (777 mg) em dioxano (15 ml) foram adicionados acetato de potássio (858 mg) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (102 mg), seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc=10/l a 1/9) para obter (2-oxo-2-{[3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzil]aminojetil)carbamato de terc-butilo (1,06 g) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 10
Sob uma atmosfera de azoto, {2-[(3-bromobenzil)amino]- 2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (237 mg) e 4 — [ 4 — (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidina (275 mg) foram dissolvidos em DME (3 ml) e água (1,5 ml) e tetrakis (trifenilfosf ina) paládio (23 mg) e carbonato de sódio (210 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 90 °C durante 36 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido à separação de líquidos com CHCI3 e água. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2S04 e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (2 % de MeOH/CHCl3) para obter (2-{metil[3-(2-pirrolidin-l-ilpirimidin-5-il)benzi1]amino}-2-oxoetil) carbamato de terc-butilo (260 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 16
Sob uma atmosfera de árgon, (4-bromofenil) metanol (3,0 g) e bis (pinacolato) diboro (4,5 g) foi dissolvido em dioxano (35 ml) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) (567 mg) e acetato de potássio (4,7 g) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 80 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado ao mesmo, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em DME (35 ml) e água (18 ml) e {2 —[(3 — bromobenzil) (metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (3,5 g) foi adicionado ao mesmo sob uma atmosfera de árgon. Além disso, carbonato de sódio (3,1 g) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (339 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 70 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter {2-[{[4'-(hidroximetil)bifenil-3-il]metil} (metil) amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (2,8 g) .
Exemplo de Preparação 50 (2 — { [3-(2-Cloropirimidin-5-il)benzil] (metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (250 mg) foi dissolvido em DMF (5 ml) e 4-piperidin-4-ilmorf olina (218 mg) e K2CO3 (265 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc e, em seguida, a camada orgânica foi seca em MgSCh e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 % a 5 % de MeOH/CHCl3) para obter [2-(metil{3-[2-(4-morfolin-4-ilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]benzi1}amino)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (285 mg).
Exemplo de Preparação 91 4-(2-Fluoroetil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (460 mg) foi dissolvido em EtOAc (5 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc (2,5 ml) foi adicionado ao mesmo. Após agitação à temperatura ambiente durante 7 horas, o sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato de 1-(2 — fluoroetil)piperazina (406 mg). Exemplo de Preparação 94 3-Bromo-2-metilpiridina (500 mg) e piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (650 mg) foram dissolvidos em tolueno (7,5 ml) e (IE, 4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona_paládio (3:2) (40 mg), 1,1'-binaftaleno-2,2'- diilbis(difenilfosfina) (18 mg) e 2-metilpropan-2-ol de sódio (391 mg) foram adicionados aos mesmos nesta ordem sob uma atmosfera de azoto, seguido de aquecimento até 100 °C e agitação durante a noite. A mistura de reação foi submetida à separação de líquidos com CHCI3 e água, a camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e então o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCI3 a 5 % de MeOH/CHCl3) para obter 4-(2-metilpiridin-3-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (790 mg) como um óleo amarelo pálido.
Exemplo de Preparação 107
Sob uma atmosfera de árgon, piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (10 g) e 2-bromo-3-metilpiridina foram dissolvidos em tolueno (150 ml) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (1,25 g) , 1,1'- binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (2,5 g) e 2-metilpropan-2-ol de sódio (6,5 g) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 100 °C durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) . 0 produto foi dissolvido em MeOH e cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOAc foi adicionado à mesma. 0 sólido obtido foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato de 1-(3-metilpiridin-2-il)piperazina (8,3 g). Exemplo de Preparação 111 5-Bromo-2-fluoropiridina (3,0 g) foi dissolvida em DMF (18 ml) e K2CO3 (1,31 g) e piperazina- 1-carboxilato de terc-butilo (1,76 g) foram adicionados à mesma, seguido de agitação a 130 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 4-(5-bromopiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,21 g).
Exemplo de Preparação 112 2-Cloro-3-(trifluorometil)piridina (1,07 g) e piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,0 g) foram dissolvidos em DMF (10 ml) e K2CO3 (3,0 g) foi adicionado aos mesmos, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto foi dissolvido em MeOH (16 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (8 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, então EtOAc foi adicionado à mesma e o sólido foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato de 1 — [ 3 — (trifluorometil)piridin-2-il]piperazina (858 mg).
Exemplo de Preparação 123 Ácido 6-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1- il]nicotínico (934 mg) foi dissolvido em dioxano (12 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/dioxano (7 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato do ácido 6-piperazin-1-il nicotínico (850 mg).
Exemplo de Preparação 143 4-{5 - [ (1E)-3-Etoxi-3-oxoprop-l-en-l-il] - 3-metilpiridin-2-il}piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (305 mg) foi dissolvido em EtOH (4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então suspensa em DMF (4 ml) e K2CO3 (636 mg) e (2—{[3— (2 — Cloropirimidin-5-il)benzi1] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (300 mg) foram adicionados à mesma, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter (2E)- 3—[6—(4—{5—[3— ({ [N— (terc- butoxicarbonil) glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2- il}piperazin-l-il)-5-metilpiridin-3-il]acrilato de etilo (451 mg).
Exemplo de Preparação 145 3',6'-Di-hidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (606 mg) foi dissolvido em MeOH (15 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (6 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então suspensa em DMF (8 ml) e K2CO3 (2,5 g) e 5-bromo- 2-fluoropiridina (400 mg) foram adicionados à mesma, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter 5- bromo-3',6'-di-hidro-2'H-2,1' : 4',3"-terpiridina (170 mg).
Exemplo de Preparação 146 4-Piridin-3-ilpiperazina-l-carboxilato de terc-butilo (680 mg) foi dissolvido em MeOH (15 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (6,5 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e DMF (20 ml) foi adicionado K2CO3 (1,8 g) e então 5-bromo-2-fluoropiridina (910 mg) foi adicionada à mesma. Após agitação a 60 °C durante a noite, água foi adicionada à mesma, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (0 % a 5 % de MeOH/CHCl3) para obter 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-piridin-3-ilpiperazina (173 mg).
Exemplo de Preparação 147
Piperazine (1,13 g) e 2-cloro-6-metilnicotinonitrilo (500 mg) foram dissolvidos em DMF (15 ml) e K2CO3 (1,36 g) foi adicionado aos mesmos, seguido de agitação a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aguoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter 6-metil-2-piperazin-1- ilnicotinonitrilo (628 mg).
Exemplo de Preparação 159 5-Bromo-2-cloropirimidina (400 mg) foi dissolvida em DMF (4 ml) e 1,1-dióxido de tiomorfolina (308 mg) e K2CO3 (857 mg) foram adicionados à mesma, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter 1,1-dióxido de 4-(5-bromopirimidin-2-il) tiomorfolina (191 mg).
Exemplo de Preparação 160
Sob uma atmosfera de árgon, a uma solução de 4- (4-bromofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (993 mg) e bis (pinacolato) diboro (813 mg) em dioxano (20 ml) foram adicionados acetato de potássio (1,03 g) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (102 mg), seguido de agitação a 80 °C durante 24 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de silica (CHCWMeOH) para obter 4-[4-(4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (900 mg).
Exemplo de Preparação 162 {2-[ (3-Bromobenzil) amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (274 mg), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina (222 mg), carbonato de sódio (81 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (88 mg), DME (5 ml) e água (2,5 ml) foram colocados num balão de recuperação de 50 ml, seguido de agitação a 80 °C durante 10 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à separação de líquidos com CHCI3 e água. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aguosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04 e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (2 % de
MeOH/CHCI3) para obter (2-{metil[(4'-morfolin-4-ilbifenil- 3-il)metil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (270 mg) como um óleo amarelo pálido.
