PT2646043T - Novos derivados ciclosporina para o tratamento e prevenção de uma infeção viral - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"NOVOS DERIVADOS CICLOSPORINA PARA O TRATAMENTO E PREVENÇÃO DE UMA INFEÇÃO VIRAL" A invenção refere-se a novos derivados ciclosporina, suas composições farmacêuticas que os compreendem e métodos para o tratamento ou prevenção de uma infeção virai utilizando os mesmos.
Antecedentes da Invenção
Ciclosporinas de ocorrência natural são undecapéptidos poli-N-metilados, cíclicos isolados de fungos. A ciclosporina A tem atividade imunossupressora e tem sido utilizada desde há quase 40 anos para prevenir rejeição em recetores de transplantas do rim, coração e fígado. Tem propriedades anti-inflamatórias e é útil para o tratamento de artrite reumatoide, psoríase grave, uveíte de Behget e doença de olho seco. Além disso, é útil para o tratamento de colite ulcerativa grave, doença de Crohn, alopecia areata, anemia aplástica, queratite estromal pelo HSV-1, lúpus eritematoso sistémico e nefrite lúpica grave.
Foi descoberta a atividade anti-HIV da ciclosporina A (Klatzmann, D., et al., 1986, C R Acad. Sci. III, 303(9): 343-8; Wainberg, M. A., et al., 1988, Blood, 72, 1904-10; Luban, J., et al., 1993, Cell, 73, 1067-1078). Foi relatado que o seu derivado não imunossupressor, NIM-811, tem atividade potente anti-HIV, devido à sua capacidade de inibir a ciclofilina A (Franke, E. K., et al., 1994, Nature, 372, 359-362; Thali, M., et al., 1994, Nature, 372, 363-365;
Gamble, T. R., et al., 1996, Cell, 87, 1157-1159; Rosenwirth B., et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763- 1772) . A ciclosporina A e seus derivados não imunossupressores, tais como NIM-811 (N-MeIle-4-Ciclosporina), Debio-025 e SCY-635, inibem a ciclofilina, que interage com a proteína do HCV NS5B e estimula a sua atividade de ligação a RNA. Em resultado, estes compostos têm uma atividade anti-HCV eficaz (Watashi, K., et ai., 2007, Rev. Med. Virol., 17: 245-252.37; Inoue, K., et ai., 2001, Nippon Rinsho., 59, 1326-30; Inoue, K., et ai., 2003, J. Gastroenterol., 38, 567-72; Watashi, K., et al., 2003, Hepatology, 38, 1282-8; Gaither, L. A., et al., 2010, Virology, 397, 43-55). Presentemente, NIM-811,
Debio-025 e SCY-635 estão a ser submetidos a ensaios clínicos para o tratamento de HCV. NIM-811 e Debio-025 têm uma estrutura química semelhante à ciclosporina A e têm fraco perfil farmacocinético e fraca absorção oral. Além disso, são metabolizados por P450 para indução de interações de fármacos (Lill, J., et al., 2000, Am J Health-Syst Pharm 57, 1579). SCY-635 tem um perfil farmacocinético melhorado e fraca ligação no soro sanguíneo. Além disso, é menos metabolizado pelo P450 e tem baixo potencial de interações fármaco-fármaco. Foi relatado que a atividade anti-HCV (ECso) do SCY-635 in vitro é 0,10 μΜ utilizando o método de ponto final de luciferase desenvolvido por Hopkins, S. et al., 2010, Antimicrob. Agents Chemother., 54, 660-672. No entanto, SCY-635 não é quimicamente estável de acordo com resultados de testes no nosso laboratório. SCY-635 é facilmente convertido no seu diastereoisómero por epimerização, que se espera ter fraca atividade de ligação com ciclofilina e, em resultado, a sua atividade antiviral in vivo pode ser afetada.
Também se verificou que a ciclosporina A e seus derivados não imunossupressores possuem atividade anti-HBV através da inibição de ciclofilinas (Chokshi, S., et al., 2011, Abstract 190 (Apresentações de Posters), 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2011), Berlim, 30 de março-3 de abril; Tian, X. C., et al., 2010, J. Virol., 84, 3373-3381; Xia, W. L., et al.,2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 4, 18-22; Michael, J., et al., 2003, J. Virol., 77, 7713-7719).
Além disso, foi relatado que a Ciclofilina regula ciclos de vida e patogénese de vários vírus, incluindo vírus influenza A, coronavírus da síndrome respiratória aguda grave e vírus vacínia (Castro, A. P., et al., 2003, J. Virol., 77, 9052-9068; Chen, Z., L., et al., 2005, J. Infect. Dis. 191, 755-760; Liu, X. L., et al., 2009, Cell Microbiol., 11, 73 0-74 1) . A ciclosporina A e seu derivado não imunossupressor também possuem tais atividades antivirais.
Foi relatado que N-MeVal-4-Ciclosporina (SDZ 220-384), outro derivado de ciclosporina não imunossupressor, tem atividade biológica semelhante à de NIM-811 (Fliri, H., et al., 1993, Ann. N Y Acad Sei. 696, 47-53; Zenke, G., et al., 1993, Ann N Y Acad Sei. 23; 685: 330-5). O vírus da hepatite C (HCV) é um pequeno RNA vírus (55-65 nm de tamanho) de filamentação simples de sentido positivo, com envelope da família Flaviviridae. O HCV tem uma taxa elevada de replicação e tem uma taxa de mutações excecionalmente elevada. A maior parte das pessoas infetadas com o HCV (cerca de 80%) desenvolvem infeção crónica, persistente. Mais de 4 milhões de americanos foram infetados com o HCV e estima-se que mais de 200 milhões de pessoas estejam cronicamente infetadas em todo o mundo. Estima-se que ocorram cerca de 35 000 novos casos de hepatite C nos Estados Unidos anualmente. A infeção pelo HCV é responsável por cerca de 50% de todas as doenças crónicas do figado, 30% de todos os transplantes do figado e 30% de todas as cirroses, doenças do figado em fase terminal e cancros do figado nos E.U.A. A combinação peg-interferão e ribavirina é o tratamento padrão para hepatite C crónica mas tem baixa eficácia contra infeção pelo HCV. Recentemente, a FDA aprovou Incivek da Vertex (telaprevir) e Victrelis da Merck (boceprevir) como aditivo para a terapia corrente com interferão/ribavirina para o tratamento de HCV. Ambos os fármacos são inibidores de proteases do HCV e visam o vírus para impedir a sua replicação. No entanto, devido à rápida mutação do HCV, pode desenvolver-se resistência a fármacos para os novos fármacos num curto período de tempo. É necessária uma terapêutica eficaz para o tratamento do HCV. O vírus da Hepatite B (HBV) é um DNA vírus de 42 nm parcialmente de filamentação dupla, composto por um cerne nucleocapsídico de 27 nm (HBcAg), rodeado por um envelope de lipoproteína externo que contém o antigénio de superfície (HBsAg). Cerca de um quarto da população mundial, mais de 2 mil milhões de pessoas, foi infetada com o vírus da hepatite B. Esta estimativa inclui 350 milhões de portadores crónicos do vírus. A doença causou epidemia em partes da Ásia e África e é endémica na China. A hepatite B crónica irá causar cirrose do fígado e cancro do fígado - uma doença fatal com resposta muito fraca à quimioterapia corrente. Apesar de a infeção poder ser prevenida por vacinação e a carga e replicação do HBV poderem ser reduzidas pelos fármacos antivirais correntes lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka) e entecavir (Baraclude) e os dois moduladores do sistema imunológico interferão alfa-2a e interferão alfa-2a PEGuilado (Pegasys), nenhum dos fármacos disponíveis consegue eliminar a infeção. Continua a ser necessária uma terapêutica eficaz para o tratamento ou prevenção de infeção pelo HBV.
Os derivados de ciclosporinas não imunossupressores ligam-se à ciclofilina, uma família de proteínas hospedeiras que catalisam a isomerização peptidilo-prolilo cis-trans no dobramento de proteínas, que é crucial para o processamento, maturação das proteínas virais para a replicação virai. Também é diferente para fármacos anti-HIV e anti-HCV correntes, as vantagens de visar cofatores hospedeiros-ciclofilinas por derivados de ciclosporina é a presumida maior barreira genética ao desenvolvimento de resistência (Rosenwirth, B., et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772; Tang, H. L. et al., 2010, Viruses, 2, 1621- 1634; Hopkins, S. et al., 2010, Apresentação Oral, "Scynexis's SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCV Treatment", o 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010), Viena, Áustria, 14-18 de abril) . Os derivados de ciclosporina afetam um alvo novo - ciclofilina, e, consequentemente, representam um novo mecanismo de ação contra o HCV.
As ciclofilinas são uma família de enzimas que auxiliam o dobramento e transporte de outras proteínas sintetizadas no interior de uma célula. O dobramento ou dobramento incorreto de proteínas desempenha um papel importante na patofisiologia de algumas doenças graves, tais como doenças virais (HCV, HIV e virus herpes simplex), distúrbios do sistema nervoso central (proteção mitocondrial contra acidente vascular cerebral, cérebro traumático e lesão da espinal-medula, Alzheimer, Doença de Parkinson e Doenças de Huntington), doenças cardiovasculares (lesão de reperfusão em enfarte do miocárdio, ataque cardíaco e falha cardíaca crónica), cancro, inflamação (inflamação respiratória, asma, artrite reumatoide, doença do olho seco) e incluindo doença inflamatória do intestino (Doença de Crohn e Colite Ulcerativa), dermatite atópica, tratamento antifúngico e antiparasitário, crescimento do cabelo, bem como obesidade, diabetes, distrofia muscular e enteropatia induzida por NSAID.
Os derivados de ciclosporina visam ciclofilina e podem desempenhar um papel crucial no tratamento destas doenças. A menos que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o significado habitualmente compreendido pelo profissional da área à qual pertence esta invenção. Apesar de métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos no presente documento poderem ser empregues na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se pretende que sejam limitadores.
Resumo da Invenção
Num aspeto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I):
(I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Rs é n-butilo, (E)-but-2-enilo ou
R.2 é etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo ou n-propilo; W é 0 ou S; R3 é: (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos FU que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2~fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo; R.7 é
Rs é: H; (Ci-Cô) alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, arilo (por exemplo, fenilo), (CH2)pORa, 0(CH2)m0H, 0(CH2)m0(CH2)m0H, 0 (CH2) mNRARB, 0 (CH2)mO (CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2) PNRC (CH2) mNRARB, (CH2) PNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRaRb, (CH2) PC (=0) 0RA; (C2-C6) alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino ; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)PNRARB, (CH2)pC (=0)NRaRb, (CH2)pC (=0)0Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) (Ci-Ce) alquilo, C(=0)0RA, C(=0)NRARB, -NRARB, NRcCH2 (CH2)pNRaRb, NRc[CH2 (CH2) pNRa] mCH2 (CH2)nNRARB, 0 [CH2 (CH2)pO]mCH2 (CH2) n0RA, 0CH2 (CH2) pNRaRb ou 0 [ CH2 (CH2) p0 ] mCH2 (CH2) nNRARB ; cada ocorrência de Rõ é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), S (Ci-C6) alquilo, SRA, 0RA, 0 (CH2) m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C(=0)0RA, C(=0)NRARB, NRARB, Ο ( CH2 ) itiNRaRb, Ο (CH2) mO (CH2) itiNRaRb, NRc ( CH2 ) itiNRaRb ou NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARe, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (CH2)PORA, (CH2)pNRaRb, (CH2) pC (=0) NRaRb e (CH2)PC(=0)0RA; cada ocorrência de RA e Rb é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-C6) alcinilo; (C3-C7) cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci-C&) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Cõ) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cõ) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocí clico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci — Cô) alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmulas (II) até (V) :
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: l( Λ representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente O ou S; cada R3 é independentemente: (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R4 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, arilo (por exemplo, fenilo) , (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2) m0 (CH2) m0H, (CH2)mNRARB, (CH2)mO (CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2) pNRc (CH2) iuNRaRb, (CH2) pNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRaRb , (CH2)pC(=0)0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com urn ou urn ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo; cada R5 é independentemente: H; (Ci-Cê)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ) alquilo, arilo (por exemplo, fenilo), (CH2)p0Ra, (CH2)m0H, (CH2) m0 (CH2) m0H, (CH2)mNRARB, (CH2) m0 (CH2) mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2)pNRc (CH2) mNRc (CH2)mNRARB, (CH2)PC (=0)NRARB, (CH2)PC (=0) ora; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci~Ce)alquilo, (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0)NRaRb, (CH2) pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) (Ci-Ce) alquilo, C(=0)0Ra, C(=0)NRaRb, -NRaRb, NRcCH2 (CH2)pNRaRb, NRc[CH2 (CH2) pNRa] mCH2 (CH2)nNRARB,
0[CH2 (CH2)P0]mCH2 (CH2)nORA, 0CH2 (CH2) PNRARB OU 0 [ CH2 (CH2) p0 ] mCH2 (CH2) nNRARB ; cada ocorrência de R6 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), S (Ci-Cô) alquilo, SRA, 0RA, 0 (CH2) m0RA, 0 (CH2)rnO (CH2)mORA, C(=0)0RA, C(=0)NRaRb, NRaRb,
0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2)mO (CH2)mNRARB, NRC (CH2) mNRARB OU NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)PNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB e (CH2)pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de Ra e RB é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-Ce) alcenilo ou (C2-C6) alcinilo; (C3-C7) cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci — Cõ) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Cô) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cô) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocí clico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam -N=CH-NRfRf', -N=CMe-NRFRF' ou -NRfC (=NH) NRfRf' ; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci-Cô) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C(=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo; cada ocorrência de Rf e Rf' é independentemente hidrogénio, (Ci-Ce) alquilo, fenilo, benzilo, ou Rf e Rf', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; m é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e n é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Ainda noutro aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto como descrito no presente documento e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto adicional, a presente invenção proporciona um composto para utilização no tratamento ou prevenção de uma infeção virai, infeção pelo virus da hepatite C ou infeção pelo HIV numa espécie de mamífero.
