PT2632896T - Reagentes eletrofílicos para monohalometilação, sua preparação e suas utilizações - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
REAGENTES ELETROFÍLICOS PARA MONOHALOMETILAÇÃO, SUA PREPARAÇÃO E SUAS UTILIZAÇÕES
Descrição [0001] A presente invenção proporciona reagentes eletrofilicos de monohalometilação, métodos para a sua preparação e métodos para a preparação de compostos monohalometilados biologicamente ativos utilizando estes reagentes.
[0002] 0 grupo monofluorometilo (CH2F) é uma unidade estrutural importante em várias classes de moléculas orgânicas bioativas. A investigação de compostos di- e monofluorometilados como compostos orgânicos biologicamente ativos emergiu recentemente. Como resultado, uma variedade de drogas estruturalmente diversas que contêm -CH2F foram desenvolvidas, tais como: afloqualone, propionato de fluticasona (Jinbo Hu; Wei Zhang; Fei wang; Chem. Commum., 2009, 7465-7478), o anestésico sevoflurano e furoato de fluticasona. A incorporação eficiente e seletiva de unidades monofluorometiladas na molécula orgânica é geralmente realizada usando diretamente CtbFBr ou indiretamente, usando reagentes como CtbBrl ou CH2CII, entre outros. Estes compostos são conhecidos como halons ou freons (HCFCs), que é uma subclasse de clorofluorocarbonetos (CFCs). 1 1 A utilização desta classe de compostos inclui refrigerantes, agentes de expansão, propulsores em aplicações medicinais e solventes de desengorduramento (M. Rossberg et ai., "Chlorinated Hydrocarbons" em Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 2006, Wiley-VCH, Weinheim).
[0004] Infelizmente, devido à sua alta estabilidade, não se decompõem na atmosfera inferior como muitos químicos industriais. Na verdade, estão a acumular-se e eventualmente a aproximar-se da estratosfera. A radiação ultravioleta na estratosfera separa os CFCs e os átomos libertados de cloro ou bromo destroem a camada de ozono. Por esse motivo, o fabrico de tais compostos está a ser eliminado de acordo com o Protocolo de Montreal ((Pool, R. 1989. Replacements for CFCs have proven elusive. Science 242: 666). De acordo com o Protocolo de Montreal, foi acordado começar a reduzir o consumo e produção de produtos químicos que destroem a camada de ozono em 2015. Portanto, há necessidade de reagentes alternativos para realizar as monofluorometilações, em vez de usar reagentes que empobrecem a camada de ozono.
[0005] Recentemente, Prakash et al. relatou um novo reagente eletrofílico de monofluorometilação para transferência direta de +CH2F (triflato e tetrafluoroborato de S-monofluorometil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametilfenilsulfónio) (G.K.Surya Prakash; Istvan Ledneczki; Sujith Chacko; George A. Olah; Org. Lett., Vol. 10, No.4, 2008, 557-560), este reagente é caro principalmente devido ao custo do substituinte 1,2,3,4-tetrametilbenzeno.
[0006] Estes reagentes (triflato e tetrafluoroborato de S-monofluorometil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametilfenilsulfónio) foram testados com sucesso na preparação de compostos biologicamente ativos que contêm uma unidade "CtRF" como relatado no pedido de patente pendente PT105139.
[0007] A WO 2011/151624 descreve um processo para a preparação de compostos orgânicos monofluorometilados biologicamente ativos usando reagentes monofluorometilados.
[0008] De acordo com a presente invenção, verificou-se agora que, surpreendentemente, os mesmos reagentes podem ser preparados com outros grupos metilo substituídos -CH2X. Especialmente importantes são os reagentes em que X é um "bom grupo de saída", tal como: flúor, cloro, bromo, iodo, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfato, etc. "Grupo de saída", significa um fragmento molecular que parte com um par de eletrões. Foi preferido usar um bom grupo de saída, por exemplo, um que seja uma base fraca como será claro para os na técnica. Os bons grupos de saída geralmente têm um baixo pKa. Assim, um pKa de d 2, ou um pKa < 0, é preferido. Um pKa de -1 a -10 ou inferior é geralmente adequado. Os "bons grupos de saída" são, por exemplo, a base conjugada de um ácido forte, e são bases fracas.
[0009] Estes reagentes podem ser utilizados para incorporar eficiente e seletivamente unidades de CH2X tais como CH2F, CH2CI, CtbBr, CH2I, entre outros, em compostos orgânicos biologicamente ativos ou em intermediários na síntese de compostos orgânicos biologicamente ativos. No caso dos produtos intermediários serem produzidos na reação, o produto final é produzido pela transformação do grupo incorporado -CH2X do intermediário no grupo halometilo desejado.
[0010] Esta invenção visa resolver o problema de oferecer reagentes alternativos para incorporar a unidade -CH2X em substratos. Verificou-se que isso pode ser conseguido, por exemplo, pela preparação e uso de reagentes das fórmulas apresentadas na Tabela 1.
[0011] De acordo com um aspeto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula A,
Fórmula A selecionado do grupo que consiste em: tetrafluoroborato de (3,4— dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p- tolil)sulfónio; triflato de (terc-butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (tert- butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil) (fenilo) (2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(3,4- dimetilfenil)(fenil)sulfόπιο; triflato de (clorometil)(2,5- dimetilfenil)(fenil)sulfdnio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil)sulfdnio; triflato de (4-(terc- butil)fenil)(clorometil)(fenil)sulfdnio; triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p- tolil)sulfdnio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfdnio; triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfdnio; tetrafluoroborato de (bromometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfdnio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil) sulfdnio; e triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfdnio.
[0012] Em outro aspeto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto orgânico biologicamente ativo que contém uma unidade "CH2X", ou um intermediário para o mesmo, cujo processo compreende o passo de monohalometilação, em que o reagente monohalometilante usado é um composto de fórmula A como aqui definido.
[0013] 0 passo de monohalometilaçao pode, por exemplo, compreender a reação de um composto intermediário para o referido composto orgânico biologicamente ativo com um reagente monohalometilante de acordo com a invenção. 0 composto resultante pode ser o composto biologicamente ativo de interesse, ou um outro intermediário que pode então ser convertido no composto biologicamente ativo de interesse.
[0014] Num aspeto adicional, a invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula A selecionado entre o grupo que consiste em: tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p- tolil)sulfónio; triflato de (terc-butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (tert- butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil) (fenilo) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(3,4- dimetilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(2,5- dimetilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (4-(terc- butil)fenil)(clorometil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p- tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio; e triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio. em que o processo compreende o passo de preparação de um composto de fórmula E ou F:
Fórmula E em que: • Rl, R2, R3, R4, R5 são selecionados individualmente entre H, alquilo, arilo, alcinilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, alcoxi, nitro, halogéneo ou amino; preferencialmente selecionados entre H, alquilo em Ci-Cio, arilo, alquinilo em C1-C10, alcenilo em C1-C10, cicloalquilo em C1-C10, cicloalcenilo em C1-C10, alcoxi em C1-C10, nitro, halogénio ou amino • X = F, Cl, Br, I, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfato ou outro grupo de saida
em que : • R12 = resina, naftaleno ou naftaleno substituído • X = F, Cl, Br, I, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfato ou outro grupo de saida; e converter o composto num composto da fórmula A.
[0015] Num aspeto adicional, a invenção proporciona a utilização de um composto de acordo com a invenção como aqui definido para fabricar um composto orgânico biologicamente ativo que contém uma unidade "CH2X".
Tabela 1 - Reagentes monohalometilantes
Estes reagentes podem ser utilizados com sucesso na preparação de compostos orgânicos biologicamente ativos monohalometilados que contêm a unidade CH2X, tal como propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, etabonato de loteprednol e intermediários para estes compostos e outros como descrito nas patentes US4335121, W02007 / 57152, US2002/182185, DE2904614, CH619968.