Exemplo de Preparação 171 rei-(2R,6S)-4-(5-Bromopirimidin-2-il)-2, 6-dimetilmorfolina (118 mg) e (2-{metil[3-(4,4, 5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzi1]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (175 mg) foram dissolvidos em DME (2 ml) e água (1 ml) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (15 mg) e carbonato de sódio (137 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 80 °C durante 24 horas. O resíduo obtido foi submetido à separação de líguidos com CHCI3 e água. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04 e então concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (2 % de
MeOH/CHCls) para obter rei- {2-[ (3-{2-[ (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]pirimidin-5-il}benzil)(metil)amino]-2-oxoetil} carbamato de terc-butilo (190 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 200 (2-{Metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) e 6-cloronicotinato de etilo (169 mg) foram dissolvidos em NMP (4 ml) e N, N-dibutilbutan-l-amina (252 mg) foi adicionada aos mesmos, seguido de agitação a 100 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca em MgSCb e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (0 % a 8 % de CHCls/MeOH) para obter 6— (4—{5 — [3 — ({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il)nicotinato de etilo (100 mg).
Exemplo de Preparação 215 Ácido 1-{5-[3-({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperidina-4- carboxílico (200 mg) e N-metilciclo-hexanamina (94 mg) foram suspensos em cloreto de metileno (4 ml) e cloridrato de WSC (159 mg) e HOBt (112 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi submetida à separação de líquidos com CHCI3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas e secas em NazSCb e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 % a 5 % de MeOH/CHCl3) para obter (2 — { [3— (2—{4 — [ciclo-hexil(metil)carbamoil]piperidin-l-il}pirimidin-5-il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (169 mg).
Exemplo de Preparação 228 (2 — { [(4'-Aminobifenil-3-il)metil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (300 mg) foi dissolvido em DMF (6 ml) e ácido nicotínico (150 mg), cloridrato de WSC (233 mg) e HOBt (165 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada ao mesmo, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH = 20/1) para obter {2-[metil({4' -[(piridin-3-ilcarbonil)amino]bifenil-3-il}metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (328 mg) .
Exemplo de Preparação 233 (2 —{[(4'-Aminobifenil-3-il)metil] (metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) e piridina (64 mg) foram dissolvidos em cloreto de metileno (6 ml), seguido de arrefecimento com gelo. Cloreto de dimetilcarbamoilo (64 mg) foi adicionado aos mesmos, seguido de aquecimento até a temperatura ambiente e agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi submetida à separação de líquidos com CHCI3 e água. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas e secas em sódio sulfato e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (2 % de MeOH/CHCl3) para obter {2-[({4'-[(dimetilcarbamoil)amino]bifenil-3- il}metil)(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (220 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 235 A uma mistura de 2-(metilamino)etanol (41 mg), triacetoxiborohidreto de sódio (166 mg), ácido acético (9 mg) e diclorometano (4 ml) foi adicionado (2—{ [ (4' — formilbifenil-3-il)metil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) , seguido de agitação durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionada solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado-CHCl3, a camada orgânica foi seca em Na2S04 e então o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (3 % de MeOH/clorofórmio) para obter (2—{[(4'—{[(2— hidroxietil)(metil)amino]metil}bifenil-3- il)metil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (230 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 240 (2-{Metil [3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) e TEA (92 mg) foram dissolvidos em diclorometano, seguido de arrefecimento com gelo. Clorocarbonato de isopropilo (83 mg) foi adicionado aos mesmos, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada aos mesmos, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em MgSCq e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para obter 4-{5-[3-({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de isopropilo (155 mg).
Exemplo de Preparação 254 4- (4-{5-[3-({[N-(terc-
Butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il) benzoato de etilo (451 mg) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e THF (5 ml) e uma solução de NaOH aquoso a 1 M (2 ml) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Após neutralização com ácido clorídrico a 1 M (2 ml) , água foi adicionada ao mesmo, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter ácido 4-(4-{5-[3-({[N-(terc-butoxicarbonil)glicil] (metil)amino }metil)fenil]pirimidin-2-il}piper- azin-l-il)benzoico (269 mg).
Exemplo de Preparação 256 4-(5-Bromopiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (800 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml) e acrilato de etilo (368 mg), acetato de paládio(II) (27 mg), tris(2-metilfenil)fosfina (290 mg) e DIPEA (1,26 g) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 100 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOAc foi adicionado à mesma. O material insolúvel foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 4-{5-[ (1E)-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-il]piridin-2-il}piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (790 mg).
Exemplo de Preparação 257 (2 — { [ (4'-Cianobifenil-3-il)metil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,3 g) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e uma solução de amónia aquosa a 28 % (2 ml) foi adicionada ao mesmo. Então, níquel de Raney (205 mg) foi adicionado ao mesmo sob uma atmosfera de árgon, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio a 1 atm. A mistura de reação foi filtrada e lavada com água e então o filtrado foi extraído com CHCI3. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 a 10 % de MeOH/CHCI3) para obter {2-[{[4'-(aminometil)bifenil-3- il]metil}(metil)amino]- 2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (900 mg).
Exemplo de Preparação 258
Sob uma atmosfera de árgon, 1-(4-iodofenil)azepano (200 mg) e triisopropilborato (162 mg) foram dissolvidos em THF (2 ml) , seguido de arrefecimento até -78 °C. Uma solução de butil lítio/hexano a 1,59 M (0,5 ml) foi adicionada aos mesmos, seguido de elevação da temperatura até 0 °C ao longo de 1 hora e agitação adicional na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionado uma solução de cloreto de amónio saturado aquoso, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter ácido (4-azepan-l-ilfenil) borónico (52 mg).
Exemplo de Preparação 259
Sob uma atmosfera de árgon, 1,4-diiodiobenzeno (2 g), azepano (1,2 g) e 2-(dimetilamino) etanol (5,3 g) foram misturados e fosfato de tripotássio (2,8 g) e cobre (77 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 60 °C durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 1- (4- iodofenil)azepano (300 mg).
Exemplo de Preparação 260 A uma solução de {2-[{[4'-(hidroximetil)]bifenil-3-il]metil}(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (1,4 g) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi adicionado TEA (472 mg), seguido de arrefecimento a 0 °C num banho de gelo. Cloreto de metanossulfonilo (518 mg) foi adicionado gota a gota, seguido de aquecimento até a temperatura ambiente e agitação durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada salmoura saturada, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter [3'- ({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil] (metilamino)amino}metil)bifenil-4-il]metilmetanossulfonato (1,0 g) .
Exemplo de Preparação 264
Sob uma atmosfera de árgon, (2-{metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) e 6-bromonicotinonitrilo (124 mg) foram dissolvidos em tolueno (6 ml) e tris(dibenzilideno-acetona) dipaládio (124 mg), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (169 mg) e carbonato de césio (222 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 100 °C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (0 % a 7 % de
MeOH/CHCI3) para obter {2-[ (3-{2-[4-(5-cianopiridin-2- il)piperazin-l-il]pirimidin-5-il} benzil)(metil)amino] -2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (122 mg).
Exemplo de Preparação 268 Ácido 6-cloronicotínico foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (10 ml) e piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,2 g) e DIPEA (l,6g) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 130 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo obtido foi adicionado uma solução de NaOH aquoso a 1 M, seguido da lavagem com CHCI3. O pH da camada aquosa foi ajustado a cerca de 6 a 7 pela adição de ácido clorídrico a 1 M, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) para obter ácido 6-[4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-l-il]nicotínico (934 mg).