Descrição Pormenorizada da Invenção
Definições
As seguintes são definições de termos usados na presente especificação. A definição inicial proporcionada para um grupo ou termo no presente documento aplica-se a esse grupo ou termo ao longo da presente especificação individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que indicado de outro modo.
Os termos "alquilo" e "alq" referem-se a um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada que contém 1 até 12 átomos de carbono, preferencialmente 1 até 6 átomos de carbono. Grupos "alquilo" exemplificativos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e semelhantes. 0 termo " (C1-C4)alquilo" refere-se a um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada que contém 1 até 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo e isobutilo. 0 termo " (Ci-Cõ)alquilo" refere-se a um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada que contém 1 até 6 átomos de carbono, tal como n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, para além dos exemplificados para " (C1-C4)alquilo". "Alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P (=0) 2Re, S (=0) 20Re, P (=0) 20Re, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S (=0) 2NRbRc, P (=0) 2NRbRc, C(=0)0Rd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, OC (=0) Ra, 0C(=0)NRbRc, NRbC (=0) 0Re, NRdC (=0) NRbRc, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC(=0)Ra OU NRbP (=0) 2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Nos substituintes exemplificativos acima mencionados, os próprios grupos tais como alquilo, cicloalquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalcenilo, heterociclo e arilo podem estar opcionalmente substituídos. 0 termo "alcenilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém 2 até 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplificativos de tais grupos incluem etenilo ou alilo. 0 termo "C2-C6 alcenilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém 2 até 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como etilenilo, propenilo, 2-propenilo, (E)-but-2-enilo, {Z)-but-2-enilo, 2-meti(E)-but-2-enilo, 2-meti(Z)-but-2-enilo, 2,3-dimeti-but-2-enilo, (Z) -pent-2-enilo, {E)-pent-1-enilo, (Z)-hex-l-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-l-enilo, (E)-hex-l-enilo, (F)-hex-3-enilo, (E)-hex-3-enilo e (E)-hex-1,3-dienilo. "Alcenilo substituído" refere-se a um grupo alcenilo substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P (=0) 2Re, S (=0) 20Re, P (=0) 20Re, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S (=0) 2NRbRc, P (=0) 2NRbRc, C (=0) 0Rd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, 0C(=0)Ra, 0C(=0)NRbRc, NRbC(=0)0Re, NRdC (=0) NRbRc, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC (=0) Ra ou NRbP(=0)2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Os próprios substituintes exemplificativos podem estar opcionalmente substituídos. 0 termo "alcinilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém 2 até 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Um exemplo de tais grupos inclui etinilo. 0 termo "C2-C6 alcinilo" refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém 2 até 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como etinilo, prop-l-inilo, prop-2-inilo, but-l-inilo, but-2-inilo, pent-l-inilo, pent-2-inilo, hex-l-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo. "Alcinilo substituído" refere-se a um grupo alcinilo substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)20Re, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP (=0) 2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc, C(=0)0Rd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, 0C(=0)Ra, 0C(=0) NRbRc, NRbC(=0)0Re, NRdC (=0) NRbRc, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC(=0)Ra ou NRbP (=0) 2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Os próprios substituintes exemplificativos podem estar opcionalmente substituídos. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico totalmente saturado que contém 1 até 4 anéis e 3 até 8 carbonos por anel. "C3-C7 cicloalquilo" refere-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. "Cicloalquilo substituído" refere-se a um grupo cicloalquilo substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S (=0)20Re, P (=0) 20Re, NRbRc, NRbS (=0) 2Re, NRbP (=0) 2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc, C(=0)0Rd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, 0C(=0)Ra, 0C(=0) NRbRc, NRbC (=0) 0Re, NRdC (=0) NRbRc, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC(=0)Ra OU NRbP (=0) 2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Os próprios substituintes exemplificativos podem estar opcionalmente substituídos. Substituintes exemplificativos também incluem com substituintes cíclicos com ligação espiro ou fundidos, especialmente cicloalquilo com ligação espiro, cicloalcenilo com ligação espiro, heterociclo com ligação espiro (excluindo heteroarilo), cicloalquilo fundido, cicloalcenilo fundido, heterociclo fundido ou arilo fundido, em que os próprios substituintes cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo e arilo acima mencionados podem estar opcionalmente substituídos. 0 termo "cicloalcenilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico parcialmente insaturado que contém 1 até 4 anéis e 3 até 8 carbonos por anel. Exemplificativos de tais grupos incluem ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, etc. "Cicloalcenilo substituído" refere-se a um grupo cicloalcenilo substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, 0CF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S (=0) 20Re, P (=0) 20Re, NRbRc, NRbS (=0) 2Re, NRbP (=0) 2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc, C(=0)0Rd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, 0C(=0)Ra, 0C(=0)NRbRc, NRbC(=0)0Re, NRdC (=0) NRbRc, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC(=0)Ra ou NRbP(=0)2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Os próprios substituintes exemplificativos podem estar opcionalmente substituídos. Substituintes exemplificativos também incluem substituintes cíclicos com ligação espiro ou fundidos, especialmente cicloalquilo com ligação espiro, cicloalcenilo com ligação espiro, heterociclo com ligação espiro (excluindo heteroarilo), cicloalquilo fundido, cicloalcenilo fundido, heterociclo fundido ou arilo fundido, em que os próprios substituintes cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo e arilo acima mencionados podem estar opcionalmente substituídos. 0 termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos, aromáticos que têm 1 até 5 anéis aromáticos, especialmente grupos monocíclicos ou bicíclicos tais como fenilo, bifenilo ou naftilo. Quando contêm dois ou mais anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arilo podem estar unidos num único ponto (por exemplo, bifenilo) ou fundidos (por exemplo, naftilo, fenantrenilo e semelhantes). "Arilo substituído" refere-se a um grupo arilo substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 3 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponivel. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S (=0) 2Re, P(=0)2Re, S(=0)20Re, P(=0)20Re, NRbRc, NRbS (=0) 2Re, NRbP (=0) 2Re, S (=0) 2NRbRc, P (=0) 2NRbRc, C (=0) ORd, C(=0)Ra, C(=0) NRbRc, 0C(=0)Ra, 0C(=0)NRbRc, NRbC(=0)0Re, NRdC (=0) NRbRc, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC(=0)Ra ou NRbP(=0)2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Os próprios substituintes exemplificativos podem estar opcionalmente substituídos. Substituintes exemplificativos também incluem grupos cíclicos fundidos, especialmente cicloalquilo fundido, cicloalcenilo fundido, heterociclo fundido ou arilo fundido, em que os próprios substituintes cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo e arilo acima mencionados podem estar opcionalmente substituídos.
Os termos "heterociclo" e "heterocíclico" referem-se a grupos cíclicos (por exemplo, sistemas em anel monocíclicos com 4 até 7 membros, bicíclicos com 7 até 11 membros ou triciclicos com 8 até 16 membros) totalmente saturados ou parcial ou totalmente insaturados, incluindo aromáticos (isto é, "heteroarilo") que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel que contém átomos de carbono. Cada anel do grupo heterociclico que contém um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de átomos de azoto, átomos de oxigénio e/ou átomos de enxofre, em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados e os heteroátomos de azoto podem estar opcionalmente quaternizados. (0 termo "heteroarilio" refere-se a um grupo heteroarilo que contém um átomo de azoto quaternário e, assim, uma carga positiva.) 0 grupo heterociclico pode estar ligado ao restante da molécula em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema em anel. Grupos heterocíclicos monociclicos exemplificativos incluem azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, hexa-hidrodiazepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienilo e semelhantes. Grupos heterocíclicos biciclicos exemplificativos incluem indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofurazanilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] ou furo [2,3-b]piridinilo) , di-hidroisoindolilo, di- hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo- quinazolinilo), triazinilazepinilo, tetra-hidroquinolinilo e semelhantes. Grupos heterocíclicos triciclicos exemplificativos incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo e semelhantes . "Heterociclo substituído" e "heterocíclico substituído" (tal como "heteroarilo substituído") referem-se a heterociclos ou grupos heterocíclicos substituídos com um ou mais substituintes, preferencialmente 1 até 4 substituintes, em qualquer ponto de ligação disponível. Substituintes exemplificativos incluem mas não estão limitados a um ou mais dos seguintes grupos: hidrogénio, halogénio (por exemplo, um único substituinte halogénio ou múltiplos substituintes halo que formam, no último caso, grupos tais como CF3 ou um grupo alquilo que contém CI3) , ciano, nitro, oxo (isto é, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)20Re, P (=0) 20Re, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S (=0) 2NRbRc, P (=0) 2NRbRc, C (=0) 0Rd, C(=0)Ra, C (=0) NRbRc, 0C(=0)Ra, 0C(=0)NRbRc, NRbC(=0)0Re, NRdC (=0) NRbRo, NRdS (=0) 2NRbRc, NRdP (=0) 2NRbRc, NRbC (=0) Ra ou NRbP (=0) 2Re, em que cada ocorrência de Ra é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo; cada ocorrência de Rb, Rc e Rd é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo ou os referidos Rb e Rc em conjunto com o N ao qual estão ligados formam opcionalmente um heterociclo, e cada ocorrência de Re é independentemente alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, heterociclo ou arilo. Os próprios substituintes exemplificativos podem estar opcionalmente substituídos. Substituintes exemplificativos também incluem substituintes cíclicos com ligação espiro ou fundidos em qualquer ponto ou pontos de ligação disponíveis, especialmente cicloalquilo com ligação espiro, cicloalcenilo com ligação espiro, heterociclo com ligação espiro (excluindo heteroarilo), cicloalquilo fundido, cicloalcenilo fundido, heterociclo fundido ou arilo fundido, em que os próprios substituintes cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo e arilo acima mencionados podem estar opcionalmente substituídos. 0 termo "alquilamino" refere-se a um grupo que tem a estrutura -NHR', em que R' é hidrogénio, alquilo ou alquilo substituído, cicloalquilo ou cicloalquilo substituído, como definido no presente documento. Exemplos de grupos alquilamino incluem mas não estão limitados a metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, ciclopropilamino, n-butilamino, tert-butilamino, neopentilamino, n- pentilamino, hexilamino, ciclo-hexilamino e semelhantes. 0 termo "dialquilamino" refere-se a um grupo que tem a estrutura -NRR' , em que R e R' são, cada um independentemente, alquilo ou alquilo substituído, cicloalquilo ou cicloalquilo substituído, cicloalcenilo ou ciclolalcenilo substituído, arilo ou arilo substituído, heterociclilo ou heterociclilo substituído, como definido no presente documento. R e R' podem ser iguais ou diferentes numa fração dialquilamino. Exemplos de grupos dialquilamino incluem mas não estão limitados a dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, di(n-propil)amino, di(isopropil)amino, di(ciclopropil)amino, di(n-butil)amino, di(tert-butil)amino, di(neopentil) amino, di(n-pentil)amino, di(hexil)amino, di(ciclo-hexil) amino e semelhantes. Em certas formas de realização, R e R' estão ligados, formando uma estrutura cíclica. A estrutura cíclica resultante pode ser aromática ou não aromática. Exemplos de grupos diaminoalquilo cíclicos incluem mas não estão limitados a aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-trianolilo e tetrazolilo.
Os termos "halogénio" ou "halo" referem-se a cloro, bromo, flúor ou iodo. A menos que indicado de outro modo, presume-se que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas tem átomos de hidrogénio suficientes para satisfazer as valências.
Os compostos da presente invenção podem formar sais que também pertencem ao âmbito desta invenção. É entendido que referência a um composto da presente invenção inclui referência aos seus sais, a menos que indicado de outro modo. 0 termo "sal(sais)", como empregue no presente documento, designa sais acídicos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, quando um composto da presente invenção contém uma fração básica, tal como mas não se limitando a uma piridina ou imidazolo, e uma fração acídica, tal como mas não se limitando a um ácido carboxílico, podem formar-se zwiteriões ("sais internos") que estão incluídos no termo "sal (sais)" como usado no presente documento. São preferenciais sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis), apesar de outros sais também serem úteis, por exemplo, nos passos de isolamento ou purificação que possam ser empregues durante a preparação. Sais de um composto da presente invenção podem ser formados, por exemplo, por reação de um composto I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, num meio tal como um em que o sal precipite ou num meio aquoso seguido de liofilização.