[0016] Os reagentes monohalometilantes desta invenção, podem, por exemplo, ser preparados numa reação de uma só etapa, isolando cada intermediária ou combinando reações e isolando intermediários.
[0017] As reações podem ser realizadas a partir de um composto orgânico, tal como os descritos na Tabela 2
Tabela 2 - materiais de partida
Estes compostos podem ser usados para preparar os intermediários da Tabela 3.
Tabela 3 - Intermediários
[0018] As reações podem ser realizadas num intervalo de temperatura adequado e na presença de um solvente orgânico e um catalisador orgânico ou inorgânico. As reações podem ser realizadas na presença de outros compostos químicos tais como: agentes oxidantes, agentes redutores, bases orgânicas ou inorgânicas, agente halogenante. Os reagentes também podem ser preparados como sais.
[0019] Os reagentes monohalometilantes obtidos, podem ser isolados e purificados por qualquer método convencional. Os exemplos destes métodos incluem, mas não estão limitados a: cristalização direta a partir da mistura reacional; pela adição de um antissolvente a um pH controlado; por adição de água de um pH controlado; por extração com solvente orgânico e lavagem com uma fase apropriada não miscível; por recristalização em solvente orgânico ou por cromatografia em coluna. As resinas e o carvão ativado também podem ser usados durante o trabalho para purificar o reagente monohalometilante.
[0020] Os reagentes podem ser utilizados quer como descrito acima quer ligados a uma fase sólida. Quando os reagentes estão ligados a uma resina, isso facilita a remoção de subprodutos da mistura reacional.
[0021] Um outro aspeto desta invenção refere-se a métodos para a preparação de compostos orgânicos monohalometilados biologicamente ativos usando os reagentes monohalogenometilantes da Fórmula A.
[0022] Os compostos orgânicos monohalometilados biologicamente ativos podem ser preparados por reação de reagentes monohalometilantes com um substrato. Por exemplo, o substrato pode ser um composto intermediário que é um composto precursor, incluindo um composto precursor direto, ao composto orgânico biológico de interesse. Estes compostos precursores serão claros para os da arte.
[0023] As reações podem ser realizadas num intervalo de temperatura adequado e na presença de um solvente orgânico e de um catalisador orgânico ou inorgânico. As reações podem ser realizadas na presença de outros compostos químicos tais como: agentes oxidantes, agentes redutores, bases orgânicas ou inorgânicas, agente halogenante.
[0024] Os compostos orgânicos monohalometilados biologicamente ativos podem ser isolados e purificados por qualquer método convencional. Os exemplos destes métodos incluem, mas não estão limitados a: cristalização a partir da mistura reacional; adição de um anti-solvente à mistura reacional; adição de água a um pH controlado. Os compostos orgânicos biologicamente ativos também podem ser isolados por extração com um solvente orgânico e/ou concentração em que as camadas orgânicas podem ser lavadas com um solvente não miscível adequado a um pH definido e pode conter agentes redutores. Após ou durante as lavagens, as camadas orgânicas podem ser secas com agentes de secagem. A resina e o carvão ativado também podem ser usados durante o trabalho para purificar os extratos orgânicos. Os compostos orgânicos monohalometilados biologicamente ativos isolados das reações como descrito acima podem ser purificadas por quaisquer métodos convencionais, exemplos destes métodos incluem, mas não se limitam a: recristalização ou cromatografia em coluna.
[0025] Os compostos orgânicos monohalometilados biologicamente ativos obtidos podem ser utilizados como ingredientes farmacêuticos ativos formulados como conhecido e utilizados no tratamento de várias condições médicas.
[0026] Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Exemplo 1 Síntese de uma única etapa de monofluorometilfenilsulfóxido a partir de metilfenilssulfóxido (composto II) [0027]
Composto I Composto II
[0028] Dissolveu-se metilfenilssulfóxido (65 g, 463,61 mmol) em diclorometano (500 mL) sob atmosfera de azoto. A solução foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -5 °C. Foi adicionado DAST (100 mL, 1,65 eq) lentamente mantendo a mesma temperatura. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora a esta temperatura e, depois, durante a noite à mesma temperatura. Adicionou-se água (300 mL) depois de arrefecer a mistura a 0 °C e depois a mistura reacional foi aquecida até uma temperatura entre 20 °C e 25 °C. A mistura resultante foi agitada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3x 400 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCCç saturado (400 mL) e solução saturada de NaCl (400 mL) e depois foi concentrada até à secura, obteve-se um resíduo oleoso. O resíduo foi arrefecido a 0 °C e dissolvido numa mistura de metanol (297,1 mL) e água (59,4 mL) . Adicionou-se NBS (N-bromo Succinimida (100,5 g, 1,5 eq) em pequenas porções e a solução resultante foi agitada à mesma temperatura até a reação estar completa. A mistura foi extinta com a adição de solução de Na2SC>3 (10%, 300 mL) . Foi adicionada solução saturada de NaHCCt para ajustar o pH entre 7 e 8 e depois a mistura foi concentrada sob vácuo a uma temperatura entre 30 °C e 35 °C. O resíduo foi extraído com diclorometano (3 x 300 mL) . A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob vácuo para originar o produto em bruto como óleo amarelo, 58 g.
Exemplo 2
Preparação de monofluorometilfenilsulfóxido, a partir do sulfureto de metilfenilo, isolando cada intermediário [0029]
Composto III Composto I Composto II 1) Preparação de clorometilfenilo (composto III) [0030] Dissolveu-se sulfureto de metilfenilo (100 g, 805,13 mmol) em clorobenzeno (602 mL) . Adicionou-se N-cloro Succinimida (NCS) (112,89 g, 1,05 eq) em pequenas porções mantendo a temperatura entre 35 °C e 45 °C, sob atmosfera de árgon. Após 3 horas, a suspensão formada foi filtrada, e o sólido foi lavado com clorobenzeno (50 mL). O filtrado foi lavado com água (3 x 300 mL). A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto em bruto foi purificado por destilação para originar 98 g (77%) do produto desejado como óleo amarelo (p.e.: 62 °C a 40 Pa). 2) Preparação de sulfureto de fenilfluorometilo (composto I) [0031] Adicionou-se fluoreto de césio (191,50 g, 2 eg) a uma mistura de PEG400 (100 mL) e acetonitrilo (600 mL). A mistura foi agitada durante alguns minutos sob atmosfera de árgon e depois o acetonitrilo (100 mL) foi removido por destilação. Adicionou-se sulfureto de fenilclorometilo (100 g, 630,32 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 6 horas a uma temperatura entre 80 °C e 85 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por destilação para originar 52,46 g (58,5%) do produto desejado como um óleo ligeiramente amarelo (p.e.: 43 °C a 40 Pa). 3) Preparação de monofluorometilfenilsulfóxido (composto II) [0032] Foi adicionado sulfureto de fenilfluorometilo (85 g, 351,63 mmol) a uma mistura de metanol (250 ml) e água (50 mL). A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. Adicionou-se NBS (75,10 g, 1,2 eg) em peguenas porções mantendo o mesmo intervalo de temperatura. A mistura reacional foi agitada até a reação estar completa, e depois, foi extinta com solução de Na2SC>3 (10%, 150 mL) . O pH da mistura reacional foi ajustado para um valor entre 7 e 8 com solução saturada de NaHCCb. A mistura foi concentrada sob vácuo a uma temperatura entre 20 °C e 25 °C. O resíduo foi extraído com diclorometano (200 mL, 300 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (2x 300 mL) e concentrada a 1/3 do volume. Adicionou-se heptano (50 mL) e o a mistura resultante foi novamente concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 30:70) para originar 49,8 g (89,6%) do produto desejado sob a forma de um óleo incolor à temperatura ambiente, gue é um sólido branco a -20 °C.