Exemplo de Preparação 270 Ácido 3-cloro-4-fluorobenzoico (1 g) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (10 ml) e piperazina- 1-carboxilato de terc-butilo (1,3 g) e DIPEA (1,9 g) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 130 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de NaOH aquoso a 1 M foi adicionada à mesma, seguido da lavagem com EtOAc. O pH da camada aquosa foi ajustado a cerca de 6 a 7 pela adição de ácido clorídrico a 1 M, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . O produto foi dissolvido em dioxano (10 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/dioxano (10 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter cloridrato do ácido 3-cloro-4-piperazin-l-il benzoico (142 mg).
Exemplo de Preparação 271
Sob arrefecimento com gelo, ácido 6-(4-{5-[3-({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il)-5-cloronicotínico (303 mg), THF (9 ml) e TEA (65 mg) foram misturados e clorocarbonato de isobutilo (77 mg) foi adicionado aos mesmos, seguido de agitação na mesma temperatura durante 1,5 horas. A mistura de reação foi arrefecida até -78 °C e uma solução de borohidreto de sódio (77 mg) em água (1,1 ml) foi adicionada à mesma, seguido de aquecimento até 0 °C e agitação durante 30 minutos. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e seco em Na2S04. Sob pressão reduzida, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (sílica NH) para obter (2-{ [3-(2-{4-[3-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]piperazin-l-il}pirimidin-5-il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (296 mg) .
Exemplo de Preparação 272 (2 —{[3-(2 — {4 —[3-Cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]piperazin-l-il}pirimidin-5-il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (288 mg) foi dissolvido em diclorometano (8 ml) e dióxido de manganês (1,16 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Dióxido de manganês (220 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de adicionalmente agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um assistente de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH = 100/0 a 96/4) para obter {2—[ (3—{2 — [4 — (3-cloro-5-formilpiridin-2-il)piperazin- l-il] pirimidin-5-il}benzil)(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (235 mg).
Exemplo de Preparação 275 (Dietilfosforil)acetato de etilo (471 mg) foi dissolvido em THF (15 ml) e NaH (98 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 4-(5-formil-3-metilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (493 mg) em THF (5 ml) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter 4-{5-[ (1E)-3-etoxi-3-oxoprop-l-en-l-il]-3-metilpiridin-2-il}piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (305 mg).
Exemplo de Preparação 276 4-(4-Nitrofenil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (500 mg) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e THF (5 ml) e Pd a 10 %/C (25 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Após filtração usando Celite como um assistente de filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em MeOH e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (3,8 ml) foi adicionado ao mesmo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e DMF (5 ml) foi adicionado K2CO3 (424 mg) e então (2-{ [3-(2-Cloropirimidin-5- il)benzil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) foi adicionada à mesma. Após agitação a 60 °C durante a noite, água foi adicionada à mesma, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCb e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (0 % a 8 % de MeOH/CHCl3) para obter {2—[ (3—{2—[4 — (4-aminofenil)piperazin-l-il]pirimidin-5- il}benzil)(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (228 mg).
Exemplo de Preparação 277 4-(4,4,5,5-Tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3, 6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (400 mg) e 3-bromopiridina (226 mg) foram dissolvidos em DMF (4 ml) e K2CO3 (536 mg) e um complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloreto de paládio(II)- diclorometano foram adicionados, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) para obter 3',6'-di-hidro-3,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (249 mg) .
Exemplo de Preparação 283 (2E)-3-[6-(4-{5-[3-({[N-(terc-Butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-ilJpiperazin- 1-il)-5-metilpiridin-3-il]acrilato de etilo (250 mg) foi dissolvido em EtOH (4 ml) e Pd a 10 %/C (80 mg) foi adicionado ao mesmo sob uma atmosfera de hidrogénio a 1 atm, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrado usando Celite como um assistente de filtração para remover o catalisador e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 3—[6—(4—{5—[3— ({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il)-5-metilpiridin-3-il]propanoato de etilo (163 mg).
Exemplo de Preparação 285 4-Pirimidin-2-il-3,6-di-hidropiridina-l(2H)-carboxilato de terc-butilo (233 mg) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e Pd a 10 %/C foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi filtrada usando Celite como um assistente de filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) . A substância oleosa obtida foi dissolvida em MeOH (5 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2,2 ml) foi adicionado à mesma. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e DMF (8 ml) foi adicionado K2CO3 (138 mg) e então (2-{[3-(2-Cloropirimidin-5-il)benzil] (metil) amino}- 2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (269 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 60 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 % a 5 % de MeOH/CHCl3) para obter [2-(metil{3-[2-(4-pirimidin-2-ilpiperidin-l-il)pirimidin-5-il]benzil}amino)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (361 mg).
Exemplo de Preparação 286 3',6'-Di-hidro-4,4'-bipiridina-1'(2'H)-carboxilato de terc-butilo (213 mg) foi dissolvido em EtOH (4 ml) e Pd a 10 %/C (20 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi filtrada usando Celite como um assistente de filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica. A substância oleosa obtida foi dissolvida em MeOH (4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2 ml) foi adicionado à mesma. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura do resíduo obtido e DMF (4 ml) foi adicionado K2CO3 (904 mg) e então 5-bromo-2-fluoropiridina (432 mg) foi adicionada à mesma, seguido de agitação a 60 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSOí e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para obter 5-bromo-2-(4-piridin- 4-ilpiperidin-l-il)piridina (121 mg).
Exemplo de Preparação 287
NaH (230 mg) foi suspenso em DMF (10 ml) e uma solução de 5-bromopirimidina-2-amina em DMF (5 ml) e uma solução de isocianato de ciclo-hexilo (791 mg) em DMF (5 ml) foram adicionados gota a gota à mesma nesta ordem sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação na mesma temperatura durante 30 minutos. O sólido obtido foi colhido por meio de filtração e lavado com éter dietilico para obter 1-(5-bromopirimidin-2-il)-3-ciclo-hexilureia (1,47 g) ·
Exemplo de Preparação 289 (2 —{[3-(2-Cloropirimidin-5-il)benzil] (metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (2,35 g) foi dissolvido em DMF (50 ml) e piperazina foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc e, em seguida, a camada orgânica foi seca em MgSCh e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 % a 10 % de MeOH/CHCl3) para obter (2- {metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino} - 2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (1,8 g) .
Exemplo de Preparação 296 (2 — { [ (4'-Aminobifenil-3-il)metil] (metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (240 mg) foi dissolvido numa solução misturada de EtOAc (10 ml)/solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso (10 ml), seguido de arrefecimento com gelo. Uma solução de cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (142 mg) em EtOAc (5 ml) foi adicionada gota a gota à mesma. A mistura de reação foi retornada até a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas e, em seguida, à mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSOí e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/hexano = 2/1) para obter {2-[({4'-[(ciclo-hexilcarbonil)amino]bifenil-3- iljmetil)(metil)amino]-2-oxoetil} carbamato de terc-butilo (311 mg).
Exemplo de Preparação 301 4-Bromo-3-cloroanilina (500 mg) foi dissolvida em DMF (10 ml) e éter bis (2-bromoetílico) (1,12 g) , K2CO3 (1,34 g) e iodeto de potássio (80 mg) foram adicionados à mesma, seguido de agitação a 80 °C durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 % a 20 % de EtOAc/hexano) para obter 4-(4-bromo- 3-clorofenil)morfolina (263 mg).