Os compostos da presente invenção que contêm uma fração básica, tal como mas não se limitando a uma amina ou um anel piridina ou imidazolo, podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido exemplificativos incluem acetatos (tais como os formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, hidroxietanossulfonatos (por exemplo, 2-hidroxietanossulfonatos), lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos (por exemplo, 2-naftalenossulfonatos) , nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por exemplo, 3-fenilpropionatos) , fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como os formados com ácido sulfúrico), sulfonatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos e semelhantes.
Compostos da presente invenção que contêm uma fração acidica, tal como mas não se limitando a um ácido carboxilico, podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgânicas. Sais básicos exemplificativos incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, litio e potássio, sais de metais alcalinoterrosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como benzatinas, diciclo-hexilaminas, hidrabaminas (formadas com N,N- bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butilaminas e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como halogenetos de alquilo de cadeia curta (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de aralquilo (por exemplo, brometos de benzilo e fenetilo) e outros.
Solvatos dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, hidratos.
Compostos da presente invenção e seus sais ou solvatos podem existir na sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou iminoéter). É contemplado no presente documento que todas essas formas tautoméricas fazem parte da presente invenção.
Todos os estereoisómeros dos presentes compostos (por exemplo, aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes), incluindo formas enantioméricas e formas diastereoméricas, são contemplados no âmbito desta invenção. Estereoisómeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, estar substancialmente desprovidos de outros isómeros (por exemplo, como um isómero ótico puro ou substancialmente puro que tem uma atividade especificada) ou podem estar misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros estereoisómeros ou outros estereoisómeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações da International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) 1974. As formas racémicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionada, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros óticos individuais podem ser obtidos dos racematos por qualquer método adequado, incluindo, sem limitação, métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido de cristalização.
Compostos da presente invenção, subsequentemente à sua preparação, são preferencialmente isolados e purificados para se obter uma composição que contém uma quantidade por peso igual ou maior do que 90%, por exemplo, igual ou maior do que 95%, igual ou maior do que 99% puro (composto I "substancialmente puro"), que depois é utilizada ou formulada como descrito no presente documento. Tais compostos "substancialmente puros" da presente invenção também são contemplados no presente documento como parte da presente invenção. São contemplados todos os isómeros configuracionais dos compostos da presente invenção, em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. A definição de compostos da presente invenção abrange isómeros de alceno cis (Z) e trans (E) , bem como isómeros cis e trans de hidrocarbonetos cíclicos ou anéis heterocíclicos.
Ao longo das especificações, grupos e seus substituintes podem ser escolhidos para proporcionar frações e compostos estáveis.
As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas mais pormenorizadamente abaixo. Para finalidades desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, "Handbook of Chemistry and Physics", 75a Edição, verso da capa, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aí descrito. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como frações funcionais e reatividade específicas, são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999.
Certos compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente invenção contempla todos esses compostos, incluindo isómeros cis e trans, enantiómeros R e S, diastereómeros, isómeros (D) , isómeros (L) , as respetivas misturas racémicas e outras misturas dos mesmos, dentro do âmbito da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes num substituinte, tal como um grupo alquilo. É pretendido que todos esses isómeros, bem como suas misturas, estejam incluídos nesta invenção.
Misturas isoméricas que contêm quaisquer de uma variedade de proporções entre isómeros podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção. Por exemplo, quando são combinados apenas dois isómeros, todas as misturas que contêm proporções entre isómeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 ou 100:0 são contempladas pela presente invenção. Os profissionais apreciarão facilmente que são contempladas proporções análogas para misturas isoméricas mais complexas. A presente invenção também inclui compostos etiquetados de modo isotópico, which são idênticos aos compostos revelados no presente documento excetuando o facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respetivamente. Compostos da presente invenção ou um seu enantiómero, diastereómero, tautómero ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos pertencem ao âmbito desta invenção. Certos compostos etiquetados de modo isotópico da presente invenção, por exemplo, aqueles onde são incorporados isótopos radioativos, tais como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de fármacos e/ou substratos. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e capacidade de deteção. Além disso, a substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semivida in vivo aumentada ou requisitos reduzidos de dosagem, e, assim, podem ser preferenciais nalgumas circunstâncias.
Compostos etiquetados de modo isotópico podem ser geralmente preparados implementando os procedimentos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, em que um reagente etiquetado de modo isotópico facilmente disponibilizado substitui um reagente não etiquetado de modo isotópico.
Se, por exemplo, for desejado um enantiómero particular de um composto da presente invenção, pode ser preparado por síntese assimétrica ou por derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para dar origem aos enantiómeros desejados puros. Alternativamente, quando a molécula contiver um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional acídico, tal como carboxilo, são formados sais diastereoméricos com um ácido ou base oticamente ativo apropriado, seguido de resolução dos diastereómeros formados deste modo por cristalização fracionada ou meios cromatográficos bem conhecidos na área, e recuperação subsequente dos enantiómeros puros.
Será apreciado que os compostos, como descrito no presente documento, podem ser substituídos com qualquer número de substituintes ou frações funcionais. Em geral, o termo "substituído", quer precedido do termo "opcionalmente" ou não, e substituintes contidos em fórmulas desta invenção referem-se à substituição de radicais hidrogénio numa dada estrutura pelo radical de um substituinte especificado. Quando mais do que uma posição em qualquer estrutura determinada puder estar substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Como usado no presente documento, é contemplado que o termo "substituído" inclui todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Num aspeto lato, os substituintes permissiveis incluem substituintes aciclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbociclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Para finalidades desta invenção, heteroátomos, tais como azoto, podem ter substituintes de hidrogénio e/ou quaisquer substituintes permissiveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Além disso, não é pretendido que esta invenção seja limitada, de modo nenhum, pelos substituintes permissiveis de compostos orgânicos. Combinações de substituintes e variáveis contemplados por esta invenção são preferencialmente as que resultam na formação de compostos estáveis úteis no tratamento, por exemplo, de doenças infeciosas ou distúrbios proliferativos. 0 termo "estável", como usado no presente documento, refere-se preferencialmente a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a preparação e que mantêm a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para serem detetados e preferencialmente durante um período de tempo suficiente para serem úteis para as finalidades pormenorizadas no presente documento.
Compostos
Os novos derivados ciclosporina da presente invenção são inibidores potentes de vírus tais como o HCV, HBV e HIV.
Num aspeto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula (I):
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Rs é n-butilo, (E)-but-2-enilo ou
R2 é etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo ou n-propilo; W é 0 ou S; R3 é: (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R4 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (q2_q6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ)alquilo;
R.7 é R5 é: H; (Ci-Ce)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rô que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, arilo (por exemplo, fenilo), (CH2)pORa, 0 (CH2) mOH, 0 (CH2)mO (CH2)mOH, 0 (CH2) mNRARB, 0 (CH2)mO (CH2)mNRARB, (CH2)PNRARB, (CH2) PNRC (CH2) mNRARB, (CH2) pNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB, (CH2) PC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ)alquilo, (CH2)P0RA, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb, (CH2)pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo) , 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) (Ci-Ce) alquilo, C(=0)0RA, C(=0)NRARB, -NRARB, NRcCH2 (CH2)pNRaRb, NRc [CH2 (CH2) pNRa] mCH2 (CH2)nNRARB,
0[CH2 (CH2)pO]mCH2 (CH2)n0RA, 0CH2 (CH2) PNRARB OU 0 [ CH2 (CH2) p0 ] mCH2 (CH2) nNRARB ; cada ocorrência de R6 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), S (Ci-Ce) alquilo, SRA, 0RA, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2)m0 (CH2)m0RA, C (=0) 0RA, C(=0)NRARB, NRARB, 0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2)m0 (CH2)mNRARB, NRC (CH2) nNRARB ou NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-C6) alquilo, (CH2)P0RA, (CH2)PNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB e (CH2) PC (=0) 0Ra; cada ocorrência de RA e RB é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cê)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-C6) alcinilo; (C3-C7)cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci— C6)alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (C1-C6) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cô) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocí clico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci — Ce) alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
Em certas formas de realização, Rs é n-butilo. Em certas formas de realização diferentes, Rs é (E)-but-2-enilo. Em certas formas de realização diferentes, Rs é
Em certas formas de realização, em que R2 é etilo.
Em certas formas de realização, o composto de Fórmula I tem a estrutura das Fórmulas (II) até (V):
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente 0 ou S; cada R3 é, independentemente: (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos FU que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, arilo (por exemplo, fenilo) , (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2) m0 (CH2) m0H, (CH2)mNRARB, (CH2) mO (CH2) j^NRaRb, (CH2)pNRaRb, (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2) pNRc (CH2) mNRc (CH2) toNRaRb, (CH2) pC (=0) NRaRb, (CH2)pC(=0)0Ra; (C2~Ce)alCinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo; cada R5 é independentemente: H; (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, arilo (por exemplo, fenilo), (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2) m0 (CH2) m0H, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2) PNRC (CH2) mNRARB, (CH2) pNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB, (CH2) PC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (C1-C6)alquilo, (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0)NRaRb, (CH2) pC (=0) ORa; cada ocorrência de R4 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) (Ci-Ce) alquilo, C(=0)0RA, C(=0)NRaRb, -NRaRb, NRcCH2 (CH2)pNRaRb, NRc[CH2 (CH2) pNRa] mCH2 (CH2)nNRARB, 0[CH2 (CH2)pO]mCH2 (CH2)n0RA, 0CH2 (CH2) PNRARB ou 0 [ CH2 (CH2) p0 ] mCH2 (CH2) hNRaRb ; cada ocorrência de R6 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), S (Ci-Ce) alquilo, SRA, 0Ra, 0 (CH2) m0RA, 0 (CH2)mO (CH2)mORA, C (=0) 0RA, C(=0)NRARB, NRARB, 0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2)m0 (CH2)mNRARB, NRC (CH2) mNRARB ou NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)PNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB e (CH2) pC (=0) 0RA; cada ocorrência de RA e RB é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos RD que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2_C6) alcinilo; (C3-C7)cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci — Οε) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Ce) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Ce) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocí clico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam -N=CH-NRfRf', -N=CMe-NRFRF' ou -NRfC (=NH) NRfRf' ; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci — Cô) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo; cada ocorrência de Rf e Rf- é independentemente hidrogénio, (Ci-Cô) alquilo, fenilo, benzilo, ou Rf e Rf-, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; m é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e n é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Em certas formas de realização, W é 0. Em certas formas de realização diferentes, W é S.
Em certas formas de realização, m é 1. Em certas formas de realização diferentes, m é 2. Ainda noutras formas de realização, m é 3. Ainda noutras formas de realização, m é 4 ou 5.
Em certas formas de realização, pé 0. Em certas formas de realização diferentes, p é 1. Ainda noutras formas de realização, m é 2. Ainda noutras formas de realização, m é 3, 4 ou 5.
Em certas formas de realização, R3 é H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, CFbCMea, fenilo, CH2-fenilo,
Em certas formas de realização, R3 é - (CH2) nNRARB, em que n é um número inteiro 2, 3, 4, 5 ou 6, e em que cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente hidrogénio; (C1-C4) alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes, em que cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4)alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo, ou RA e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de (C1-C4)alquilo, fenilo e benzilo.
Em certas formas de realização, R3 é - (CH2) nNRARB, em que n é um número inteiro 2, 3, 4, 5 ou 6, e em que Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado de azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de (C1-C4)alquilo, fenilo e benzilo.
Em certas formas de realização, n é 2. Em certas formas de realização diferentes, n é 3. Ainda noutras formas de realização, n é 4, 5 ou 6.
Em certas formas de realização, R3 é 2-aminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminopropilo, 3-monoalquilaminopropilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-dialquilaminopropilo ou 3-dialquilaminopropilo, em que o referido alquilo é (Ci-C4) alquilo.
Em certas formas de realização, R3 é 2-aminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminopropilo, 3-monoalquilaminopropilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-dialquilaminopropilo ou 3-dialquilaminopropilo, em que o referido alquilo é (Ci — C4)alquilo, em que R3 é dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, metiletilaminoetilo, metil-iso-butilaminoetilo, etil-iso-butilaminoetilo, metil-tert-butilaminoetilo ou etil-tert-butilaminoetilo.
Em certas formas de realização, R3 é
em que n é um número inteiro 2, 3, 4, 5ou6eméum número inteiro 2, 3 ou 4. Em certas formas de realização, n é 2. Em certas formas de realização diferentes, n é 3. Ainda noutras formas de realização, n é 4 ou 5 ou 6. Em certas formas de realização, m é 2. Em certas formas de realização diferentes, m é 3. Em certas formas de realização diferentes, m é 4.