Exemplo 3
Preparação de tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio [0033]
[0034] Dissolveu-se monofluorometilfenilsulfóxido (645 mg, 4,08 mmol) do exemplo 2 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 0-xileno (0,54 ml, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -50 °C. Após estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,68 mL, 1,0 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. Adicionou-se solução de HBF4 (54%, 1,12 mL, 2 eq) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. 0 sal de tetrafluoroborato precipitado foi isolado por filtração, lavado com éter dietílico a 0 °C e seco. O produto desejado foi obtido como um sólido oleoso ligeiramente amarelo (1, 729 g) . ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 7,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,76-7,56 (5H, m), 7,43 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (2H, ddd, J = 46,4, J = 26,9, J = 9,3 Hz), 2,37 (3H, s), 2,36 (3H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 145,6, 141, 1, 138,8, 134,6, 132,5, 132,2, 132,1, 131,3, 131,07, 131,06, 129,6, 129,06, 129,04, 90,6 (d, J = 241,9 Hz), 20,1, 19,9. FT-IR (filme): 3018, 2956, 1448, 1259, 1162, 1058, 1029 cm-1.
Exemplo 4
Preparação de tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio [0035]
[0036] Dissolveu-se monofluorometilfenilsulfóxido (1,01 g, 6,38 mmol) do exemplo 2 em éter dietilico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se p-Xileno (0,87 mL, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de - 50 °C. Após estabilização da temperatura, foi adicionado lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (1,07 mL, 1,0 eq), mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, à mesma temperatura, até a reação estar completa. Adicionou-se HBF4 numa solução de Et20 (54%, 1,76 mL, 2 eq) e depois a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi -1 r—« Ί -~1 -VN /-\ v -H —1 Π -I— V -~1 /~1 -~1 /—\ -H 1 -I Vl -i ^s -—« -I— /—\ TYIVN /—\ v λΊ-ιι V *~1 *~1 Τ\Λ -1 /—\ Vi -I— /—\
Adicionou-se uma solução saturada de NaHCCb (30 mL) à mistura oleosa. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada até à secura. Obtiveram-se 1,486 g de um sólido oleoso amarelo. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 7,80 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,77- 7,74 (1H, m) , 7, 70-7,63 (3H, m) , 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz ), 7.38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (2H, ddd, J = 46,8, J = 13,0, J = 9,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,46 (3H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 139,8, 138,8, 136,0, 134,6, 133,0, 131,4, 131,2, 130.5, 130,4, 129,0, 126,0, 89,9 (d, J = 241,4 Hz), 21,1, 19.5. FT-IR (filme): 3018, 2958, 1494, 1448, 1259, 1160, 1060, 1029 cm-1.
Exemplo 5
Preparação de 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenzeno a partir de sulfureto de p-tolilmetilo isolando cada intermediário Γ 00371
Composto IV Composto V Composto VI 1) Preparação de sulfureto de (p-tolil)(clorometilo) (composto IV) [0038] O sulfureto de p-tolilmetilo (75 g, 542,27 mmol) foi diluído em clorobenzeno (452 mL). Adicionou-se N-Cloro Succinimida (NCS) (76,07 g, 1,05 eq) em pequenas porções mantendo a temperatura entre 35 °C e 45 °C, sob atmosfera de árgon. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura transformou-se numa suspensão. A suspensão formada foi filtrada e o sólido foi lavado com clorobenzeno (50 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 225 mL). A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto em bruto foi purificado por destilação para originar 102,68 g (100%) do produto desejado com um óleo amarelo (p.e.: 96 °C a 40 Pa). 2) Preparação de sulfureto de (p-tolil)(fluorometilo) (composto V) [0039] Foi adicionado fluoreto de césio (149,55 g, 2 eq) a uma mistura de PEG400 (90 mL) e acetonitrilo (540 mL) . A mistura foi agitada durante alguns minutos sob atmosfera de árgon e depois o acetonitrilo (90 mL) foi removido por destilação. Adicionou-se sulfureto e (p-tolil)(clorometilo) (102,68 g, 492,25 mmol). A mistura reacional foi agitada a uma temperatura entre 80 °C e 85 °C até a reação estar completa. A suspensão formada, foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi purificado por destilação para originar 52,09 g (68%) do produto desejado como um óleo um pouco amarelo (p.e. : 57 °C a 40 Pa) . 3) Preparação de 1- (fluorometil)sulfinil)-4-metilbenzeno (composto VI) [0040] Foi adicionado sulfureto de (p-tolil) (fluorometilo) (52,09 g, 320,06 mmol) a uma mistura de metanol (250 mL) e água (50 mL) . A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. Adicionou-se NBS (68,36 g,
1,2 eq) em pequenas porções, mantendo o mesmo intervalo de temperatura. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura até a reação estar completa. Depois, a mistura reacional foi extinta pela adição de Na2SC>3 (10%, 150 mL) . O pH da mistura reacional foi ajustado para um valor entre 7 e 8, com uma solução saturada de NaHCCç. A mistura foi concentrada sob vácuo a uma temperatura entre 20 °C e 25 °C. O resíduo foi extraído com diclorometano (200 mL, 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 300 ml) e concentrada para 1/3 do volume. Adicionou-se heptano (50 mL) e depois removeu-se por destilação. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 30:70) para originar 48,32 g (88%) do produto desejado como um sólido branco.
Exemplo 6
Preparação de tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio [0041]
[0042] Dissolveu-se 1-((fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (576 mg, 3,34 mmol) do exemplo 5 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se O-Xileno (0,445 mL, 1,10 eq) à solução anterior. A mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -50 °C. Depois de estabilizar a temperatura abaixo de -50 °C, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,562 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, até a reação estar completa. Adicionou-se HBF4 em solução de éter dietílico (54%, 0,921 mL, 2 eq). A suspensão resultante foi precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietilico a 0 °C. 0 produto desejado foi obtido como um sólido oleoso (1,42 g). 3H RMN (CDCÍ3, 400 MHz): δ 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, s), 7,57-7,47 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,49 (2H, d, J = 46,5 Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,36 (3H, s). 13C RMN (CDC13, 100 MHz): δ 146.5, 145,4, 141,0, 132,4, 132,1, 131,6, 131,0, 128,6, 128.5, 89, 9 (d, J = 240,2 Hz), 21,5, 19,9, 19,6. FT-IR (filme) : 2985, 1592, 1492, 1450, 1295, 1228, 1066, 1025 cnr i _
Exemplo 7
Preparação de tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio [0043]
[0044] Dissolveu-se 1-((fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (535 mg, 3,38 mmol) do exemplo 5 em éter dietilico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se P-xileno (0,42 mL, 1,0 eq) à solução anterior. A mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de - 50 °C. Após estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,52 mL, 0,92 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, à mesma temperatura, até reação estar completa. Adicionou-se HBF4 em
solução de éter dietílico (54%, 1,29 mL, 2,77 eq). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetrafluoroborato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico a 0 °C. O produto desejado foi obtido como um sólido oleoso ligeiramente amarelo (2,25 g) após aquecimento à temperatura ambiente. !H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, s), 7,47 (3H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,51 (2H, ddd, J = 46,0, J = 21,4, J = 9,4 Hz), 2,51 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,45 (3H, s). 13C RMN (CDC13, 100 MHz): δ 146.5, 139,7, 138,4, 135,9, 133,1, 132,2, 131,1, 130,0, 128.5, 119,8, 116,2, 89,0 (d, J = 240,5 Hz), 21,5, 20,9, 19,1. FT-IR (filme): 1430, 1255, 1072, 1031 cm-1.