Exemplo de Preparação 302 ÍH-Pirazol (460 mg) foi dissolvido em DMF (10 ml) e NaH (118 mg) foi adicionada ao mesmo. Após 10 minutos, 4-{[(4-metilfenil)sulfoniljoxi}piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (800 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 60 °C durante 5 horas. À mistura de reação foram adicionados diversas gotas de água, seguido de concentração sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto foi dissolvido em EtOH (15 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (5, 6 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter dicloridrato de 4-(lH-pirazol-l-il)piperidina (148 mg). Exemplo de Preparação 303 A uma solução arrefecida com gelo de (2—{ [ (4' — aminobifenil-3-il)metil](metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (200 mg) em diclorometano (4 ml) foi adicionado isocianato de 2-propilo (55 mg) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de agitação e a camada orgânica foi purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (2 % de MeOH/CHCl3) para obter {2-[ ({4'-[ (isopropilcarbamoil)amino]bifenil-3-iljmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (240 mg) como um óleo incolor.
Exemplo de Preparação 305 A uma mistura de 4-nitrofenil(3'-{[{[(terc-butoxicarbonil)amino]acetil}(metil)amino]metilJbifeni1-4-il)carbamato (150 mg), DlPEA (36 mg) e diclorometano (3 ml) foi adicionado 1-metilpiperazina (28 mg) , seguido de agitação a 50 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi submetida à separação de líquidos com CHCl3-água e a camada aquosa foi extraída com CHCI3. A camada orgânica combinada foi seca em Na2S04 e então o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (2 % de MeOH/CHCl3) para obter (2-{metil[(4' - { [(4-metilpiperazin-l-il) carbonil]aminoJbifenil-3-il)metil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (132 mg) como um óleo amarelo pálido.
Exemplo de Preparação 306
Piridin-4-ilmetanol (112 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml) e NaH (45 mg) foi adicionado ao mesmo sob arrefecimento com gelo. Após agitação na mesma temperatura durante 30 minutos, (2 —{[3-(2-Cloropirimidin-5- il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (0 % a 7 % de MeOH/CHCI3) para obter [2-(metil{3-[2-(piridin-4- ilmetoxi)pirimidin-5-il]benzi1}amino)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (237 mg).
Exemplo de Preparação 309 4-Metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetilo (1 g) foi dissolvido em DMF (20 ml) e piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (939 mg) e K2CO3 (1,90 g) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 70 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgS04 e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (0 % a 5 % de MeOH/CHCl3) para obter 4—(2 — fluorometil)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (463 mg) .
Exemplo de Preparação 313
Uma mistura de 2-bromo-l-(4-bromofenil)etanona (550 mg) , piridina-3-carbotioamida (273 mg) e EtOH (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Depois disso, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e o cristal precipitado foi colhido por meio de filtração. Este foi lavado com EtOH para obter cloridrato de 3—[4— (4 — bromofenil)-1,3-tiazol-2-il]piridina (450 mg) como um cristal amarelo pálido.
Exemplo de Preparação 314
Piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (500 mg) foi dissolvido em NMP (10 ml) e 4-cloro-2-metilpiridina (685 mg) e tri-n-butilamina (498 mg) foram adicionadas ao mesmo, seguido de agitação a 150 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgS04 e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para obter 4-(2-metilpiridin-4-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butilo (667 mg).
Exemplo de Preparação 315
Sob uma atmosfera de árgon, a uma mistura de 4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,82 g), ácido piridin-4-il borónico (473 mg) e DME (35 ml) foram adicionados tetrakis(trifenilfosfina)paládio (317 mg), carbonato de césio (5,37 g) e água (9 ml), seguido de agitação a 80 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCd e então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para obter 3,6-di-hidro-4,4'-bipiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (1,28 g) .
Exemplo de Preparação 317 A uma mistura de 4-(5-bromo-3-formilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1 g) e MeOH (20 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (153 mg) . Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para obter 4-[5-bromo-3-(hidroximetil)piridin-2-il]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (922 mg).
Exemplo de Preparação 318 4-(6-Cloro-5-metilpirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (400 mg) foi dissolvido em EtOH (8 ml) e Pd a 10 %/C (40 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogénio. À mistura de reação foi adicionado TEA (129 mg) e filtrado usando Celite como um assistente de filtração e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (10 % a 80 % de EtOAc/hexano) para obter 4-(5-metilpirimidin-4- il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (255 mg).
Exemplo de Preparação 322 (2-{metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml) e di-hidrofuran-2,5-diona (50 mg) e K2CO3 (125 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Água e ácido clorídrico a 1 M foram adicionados ao mesmo, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para obter ácido 4 - (4 —{5 —[3-({ [N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l-il)-4-oxobutanoico (168 mg).
Exemplo de Preparação 324 4-(2-Hidroxietil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (500 mg) foi dissolvido em THF (5 ml) e NaH (174 mg) foi adicionado ao mesmo sob arrefecimento com gelo e subsequentemente, iodeto de etilo (680 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de elevação da temperatura até a temperatura ambiente e agitação durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (5 % a 20 % de EtOAc/hexano) para obter 4 — (2 — etoxietil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (496 mg). Exemplo de Preparação 325 (2-{Metil[(4'-piperazin-l-ilbifenil-3-il)metil]amino}- 2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (180 mg) foi dissolvido em diclorometano (3,6 ml) e TEA (125 mg) foi adicionado ao mesmo sob arrefecimento com gelo. Subsequentemente, iodeto de etilo (128 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (2 % de MeOH/CHCl3) para obter {2— [{ [4' — (4-etilpiperazin-l-il)bifenil-3-il]metil}(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (137 mg).
Exemplo de Preparação 326
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de cloreto de isopropilmagnésio a 2 M em THF (5,5 ml) foi arrefecida até -78 °C e uma solução de 2,5-dibromo-3-metilpiridina (2,5 g) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação na mesma temperatura durante 30 minutos, uma solução de morf olina-4-carboaldeído (1,26 g) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota à mesma, seguido de elevação da temperatura até 0 °C ao longo de 30 minutos, seguido de agitação a 0 °C durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 6-bromo-5-metil nicotina aldeído (1,42 g).
Exemplo de Preparação 327 4-(3-Formilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (1,88 g) foi dissolvido em ácido acético (20 ml) e bromo (1,03 g) foi adicionado gota a gota ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à separação de líguidos pela
adição de CHCI3 e uma solução de NaOH aquoso a 1 M. A camada orgânica foi seca em MgSCh e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de silica para obter 4-(5- bromo-3-formilpiridin-2- il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (2,05 g).
Exemplo de Preparação 328
Glicolato de de etilo (116 mg) foi dissolvido em DMF (4 ml) e NaH (73 mg) foi adicionado ao mesmo sob arrefecimento com gelo. Após agitação na mesma temperatura durante 10 minutos, uma solução de 4-{5-[3-({ [N-(terc-butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de 4-nitrofenilo (340 mg) em DMF (3 ml) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica para obter 4-{5-[3-({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo (35 mg). Exemplo de Preparação 329 (2-{Metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (2,18 g) foi dissolvido em dioxano (50 ml) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aguoso a 1 M (19,8 ml) foi adicionada ao mesmo. 4- Nitrofenilclorocarbonato (1,10 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, a camada orgânica foi extraída pela adição de CHCI3 e água. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 4-{5-[3-({ [N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de 4-nitrofenilo (2,89 g).
Exemplo de Preparação 330
Sob uma atmosfera de árgon, uma solução de 4-(5-bromo- 3-metilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (400 mg) em THF (8 ml) foi arrefecida até -78 °C e n-butil lítio a 1,63 M (0,9 ml) foi adicionado gota a gota à mesma, seguido de agitação na mesma temperatura durante 1 hora. Gelo seco triturado foi colocado num outro balão e THF (30 ml) foi deitado no mesmo. A mistura à qual n-BuLi foi adicionado gota a gota imediatamente antes de adicionar à mesma, seguido de agitação durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água e ácido cloridrico a 1 M e o pH da camada aquosa foi ajustado a cerca de 5,0. A camada aquosa foi extraida com EtOAc, a camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraida com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCÍ3/MeOH) para obter ácido 6- [4-(terc-butoxicarbonil)piperazina-l-il]-5-metilnicotínico (169 mg).