Em certas formas de realização, Rs é H, (Ci-Cô)alquilo, (C2-C6)alcenilo, fenilo, benzilo, CH2-S- (Ci-Cô) alquilo, CH2-0- (Ci — Cõ) alquilo, (C2-C6)ORa, (Ci-Cõ) -monoalquilamina, (Ci-Cõ) -dialquilamina ou (Ci-C6)amina cíclica, em que o referido fenilo ou benzilo está opcionalmente substituído com um até três substituintes selecionados de (C1-C4)alquilo, (Ci— C4)alcoxi e halogénio, e Ra é H, (Ci-Cõ) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci-Ce) alquilOH, (CH2) P0 (CH2) m0H, (CH2) P0 (CH2) mO (CH2) mOH, (Ci-Ce) alquilo (C1-C4) alquilo, (CH2)pO (CH2)mO (C1-C4) alquilo ou (CH2) P0 (CH2) mO (CH2) m0 (Ci- C4)alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
Em certas formas de realização, Rs é H. Em certas formas de realização diferentes, Rs é metilo. Ainda noutras formas de realização, R5 é CH2-S- (Ci-Cõ) alquilo, por exemplo, CH2-S-CH3. Ainda noutras formas de realização, Rs é CH2-O-(Ci-Cô) alquilo, por exemplo, CH2-O-CH2-CH3. Ainda noutras formas de realização, Rs é (C2-C6) alcenilo, por exemplo, CH2-CH=CH2. Ainda noutras formas de realização, Rs é benzilo. Ainda noutras formas de realização, Rs é (C2-C6)OH. Ainda noutras formas de realização, Rs é (Ci-Cô) -monoalquilamina, por exemplo, CH2-NH-Me. Ainda noutras formas de realização, Rs é (Ci-Cô) -dialquilamina, por exemplo, CH2-CH2-N (Et) 2. Ainda noutras formas de realização, Rs é (Ci-C6)amina cíclica, por exemplo, CH2-CH2-morfolina.
Em certas formas de realização, cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente H, (C1-C6)alquilo, fenilo, ClR-fenilo, (Ci-C6) alquilOH, (CH2) P0 (CH2) mOH ou (CH2) pO (CH2) mO (CH2) mOH, (Ci- Cô) alquilo (C1-C4) alquilo, (CH2) P0 (CH2)mO (C1-C4) alquilo ou (CH2) pO (CH2) mO (CH2) mO (C1-C4) alquilo. Em certas formas de realização diferentes, RA e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de
em que Rc é H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CfRCMes, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH ou CH2CH2O (C1-C4) alquilo.
Em certas formas de realização, em que
representa uma ligação simples. Em certas formas de realização diferentes, em que
representa uma ligação dupla.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmulas (Ila)-(Va):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente 0 ou S; cada R5 é independentemente: Η; (Ci—C6)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rô que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, arilo (por exemplo, fenilo) , (CH2)pORA, 0(CH2)m0H, 0 (CH2) m0 (CH2) m0H, 0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2) m0 (CH2)mNRARB, (CH2) pNRaRb , (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2) pNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB, (CH2) pC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, (CH2)p0Ra, (CH2) pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb, (CH2) pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de Rô é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), S (Ci-Cõ) alquilo, SRA, 0RA, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2)m0 (CH2)m0RA, C(=0)0Ra, C(=0)nRaRb, NRaRb, 0 (CH2)mNRARB, Ο (CH2)rnO (CH2)mNRARB, NRC (CH2) mNRARB ou NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (CH2)pORA, (CH2)PNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB e (CH2) PC (=0) 0Ra; cada ocorrência de RA e Rb é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-C6) alcinilo; (C3-C7)cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci-Cõ) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Cõ) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cõ) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocíclico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci— Cô) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (Ci-C4) alquilo; cada p é independentemente um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e cada um de m, n e q é independentemente um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
Em certas formas de realização, o composto de Fórmula I tem a estrutura das Fórmulas (II) até (V):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente 0 ou S; cada R3 é independentemente ou
cada R5 é independentemente: H; (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (C1-C6)alquilo, arilo (por exemplo, fenilo) , (CH2)pORa, 0(CH2)m0H, 0 (CH2) m0 (CH2) m0H, 0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2)mO (CH2)mNRARB, (CH2)PNRARB, (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PNRC (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com urn ou urn ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, (CH2)p0Ra, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0)NRaRb, (CH2)pC (=0) ORa; cada ocorrência de R6 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo (por exemplo, fenilo), S (Ci-Cõ) alquilo, SRa, 0Ra, 0 (CH2) itiORa, 0 (CH2)mO (CH2)mORA, C(=0)0RA, C(=0)NRaRb, NRaRb,
0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2)m0 (CH2)mNRARB, NRC (CH2) mNRARB OU NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, (CH2)p0Ra, (CH2)PNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB e (CH2) PC (=0) 0Ra; cada ocorrência de RA e RB é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-C6) alcinilo; (C3-C7)cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci-C6) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Cô) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cõ) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocí clico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci— Cô) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo; cada p é independentemente um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e cada um de m, n e q é independentemente um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
Em certas formas de realização, q é 1. Em certas formas de realização diferentes, q é 2.
Em certas formas de realização, W é S. Em certas formas de realização diferentes, W é O.
Em certas formas de realização, R3 é (Ci-Cõ) alquilo. Em certas formas de realização diferentes, R3 é NRcCH.2 (CH2) pNRaRb.
Em certas formas de realização, R5 é H, (Ci-Ce)alquilo, (C2-C6)alcenilo, fenilo, benzilo, CH2-S- (Ci-Cô) alquilo, CH2-O-(Ci-Cõ) alquilo, (C2-C6) ORa, (Ci-Cê)-monoalquilamina, (Ci-Cõ) -dialquilamina ou (Ci-Ce)amina cíclica, em que o referido fenilo ou benzilo está opcionalmente substituído com um até três substituintes selecionados de (C1-C4)alquilo, (Ci— C^alcoxi e halogénio, e Ra é H, (Ci-Cô) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci-Cô) alquilOH, (CH2) pO (CH2) mOH, (CH2) pO (CH2) mO (CH2)mOH, (Ci-Ce) alquilO (C1-C4) alquilo, (CH2)pO (CH2)mO (C1-C4) alquilo ou (CH2) P0 (CH2) mO (CH2) mO (Ci- C4)alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
Em certas formas de realização diferentes, R5 é H, (Ci-C4) alquilo, (C2-C4> alcenilo, fenilo, benzilo, CH2-S- (Ci- C4) alquilo, CH2-0- (C1-C4) alquilo, (CH2)20H ou (CH2)20(Ci- C4)alquilo. Em certas formas de realização, R5 é H. Em certas formas de realização diferentes, R5 é metilo.
Em certas formas de realização, cada ocorrência de Ra e RB é independentemente H, (Ci-Cõ) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci— C6) alquilOH, (CH2)P0 (CH2)mOH ou (CH2) p0 (CH2) m0 (CH2) m0H, (Ci-Ce) alquilO (C1-C4) alquilo, (CH2) pO (CH2) mO (C1-C4) alquilo ou (CH2) p0 (CH2) m0 (CH2) mO (C1-C4) alquilo . Em certas formas de realização diferentes, cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente H ou (Ci-Cõ)alquilo. Ainda noutras formas de realização, Ra e RB, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de
em que Rc é H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph ou CH2CH2OH e CH2CH2ORd.
Num aspeto, a presente revelação (compostos para além dos reivindicados podem ser revelados aqui) proporciona um composto selecionado dos seguintes:
W—0, S, N-H e N—Ra R3 = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
η = 2, 3, 4, 5, 6 m = 1, 2, 3, 4, 5, 6 ρ = 1, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = Η, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra R3 = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
n = 2, 3, 4, 5, 6 m = 1, 2, 3, 4, 5, 6 p = 1, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
R.5 = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rd = Ra, ORa, R3
Re = H, Me, Et, ORa, R3, CH2ORa, CH2CH2ORa,
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n = 1, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra η = 1, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = Η, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
W=0, S, N-H ou N-Ra n=l, 2, 3, 4, 5, 6
Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto adicional, a presente invenção proporciona um composto como descrito nos Exemplos.
Em certas formas de realização, o composto é selecionado de: [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Metil-N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Etil-N-isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Piperidinil) butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [ (S)- (4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N, N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina e [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina.
Noutro aspeto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto descrito no presente documento e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto adicional, a presente invenção proporciona um composto para utilização no tratamento ou prevenção de uma infeção virai, infeção pelo virus da hepatite C ou infeção pelo HIV numa espécie de mamífero. Métodos de Preparação
Em certas formas de realização, o composto de fórmulas (I) e (II) pode ser preparado tratando ciclosporina A ou um seu análogo com uma base (por exemplo, LDA) para formar um enolato de sarcosina na posição 3 e depois introduz-se CO2 gasoso para originar ácido carboxílico-3-ciclosporina. Após a formação do seu éster de metilo correspondente e redução da cadeia lateral do éster de metilo em álcool, pode produzir-se o seu mesilato ou cloreto por tratamento com MsCl em solução de diclorometano. 0 mesilato e o cloreto podem ser convertidos em metileno na sarcosina por tratamento com uma base (por exemplo, NaH). Quando se utiliza nucletrófilo de enxofre para a reação de adição 1,4 no grupo metileno, a cadeia éter de enxofre de metileno com a conformação S pode ser formada na posição 3 de sarcosina como novos derivados de ciclosporina antivirais. Por exemplo:
Esquema 1
Em certas formas de realização, o álcool resultante acima pode ser convertido na sua cadeia lateral de éter de oxigénio de metileno para formar novos derivados de ciclosporina antivirais. Por exemplo:
Esquema 2
Nos Esquemas 1-2 acima, os símbolos têm o significado definido nas reivindicações e ao longo da especificação, a menos que notado de outro modo.
Em certas formas de realização diferentes, o composto de fórmula (lia) ou (Ilia) pode ser obtido de acordo com os procedimentos descritos no presente documento.
Composições Farmacêuticas
Esta invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos compostos como descrito no presente documento ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e um transportador farmaceuticamente aceitável. A frase "transportador farmaceuticamente aceitável", como usada no presente documento, significa um material, composição ou veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como um agente de enchimento, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação liquido ou sólido, envolvido no movimento ou transporte do agente farmacêutico em questão de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada transportador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: açúcares, tais como lactose, glucose e sucrose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de sementes de algodão, óleo de açafroa, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como butilenoglicol; polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etilo e laurato de etilo; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções-tampão de fosfato, e outras substâncias compatíveis não tóxicas empregues em formulações farmacêuticas.
Como apresentado acima, certas formas de realização dos presentes agentes farmacêuticos podem ser proporcionadas na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", a este respeito, refere-se aos sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou fazendo reagir separadamente um composto purificado da invenção na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal formado desse modo. Sais representativos incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato e laurilsulfonato e semelhantes. (Ver, por exemplo, Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66: 1-19.)
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos em questão incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amónio quaternário dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes, e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isotiónico e semelhantes.
Noutros casos, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais acidicos e, assim, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", nestes casos, refere-se aos sais de adição de bases inorgânicas e orgânicas relativamente não tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser igualmente preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou fazendo reagir separadamente o composto purificado na sua forma de ácido livre com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico farmaceuticamente aceitável, com amoníaco, ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos ou alcalinoterrosos representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e semelhantes. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de bases incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes. (Ver, por exemplo, Berge et al., supra.)
Também podem estar presentes nas composições agentes humedecedores, emulsificantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio e copolímero óxido de polietileno-óxido de polibutileno, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes.
Formulações da presente invenção incluem as adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parentérica. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na área da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transportador para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro a ser tratado e do modo de administração particular. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transportador para produzir uma única forma de dosagem será geralmente aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Em geral, para um total de 100%, esta quantidade irá variar desde cerca de 1% até cerca de 99% de ingrediente ativo, preferencialmente desde cerca de 5% até cerca de 70%, muito preferencialmente desde cerca de 10% até cerca de 30%. Métodos de preparação destas formulações ou composições incluem o passo de associar um composto da presente invenção ao transportador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando, uniforme e intimamente, um composto da presente invenção a transportadores líquidos, ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, configurando o produto.
Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, cápsulas de hóstia, pílulas, comprimidos, rebuçados (usando uma base aromatizada, habitualmente sucrose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão num liquido aquoso ou não aquoso ou como uma emulsão liquida óleo-em-água ou água-em-óleo ou como um elixir ou xarope ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sucrose e acácia) e/ou como lavagens bucais e semelhantes, em que cada um contém uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como ingrediente ativo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como um bolus, electuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer um dos seguintes: agentes de enchimento ou extensores, tais como amidos, lactose, sucrose, glucose, manitol e/ou ácido silícico; aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose e/ou acácia; humectantes, tais como glicerol; agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, carbonato de sódio e glicolato de amido sódico; agentes retardadores de solução, tais como parafina; aceleradores da absorção, tais como compostos de amónio quaternário; agentes humedecedores, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol e copolímero óxido de polietileno-óxido de polibutileno; absorventes, tais como caulino e argila de bentonite; lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e suas misturas, e agentes corantes.