Exemplo 8
Preparação de tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil)sulfónio [0045]
[0046] Dissolveu-se 1-((fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (738 mg, 4,29 mmol) do exemplo 5 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se cumeno (0,66 mL, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -50 °C. Após estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,72 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, à mesma temperatura, até a reação estar completa. Adicionou-se HBF4
em solução de éter dietílico (54%, 1,18 mL, 2 eq) . A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetrafluoroborato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico a 0 °C. O produto desejado foi obtido como um sólido oleoso ligeiramente amarelo (2,22 g) após aquecimento à temperatura ambiente. !H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 78-7, 74 (4H, m) , 7,54-7, 48 (4H, m), 6,51 (2H, d, J = 46,5 Hz), 3,02 (1H, m), 2,48 (3H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz). 13C RMN (CDC13, 100 MHz): δ 146,4, 132,1, 131,5, 131,3, 130,3, 129,7, 124,7, 90,8 (d, J= 240,8 Hz), 34,2, 23,8,23,4, 21,6. FT-IR (filme): 1592, 1494, 1450, 1388, 1292, 1228, 1180, 1066, 1029 cm-1.
Exemplo 9
Preparação do triflato de (terc-butil)fenil) (fluorometil) (p-tolil)sulfónio [0047]
[0048] Dissolveu-se 1-((Fluorometil)sulfinil) -4- metilbenzeno (624 mg, 3,62 mmol) do exemplo 5 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se terc-butilbenzeno (0,561 mL, 1 eq) à solução anterior. A mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -50 °C. Após estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,61 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, à mesma temperatura até a reação estar completa. 0 sal de triflato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico a 0 °C. 0 produto desejado foi obtido como um sólido oleoso ligeiramente amarelo (1,089 g) após aquecimento à temperatura ambiente, que era uma mistura por RMN de protão.
Exemplo 10
Preparação de tetrafluoroborato de (terc- butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio [0049]
[0050] Adicionou-se 1- ( (Fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (495 mg, 2,87 mmol) do exemplo 5 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se tert-butilbenzeno (0,445 mL, 1 eq) à solução anterior. A mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -50 °C. Depois de estabilizar a temperatura abaixo de -50 °C, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,483 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, à mesma temperatura, até a reação estar completa. Adicionou-se HBF4 em éter dietílico (54%, 0,791 mL, 2 eq) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetrafluoroborato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico a 0 °C. 0,5 g (molhado) do produto desejado foi obtido como um sólido oleoso ligeiramente amarelo após aquecimento à temperatura ambiente. !H RMN (CDC13, 400 MHz): δ 7, 78-7, 73 (4H, m) , 7,53-7,50 (4H, m), 6,38 (2H, d, J = 46,1 Hz), 2,51 (3H, s), 1,32 (9H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 5 147, 0, 132,4, 131, 4, 131,1, 130,9, 128,9, 125,3, 117,8, 90,0 (d, J = 241,3 Hz), 34,3, 31,2, 21.5. FT-IR (filme): 1498, 1450, 1276, 1230, 1186, 1029 cm-1.
Exemplo representativo 11 - não está dentro do âmbito da invenção
Preparação de tetrafluoroborato de (fluorometil)(naftalen- 2-il)(p-tolil)sulfónio [0051]
[0052] Dissolveu-se 1-((fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (481 mg, 2,79 mmol) do exemplo 5 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se naftaleno (393,8 mg, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -50 °C. Depois de estabilizar a temperatura abaixo de -50 °C, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,47 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada, à mesma temperatura, até a reação estar completa. Adicionou-se HBF4 em éter dietilico (54%, 0,77 mL, 2 eq). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetrafluoroborato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietilico a 0 °C. O produto desejado foi obtido como um sólido oleoso amarelo (1,873 g) após aquecimento à temperatura ambiente. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,04-8,01 (2H, m), 7, 82-7, 78 (3H, m) , 7, 76-7,69 (2H, m) , 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (2H, ddd, J = 46,8, J = 29,7, J = 9,5 Hz), 2,46 (3H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 147,0, 135,8, 134,3, 132,3, 131,4, 131,3, 130,6, 130,0, 129,6, 128,3, 121,7, 116,5, 115,8, 90,7 (d, J = 89,6 Hz), 21.4. FT-IR (filme): 1592, 1494, 1450, 1448, 1267, 1066, 102 7 cm-1.
Exemplo 12
Preparação de triflato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio [0053]
[0053] Diss olveu-se 1-((Fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (3 g, 17,42 mmol) do exemplo 5 foi dissolvido em éter dietilico seco (100 ml) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (2,60 mL, 1,0 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -10 °C. Adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (2,93 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada à mesma temperatura, até a reação estar completa. Formou-se uma ^ A O A ^ ^ +- f rN v-N ,-N A ^ cinza claro. 0 sal de triflato precipitado foi isolado por filtração, lavado com éter dietilico a 0 °C e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 30 °C. Obteve-se 5,68 g (79,44%) do produto desejado como um sólido branco. !H RMN (CDCÍ3, 400 MHz): δ 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,47- 7,42 (3H, m) , 6,53 (2H, ddd, J = 46,8, J = 22,5, J = 9,2
Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,28 (3H, s) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : δ 146, 0, 143, 7, 139,3, 138,1, 137,0, 132,1, 130,9, 128,2, 128,1, 122,1, 118,9, 117,4, 116,6, 89,8 (d, J = 240, 0 Hz), 21,6, 21,1, 17,6, 16, 88, 16, 80. FT-IR (KBr) : 3054, 3004, 2960, 2888, 1592, 1459, 1272, 1251, 1224, 1159, 1066, 1027 cm-1.
Exemplo 13
Preparação de tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio [0055]
[0055] Dissolveu-se 1-((fluorometil)sulfinil)-4- metilbenzeno (1,5 g, 8,71 mmol) do exemplo 5 em éter dietilico seco (50 ml) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (1,3 mL, 1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -10 °C. Adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (1,46 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada à mesma temperatura, até a reação estar completa. numa suspensão cinza claro. 0 sal de triflato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietilico a 0 °C. 0 sólido foi dissolvido em diclorometano (20 ml) e a solução orgânica resultante foi lavada com uma solução de NaBF4 IN (6 x 30 ml) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada até à secura. Obteve-se 1,67 g do produto desejado como um sólido branco. !H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47-7,42 (3H, m) , 6,46 (2H, ddd, J = 46,7, J = 17,2, J = 9,4 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s) . 13C RMN (CDC13, 100 MHz) : δ 146, 0, 143, 7, 139,3,
138,1, 137,1, 132,1, 130,9, 128,2, 128,1, 117,4, 116,6, 89,5 (d, J = 239,2 Hz), 21,6, 21, 1, 17,6, 16,89, 16, 82. FT-IR (KBr) : 3039, 2975, 2962, 1590, 1492, 1450, 1066, 1037, 1008.
Exemplo 14
Preparação de 17-propionato de fluticasona em diclorometano utilizando tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio como reagente [0057]
[0058] Dissolveu-se o ácido 17-propionato carbotóico (100 mg, 0,21 mmol) do exemplo 4 em diclorometano (7 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se carbonato de césio (0,041 mg, 0,6 eq) e tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio (131 mg, 1,5 eq). A mistura reacional foi agitada durante a noite e depois extinta com água (5 ml). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3x3 mL). A fase orgânica combinada foi seca com MgSCb anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 1:1) e foi cristalizado a partir de acetato de etilo e hexano para originar 0,085 g (79%) do produto desejado como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do propionato de fluticasona.
Exemplo 15
Preparação de 17-propionato de fluticasona em diclorometano utilizando tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil) (fluorometil)(fenil)sulfónio como reagente [0059]
[0059] Dissolveu-se o ácido 17-propionato carbotóico (0,100 g, 0,21 mmol) do exemplo 3 em CH2CI2 (1,4 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (0,041 g, 0,6 eq) e tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio (0,131 g, 1,5 eq) do exemplo 3. A mistura reacional foi agitada durante a noite, extinta com água (5 mL) e extraída com CH2CI2 (3x3 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh anidro) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo hexano 1: 1) e depois cristalizou-se a partir de acetato de etilo e hexano para originar 0,092 g (87%) do produto desejado como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do propionato de fluticasona.