Exemplo de Preparação 336 4-Fenilpiperazina-l-carboxilato de benzilo (2,1 g) foi dissolvido em DMF (80 ml) e N-bromosucinimida (1,4 g) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e submetida à separação de líquidos pela adição de CHCI3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e seca em Na2S04 e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) para obter 4- (4- bromofenil)piperazina-l-carboxilato de benzilo (2,3 g). Exemplo de Preparação 338 4 - [3'-({ [N-(terc-
Butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)bifenil-4-il]piperazina-l-carboxilato de benzilo (1,5 g) foi dissolvido numa solução misturada de MeOH (15 ml) e THF (15 ml) . Pd a 10 %-C (150 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 dia sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura de reação foi filtrada usando Celite como um assistente de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica para obter (2-{metil[(4'-piperazin-l-ilbifenil-3-il)metil]amino}- 2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (860 mg) .
Os Compostos de Exemplo de Preparação como são mostrados nos Quadros a seguir foram preparados do mesmo modo que para os métodos de Exemplos de Preparação acima, usando cada um dos materiais de partida correspondentes. As estruturas, os métodos de preparação e os dados físico-químicos de Compostos de Exemplo de Preparação são mostrados nos Quadros a seguir.
[Quadro 3]
_[Quadro 4]_
[Quadro 5]
[Quadro 6]
_[Quadro 7]_
_[Quadro 8]_
[Quadro 9]
[Quadro 10]
_[Quadro 11]_
[Quadro 12]
[Quadro 13]
[Quadro 14]
_[Quadro 15]_
[Quadro 16]
[Quadro 17]
[Quadro 18]
[Quadro 19]
[Quadro 20]
[Quadro 21]
[Quadro 22]
_[Quadro 23]_
_[Quadro 24]_
[Quadro 25]
_[Quadro 26]_
[Quadro 27]
_[Quadro 28]_
[Quadro 29]
_[Quadro 30]_
_[Quadro 31]_
[Quadro 32]
_[Quadro 33]_
[Quadro 34]
_[Quadro 35]_
_[Quadro 36]_
_[Quadro 37]_
_[Quadro 38]_
[Quadro 39]
[Quadro 40]
^^^_[Quadro 41]_^^
[Quadro 42]
_[Quadro 43]_
[Quadro 44]
_[Quadro 45]_
[Quadro 46]
[Quadro 47]
^^__[Quadro 48]__u
[Quadro 49]
[Quadro 50]
[Quadro 51]
[Quadro 52]
[Quadro 53]
[Quadro 54]
[Quadro 55]
[Quadro 56]
[Quadro 57]
[Quadro 58]
[Quadro 59]
[Quadro 60]
[Quadro 61]
[Quadro 62]
[Quadro 63]
[Quadro 64]
[Quadro 65]
[Quadro 66]
[Quadro 67]
[Quadro 68]
[Quadro 69]
_[Quadro 70]_
[Quadro 71]
_[Quadro 72]_
[Quadro 73]
[Quadro 74]
[Quadro 75]
[Quadro 76]
_[Quadro 77]_
_[Quadro 78]_
Exemplo Comparativo 1 {2-[(3-Bromobenzil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (350 mg) foi dissolvido em DME (3 ml) e água (1,5 ml) e ácido 1,4-benzodioxano-6- borónico (194 mg), carbonato de sódio (313 mg) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (34 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 80 °C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em MeOH (3,5 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2,0 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante um dia. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH). O produto foi dissolvido em EtOH (3 ml) e ácido L-tartárico (126 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-[3-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6- il)benzil]-N- metilglicinamida (453 mg).
Exemplo Comparativo 2
Cloridrato de azetidina (287 mg) foi suspenso em DMF (5 ml) e (2-{[3-(2-cloropirimidin-5- il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (300 mg) e K2CO3 (849 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc) . O produto foi dissolvido em EtOH (4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato de N-[3-(2-azetidin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]-N-metilglicinamida (295 mg). Exemplo 3
Dicloridrato de 1-(3-metilpiridin-2-il)piperazina (3,0 g) e K2CO3 (8,5 g) foram suspensos em DMF (100 ml), seguido de agitação a 60 °C durante 30 minutos. (2—{ [3— (2 —
Cloropirimidin-5-il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (4,0 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 60 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCla/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em EtOH (40 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (20 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . O produto foi dissolvido em EtOH (40 ml) e ácido L-tartárico (960 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil-N-(3 —{2 —[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)glicinamida (2,9 g).
Exemplo 19 Ácido (2E)—3 — [6— (4—{5—[3—({[N—(terc- butoxicarbonil)glicil] (metil)amino Jmetil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l- il)-5-metilpiridin-3-il]acrílico (147 mg) foi dissolvido em dioxano (3 ml) e CHCI3 (1 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/dioxano (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato do ácido (2E)—3— (6—{4—[5—(3 — {[gi icil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin- 1 — i1}— 5-metilpiridin-3-il)acrílico (130 mg).
Exemplo Comparativo 69 A uma solução de (2-{metil[3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (230 mg) em MeOH (2,3 ml) foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1 ml), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi submetido à separação de líquidos com CHCI3 e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04 e então concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash (sílica NH 20 ml, 2 % de MeOH/CHCl3). O produto foi dissolvido em EtOH (5 ml) e ácido L-tartárico foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação durante 3 horas. O sólido precipitado foi colhido e lavado com EtOH para obter L-tartrato de N- metil-N-[3-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)benzil]glicinamida (191 mg) como um sólido incolor.
Exemplo 208 A tricloridrato de N-metil-N-{3-[2-(4-piridin-3-ilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]benzil}glicinamida (140 mg) foram adicionados uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado e CHCI3 e a camada orgânica foi seca em MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi dissolvida em EtOH e ácido L-tartárico (40 mg) foi adicionada à mesma. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, o sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil-N-{3-[2-(4-piridin-3-ilpiperazin-l-il)pirimidin-5-il]benzil}glicinamida (151 mg).
Exemplo 209 4- (5-Metilpiridin-2-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo (200 mg) foi dissolvido em MeOH (4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então suspensa em DMF (4 ml) e K2CO3 (500 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 80 °C durante 10 minutos. (2-{[3-(2-Cloropirimidin-5- il)benzil] (metil) amino}-2- oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2SCg e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em MeOH (3 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1,5 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em EtOH (3 ml) e ácido L-tartárico (35 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil-N- (3 —{2 — [4- (5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)glicinamida (63 mg).
Exemplo 212 Ácido 6-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il]-5- metil nicotínico (169 mg) foi dissolvido em dioxano (3,6 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1,5 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então suspensa em DMF (3 ml) e (2—{ [3— (2— cloropirimidin-5-il)benzil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) e DIPEA (371 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 130 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (CHCl3/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em dioxano e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1,5 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato do ácido 6-{4-[5-(3—{[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il}-5- metilnicotinico (60 mg).