No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina cheias moles e duras utilizando excipientes tais como lactose ou açúcares lácteos, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes accessórios. Comprimidos formados por compressão podem ser preparados utilizando um agente aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxibutilmetilcelulose) , lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetilcelulose sódica reticulada), com atividade de superfície ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser preparados, por moldagem numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte.
Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcados ou preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na área da formulação farmacêutica. Também podem ser formulados de modo a proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo aí presente utilizando, por exemplo, hidroxibutilmetilcelulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de libertação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas esterilizadas, que podem ser dissolvidas em água esterilizada ou algum meio injetável esterilizado diferente imediatamente antes da utilização. Estas composições também podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ter uma composição tal que libertam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente de um modo retardado. Exemplos são composições integradas, que podem ser utilizadas e incluem substâncias poliméricas e ceras. 0 ingrediente ativo também pode estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
Formas de dosagem liquidas para administração oral dos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além do ingrediente ativo, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes habitualmente utilizados na área, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizadores e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isobutílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, butilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de sementes de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeite, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos gordos de sorbitano e suas misturas. Adicionalmente, ciclodextrinas, por exemplo, hidroxibutil-beta- ciclodextrina, podem ser utilizadas para solubilizar compostos.
Para além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes humedecedores, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
Suspensões, para além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilenossorbitol e sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e tragacanto e suas misturas.
Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos da invenção com um ou mais excipientes ou transportadores não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, uma cera para supositórios ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente mas liquido à temperatura do corpo e, portanto, irá fundir no reto ou cavidade vaginal e libertar os agentes farmacêuticos ativos da invenção.
Formulações da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização que contêm tais transportadores como é conhecido na área como sendo apropriadas.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, pulverizações, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, pensos e inalantes. 0 composto ativo pode ser misturado, em condições esterilizadas, com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou impulsores que possam ser requeridos.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, para além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silicico, talco e óxido de zinco ou suas misturas. Pós e pulverizações podem conter, para além de um composto desta invenção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó ou misturas destas substâncias. As pulverizações podem adicionalmente conter impulsores habituais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butano e butano.
Os pensos transdérmicos têm a vantagem suplementar de proporcionar administração controlada de um composto da presente invenção no corpo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando os agentes farmacêuticos no meio apropriado. Também podem utilizar-se intensificadores da absorção para aumentar o fluxo dos agentes farmacêuticos da invenção através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada proporcionando uma membrana controladora da taxa ou dispersando o composto numa matriz polimérica ou gel.
Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e semelhantes também são contempladas como pertencentes ao âmbito desta invenção.
Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parentérica compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotónicas esterilizadas, dispersões, suspensões ou emulsões farmaceuticamente aceitáveis ou pós esterilizados que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis esterilizadas imediatamente antes da utilização, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotónica com o sanque do recetor pretendido ou aqentes de suspensão ou espessantes.
Nalguns casos, para prolongar o efeito de um fármaco é desejável abrandar a absorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Tal pode ser conseguido utilizando uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho dos cristais e forma cristalina. Alternativamente, obtém-se absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parentericamente dissolvendo ou suspendendo o fármaco num veículo oleoso. Uma estratégia para injeções de depósito inclui a utilização de copolímeros óxido de polietileno-óxido de polibutileno em que o veículo é fluido à temperatura ambiente e solidifica à temperatura do corpo.
Formas injetáveis de depósito são preparadas formando matrizes de microencapsulação dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis, tais como poliláctido-poliglicólido. Dependendo da proporção entre fármaco e polímero e da natureza do polímero particular empregue, pode controlar-se a velocidade de libertação do fármaco. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injetáveis de depósito também são preparadas encerrando o fármaco em lipossomas ou microemulsões, que são compatíveis com tecido do corpo.
Quando os compostos da presente invenção são administrados como agentes farmacêuticos, a humanos e animais, podem ser administrados per se ou na forma de uma composição farmacêutica que contém, por exemplo, 0,1% até 99,5% (mais preferencialmente, 0,5% até 90%) de ingrediente ativo em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser empregues em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmacêuticas podem ser administrados de modo concorrente, antes ou subsequentemente a um ou mais agentes terapêuticos diferentes ou procedimentos médicos desejados. A combinação particular de terapias (agentes terapêuticos ou procedimentos) a empregar num regime de combinação tomará em consideração a compatibilidade dos agentes terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. Também será apreciado que as terapias empregues podem resultar num efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, o composto da presente invenção pode ser administrado de modo concorrente com outro agente anti-HCV) ou podem resultar em diferentes efeitos (por exemplo, controlo de quaisquer efeitos adversos).
Os compostos da invenção podem ser administrados por via intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, tópica, oral ou por outro meio aceitável. Os compostos podem ser utilizados para tratar condições artríticas em mamíferos (isto é, humanos, gado e animais domésticos), pássaros, lagartos e qualquer outro organismo que consiga tolerar os compostos. A invenção também proporciona uma embalagem ou estojo farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. A esse (s) recipiente (s) pode estar opcionalmente associado um folheto na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a preparação, utilização ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo folheto reflete a aprovação pela agência da preparação, utilização ou venda para administração humana.
Os exemplos representativos que se seguem destinam-se a ajudar a ilustrar a invenção e não é pretendido que limitem nem devem ser considerados limitadores do âmbito da invenção. De facto, várias modificações da invenção e muitas outras formas de realização da mesma, para além das apresentadas e descritas no presente documento, serão claras para os profissionais a partir do conteúdo completo deste documento, incluindo os exemplos que se seguem e as referências à literatura cientifica e de patentes citada no presente documento. Os exemplos seguintes contêm informações, exemplificações e diretrizes adicionais importantes que podem ser adaptadas à prática desta invenção nas suas várias formas de realização da mesma.
Exemplos
Exemplo 1 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [α-Metoxicarbonil-Sar]-3-ciclosporina
Dissolveu-se [α-carboxi-sar]-3-ciclosporina (5,00 g, 4,01 mmol) em 30 mL de N,N-dimetilformamida. Adicionaram-se iodometano (2,85 g, 20,10 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionaram-se 60 mL de acetato de etilo e 60 mL de água e a mistura foi separada. A camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 5,32 g de produto em bruto que foi diretamente utilizado no passo seguinte sem purificação (rendimento: ~ 100%) [Fórmula Molecular: C64H113N11O14; Massa Exata: 1259, 85; MS (m/z) : 1260,7 (M+l)+, 1282,7 (M+Na)+; TLC Fr: 0,55 (diclorometano/metanol = 9/1)].
Exemplo 2 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) t(R) -α-Hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina
Dissolveu-se [α-metoxicarbonil-Sar]-3-ciclosporina (2,00 g, 1,59 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) . Adicionaram-se cloreto de césio (1,33 g) e boro-hidreto de sódio (0,60 g, 15,89 mmol) em porções. Os 30 mL de metanol foram adicionados gota-a-gota à mistura ao longo de 2 horas. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi depois evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL). A camada de acetato de etilo foi separada e lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 1,99 g de produto em bruto que foi purificado por numa coluna de silica gel com diclorometano/metanol (desde 100:0 até 95:5), dando origem aos 1,50 g de produto puro (rendimento: 76%) [Fórmula Molecular: C63H113N11O13; Massa Exata: 1231,85; MS (m/z) : 1232,7 (M+l)+, 1254,7 (M+Na)+].
Exemplo 3 - (este exemplo refere-se à sintese do intermediário) [a-Metilmetanossulfonato-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0,024 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) a 0 °C adicionaram-se trietilamina (52,8 pL, 0,38 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (23 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 33 mg de produto em bruto que foi diretamente utilizado na reação do passo seguinte sem purificação adicional [Fórmula Molecular: C64H115N11O15S; Massa Exata: 1309, 83; MS (m/z) : 1310,7 (M+l) +] .
Exemplo 4 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [oí-Clorometil-Sar] -3-ciclosporina
A uma solução de [α-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0,024 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) a 0 °C adicionaram-se trietilamina (52,8 yL, 0,384 mmol, 16 equivalentes) e cloreto de metanossulfonilo (23 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 30 mg de produto em bruto que foi diretamente utilizado na reação do passo seguinte sem purificação adicional [Fórmula Molecular: C63H112CIN11O12; Massa Exata: 1249, 82; MS (m/z): 1250,7 (M+l)+, 1272, 9 (M+Na)+].
Exemplo 5 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [α-Metileno-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de um de [a-metanossulfonatometil-Sar]-3-ciclosporina (33 mg, 0,025 mmol) ou [α-clorometil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0,025 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) adicionou-se hidreto de sódio (15,3 mg, 60% em óleo, 0,38 mmol, 10 equivalentes) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante uma hora e depois foi aquecida para a temperatura ambiente durante 30 minutos. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em 20 mL de diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com ácido clorídrico 1 N, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel empregando diclorometileno/ metanol (20/1), dando origem a 16 mg de produto (rendimento: 54%) [Fórmula Molecular: C63H111N11O12; Massa Exata: 1213,84; MS (m/z) : 1214,7 (M+l)+, 1236,7 (M+Na)+; TLC Fr: 0,55 (acetato de etilo/metanol = 20/1); HPLC TR: 7,0 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 6 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Isómero B) e [(R)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]- 3-ciclosporina (Isómero A)
A uma solução de [α-metileno-Sar]-3-ciclosporina (0,60 g, 0,50 mmol) e 2-(dimetilamino)etanotiol (0,63 g, 6,00 mmol) em metanol (20 mL) adicionou-se trietilamina (0,82 mL, 6,0 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi sujeito a cromatografia empregando metileno/metanol como eluente, dando origem a 0,35 g de (R)-2-(N,N- dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isómero A) e 0,20 g de [(S)-2-(N,N-dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isómero B) [Fórmula Molecular: C67H122N12O12S; Massa Exata: 1218,9; MS (m/z): 1319,80 (M+l)+; TLC Fr: 0,20 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,55 min. (isómero A) e 13,22 min. (isómero B) (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 7 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Isómero B) e [(R)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Isómero A)
A uma solução de [a-metileno-Sar]-3-ciclosporina (0,31 g, 0,25 mmol) e 2-dietilaminoetanotiol (0,40 g, 3,00 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se trietilamina (0,41 mL, 3,00 mmol, 12 equivalentes). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o residuo foi sujeito a cromatografia empregando metileno/metanol como eluente, dando origem a 0,20 g de [(R)-2-(N,N-Dietilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isómero A) e 0,08 g de [(S) -2-(Ν,Ν-
Dietilamino) etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isómero B) [Fórmula Molecular: C69H126N12O12S; Massa Exata: 1346, 93; MS (m/z): 1347,80 (M+l)+; TLC Fr: 0,23 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 13,37 min. (isómero A) e 13,91 min. (isómero B) (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 8 [ (R) - (2- (Ν,Ν-Dietilamino) etoxi)metil-Sar] -3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,36 g, 0,29 mmol) em benzeno (30 mL) adicionaram-se uma solução de sódio hidróxido (1,20 g, 30 mmol) em água (2 mL), bromidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (3,80 g, 14,56 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,20 g, 0,62 mmol). A mistura reacional foi agitada a 30 °C durante 20 horas. Depois de ser diluída com água gelada, a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 210 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H126N12O13; Massa Exata: 1330, 96; MS (m/z) : 1331,71 (M+l)+; TLC Fr: 0,38 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 14,12 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 9 t(R) -a-(tert-Butoxicarbonilmetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,50 g, 0,41 mmol) em benzeno (30 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (1,00 g, 25,00 mmol) em água (1 mL) , bromoacetato de t-butilo (3,20 g, 16,41 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,40 g, 1,24 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. Depois de ser diluída com água gelada, a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (hexano/acetona = 2/1), dando origem a 0,41 g de produto [Fórmula Molecular: C69H123N11O15; Massa Exata: 1345, 92; MS (m/z) : 1346, 61 (M+l)+; TLC Fr: 0,60 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 18,29 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 10 t(R) -a-(Etoxicarbonilmetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,35 g, 0,28 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (0,60 g, 15,00 mmol) em água (1 mL), bromoacetato de etilo (1,60 g, 9,58 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,20 g, 0,62 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. Depois de ser diluída com água gelada, a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (hexano/acetona = 2/1), dando origem a 0,31 g de produto [Fórmula Molecular: C67H119N11O15; Massa Exata: 1317,89; MS (m/z): 1318,46 (M+l)+; TLC Fr: 0,55 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 17,40 min. (coluna de fase reversa C8 : 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 11 t(R) -a-(Carboximetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-((tert-butoxicarbonil)metoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0,18 g, 0,13 mmol) em 5 mL de diclorometano adicionaram-se ácido trifluoroacético (1 mL) e EtsSiH (10 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada sob pressão reduzida. Depois adicionaram-se diclorometano (10 mL) e água (10 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia C-18 (acetonitrilo/água), dando origem a 75 mg de produto [Fórmula Molecular: C65H115N11O15; Massa Exata: 1289, 86; MS (m/z): 1290,56 (M+l)+; HPLC TR: 11,03 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 12 [(R) -a-(Carboximetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina-sal de sódio
A uma solução de [ (R)-oí-(carboximetoxi) metil-Sar ]-3-ciclosporina (30 mg, 0,02 mmol) em metanol (1 mL) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,00 mg, 0,02 mmol) em água (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e seca em alto vácuo, dando origem a 28 mg de produto [Fórmula Molecular: C65Hn4NnNaOi5; Massa Exata: 1311,84; MS (m/z): 1290,56 (M+1-Na)+; HPLC TR: 10,98 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 13 [(R)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (1,03 g, 0,84 mmol) em benzeno (50 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (1,34 g, 33,47 mmol) em água (1,34 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (3,04 g, 16,73 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (2,41 g, 16,73 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e a mistura foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 303 mg de produto [Fórmula Molecular: C67H122N12O13; Massa Exata: 1302, 93; MS (m/z): 1303,70 (M+l)+, 1325, 85 (M+Na)+; TLC Fr: 0,36 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 18,19 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 14 [(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,27 g, 0,22 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (0,70 g, 17,55 mmol) em água (0,70 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,80 g, 4,39 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-(4-morfolinil)etilo (0,82 g, 4,39 mmol). A mistura foi agitada a 30 até 40°C durante uma semana. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e depois a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 56 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H124N12O14; Massa Exata: 1344,94; MS (m/z): LCMS: 1345,72 (M+l)+, 1367,83 (M+Na)+; TLC Fr: 0,50 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 16,64 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 15 [(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,320 g, 0,26 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (0,83 g, 20,80 mmol) em água (0,85 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,95 g, 5,20 mmol) e cloridrato de 1 — (2 — cloroetil)pirrolidina (0,88 g, 5,20 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um fim de semana. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 103 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H124N12O13; Massa Exata: 1328, 94; MS (m/z): 1329,75 (M+l)+, 1351,82 (M+Na)+; TLC Fr: 0,37 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 18,94 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 16 [(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,28 g, 0,22 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (0,36 g, 9,07 mmol) em água (0,36 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,82 mg, 4,53 mmol) e cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0,83 g, 4,53 mmol). A mistura foi agitada a 30 até 40°C durante 20 horas. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 121 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O13; Massa Exata: 1342, 96; MS (m/z) : 1343, 76 (M+l)+, 1365, 83 (M+Na)+; TLC Fr: 0,44 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 19,26 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 17 t(R) -a-(3,3-Dimetoxipropoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0,50 g, 0,41 mmol) em benzeno (30 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (1,00 g, 25,00 mmol) em água (1 mL) , dimetilacetal de 3-bromopropionaldeído (1,80 g, 10,00 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,20 g, 0,62 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente durante 10 horas, a mistura foi diluída com água gelada e a mistura foi separada. A camada aguosa foi extraída com diclorometano (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida, dando origem a 0,48 g de produto em bruto que foi utilizado no passo seguinte [Fórmula Molecular: C68H123N11O15; Massa Exata: 1333, 92; MS (m/z): 1334,50 (M+l)+].