Exemplo 16
Preparação de 17-propionato de fluticasona em diclorometano utilizando triflato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio como reagente [0061]
[0061] Dissolveu-se o ácido 17-propionato carbotóico (0,5 g, 1,07 mmol) do exemplo 12 em diclorometano (7 mL). Adicionou-se carbonato de césio (208,6 mg, 0,6 eq) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se triftalato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) (p-tolil)sulfónio (700,28 mg, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa. Adicionou-se heptano (25 mL) e a suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos à mesma temperatura. 0 sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C. Obtiveram-se 1,71 g de produto. O produto foi recristalizado numa mistura de acetona e água. Os sais são purgados durante esta
Exemplo 17 recristalização. Obteve-se 0,530 g do produto desejado como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do propionato de fluticasona.
Preparação de 17-propionato de fluticasona em diclorometano utilizando tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio como reagente [0063]
[0064] Diss olveu-se o ácido 17-propionato carbotóico (0,5 g, 1,07 mmol) do exemplo 13 em diclorometano (7 mL). Adicionou-se carbonato de césio (208,6 mg, 0,6 eq) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio (600,61 mg, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa e adicionou-se, então, heptano (20 mL) . A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos. O sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C. Obteve-se, então, 0,85 g de produto. 0 produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e água. Os sais são purgados durante esta recristalização. Obteve-se 0,41 g de produto como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do propionato de fluticasona.
Exemplo 18
Preparação de 17-furoato de fluticasona em diclorometano utilizando tetrafluoroborato(2,5-dimetilfenil) (fluorometil)(fenil)sulfónio como reagente [0065]
[0066] O ácido 17-furoato carbotóico (0,100 g, 0,20 mmol) foi suspenso em CH2CI2 (1,4 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (0,039 g, 0,55 eq) e tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil) (fenil) sulfónio do exemplo 4 (0,111 g, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada durante a noite, extinta com água (5 mL) e extraída com CH2CI2 (3x3 mL) . A fase orgânica combinada foi seca com MgSCb anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 1:1) e cristalizado a partir de diclorometano e hexano para originar 0,076 g (76%) do produto desejado como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do furoato de fluticasona.
Exemplo 19
Preparação de 17-furoato de fluticasona em diclorometano utilizando tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio como reagente [0067]
[0068] O ácido 17-furoato carbotóico (0,100 g, 0,20 mmol) foi suspenso em CH2CI2 (1,4 mL) à temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (0,039 g, 0,55 eq) e tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil) (fenil) sulfónio do exemplo 3 (0,111 g, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada durante a noite, extinta com água (5 mL) e extraída com CH2CI2 (3x3 mL) . A fase orgânica combinada foi seca com MgSCb anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 1:1) e cristalizado a partir de diclorometano e hexano para originar 0,088 g (83%) do produto desejado como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do furoato de fluticasona.
Exemplo 20
Preparação de 17-furoato de fluticasona em diclorometano utilizando triflato(fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) (p-tolil)sulfónio como reagente [0069]
[0070] 0 ácido 17-propionato carbotóico (0,5 g, 989 mmol) foi suspenso em diclorometano (7 mL) . Adicionou-se carbonato de césio (193,35 mg, 0,6 eq) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se triflato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio do exemplo 12 (649,0 mg, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada à temperatura (mL) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos à mesma temperatura. O sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C. O produto (1,6 g) foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e água. Os sais são purgados durante esta recristalização. Obteve-se 0,46 g de produto como um sólido branco. Os espetros de 1H-RMN e 13C-RMN eram idênticos aos do furoato de fluticasona.
Exemplo 21
Preparação de monoclorometilfenilsulfóxido a partir de sulfureto de metilfenilo isolando cada intermediário [0071]
1) Preparação de sulfureto de fenilclorometilo a partir de sulfureto de metilfenilo (composto VII) [0072] Diluiu-se sulfureto de metilfenilo (100 g, 805,13 mmol) em clorobenzeno (602 mL) . Adicionou-se N-Cloro Succinimida (NCS) (112,89 g, 845,39 mmol) em pequenas porções mantendo a temperatura entre 35 °C e 45 °C, sob atmosfera de árgon. Após 3 horas, a suspensão formada foi filtrada e lavada com clorobenzeno (50 mL). O filtrado foi lavado com água (3 x 300 mL). A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto em bruto foi purificado por destilação para originar 98 g (77%) do produto desejado como óleo amarelo (p.e.: 62 °C a 40 Pa). 2) Preparação de clorometilfenilsulfóxido (composto VIII) [0073] Dissolveu-se sulfureto de fenilclorometilo (3 g, 18,9 mmol) numa mistura de metanol (15 mL) e água (3 mL) . A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. Adicionou-se NBS (4,04 g, 1,2 eq) em pequenas porções, mantendo o mesmo intervalo de temperatura. A mistura reacional foi agitada dentro do mesmo intervalo de temperatura até a reação estar completa. Posteriormente, a mistura reacional foi extinta pela adição de solução de Na2SC>3 (10%, 15 mL) . O pH da mistura reacional foi ajustado
para um valor entre 7 e 8, com solução saturada de NaHCCt. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca com MgSCb anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de média pressão (acetato de etilo/hexano 2:8) para originar 1,381 g (42%) do produto desejado como um líquido incolor. 3Η RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,71-7,69 (2H, m) , 7,57-7,56 (3H, m) , 4,41 (2H, ABQ, J = 10,8 Hz). 13C RMN
(CDCI3, 100 MHz): δ 140, 8, 132,1, 126,3, 124, 8, 61,3. FT-IR (NaCl): 3058, 3004, 2935, 1472, 1444, 1384, 1218, 1085, 1052 cm-1.
Exemplo 22
Preparação de triflato de (clorometil)(fenil)(triflato de 2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio [0074]
[0075] Dissolveu-se clorometilfenilsulfóxido (12 g, 68,71 mmol) do exemplo 21 em éter dietílico seco (100 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (10,3 mL, 1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura entre 5 °C e 0 °C. Após a estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (11,5 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. O sal de triflato precipitado formado foi isolado por filtração e lavado com éter dietilico a 0 °C (50 mL) . Obteve-se 16,18 g (57,4%) do produto desejado como um sólido branco. Pf: 125 - 127 °C. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,90 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,73-7,66 (4H, m) , 6,99 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,94 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,28 (3H, s) . 13C RMN (CDCls, 100 MHz): δ 144,2, 139,1, 138,8, 137,2, 134,8, 131,4, 130,8, 127,5, 123,0, 116,9, 52,4, 20,9, 17,6, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3023, 2954, 1710, 1585, 1479, 1448, 1276, 1245, 1159, 1029 cm-1.
Exemplo 23
Preparação de tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio [0076]
[0077] Dissolveu-se sal de triflato (6 g) do exemplo 22 em diclorometano (30 mL). A solução foi lavada com solução de NaBF4 (1M, 5x 80 mL e 2x 50 mL) . A camada orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio e concentrada até à secura. Obteve-se 4,61 g de sólido branco. (Rendimento: 76,8% m/m) ; Pf: 171 - 172 °C. !H RMN (CDCls, 400 MHz): δ 7,86 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,74-7,61 (4H, m) , 5,82 (1H, d, J = 11,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 11,3 Hz), 2,51 (3H, s) , 2,42 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,28 (3H, s) . 13C RMN (CDCls, 100 MHz): δ 144,2, 139,1, 138,9, 137,2, 134,8, 131,5, 130,7, 127,4, 122,8, 116,6, 52,1, 20,9, 17,5, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3099, 3058, 2989, 1581, 1469, 1448, 1409, 1286, 1222, 1056 cm-1.