Exemplo Comparativo 213 A uma suspensão de {2-[(3-bromobenzil)(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (293 mg) em tolueno (4 ml) foram adicionados água (2 ml) , (4-clorofenil) ácido borónico (192 mg), carbonato de sódio (173 mg) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (28 mg), seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e então água foi adicionada à mesma, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e então o residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (hexano/EtOAc = 10/0 a 1/2) . O produto purificado foi dissolvido em EtOAc (5 ml) e então cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (10 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então MeCN foi adicionado ao mesmo. O sólido precipitado foi colhido e lavado com MeCN para obter cloridrato de N-[(4'-clorobifenil-3-il)metil]-N-metilglicinamida (267 mg). Exemplo Comparativo 215 {2-[(3-Bromobenzil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (200 mg) foi dissolvido em DME (10 ml) e água (5 ml), 4- [4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabolan-2- il)fenil]morfolina (219 mg), carbonato de sódio (216 mg) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (20 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e então água foi adicionada à mesma, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em MgSCb e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc=2/l). O sólido obtido foi dissolvido em cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aguoso a 1 M, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOH e ácido oxálico (52 mg) foi adicionado ao mesmo. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter oxalato de N-[(4'-morfolin-4-ilbifenil-3- il)metil]glicinamida (126 mg).
Exemplo Comparativo 217 1-(5-Bromopiridin-2-il)-4-(3-metilpiridin-2-il)piperazina (280 mg) e (2-{metil[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzi1]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (292 mg) foi dissolvido em DME (4 ml) e água (2 ml) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (41 mg) e carbonato de sódio (230 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 80 °C durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e então o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto foi dissolvido em EtOH (4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc (2 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter tricloridrato de N-metil-N-(3-{6-[4-(3-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]piridin-3-il}benzil)glicinamida (164 mg).
Exemplo 218
Sob uma atmosfera de árgon, (2-{metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzi1]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (200 mg) e 2-bromo-6-metilpiridina (94 mg) foram dissolvidos em tolueno (3 ml) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (12 mg), 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbis(difenilfosfina) (25 mg) e carbonato de césio (444 mg) foram adicionados aos mesmos, seguido de agitação a 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . O produto foi dissolvido em MeOH (3 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. À mistura de reação foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio
aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . O produto foi dissolvido em EtOH (2 ml) e ácido L-tartárico (15 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil-N-(3 —{2 —[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il] pirimidin-5-ilJbenzil)glicinamida (50 mg).
Exemplo Comparativo 219 Ácido 3'-({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)bifenil-4-carboxílico (400 mg) e 1-benzil- piperidin-4-amina (210 mg) foram suspensos em cloreto de metileno (4 ml) e cloridrato de WSC (231 mg) e HOBt (163 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi submetida à separação de liguidos com CHCI3 e água. A camada orgânica foi separada e, em seguida, a camada aquosa foi extraida com CHCI3 de novo. Estas camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2S04 e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (2 % de MeOH/ CHCI3) . 0 produto foi dissolvido em MeOH (4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 N/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao residuo obtido foram adicionados CHCI3 e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e a camada orgânica foi seca em Na2S04 e então concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi dissolvido em EtOH (3 ml) e ácido oxálico (90 mg) foi adicionado ao mesmo. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter oxalato de N-(l-benzilpiperidin-4-il) - 3'- {[glicil(metil)amino]metil}bifenil-4-carboxamida (198 mg) como um sólido incolor.
Exemplo Comparativo 222 (2-{Metil[3-(2-piperazin-l-ilpirimidin-5-il)benzil]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (250 mg) foi dissolvido em dicloroetano (3 ml) e ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico (74 mg), cloridrato de WSC (131 mg) e HOBt (92 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 60 °C durante 6 horas. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com CHCI3. Após secagem em Na2S04, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em EtOH (3 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em EtOH (3 ml) e ácido L-tartárico (27 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-(3-{2-[4-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoil)piperazin-l-il]pirimidin-5-ilJbenzil)-N-metilglicinamida (62 mg).
Exemplo Comparativo 226 {2-[{[4'-(Aminometil)bifenil-3-il]metil}(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (269 mg) foi dissolvido em THF (4,8 ml) e TEA (85 mg) foi adicionada ao mesmo.
Cloreto de acetilo (61 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (NH-sílica, hexano/EtOAc = 10/0 a 2/8). O produto purificado foi dissolvido em EtOAc (5 ml) e então cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (10 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOH (3 ml) e então adicionado à mesma e suspenso em EtOAc (30 ml) . O material insolúvel precipitado foi colhido e seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida para obter cloridrato de N-{[4'-(acetamidametil)bifenil-3-il]metil}-N-metilglicinamida (146 mg) .
Exemplo Comparativo 228 (2 — {[(4'-Aminobifenil-3-il)metil] (metil)amino]-2- oxoetil}carbamato de terc-butilo (200 mg) foi dissolvido em CHCI3 (2 ml) e TEA (60 mg) foi adicionada à mesma. Cloreto de 2,2-dimetilpropanoilo (73 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado EtOAc. A mistura foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 M, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso a 1 M e salmoura saturada nesta ordem, seca em MgSCb, concentrada sob pressão reduzida e então dissolvida em EtOAc (5 ml) . cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (10 ml) foi adicionado à mesma, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido foi adicionado EtOH e subsequentemente, ácido oxálico (49 mg) foi adicionada à mesma. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter oxalato de N-(3'- {[glicil(metil) amino]metil}bifenil-4-il)-2,2-dimetilpropaneamida (205 mg).
Exemplo Comparativo 239 (2-{[3-(6-Formilpiridin-3-il)benzi1](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (150 mg) e (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol (59 mg) foi dissolvido em dicloroetano (1 ml) e ácido acético (1 ml), seguido de agitação a 60 °C durante 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (166 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 60 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo obtido foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em MeOH (3 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite e concentração sob pressão reduzida. Então, EtOH foi adicionado ao mesmo e então o sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter tricloridrato de N-[3- (6 —{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}piridin-3-il)benzil]-N-metilglicinamida (43 mg). Exemplo Comparativo 244 (2-{ [3-(6-Formilpiridin-3-il)benzil] (metil) amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (300 mg) e 2-piperazin- 1-ilpirimidina (154 mg) foram dissolvidos em dicloroetano (2 ml) e ácido acético (2 ml) , seguido de agitação a 60 °C durante 30 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (332 mg) foi adicionado aos mesmos, seguido de agitação a 60 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em MeOH (5 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (2 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em EtOH (5 ml) e ácido L-tartárico (117 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOAc foi adicionado à mesma. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil- N- (3-{6-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)metil]piridin-3-iljbenzil)glicinamida (34 mg).
Exemplo Comparativo 248 3 — [6—(4—{5—[3—({[N-(terc-
Butoxicarbonil)glicil](metil)aminojmetil)fenil]pirimidin-2-il}piperazin-l- il)-5-(hidroximetil)piridin-3-il]propanoato de etilo (222 mg) foi dissolvido em EtOH (1 ml) e THF (2 ml) e uma solução de NaOH aquoso a 1 Μ (1 ml) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico a 1 Μ (1 ml) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao residuo obtido foi adicionada água, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em MgSCh e então o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH). 0 produto foi dissolvido em dioxano (2 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/dioxano (0,8 ml) foi adicionado ao mesmo. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato do ácido 3 — [6—{4—[5 — (3 — {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}-5-(hidroximetil)piridin-3-il]propiónico (203 mg). Exemplo Comparativo 254 A uma solução de [3'- ({ [N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)bifenil-4-il] metilmetanossulfonato (163 mg) em DMF (1,6 ml) foi adicionado 1-metil-l,4-diazepano (80 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (CHCl3/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em
MeOH (1,6 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (0,8 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . O produto foi dissolvido em EtOH (2 ml) e ácido L-tartárico (9 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOAc foi adicionado à mesma. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil-N-({4'-[(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)metil]bifenil-3-il}metil)glicinamida (16 mg).