Exemplo 18 [(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-(3,3-dimetoxipropoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina em bruto (0,48 g, 0,36 mmol) em diclorometano (30 mL) adicionaram-se ácido trifluoroacético (5 mL) e água (4 mL) a 0 °C. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Depois de a mistura ter sido separada, a camada de diclorometano foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL), seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (hexano/acetona = 2/1), dando origem a 0,31 g de produto [Fórmula Molecular: C66H117N11O14; Massa Exata: 1287,88; MS (m/z) : 1288, 63 (M+l)+] .
Exemplo 19 [(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0,13 g, 0,10 mmol) em clorofórmio (5 mL) adicionaram-se cloridrato de dimetilamina (0,10 g, 1,22 mmol) e ácido acético (5 gotas) . Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionou-se em porções triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (65 mg, 0,25 mmol) e continuou-se a agitação durante 1 hora. Depois adicionaram-se diclorometano (10 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e o sistema foi separado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 89 mg de produto [Fórmula Molecular: C68H124N12O13; Massa Exata: 1316,94; MS (m/z): 1317,64 (M+l)+; TLC Fr: 0,39 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 13,92 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 20 [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (100 mg, 0,08 mmol) em clorofórmio (4 mL) adicionaram-se dietilamina (100 mg, 1,37 mmol) e ácido acético (4 gotas). Após a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, adicionou-se em porções triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (50 mg, 0,19 mmol) e continuou-se a agitação durante 1 hora. Então adicionaram-se diclorometano (10 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 56 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H128N12O13; Massa Exata: 1344, 97; MS (m/z): 1345, 71 (M+l)+; TLC Fr: 0,40 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 14,59 min. (coluna de fase reversa C8 : 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 21 [(R)-(3-(N-Morflino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (300 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (15 mL) adicionaram-se morfolina (101 mg, 1,16 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (306 mg, 1,16 mmol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Depois adicionaram-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (15 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 124 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O14; Massa Exata: 1358, 95; MS (m/z) : 1359, 71 (M+l)\ 1381,79 (M+Na)+; TLC Fr: 0,40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 14,2 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 22 [(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R) -α-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (315 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (15 mL) adicionaram-se pirrolidina (87 mg, 1,22 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (322 mg, 1,22 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionaram-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (15 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 22 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O13; Massa Exata: 1342, 96; MS (m/z): 1343, 75 (M+l)+, 1365,82 (M+Na)+; TLC Fr: 0,33 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 14,3 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 23 [(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina
A uma solução de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (350 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (20 mL) adicionaram-se piperidina (115 mg, 1,34 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (352 mg, 1,34 mmol) . A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (15 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 35 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H128N12O13; Massa Exata: 1356, 97; MS (m/z) : 1357,76 (M+l)+, 1379, 83 (M+Na)+; TLC Fr: 0,36 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 14,4 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 24 - (este exemplo refere-se à síntese_ d° intermediário) [a-Carboxi-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
T 46 A uma solução de LDA (2,0 M em tetra-hidrofurano, 23 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) , a -78°C sob a2°to' adicionou-se [ (γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (4,^0 3,61 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) ao longo de 3 Após a mistura ter sido agitada a -78°C durante 3 ho;l'as, fez-se borbulhar dióxido de carbono gasoso na mistura reacional durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e foi mantida com agitação durante 3 horas. A maior parte do tetra-hidrofurano foi evaporada. Adicionaram-se diclorometano (100 mL) e água (50 mL). O pH da mistura foi ajustado para cerca de 5 por adição de solução aquosa de ácido cítrico. A mistura foi separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 3,20 g de produto em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação [Fórmula Molecular: CesHniNnOis; Massa Exata: 1261,83; MS (m/z) : 1262,49 (M+l)+].
[(γ-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina foi preparada por biotransformação de Sebekia benihana de acordo com um método descrito por Kuhnt M. et al., 1996, "Microbial Biotransformation Products of Cyclosporin A", J. Antibiotics, 49 (8), 781.
Exemplo 25 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-clclosporlna
A uma mistura de [α-carboxi-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (3,20 g 2,53 mmol) e carbonato de potássio (1,30 g, 9,40 mmol) em N, N-dimetilformamida (20 mL) adicionou-se iodometano (1,80 g, 12,70 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se diclorometano (80 mL) e água (50 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 3,00 g de produto em bruto [Fórmula Molecular: C64H113N11O15; Massa Exata: 1275, 84; MS (m/z) : 1276, 75 (M+l) +] .
Exemplo 26 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma suspensão de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (3,00 g, 2,35 mmol) e cloreto de lítio (1,50 g, 35,30 mmol) em metanol (100 mL) adicionou-se boro-hidreto de sódio (2,50 g, 66,10 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (80 mL) e água (50 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 1,30 g de produto [Fórmula Molecular: C63H113N11O14; Massa Exata: 1247,85; MS (m/z) : 1248,48 (M+l)+; espetro de ΧΗ RMN (600 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 0,68 (d, J = 5,4 Hz, 3H) , 0,80-1,00 (m, 30H), 1,07 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,16 -1,29 (m, 10H) , 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,39-1, 46 (m, 2H) , 1,59-1, 63 (m, 6H), 1,68-1,83 (m, 7H), 2,02-2,11 (m, 4H), 2,31-2,33 (m, 1H), 2,37-2,42 (m, 2H), 2,67 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 1H), 3,82 (largo, 1H), 3,97-3,99 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 4,50-4,52 (m, 1H) , 4, 65-4, 67 (t, J= 8,4 Hz, 1H) , 4,79-4,81 (m, 1H) , 4, 90-4, 95 (m, 2H) , 5, 00 -5, 05 (m, 2H) , 5,09 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 5, 30-5, 35 (m, 2H) , 5,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 5, 52-5, 53 (m, 1H) , 5, 66-5, 68 (m, 1H) , 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7, 87-7, 89 (d, J = 9,6 Hz, 1H) ] .
Exemplo 27 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4 e 5 [Fórmula Molecular: C63H111N11O13; Massa Exata: 1229, 84; MS (m/z): 1230, 6 (M+l)+, 1252,82 (M+Na)+; TLC Fr: 0,50 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC TR: 15,38 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ; espetro de 1H RMN (600 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 0,72 (d, J = 5,4 Hz, 3H) , 0,84-1, 00 (m, 30H), 1,17- 1,26 (m, 15H), 1,34 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 1,44 -1,47 (m, 2H), 1,59-1, 62 (m, 6H) , 1, 69-1, 76 (m, 4H) , 1, 94-1, 99 (m, 1H) , 2,09-2,13 (m, 3H) , 2,34-2,37 (m, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 2,67 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) ) , 3,10 (s, 3H) , 3,19 (s, 3H) , 3,44 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,80 (m, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 4,47-4,50 (m, 1H) , 4,68-4,71 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,78-4,81 (m, 1H) , 4,98-5,02 (m, 2H) , 5,06-5,11 (m, 3H), 5,24 (s, 1H), 5,32 (m, 2H), 5,41-5,43 (m, 2H) , 5, 64-5, 66 (m, 1H) , 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H)].
Exemplo 28 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isómero B) e [(R)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino) etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu] ciclosporina (Isómero A)
[oí-Metileno-Sar] -3- [ (γ-hidroxi) -N-MeLeu] -4-ciclosporina (0,62 g, 0,50 mmol) e 2-(dimetilamino)etanotiol (0,49 g, 6,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (30 mL) seguido de adição de trietilamina (0,82 mL, 6,00 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi sujeito a cromatografia empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,41 g de [(R)-(2-(N,N-dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isómero A) e 0,18 g de [(S)-(2-(N,N-dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isómero B) [Fórmula Molecular: C67H122N12O13S; Massa Exata: 1334, 9; MS (m/z): 1335,7 (M+l)+; TLC Fr: 0,05 (acetato de etilo/metanol= 5/1); HPLC TR: 10,88 min. (isómero A) e 11,30 min. (isómero B) (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 29 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isómero B) e [(R)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino) etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isómero Ά)
[α-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,31 g, 0,25 mmol) e 2-dietilaminoetanotiol (0,40 g, 3,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (30 mL) , seguido de adição de trietilamina (0,41 mL, 3,00 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi sujeito a cromatografia empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,15 g de [(R)-(2-(N, N-dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isómero A) e 0,10 g de [ (S) — (2 — (N,N-dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi-N-MeLeu]- 4-ciclosporina (isómero B) [Fórmula Molecular: C69H126N12O13S; Massa Exata: 1362,93; MS (m/z): 1363,75 (M+l)+; TLC Fr: 0,1 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 11,64 min. (isómero A) e 11,85 min. (isómero B) (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 30 [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (260 mg, 0,21 mmol) e 2-morfolinoetanotiol (300 mg, 2,04 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se hidróxido de litio (140 mg, 5,83 mmol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 102 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H124N12O14S; Massa Exata: 1376, 91; MS (m/z) : 1399, 85 (M+Na)+; TLC Fr: 0,30 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 11,03 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ; espetro de 1H RMN (600 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 0,68 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,82 (m, 6H) , 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 0, 97-1,00 (m, 9 H) , 1,08 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 1,21-1,25 (m, HH) , 1,31 (d, J=7,2
Hz, 3H) , 1,39-1,47 (m, 2 H) , 1,54-1,61 (m, 8H) , 1,66-1,70 (m, 2 H), 1,75 (m, 1H) , 2,01-2,11 (m, 4 H) , 2,36-2, 43 (m, 7H) , 2,55-2,59 (m, 2 H) , 2,67 (m, 8 H) , 2, 93-3, 04 (m, 2H) , 3.10 (s, 3 Η), 3,24 (s, 6H) , 3,26 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,52 (largo, 1H) , 3,67 (m, 6H) , 4,51 (m, 1 H) , 4,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,81 (m, 1 H) , 4, 94-5, 00 (m, 2H) , 5,04 (t, J=6,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,27-5,31 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H) , 5,48 (m, 2H) , 5,67 (m, 1H) , 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8.11 (d, J=9,6 Hz, 1H)].