Exemplo 24
Preparação do triflato de (clorometil)(3,4- dimetilfenil)(fenil)sulfónio [0078]
[0079] Dissolveu-se clorometilfenilsulfóxido (300 mg, 1,94 mmol) do exemplo 21 em éter dietilico seco (7,5 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se O-Xileno (227 mg, 1,1 eq) à solução anterior e a mistura foi arrefecida até a temperatura abaixo de -60 °C. Depois de estabilizar a temperatura, o adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,326 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. 0 sal de triflato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico a 0 °C (50 mL). Obteve-se 0,602 g (75%) do produto desejado como um sólido oleoso. !H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 7,93 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,74-7,65 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,86 (2H, s), 2,35 (6H, s) . 13C RMN (CDCls, 100 MHz): δ 146,0, 141,3, 135, 1, 132,0, 132,6, 131,6, 131,4, 130,9, 128,6, 122,5, 121,5, 118,3, 117,7, 52,3, 20,0, 19,7. FT-IR (NaCl): 3023, 2956, 1483, 1448, 1226, 1027 cm-1.
Exemplo 25
Preparação do triflato de (clorometil)(2,5- dimetilfenil)(fenil)sulfónio [0080]
[0081] Dissolveu-se clorometilfenilsulfóxido (300 mg, 1,94 mmol) do exemplo 21 em éter dietílico seco (7,5 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se p-Xileno (227 mg, 1,1 eq) à solução anterior e a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Após a estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,326 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. 0 sal de triflato precipitado formado foi isolado por filtração e lavado com éter dietílico frio a 0 °C.
Obteve-se 602 mg (75%) do produto desejado como um sólido oleoso após aquecimento à temperatura ambiente. 3H RMN (CDC13, 400 MHz): δ 7,91 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,85 (1H, s), 7,73-7,64 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,97 (2H, s), 2,52 (3H, s), 2,44 (3H, s) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 140,3, 138,6, 136,1, 135, 1, 132.7, 131,5, 131,0, 129,3, 122,2, 121,8, 120,3, 118,7, 51,6, 20.7, 19,3. FT-IR (NaCl): 3025, 2956, 1494, 1448, 1251, 1168, 102 9 cm-1.
Exemplo 2 6
Preparação do triflato de (clorometilo)(isopropilfenil)(fenil)sulfónio [0082]
[0083] Dissolveu-se clorometilfenilsulfóxido (170 mg, 1,1 mmol) do exemplo 21 em éter dietílico seco (5 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se cumeno (145 mg, 1,1 eq) à solução anterior e a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Depois de estabilizar a temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,184 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. O sal de triflato laranja precipitado foi rapidamente filtrado a -60 °C produzindo 0,399 g como óleo viscoso laranja após o aquecimento à temperatura ambiente, que era uma mistura por RMN de protão.
Exemplo 27
Preparação de triflato de (4-(terc-butil)fenil) (clorometil)(fenil)sulfónio [0084]
[0085] Dissolveu-se clorometilfenilsulfóxido (200 mg, 1,29 mmol) do exemplo 21 em éter dietílico seco (7,5 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se terc-butil benzeno (0,191 g, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Após a estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,217 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. 0 sal de triflato laranja precipitado foi rapidamente filtrado a -60 °C proporcionando 0,487 g como óleo viscoso vermelho após o aquecimento à temperatura ambiente, que era uma mistura por RMN de protão.
Exemplo representativo 28 - não está dentro do âmbito da invenção
Preparação de triflato de (clorometil)(naftalen-2- il)(fenil)sulfónio [0086]
[0087] Dissolveu-se clorometilfenilsulfóxido (200 mg, 1,29 mmol) do exemplo 21 em éter dietilico seco (7,5 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se naftaleno (0,182 g, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de - 60 °C. Após a estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,217 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. Após 4 h a -60 °C, o sal de triflato verde precipitado foi rapidamente filtrado a -60 °C, proporcionando 0,402 g (71%) de um sólido oleoso após o aquecimento à temperatura ambiente. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,25 (2H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,01-7,97 (4H, m) , 7, 83-7,62 (5H, m) , 6,10 (2H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 136, 0, 135, 2, 134,3, 131,6, 131,4, 131,1, 131,0, 130,1, 129,7, 126,6, 121,8, 121,6, 117,2, 52,1. FT- IR (NaCl) : 3016, 2948, 1259, 1226, 1170, 1029, 912 cm-1.
Exemplo 2 9
Preparação de 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenzeno a partir de sulfureto de p-tolilmetilo isolando cada intermediário [0088]
Composto IX Composto X 1) Preparação de sulfureto de (p-tolil)(clorometilo) (composto IX) [0089] 0 sulfureto de p-tolilmetilo (75 g, 542,27 mmol) foi diluído em clorobenzeno (452 mL). Adicionou-se N-Cloro Succinimida (NCS) (76,07 g, 1,05 eq) em pequenas porções mantendo a temperatura entre 35 °C e 45 °C, sob atmosfera de árgon. A mistura reacional foi agitada dentro do mesmo intervalo de temperatura até a reação estar completa. Posteriormente, um sólido fica separado da solução. A suspensão foi filtrada e lavou-se o sólido com clorobenzeno (50 ml). O filtrado foi lavado com água (3 x 225 mL). A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio anidro e concentrada. O produto em bruto foi purificado por destilação para originar 102,68 g (100%) do produto desejado como óleo amarelo (p.e. : 96 °C a 40 Pa) . 2) Preparação de 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenzeno (composto X) [0090] Adicionou-se sulfureto de (p-tolil)(clorometilo) (10 g, 57,91 mmol) a uma mistura de metanol (50 mL) e água (10 mL). A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura entre 0 °C e 5 °C. Adicionou-se NBS (12,37 g, 1,2 eq) em pequenas porções, mantendo o mesmo intervalo de temperatura. A mistura reacional foi agitada dentro do mesmo intervalo de temperatura até a reação estar completa. Posteriormente, a mistura reacional foi extinta pela adição de Na2SC>3 (10%, 30 mL) . O pH da mistura reacional foi ajustado para um valor entre 7 e 8, com solução saturada de NaHCCç. A mistura foi concentrada sob vácuo a uma temperatura entre 20 °C e 25 °C e depois extraída com diclorometano (40 mL, 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (2x 60 ml) e concentrada a 1/3 do volume. Adicionou-se heptano (10 mL) e depois removeu-se por destilação. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (acetato de etilo/hexano 30:70) para originar 9,78 g (89,51%) do produto desejado como um sólido branco.
Exemplo 30
Preparação de triflato de (clorometil) (2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio [0091]
[0092] Dissolveu-se 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenzeno (500 mg, 2,65 mmol) do exemplo 29 em éter dietilico seco (5 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se lentamente 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (0,40 mL, 1 eq) à solução anterior e a mistura foi, então, arrefecida a uma temperatura entre 5 °C e 0 °C. Depois de estabilizar a temperatura, adicionou-se anidrido trifluorometanossulfónico (0,45 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. O sal de triflato precipitado foi isolado por filtração e lavado com éter dietilico (5 mL) a 0 °C. Obteve- se 1,12 g (89,74%) do produto desejado como um sólido branco. Pf = 28-30 °C. !H RMN (CDC13, 400 MHz): δ 7,74 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 5,84 (2H, ABQ, J = 10,9 Hz), 2,49 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s). 13C RMN (CDC13, 100 MHz): 5 146,5, 143,9, 139,1, 138,6, 137,0, 132,2, 130,7, 127,1, 52,0, 21,6, 20,8, 17,4, 16,8, 16,7. FT-IR (KBr): 3021, 2956, 1450, 1409, 1288, 1243, 1189, 1164, 1151, 1029 cm-1.