Exemplo Comparativo 255 A uma solução de [3'- ({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)bifenil-4-il] metilmetanossulfonato (163 mg) em DMF (1,6 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (70 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, purificada por meio de cromatograf ia em coluna de gel de silica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em MeOH (3 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOH foi adicionado à mesma. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter tricloridrato de N-metil-N-({4'-[(4- metilpiperazin-l-il)metil]bifenil-3- il}metil)glicinamida (168 mg).
Exemplo 261 {2 — [ (3—{2—[4— (6-Cianopiridin-3-il)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)(metil)amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (248 mg) foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e TFA (4,52 g) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas e concentração sob pressão reduzida. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi purificada por meio de cromatografia em coluna de gel de silica (silica NH, CHCls/MeOH = 100/0 a 96/4). O produto purificado foi dissolvido em EtOH (1 ml) e ácido L-tartárico (17 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 75 °C durante 10 minutos. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-(3 —{2 —[4-(6-cianopiridin-3-il)piperazin-l-il]pirimidin-5-iljbenzil)-N-metilglicinamida (34 mg).
Exemplo 263
Cloridrato do ácido 3-cloro-4-piperazin-l-il benzoico (142 mg) foi suspenso em DMF (3 ml) e (2 — { [3— (2 — Cloropirimidin-5-il)benzil](metil)amino}-2- oxoetil)carbamato de terc-butilo (190 mg) e DIPEA (371 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido de agitação a 130 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em dioxano e cloreto de hidrogénio a 4 M/dioxano (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter dicloridrato do ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin- 2-il]piperazin-1-il}benzoico (72 mg).
Exemplo Comparativo 264 A uma solução de {2-[ { [4'-(clorometil)bifenil-3-il]metil} (metil) amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (150 mg) em DMF (2 ml) foi adicionada N,N-dimetilpiperidin-4-amina (105 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em MeOH e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOH foi adicionado ao mesmo. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter tricloridrato de N-[(4'-{[4-(dimetilamino)piperidin-l-il]metil}bifenil-3-il)metil]-N-metilglicinamida (188 mg).
Exemplo Comparativo 265 A uma solução de {2-[{[ 4(clorometil)bifenil-3-il]metil} (metil) amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (150 mg) em DMF (1,4 ml) foi adicionado piperidin-4-ilmetanol (81 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCls/MeOH) . O produto foi dissolvido em MeOH (1,4 ml) e cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e então concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (CHCÍ3/MeOH) . 0 produto foi dissolvido em EtOH (1,4 ml) e ácido L-tartárico (32 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então EtOAc foi adicionado à mesma. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-[(4'-{[4-(hidroximetil)piperidin-l-il]metil}bifenil-3-il)metil]-N-metilglicinamida (69 mg).
Exemplo Comparativo 270 (2-{[3 - (3' , 6'-Di-hidro-2'H-2,1' :4',2"-terpiridin-5-il)benzil](metil)amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (120 mg) foi dissolvido em EtOH (3 ml) e Pd a 10 %/C (40 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas sob uma atmosfera de hidrogénio a 1 atm. O catalisador foi removido por meio de filtração usando Celite como um assistente de filtração e então mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto foi dissolvido em MeOH e cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc (1 ml) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em EtOH e ácido L-tartárico (13 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. 0 sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de N-metil- N-{3-[6-(4-piridin-2-ilpiperidin-l-il)piridin-3-il]benzilJglicinamida (24 mg).
Exemplo Comparativo 272 3-Metoxipropan-l-ol (88 mg) foi dissolvido em THF (3 ml) e NaH (60 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. 4—{5— [3-({ [N- (terc-
Butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)fenil]pirimidin-2-il}piperazina-l-carboxilato de 4-nitrofenilo (250 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada água, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc). O produto foi dissolvido em EtOH e cloreto de hidrogénio a 4 Μ/EtOAc foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aguoso saturado foi adicionada à mesma, seguido de extração com CHCI3. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de
cromatograf ia em coluna de gel de sílica (CHCl3/MeOH) . O resíduo obtido foi dissolvido em EtOH e ácido L-tartárico (26 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi colhido por meio de filtração para obter L-tartrato de 4-[5-(3 —{[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazina-l-carboxilato de 3-metoxipropilo (60 mg). Exemplo Comparativo 281 A uma solução de ácido 3'-({[N-(terc- butoxicarbonil)glicil](metil)amino}metil)bifenil-4-carboxilico (9 mg) em DMF (1 ml) foi adicionado HOBt (2 mg) e etilamina (2 mg) e PS-Carbodiimida (fabricado por Biotage AB) (100 mg) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação durante a noite. Depois disso, PS-Isocianato (fabricado por Biotage AB) e MP-Carbonato (fabricado por Biotage AB) foram adicionados numa quantidade de 50 mg e DMF (0,5 ml) foi adicionado ainda ao mesmo, seguido de agitação durante 2 horas. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo obtido foi adicionado MeOH (0,5 ml) e uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (0,5 ml) foi adicionada ao mesmo, seguido de agitação durante 1 hora. Depois disso, a mistura de reação foi concentrada para obter N-etil-3'-{[glicil(metil)amino]metil}bifenil-4-carboxamida (15,4 mg).
Exemplo Comparativo 374 A uma mistura de 2-(piperidin-l-il)-5-(4, 4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (14 mg), {2-[(3-bromobenzil) (metil) amino]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo (9 mg) e DMF (0,2 ml) foram adicionados tetrakis(trifenilfosfina)paládio (3 mg), carbonato de sódio (5 mg) e água (0,1 ml), seguido de agitação a 60 °C durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, à mistura de reação foi adicionado CHCI3 (2 ml) e a mistura de reação foi filtrada numa coluna precondicionada pela adição de 0,8 ml de água a uma coluna de terra diatomácea (fabricada por Varian Inc., Chem Elute 1 ml) . O filtrado obtido foi concentrado e então ao resíduo foram adicionados MeOH (0,5 ml) e uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 M/EtOAc (0,5 ml), seguido de repouso durante 30 minutos. Depois disso, a mistura de reação foi concentrada e o composto foi purificado por meio de cromatografia líquida preparativa (solução de MeOH/ácido fórmico aquoso a 0,1 %) para obter N-metil-N-{3-[2-(piperidin-l-il)pirimidin-5-il]benzil}glicinamida (3,8 mg).
Exemplo 417
Ao dicloridrato de ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3-{[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il }benzoico (3,0 g) foram adicionados THF (30 ml) e H2O (15 ml). A esta mistura foi adicionado hidróxido de sódio a 1 N (10,6 ml), seguido de agitação durante 30 minutos. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água. O produto obtido foi seco a 50 °C sob pressão reduzida para obter ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-1-il}benzoico (2,1 g) como um sólido incolor.
Em seguida, ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}benzoico (2 g) foi suspenso em THF (40 ml)-H20 (40 ml) e ácido fumárico (938 mg) foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação a 90 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado THF (20 ml)-H20 (20 ml), seguido de agitação a 90 °C durante 1 hora uma vez que tenha sido suspendido. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, seguido de agitação durante a noite. Após a mistura foi filtrada, lavada com THF- H2O (1:1) e então seca a 50 °C durante 5 horas sob pressão reduzida para obter hemifumarato do ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-1-il}benzoico (1,7 g) como um cristal incolor.
Exemplo Comparativo 418
Ao oxalato de N-metil-N-{[4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metil}glicinamida (100 mg) foram adicionados CHCI3 (10 ml) e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), seguido de agitação durante 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (10 ml) . A camada orgânica combinada foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOH (2 ml) e ácido sucínico foi adicionado ao mesmo, seguido de agitação durante 3 horas. 0 cristal resultante foi filtrado e lavado com EtOH. 0 produto resíduo foi seco sob pressão reduzida e seco para obter hemisucinato de N-metil-N-{[4'-(morfolin-4-il)bifenil-3-il]metil}glicinamida (85 mg) como um cristal incolor.