Exemplo 31 [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,37 g, 0,30 mmol) e 2-(N-piperidino)etiltiol (0,44 g, 3,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (30 mL) , seguido de adição de 10 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) . A solução de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,20 g de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O13S; Massa Exata: 1374,93; MS (m/z): 1375,65 (M+l)+, 1397,80 (M+Na)+; TLC Fr: 0,18 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,09 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 32 [(S) -(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3- [ (γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,30 g, 0,24 mmol) e 2-(4-metilpiperazino)etiltiol (0,42 g, 2,62 mmol) foram dissolvidos em metanol (30 mL), seguido de adição de 10 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL) . A solução de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,22 g de produto [Fórmula Molecular: C70H127N13O13S; Massa Exata: 1389, 94; MS (m/z): 1390,9 (M+l)+; TLC Fr: 0,08 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 10,07 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 33 [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [a-metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0,23 mmol) e 2-(N-pirrolidinil)etanotiol (280 mg, 2,14 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se hidróxido de litio (114 mg, 4,75 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 126 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H124N12O13S; Massa Exata: 1360, 91; MS (m/z) : 1361, 80 (M+l)\* TLC Fr: 0,23 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 11,59 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 34 [(S)-a-(2-Aminoetiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[α-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,86 g, 0,70 mmol) e cloridrato de 2-aminoetanotiol (0,80 g, 7,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (80 mL), seguido de adição de 20 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi sujeito à cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,60 g de produto [Fórmula Molecular: C65H118N12O13S; Massa Exata: 1306,87; MS (m/z): 1307,56 (M+l)+, 1329,73 (M+Na)+, TLC Fr: 0,025 (diclorometano/metanol = 5/1); HPLC TR: 10,97 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 35 [ (S) -a- (2- (N-Isopropilami.no) etiltio)metil-Sar] -3- [ (γ~ hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-a-(2-(Amino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,31 g, 0,25 mmol) e acetona (0,40 iriL) foram dissolvidos em clorofórmio (30 mL) , seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio em porções e algumas gotas de ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando metileno/metanol como eluente, dando origem a 0,25 g de produto puro [Fórmula Molecular: C68H124N12O13S; Massa Exata: 1348,91; MS (m/z): 1349,59 (M+l)+; TLC Fr: 0,1 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 11,97 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 36 [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0,034 mmol) e acetaldeído (100 pL, 37% em água) foram misturados com clorofórmio (10 mL), seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/ metanol como eluente, dando origem a 37 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C70H128N12O13S; Massa Exata: 1376,94; MS (m/z): 1377,84 (M+l)+; TLC Fr: 0,15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,36 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 37 [(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0,034 mmol) e formaldeído (100 pL, 37% em água) foram misturados com clorofórmio (10 mL), seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/ metanol como eluente, dando origem a 30 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C69H126N12O13S; Massa Exata: 1362,93; MS (m/z): 1363,72 (M+l)+, 1385,81 (M+Na)+; TLC Fr: 0,15 (acetato de etilo/metanol= 5:1); HPLC TR: 12,26 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 38 [(S)-(2-(N,N-Di-isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveram-se [(S)-a-(2-aminoetiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (42 mg, 0,032 mmol) e isobutiraldeido (15 yL) em clorofórmio (10 mL) , seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 23 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C73H134N12O13S; Massa Exata: 1418,99; MS (m/z): 1419,73 (M+l)+, 1441,87 (M+Na)+; TLC Fr: 0,36 (acetato de etilo/metanol = 5:1); HPLC TR: 14,46 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 39 [(S)-(2-(N-Isobutilamino-N-isopropil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-(2-(N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,25 g, 0,20 mmol) e isobutiraldeido (91 yL, 10 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio (30 mL), seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 19 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C72H132N12O13S; Massa Exata: 1404, 98; MS (m/z) : 1405, 89 (M+l)+, 1427,94 (M+Na)+; TLC Fr: 0,25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 14,46 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 40 [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-(2-(Amino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,45 g, 0,34 mmol) e pivalaldeido (100 yL, 37% em água) foram misturados com clorofórmio (50 inL) , seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 11 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C70H128N12O13S ; Massa Exata: 1376,94; MS (m/z): 1377,72 (M+l)+, 1399,82 (M+Na)+; TLC Fr: 0,15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,36 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 41 [(S)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0,034 mmol) e formaldeido (100 yL, 37% em água) foram misturados com clorofórmio (10 mL), seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/ metanol como eluente, dando origem a 31 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C71H130N12O13S; Massa Exata: 1390,96; MS (m/z): 1391,71 (M+l)+, 1413,86 (M+Na)+; TLC Fr: 0,25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 13,28 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 42 [(S)-(2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (46 mg, 0,034 mmol) e acetaldeido (10 pL, 0,17 mmol) foram dissolvidos em clorofórmio/metanol, seguido de adição de 2,5 equivalentes de triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, a mistura reacional foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 28 mg de produto [Fórmula Molecular: C72H132N12O13S; Massa Exata: 1404,98; MS (m/z): 1405,75 (M+l)+, 1427,95 (M+Na)+; TLC Fr: 0,25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 13,65 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 43 [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) e 3-(N-piperidinil)propanotiol (318 mg, 2,00 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se hidróxido de litio (96 mg, 4,00 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 135 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H128N12O13S; Massa Exata: 1388, 94; MS (m/z): 1389, 84 (M+l)+; TLC Fr: 0,30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 12,19 min. (coluna de fase reversa C8 : 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ; espetro de 1H RMN (600 MHz, CDCI3, δ em ppm) : 0,68 (d, J=6, 0 Hz, 3H) , 0,79 (d, J=6, 0 Hz, 3H) , 0,82-0,86 (m, 9H) , 0,88 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0,91 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0,93 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0, 97-1, 00 (m, 9H) , 1,09 (d, J=6, 6
Hz, 3H), 1,21-1,24 (m, 11H), 1,31-1,46 (m, 8H) , 1,53 (m, 5H) , 1,61 (m, 11H) , 1, 67-1,70 (m, 2H) , 1,74-1,76 (m, 2H) , 1,99- 2,11 (m, 4H), 2,31-2,35 (m, 4H), 2,37-2,41 (m, 2H), 2,53- 2,60 (m, 2H) , 2,67 (s, 6H) , 2,91-2,98 (m, 2H) , 3,09 (s, 3H) , 3,24 (s, 6H) , 3,26 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,56 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,58 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4, 94-5, 02 (m, 2H) , 5,04 (t, J=6, 6 Hz, 1H) , 5,08 (d, J=10,8
Hz, 1H), 5,28-5,32 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 5,49 (m, 2H), 5,67 (dd, J=10,8 Hz e 3,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8, 4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=10,2 Hz, 1H)].
Exemplo 44 [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [a-metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (213 mg, 0,17 mmol) e 3-(N-pirrolidinil)propanotiol (280 mg, 1,93 mmol) em metanol (25 mL) adicionou-se hidróxido de litio (94 mg, 3,92 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 95/5), dando origem a 57 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O13S; Massa Exata: 1374, 93; MS (m/z) : 1375, 75 (M+l)+; TLC Fr: 0,23 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 11,83 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 45 [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
À solução de [a-metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (210 mg, 0,17 mmol) e 3-morfolinopropanotiol (300 mg, 1,86 mmol) em 25 mL de metanol adicionou-se hidróxido de lítio (140 mg, 5,83 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 78 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O14S; Massa Exata: 1390,92; MS (m/z): 1413,77 (M+Na)+; TLC Fr: 0,33 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 11,35 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm); espetro de 1H RMN (600 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,68 (d, J=6, 0 Hz, 3H) , 0,79 (d, J=5,4 Hz, 3H) , 0,82-0,86 (m, 9H) , 0,88 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0,91 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0,93 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 0, 97-1, 00 (m, 9H) , 1,09 (d, J=6, 6 Hz, 3H) , 1,21-1,24 (m, 11H) , 1,31 (d, J=7,2 Hz, 3H) , 1,38-1,46 (m, 2H), 1,61 (m, 11H), 1, 67-1,70 (m, 2H), 1,74-1,76 (m, 2H) , 2,03-2,11 (m, 4H) , 2,35-2,43 (m, 8H) , 2,55-2, 63 (m, 2H) , 2,67 (s, 6H) , 2,91-2,98 (m, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 3,24 (3, 6H) , 3,26 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 3,52 (m, 1H) , 3, 65-3, 67 (m, 5H) , 4,51 (m, 1H), 4,59 (t, J=8,4 Hz, 1H) , 4,81 (m, 1H) , 4,94-5,01 (m, 2H), 5,04 (t, J=6,6 Hz, 1H), 5,08 (d, J=12 Hz, 1H), 5,28-5,30 (m, 1H), 5,33-5,37 (m, 1H), 5,49 (m, 2H), 5,67 (m, 1H) , 7,14 (d, J=7, 8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9,6 Hz, 1H)].
Exemplo 4 6 [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,30 g, 0,24 mmol) e 3-(4-metilpiperazino)propiltiol (0,42 g, 2,44 mmol) foram dissolvidos em metanol (25 mL), seguido de adição de 10 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,20 g de produto [Fórmula Molecular: C71H129N13O13S; Massa Exata: 1403, 96; MS (m/z) : 1404, 9 (M+l)+, 1426, 9 (M+Na)+; TLC Fr: 0,10 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 10,07 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 47 [(S)-(3-(Ν,Ν-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[α-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,30 g, 0,24 mmol) e 3-(N,N-dimetil)propiltiol (0,36 g, 2,40 mmol) foram dissolvidos em metanol (25 mL), seguido de adição de hidróxido de litio (59 mg, 2,44 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,18 g de produto puro [Fórmula Molecular: C68H124N12O13S; Massa Exata: 1348, 91; MS (m/z): 1349,70 (M+l)+, 1371,83 (M+Na); TLC Fr: 0,15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 11,53 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 48 [(S)-(3-(Ν,Ν-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[α-Metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,30 g, 0,24 mmol) e 3-(N,N-dimetil)propiltiol (0,36 g, 2,44 mmol) foram dissolvidos em metanol (25 mL), seguido de adição de cloreto de litio (59 mg, 2,4 mmol). a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,30 g de produto [Fórmula Molecular: C70H128N12O13S; Massa Exata: 1376,94; MS (m/z): 1377,90 (M+l)+, 1399,76 (M+Na)+; TLC Fr: 0,17 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,06 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 49 [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [a-metileno-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0,16 mmol) e 3-(N-etil-N- isopropilamino)propiltiol (200 mg, 1,25 mmol) em metanol (25 mL) adicionou-se hidróxido de litio (89 mg, 3,71 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 88 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H130N12O13S; Massa Exata: 1390,96; MS (m/z): 1413,81 (M+Na)+; TLC Fr: 0,40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 12,49 min. (coluna de fase reversa C8 : 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 50 [(R)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3- [ (y-hldroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,25 g, 0,20 mmol) em benzeno (30 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (1,00 g, 25 mmol) em água (2 mL) , bromidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (2,80 g, 10,72 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,2 g, 0,62 mmol) . A mistura foi agitada a 30 °C durante 20 horas. Depois adicionou-se água gelada (30 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (25 inL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 240 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H126N12O14; Massa Exata: 1346,95; MS (m/z): 1347,59 (M+l)+; TLC Fr: 0,41 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 12,20 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 51 [(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (300 mg, 0,24 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se hidróxido de sódio (0,38 g, 9,60 mmol), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,44 g, 2,40 mmol) e cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0,44 g, 2,40 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C durante 36 horas. Depois adicionou-se água gelada (20 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/metanol (95/5) como eluente, dando origem a 100 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C70H126N12O14; Massa Exata: 1358, 95; MS (m/z): 1359, 69 (M+l)+, 1381,75 (M+Na)+; TLC Fr: 0,05 (diclorometano/metanol = 20/1); HPLC TR: 12,43 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 52 [(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,50 g, 0,40 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se hidróxido de sódio (0,64 g, 16,00 mmol), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,72 g, 4,00 mmol) e cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,74 g, 4,00 mmol) . A mistura foi agitada a 30 °C durante uma semana. Depois adicionou-se água gelada (20 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/metanol (95/5) como eluente, dando origem a 60 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H124N12O15; Massa Exata: 1360, 93; MS (m/z): 1361, 63 (M+l)+, 1383,75 (M+Na)+; TLC Fr: 0,10 (diclorometano/metanol = 5:1); HPLC TR: 11,49 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 53 [(R)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,37 g, 0,30 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se hidróxido de sódio (0,48 g, 12,00 mmol), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,54 g, 3,00 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dimetilaminoetilo (0,43 g, 3, 00 mmol) . A mistura foi agitada a 30 °C durante 36 horas. Depois adicionou-se água gelada (20 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/metanol (95/5) como eluente, dando origem a 90 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C67H122N12O14; Massa Exata: 1318,92; MS (m/z) : 1319,70 (M+l)+, 1341,80 (M+Na)+); TLC Fr: 0,05 (diclorometano/metanol = 5:1); HPLC TR: 11,43 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 54 [(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,38 g, 0,30 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se hidróxido de sódio (0,48 g, 12,00 mmol), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,54 g, 3,00 mmol) e cloridrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (0,44 g, 3,00 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C durante 36 horas. Depois adicionou-se água gelada (20 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/metanol (95/5) como eluente, dando origem a 120 mg do isómero esperado [Fórmula Molecular: C69H124N12O14; Massa Exata: 1344, 94; MS (m/z): 1345, 62 (M+l)+, 1367,76 (M+Na)+; TLC Fr: 0,05 (diclorometano/metanol = 10/1); HPLC TR: 12,09 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 55 [(R)-a-(2-(1,3-Dioxan-2-il)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveu-se [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-
MeLeu]-4-ciclosporina (5,00 g, 4,01 mmol) em benzeno (100 mL) . Adicionaram-se 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (7,82 g, 40,10 mmol), brometo de tetra-n-butilamónio (0,99 g, 3,09 mmol), hidróxido de sódio (3,21 g, 8,02 mmol) e água (3,3 mL) . A mistura reacional foi agitada a 35 °C durante nove horas. E continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se 50 mL de salmoura e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel com hexano/acetona como eluente, obtiveram-se 1,50 g de produto [Fórmula Molecular: C69H123N11O16; Massa Exata: 1361,91; (m/z): 1362, 64 (M+l)\ 1384, 85 (M+Na)+].