Exemplo 31
Preparação de tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio [0093]
[0094] Dissolveu-se 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenzeno (130 mg, 0,69 mmol) do exemplo 29 em éter dietilico seco (4,5 mL) . Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (102 mg, 1,1 eq). A solução foi arrefecida a uma temperatura abaixo de - 60 °C. Depois de estabilizar a temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0.115 mL, 0.69 mmol) mantendo a mesma temperatura. Após 4 h a -60 °C, adicionou-se uma solução de HBF4 em éter dietilico (54%, 0,168 mL, 1,5 eq). A mistura resultante foi agitada durante 30 min. O sal de tetrafluoroborato precipitado foi rapidamente filtrado a -60 °C, obtendo-se 0,242 g (89%) como um sólido branco. Pf = 224 °C 3H RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,34 (2H, ABQ, J = 9,8
Hz), 2,51 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,26 (3H, s) . 13C RMN (DMSO-de, 100 MHz): δ 145, 8, 142,9, 138,6, 137,3, 137,0, 131,7, 130,8, 126,6, 120,2, 119,3, 51,2, 21,0, 20,4, 17,2, 16,45, 16,43. FT-IR (KBr): 3043, 2967, 1496, 1446, 1407, 1288, 1247, 1220, 1195, 1076, 1049, 1031 CITT1 .
Exemplo 32
Preparação de bromometilfenilsulfóxido a partir de sulfureto de metilfenilo isolando cada intermediário [0095]
1) Preparação de metilfenilsulfóxido (composto XI) [0096] Adicionou-se sulfureto de fenilmetilo (20 g, 161,03
mmol) a uma mistura de metanol (100 mL) e água (20 mL) . Adicionou-se NBS (34,39 g, 1,2 eq) em porções mantendo a temperatura entre 0 0 e 5 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura até a reação estar completa. Depois, a mistura reacional foi extinta pela adição de Na2SC>3 (10%, 60 ml) . O pH da mistura reacional resultante foi ajustado para um valor entre 7 e 8 com solução saturada de NaHCCt. A mistura foi concentrada sob vácuo a uma temperatura entre 20 °C e 25 °C. O resíduo foi extraído com diclorometano (2x 125 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (2 x 125 mL) e concentrada a 1/3 do volume. Adicionou-se heptano (20 mL) e depois removeu-se por destilação para originar 21,64 g (95,9%) do produto desejado como um óleo incolor. 2) Preparação de bromometilfenilsulfóxido (composto XII) [0097] Dissolveu-se metilfenilsulfóxido (21,644 g, 154,4 mmol) em piridina anidra (27,4 mL, 2,2 eq) e acetonitrilo seco (100 mL) . A solução foi arrefecida a -40 °C sob atmosfera de árgon. Adicionou-se lentamente uma solução de bromo (49,4 g, 2 eq) em acetonitrilo seco (50 mL), mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada a -40 °C durante lh e depois durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com Na2S2C>3 20%, seca sobre Na2SC>4 anidro e concentrada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (acetato de etilo:hexano 20:80) para originar 16,989 g de óleo amarelo (rendimento 49%).
Exemplo 33
Preparação do triflato de (bromometil) (fenil) (2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio [0098]
[0099] Dissolveu-se bromometilfenilsulfóxido (500 mg, 2,29 mmol) do exemplo 32 em éter dietílico seco (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (339 mg, 1,09 eq) à solução anterior e a mistura foi, então, arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Após estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,385 ml, 1,0 eq) , mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. O sal de triflato precipitado formado foi isolado por filtração, lavado com éter dietilico a 0 °C e seco sob vácuo. Foram obtidos 0,779 g (70%) do produto desejado como um sólido branco. Pf: 115 - 116 °C. ΤΗ RMN (CDCls, 400 MHz): δ 7,93 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,71-7,64 (4H, m), 5,80 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,69 (1H, d, J = 10,0 Hz), 2,51 (3H, s) , 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s) . 13C RMN (CDCls, 100 MHz): δ 144,1, 139,0, 138,9, 137,0, 131,4, 130,6, 127,1, 124,3, 118,0, 35,2, 20,8, 17,5, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3075, 3018, 2946, 1481, 1452, 1392, 1263, 1222, 1197, 1159, 1031 cm-1.
Exemplo 34
Preparação de tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio [0100]
[0101] Dissolveu-se bromometilfenilsulfóxido (1 g, 4,58 mmol) do exemplo 32 em éter dietilico seco (30 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (0,678 g, 1,09 eq) à solução anterior e depois a a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Após estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,77 mL, 1 eq) , mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reação estar completa. Após 3 horas a -60 °C, adicionou-se HBF4 em éter dietilico (54%, 1,11 mL, 1,75 eq) . A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetrafluoroborato precipitado formado foi isolado por filtração e seco sob vácuo. Obteve-se 1,24 g (62%) do produto desejado como um sólido branco. Pf: 140 - 142 °C. ΤΗ RMN (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,72-7,65 (4H, m) , 5,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,55 (1H, d, J = 10,1 Hz), 2,51 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s) . 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 144,2, 139,08, 139,02, 137,0, 134,8, 131,5, 130,5, 126,9, 124,1, 117,8, 34,9, 20,8, 17,5, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3000, 2913, 2852, 2775, 1635, 1579, 1465, 1444, 1402, 1280, 1029 cm-1.
Exemplo 35
Preparação de 1-((bromometil)sulfinil)-4-metilbenzeno a partir de l-metil-4-(metilsulfinil)benzeno [0102]
[0103] Dissolveu-se l-metil-4-(metilsulfinil)benzeno (0,814 g, 5,28 mmol) em piridina (0,939 mL, 2,2 eq) e acetonitrilo (21 mL) . A solução resultante foi arrefecida a -40 °C.
Adicionou-se lentamente uma solução de bromo (1,7 g, 10,56 mmol) em acetonitrilo (10 mL) mantendo a mesma temperatura. A mistura reacional foi agitada a -40 °C durante 1 h, e depois durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e solução aquosa ee Na2S2C>3 (20%, 10 mL) a 0 °C. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com HC1 10% (15 mL) e depois com NaHCCb saturado (15 mL) . A fase orgânica resultante foi seca com Na2SC>4 anidro e concentrada para originar 1,109 g do produto desejado (90%) como um sólido branco. Pf: 46 - 47 °C. 3Η RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 4,28 (2H, ABQ, J = 10,0 Hz), 2,43 (3H, s). 13C RMN (CDCI3,
100 MHz): δ 142,8, 138,3, 130,0, 124,8, 48,9, 21,5. FT-IR (KBr) : 3027, 2939, 1594, 1492, 1353, 1176, 1105, 1041, 1016 cm-1.
Exemplo 36
Preparação de tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio [0104]
[0105] Dissolveu-se 1-((bromometil)sulfinil)-4-metilbenzeno (200 mg, 0,86 mmol) do exemplo 35 em éter dietílico seco (6 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (0,127 g, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Após a estabilização da temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,145 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. Após 30 minutos, adicionou- se HBF4 em éter dietílico (54%, 0,209 mL, 1,5 eq) . A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetrafluoroborato precipitado foi isolado por filtração e seco sob vácuo. Foram obtidos 0,309 g (82%) do produto desejado como um sólido branco. Pf: 238 °C. RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,8 (2H, ABQ, J = 9,08 Hz), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,25 (3H, s). 13C RMN (DMSO-de, 100 MHz): δ 145, 7, 142,8, 138,4, 137,3, 136,8, 131,6, 130,6, 126,2, 121,4, 120,5, 35,0, 20,9, 20,4, 17,1, 16,4. FT-IR (KBr): 3048, 2967, 1494, 1446, 1392, 1284, 1261, 1218, 1195, 1085, 1051, 1031, 862 cm-1.