Os Compostos de Exemplo e Exemplo Comparativo como são mostrados nos Quadros a seguir foram preparados do mesmo modo que para os métodos de Exemplos e Exemplo Comparativos acima, usando cada um dos materiais de partida correspondentes. As estruturas, os métodos de preparação e os dados fisico-quimicos de Exemplo e Exemplo Comparativo Compostos sao mostrados nos Quadros a seguir. Nos Quadros a seguir, "C" adjacente ao Número do Exemplo indica que o Exemplo é um Exemplo Comparativo.
[Quadro 79]
[Quadro 80]
_[Quadro 81]_
[Quadro 82]
[Quadro 83]
_[Quadro 84]_
[Quadro 85]
_[Quadro 86]_
^^^_[Quadro 87]_
[Quadro 88]
[Quadro 89]
_[Quadro 90]_
_[Quadro 91]_
^^^_[Quadro 92]_^^
[Quadro 93]
_[Quadro 94]_
^^^_[Quadro 95]_^^
_[Quadro 96]_
[Quadro 97]
[Quadro 98]
[Quadro 99]
_[Quadro 100]_
_[Quadro 101]_
[Quadro 102]
[Quadro 103]
[Quadro 104]
[Quadro 105]
_[Quadro 106]_
[Quadro 107]
[Quadro 108]
[Quadro 109]
_[Quadro 110]_
[Quadro 111]
_[Quadro 112]_
[Quadro 113]
[Quadro 114]
[Quadro 115]
_[Quadro 116]_
_[Quadro 117]_
[Quadro 118]
[Quadro 119]
[Quadro 120]
[Quadro 121]
[Quadro 122]
[Quadro 123]
[Quadro 124]
[Quadro 125]
[Quadro 126]
[Quadro 127]
[Quadro 128]
[Quadro 129]
[Quadro 130]
[Quadro 131]
[Quadro 132]
_[Quadro 133]_
^^^_[Quadro 134]_
[Quadro 135]
[Quadro 136]
_[Quadro 137]_
[Quadro 138]
^^^_[Quadro 139]_^^
[Quadro 140]
[Quadro 141]
[Quadro 1421
_[Quadro 143]_
[Quadro 144]
[Quadro 145]
[Quadro 146]
[Quadro 147]
_[Quadro 148]_
_[Quadro 149]_
[Quadro 150]
[Quadro 151]
_[Quadro 152]_
[Quadro 153]
[Quadro 154]
_[Quadro 155]_
[Quadro 156]
[Quadro 157]
[Quadro 158]
[Quadro 159]
[Quadro 160]
_[Quadro 161]_
_[Quadro 162]_
^^_[Quadro 163]_^
[Quadro 164]
[Quadro 165]
[Quadro 166]
[Quadro 167]
[Quadro 168]
[Quadro 169]
[Quadro 170]
[Quadro 171]
[Quadro 172]
[Quadro 173]
Aplicabilidade Industrial 0 composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo tem uma ação inibidora de VAP-1 e pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • JP 61239891 A [0008] • US 4888283 A [0008] • WO 9323023 A [0008] • WO 0202090 A [0008] • WO 0202541 A [0008] • US 20020173521 A [0008] • WO 0238152 A [0008] • WO 0238153 A [0008] • WO 05082343 A [0008] • WO 09055002 A [0008] • WO 04067521 A [0008] • US 2007066646 A [0008]
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Claims (8)

  1. REXVINEICÃÇÕSS
    1. Dm composto representado pela formula (I) ou um sal do .............mesmo:.............. [Quim. 1]
    (I) (em que R1 é H ou Ci-6 alquilo que pode ser substituído com .............halogénio, R2 é halogénio, R3 e R4 são os mesmos ou diferentes um do outro e são H 0ihalogénio, m é 0, 1, 2, 3, ou 4, Y1 e Y2 são ambos N, X é Z-(CRnR12)„-, n é 0 Z é [Quim. 7]
    R21/ R22/ R23, R24, R25 e R26 são Η, Y4 é N ou CRY41, Y& é N ou CRYS1, RY41, RY51 e RG32 são H, halogénio, -OH, -O-Ci-e alquilo (em que o Ci-e alquilo pode ser substituído com 1 a 3 GH, halogénio, -Q-Ci-s alquilo (em que o Ci-β alquilo pode ser substituído com um ou mais grupos -COOH), ou grupas arilo), -CHO, -CO-Ci-s alquilo (em que o Ci-6 alquilo pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogénio), -CO-cicloalquilo (em que cicloalquilo pode ser substituído com um ou mais grupos -O-Ci-e alquilo), -CQ-arilo, um grupo: de heteroanel saturado monocíelico -CQ-, ciano, -ÇO0H, -COG-Ci-e alquilo (em que o Ci-e alquilo pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogénio)Ci-s alquilo que: pode ser substituído com -GOOH ou -O-Cj-e alquilo, ou G&-t alquenilo que pode ser substituído com -COOH ou -o-Ci-ç alquilo e s é 0, 1, 2, ou 3,) *
  2. 2. O composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que Z é [Quim. 8]
    R21f R22, R22, R2S R25 e R26 são Hr e [Quim. 9]
    é 3-metilpiridin-2-ilo, 5-(2-carboxivinil)-3-metil-piridin- 2- ilo, 5-(2-carhoxietil)-3-metil-piridin-2-ilo, 5-carboxi- 3- cloro”piridin”2-ilo, 5-(2“carboxivinil)-3-cloro-piridin-2-ilo, 4-carboxi-6-cloro-fenilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 2-í.netilpiridin-3-ilo, ou 3-cloro-piridin-2-ilo.
  3. 3. O composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é Ci-6 alquilo que pode ser substituído com halogénio.
  4. 4. O composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 3, em que R3 e R4 são H. 5. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 4, em que m é 0. 6. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, que é: N-metil-N-(3-{2-[4-{3-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)glicinamida, ácido (2E)-3-(6-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-l-il}-5-metilpiridin-3- il)acrílico, ácido 3-(6-(4-[5- (3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-l-il·}-5-metilpiridin-3-il)propiónico, ácido 5-cloro-6-{4—[5—(3— (glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin- l-il }nicotínico, ácido (2E)-3-(5-cloro-6-{4—[5—(3— {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-l-il}piridin-3- il)acrílico, ácido 3-cloro-4-(4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2- il]piperazin-l-il}benzoico, N-metil-N-(3-{2-[4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-l-il] pirimidin-5-il}benzil)glicinamida, ou N-(3 — {2 —[4-(3-cloropiridin-2-il)piperazin-l-il]pirimidin- 5-il}benzil)-N-metilglicinamida ou um sal da mesma. 7. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 6, que é: ácido 3-cloro-4-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il }benzoico ou um sal do mesmo 8. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 6, que é: ácido (2E)-3-(6-{4-[5-(3- {[glicil(metil)amino]metil}fenil)pirimidin-2-il]piperazin-l-il}-5-metilpiridin-3- il)acrílico ou um sal do mesmo 9. 0 composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 6, que é: N-metil-N-{3—{2—[4-(2-metilpiridin-3-il)piperazin-1-il]pirimidin-5-il}benzil)glicinamida ou um sal da mesma
  5. 10. Uma composição farmacêutica que compreende o composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  6. 11. Uma composição farmacêutica para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas à VAP-1 selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética e edema macular diabético, que compreende o composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1.
  7. 12. Utilização do composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à VAP-1 selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética e edema macular diabético.
  8. 13. O composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 para utilização na prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas à VAP-1 selecionadas a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética e edema macular diabético.
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