Exemplo 37
Preparação de triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio [0106]
[0107] Dissolveu-se 1-((bromometil)sulfinil)-4-metilbenzeno (200 mg, 0,86 mmol) do exemplo 35 em éter dietílico seco (6 mL) sob atmosfera de árgon. Adicionou-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeno (0,127 g, 1,1 eq) à solução anterior e depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura abaixo de -60 °C. Depois de estabilizar a temperatura abaixo de -60 °C, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometanossulfónico (0,145 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. Após 4 horas a -60 °C, o sal de triflato precipitado foi isolado por filtração e seco sob vácuo. Obteve-se 0,358 g (83%) do produto desejado como um sólido branco. Pf: 136 - 138 °C. ΤΗ RMN (CDC13, 400 MHz): δ 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,69 (2H, ABQ, J = 10,0 Hz), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 2,26 (3H, s). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): δ 146,5, 143,9, 138,9, 138,8, 136,7, 132,2, 130,6, 126,9, 120,4, 118,5, 35,2, 21,6, 20,8, 17,4, 16,88, 16,81. FT-IR (KBr): 3027, 2954, 1492, 1450, 1400, 1288, 1245, 1220, 1162, 1147, 1027 cm-1.
Exemplo 38
Preparação de etabonato (17-etoxicarboniloxi-ll-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octa-hidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato) de loteprednol a partir de ácido 17-etoxicarboniloxi-ll-hidroxi-10,13- dimetil-3-oxo-7,8, 9,11,12,14,15,16-octa-hidro-6H- ciclopenta[a] enantreno-17-carboxílico utilizando um sal de triflato de (clorometilo)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfónio como reagente [0108]
[0109] 0 ácido 17-etoxicarboniloxi-l1-hidroxi-l0 , 13- dimetil-3-oxo-7,8, 9,11,12,14,15,16-octa-hidro-6H- ciclopenta[a] enantreno-17-carboxílico (2 g, 4,78 mmol) do exemplo 22 foi suspenso em acetonitrilo (20 mL). Adicionou-se carbonato de césio (942,08 mg, 0,6 eg) . A suspensão resultante foi agitada durante 75 minutos a 35 °C. Adicionou-se sal triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio do exemplo 22 (2,76 g, 1,27 eq). A suspensão foi agitada a 35 °C até a reação estar completa. Adicionou-se água (50 mL) à suspensão e depois arrefeceu-se a suspensão a 0 °C. O sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C (3,31 g) . O sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e água (1,86 g; 93% m/m) . Os sais são purgados durante esta recristalização.
Exemplo 39
Preparação de etabonato (17-etoxicarboniloxi-ll-hidroxi-10,13-dimet11-3-0X0-7,8,9,11,12,14,15,16-octa-hidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato) de loteprednol a partir de ácido 17-etoxicarboniloxi-ll-hidroxi-10,13- dimet 11-3-0X0-7,8,9,11,12,14,15,16-octa-hidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico utilizando o sal de tetrafluoroborato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio [0110]
[0111] 0 ácido 17-etoxicarboniloxi-l1-hidroxi-l0,13- dimetil-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octa-hidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxílico (2 g, 4,78 mmol) foi suspenso em acetonitrilo (20 mL). Adicionou-se carbonato de césio (942.08 mg, 0,6 eg) . A suspensão resultante foi agitada durante 75 minutos a 35 °C. Adicionou-se tetrafluoroborato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,5-tetrametilfenil) suitdnio do exemplo 23 (2,73 g, 1,27 eq). A suspensão foi agitada a 35
°C até a reação estar completa. Adicionou-se água (50 mL) à suspensão e depois a suspensão foi arrefecida a 0 °C. O sólido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C (3,70 g). O sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e água (2,70 g; 135% m/m) . Os sais são purgados durante esta recristalização.
Exemplo 40
Preparação de propionato de (6S, 9R, 16R, 17R)-17-(((clorometil)tio)carbonil)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo utilizando triflato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio como reagente [0112]
[0113] Dissolveu-se 2,5 g (5,34 mmol) de ácido carbotóico 17-propionato em diclorometano (25 mL). Adicionou-se carbonato de césio (1,74 g, 1,0 eq) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se triflato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio do exemplo 22 (3,53 g, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa. A mistura foi adicionada a heptano (100 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi isolado por filtração, lavado com heptano (10 mL) e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C. O produto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e água. Os sais são purgados durante esta recristalização. Obteve-se 2,30 g de produto sob a forma de um sólido branco.
Exemplo 41
Preparação de furan-2-carboxilato de (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-(((clorometil)tio)carbonil)-6,9-difluoro-ll-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo usando triftalato de (trimetil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfónio como reagente [0114]
[0115] 2,5 g (4,95 mmol) de ácido 17-furoato carbotóico foram suspensos em diclorometano (25 mL) . Adicionou-se carbonato de césio (1,61 g, 1,0 eq) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-
tetrametilfenil)sulfónio do exemplo 22 (3,26 g, 1,5 eq) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente até a reação estar completa. A mistura foi adicionada a heptano (100 mL). A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sólido foi isolado por filtração, lavado com heptano (10 mL) e seco sob vácuo a uma temperatura abaixo de 35 °C. O produto foi recristalizado a partir de uma mistura de metanol e água. Os sais são purgados durante esta recristalização. Obtiveram-se 2,20 g de produto sob a forma de um sólido branco.
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto de fórmula AFórmula A selecionado do grupo que consiste em: tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p- tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil) (isopropilfenil) (p- tolil)sulfónio; triflato de (terc-butil)fenil) (fluorometil) (p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (tert-butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (fluorometil) (2,3,4,5-tetrametilfenil) (p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil) (fenilo) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(3,4- dimetilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(2,5- dimetilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (4-(terc- butil)fenil)(clorometil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (bromometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio; e triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio.
- 2. Processo para a preparação de um composto orgânico monohalometilado biologicamente ativo que contém uma unidade "CH2X", cujo processo compreende o passo de monohalometilação, em que o reagente monohalometilante utilizado é um composto de fórmula A de acordo com a reivindicação 1.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o passo de monohalometilação compreende um solvente orgânico.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o solvente é selecionado entre o grupo que consiste em acetonitrilo, heptano, hexano, cicloexano, éter metil terc-butilico (MTBE), dimetilf ormamida (DMF) , tolueno, 1,2-diclorometano, a, a, CC-trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF), metil-THF, 1,2-dimetoxietano e misturas destes.
- 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que o passo de monohalometilação compreende uma base.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que a base é uma base fraca.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a base é um carbonato.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que a base é selecionada entre o grupo que consiste em carbonato de césio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, e misturas destes.
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a base é carbonato de césio.
- 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula A, selecionado entre o grupo que consiste em tetrafluoroborato de (3,4— dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p- tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil) (isopropilfenil) (p- tolil)sulfónio; triflato de (terc-butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (tert-butil)fenil) (fluorometil) (p-tolil)sulfónio; triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p- tolil) sulfónio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil)(fenilo)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(3,4- dimetilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(2,5- dimetilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil)sulfónio; triflato de (4-(terc- butil)fenil)(clorometil)(fenil)sulfónio; triflato de (clorometil) (2,3,4,5-tetrametilfenil) (p-tolil)sulfónio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio; triflato de (bromometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (bromometil) (fenil) (2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfónio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio; e triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfónio. em que o processo compreende o passo de preparação de um composto de fórmula E ou F:Fórmula E Em que: • Rl, R2, R3, R4, R5 são selecionados individualmente entre H, alquilo, arilo, alcinilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, alcoxi, nitro, halogéneo ou amino; ou são selecionados entre H, alquilo em C1-C10, arilo, alquinilo em Ci-Cio, alcenilo em C1-C10, cicloalquilo em C1-C10, cicloalcenilo em C1-C10, alcoxi em C1-C10, nitro, halogénio ou amino; e • X = F, Cl, Br, I, ésteres de sulfonato, ésteres de fosfato; ouFórmula F Em que: • R12 = resina, naftaleno ou naftaleno substituído • X = F, Cl, Br, I, ésteres de sulfonato, ou um éster de fosfato; e • converter o composto num composto da fórmula A.
- 11. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para fabrico de um composto orgânico monohalometilado biologicamente ativo gue contém uma unidade "CH2X".
- 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, em que o composto orgânico monohalometilado biologicamente ativo que contém uma unidade "CH2X" é selecionado entre: propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, etabonato de loteprednol.
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