Exemplo 56 [(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveu-se [(R)-a-(2-(1,3-dioxan-2-il)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1,29 g, 0,95 mmol) em dioxano (25 mL) , seguido de adição de solução de ácido clorídrico (1 N, 25 mL) . A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do dioxano foi evaporada sob pressão reduzida. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2). As camadas de acetato de etilo combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel com hexano/acetona como eluente, dando origem a 600 mg de produto [Fórmula Molecular: C66H117N11O15; Massa Exata: 1303, 87; MS (m/z) : 1304,59 (M+l)+, 1326,78 (M+Na)+; HPLC TR: 14,2 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 57 [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveu-se [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (300 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (15 mL) . Adicionaram-se morfolina (100 mg, 1,15 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (302 mg, 1,15 mmol) . A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (15 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 105 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C70H126N12O15; Massa Exata: 1374, 95; MS (m/z) : 1375,70 (M+l)+, 1397, 80 (M+Na)+; TLC Fr: 0,37 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 12,2 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 58 [(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveu-se [(R)-a-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-[(γ- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (15 mL) . Adicionaram-se pirrolidina (95 mg, 1,34 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (353 mg, 1,34 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (15 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 50 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C70H126N12O14; Massa Exata: 1358, 95; MS (m/z) : 1359,74 (M+l)+, 1381,79 (M+Na)+; TLC Fr: 0,40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 12,7 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 59 [(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveu-se [(R)-a-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-[(γ- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (15 mL) . Adicionaram-se piperidina (114 mg, 1,34 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamónio (353 mg, 1,34 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Depois adicionaram-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e diclorometano (15 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 43 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H128N12O14; Massa Exata: 1372, 97; (m/z): MS (m/z) : 1373, 79 (M+l)+, 1395, 86 (M+Na)+; TLC Fr: 0,27 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 17,8 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 60 [(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxl)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,38 g, 0,30 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se hidróxido de sódio (0,48 g, 12,00 mmol), hidróxido de tetrametilamoniaco (0,54 g, 3,0 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dimetilaminoetilo (0,43 g, 3,00 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C durante 36 horas. Depois adicionou-se água gelada (20 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/metanol (95/5) como eluente, dando origem a 70 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C68H124N12O14; Massa Exata: 1332, 94. MS (m/z): 1333, 64 (M+l)+, 1355,73 (M+Na)+; TLC Fr: 0,04 (diclorometano/metanol = 5/1); HPLC TR: 11,78 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 61 [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (400 mg, 10,00 mmol) em água (0,5 mL), cloridrato de cloreto de 3-dietilaminopropilo (500 mg, 2,69 mmol) e hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (430 mg, 2,41 mmol). A mistura foi agitada a 32 °C durante 4 dias. Depois adicionou-se água gelada (30 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 95/5), dando origem a 120 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H128N12O14; Massa Exata: 1360, 97; MS (m/z): 1361,72 (M+l)+; TLC Fr: 0,38 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 16,71 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 62 (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [(γ-(Metiltio)metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (4,50 g, 3,70 mmol) em dimetilsulfóxido anidro (25 mL) adicionou-se anidrido acético (15 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. Depois de ser diluída com acetato de etilo (75 mL), a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com diclorometano/metanol (98/2) como eluente, dando origem a 2,35 g de [(γ-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina [Fórmula Molecular: C64H115N11O13S; Massa Exata: 1277,84; MS (m/z): 1300,70 (M+Na)+; TLC Fr: 0,30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 19,57 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 63 (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [γ-(Metoxl)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [γ-(Metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1,20 g, 0,94 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (40 mL) adicionou-se Ni Raney (~ 2 g) . A suspensão resultante foi agitada e aquecida para 60 °C durante 30 minutos e a reação foi monitorizada por LC-MS. A mistura reacional foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com tetra-hidrofurano. 0 filtrado foi recolhido e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia empregando eluente de acetato de etilo/metanol (97,5/2,5), dando origem a 0,60 g de produto [Fórmula Molecular: C63H113N11O13; Massa Exata: 1231,85; MS (m/z): 1232,70 (M+l)+; TLC Fr: 0,46 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 20,63 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 64 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [oí-Carboxi-Sar] -3- [ (γ-metoxi) -N-MeLeu] -4-ciclosporina
Adicionou-se n-BuLi (2,8 M em tetra-hidrofurano/hexano, 5,00 mL, 14,00 mmol) a uma solução de di-isopropilamina (1,44 g, 14,30 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) a -78 °C sob atmosfera de azoto. Depois de a mistura ter sido agitada durante uma hora e meia, adicionou-se lentamente uma solução de [y-(metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1,20 g, 0,97 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) . Continuou-se a agitação a -78 °C durante 2 horas. Depois fez-se borbulhar dióxido de carbono gasoso na mistura reacional durante uma hora. A mistura foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 3 horas. Após a maior parte do solvente ter sido evaporada sob pressão reduzida, adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) . O pH da mistura foi ajustado para cerca de 5 por adição de ácido cítrico aquoso. A mistura foi separada e a camada de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a 1,20 g de produto em bruto utilizado no passo seguinte [Fórmula Molecular: C64H113N11O15; Massa Exata: 1275, 84; MS (m/z): 1298,53 (M+Na)+].
Exemplo 65 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma mistura de [α-carboxi]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1,20 g, 0,94 mmol) e carbonato de potássio (0,80 g, 5,79 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) adicionou-se iodometano (0,80 g, 5,63 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se diclorometano (75 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL) , foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida, dando origem a 1,10 g de produto em bruto [Fórmula Molecular: C65H115N11O15; Massa Exata: 1289,86; MS (m/z): 1312,72 (M+Na)+].
Exemplo 66 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma suspensão de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1,10 g, 0,85 mmol) e cloreto de lítio (1,00 g, 23,53 mmol) em metanol (80 mL) adicionou-se boro- hidreto de sódio (2,00 g, 52,91 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (50 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 310 mg de produto [Fórmula Molecular: C64H115N11O14; Massa Exata: 1261,86; MS (m/z): 1262, 68 (M+l) +] .
Exemplo 67 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4 e 5 [Fórmula Molecular: C64H113N11O13; Massa Exata: 1243, 85; MS (m/z): 1244,57 (M+l)+; TLC Fr: 0,34 (hexano/acetona = 6/1); HPLC TR: 17,10 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%), temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm].
Exemplo 68 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
Dissolveram-se [a-metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina (0,24 g, 0,19 mmol) e cloridrato de 2-(N,N-dimetilamino)etiltiol (0,27 g, 1,91 mmol) em metanol (30 mL) , seguido de adição de 20 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o residuo foi purificado por cromatografia "flash" empregando cloreto de metileno/metanol (96/4) como eluente, dando origem a 0,11 g de produto puro [Fórmula Molecular: C68H124N12O13S; Massa Exata: 1348, 93; MS (m/e) : 1349, 85 (M+l)+, 1371,81 (M+Na)+; TLC Fr: 0,20 (acetato de etilo/metanol (5:1); HPLC TR: 12,42 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 69 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0,23 mmol) e cloridrato de 2-dietilaminoetanotiol (570 mg, 3,37 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se hidróxido de litio (142 mg, 5,92 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (80 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 110 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H128N12O13S; Massa Exata: 1376, 94; MS (m/z) : 1377, 67 (M+l)+; TLC Fr: 0,35 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 13,17 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 70 [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (230 mg, 0,18 mmol) e 2-(N-pirrolidinil)etanotiol (340 mg, 2,59 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (120 mg, 5,00 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (30 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 55 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O13S; Massa Exata: 1374,93; MS (m/z): 1375,57 (M+l)+; TLC Fr: 0,29 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 12,90 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 71 [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-metileno-Sar ]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) e 2-morfolinoetanotiol (260 mg, 1,76 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se hidróxido de litio (120 mg, 5,00 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (60 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 70 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O14S; Massa Exata: 1390, 92; MS (m/z): 1391,58 (M+l)+; TLC Fr: 0,38 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 12,48 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 72 [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[α-Metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,25 g, 0,20 mmol) e 3-(N,N-dimetilamino)propiltiol (0,24 g, 2,00 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL), seguido de adição de 10 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando cloreto de metileno/metanol como eluente, dando origem a 80 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C69H126N12O13S; Massa Exata: 1362, 93; MS (m/e): 1363,70 (M+l)+. TLC Fr: 0,20 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC TR: 12,82 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 73 [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,25 g, 0,20 mmol) e 3-(N,N-dietilamino)propiltiol (0,30 g, 2.00 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL), seguido de adição de 10 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando cloreto de metileno/metanol como eluente, dando origem a 120 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C71H130N12S; Massa Exata: 1390, 96; MS (m/e) : 1391,64 (M+l)+, 1413,79 (M+Na)+; TLC Fr: 0,25 (acetato de etilo/metanol =10/1); HPLC TR: 13,57 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 7 4 [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[oí-Metileno-Sar] -3- [ (γ-metoxi) -N-MeLeu] -4-ciclosporina (0,37 g, 0,30 mmol) e 3-(N-piperidino)propiltiol (0,48 g, 3.00 mmol) foram dissolvidos em metanol (30 mL), seguido de adição de 10 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando cloreto de metileno/metanol como eluente, dando origem a 60 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C72H130N12O13S; Massa Exata: 1402, 96; MS (m/e): 1403, 69 (M+l)+, 1425 (M+Na)+; TLC: Fr: 0,3 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC TR: 13,59 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 75 [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [a-metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0,23 mmol) e 3-(N-pirrolidinil)propanotiol (350 mg, 2,41 mmol) em metanol (15 mL) adicionou-se hidróxido de litio (120 mg, 5,00 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (80 mL) e água (25 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 94/6), dando origem a 47 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H128N12O13S; Massa Exata: 1388, 94; MS (m/z): 1389, 68 (M+l)+; TLC Fr: 0,30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 13,25 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 76 [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-metileno-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (320 mg, 0,26 mmol) e 3-morfolinopropanotiol (600 mg, 3,73 mmol) em metanol (25 mL) adicionou-se hidróxido de litio (140 mg, 5,83 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (60 mL) e água (25 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 58 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H128N12O14S; Massa Exata: 1404, 94; MS (m/z): 1405, 52 (M+l)+; TLC Fr: 0,39 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 15,96 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm) ] .
Exemplo 77 [(R)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-metoxi) MeLeu]-4-ciclosporina (0,20 g, 0,16 mmol) em benzeno (]n ínijj adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (0,43 y r 12,00 mmol) em água (1 mL) , bromidrato de 2-bromo-N n-dietiletilamina (1,10 g, 4,21 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,10 g, 0,31 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C durante 40 horas. Adicionou-se água gelada (10 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 36 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H128N12O14; Massa Exata: 1360,97; MS (m/z): 1383,74 (M+Na)+; TLC Fr: 0,32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 13,66 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm); espetro de 1H RMN (600 MHz, CDCI3, δ em ppm): 0,65 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 0,82 (m, 9H), 0,87 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6, Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 0,98-1,01 (m, 15 H) , 1,07 (d, J=6, 6 Hz, 3H), 1,11 (s, 6H) , 1,23 (m, 6 H) , 1,33 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,53-1, 58 (m, 4H), 1,6 (m, 3H), 1, 67-1,75 (m, 3H) , 1,98-2,12 (m, 4H) , 2,43-2,48 (m, 3H), 2,50-2,54 (m, 4H) , 2,60 (t, J=6, 0 Hz, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) , 3,07 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 3,48 (m, 4H) , 3, 52-3, 56 (m, 1H) , 3,60- τ==9/ 6 3,62 (m, 1Η), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,06 (t, J Hz, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,91 (t' oQ_ J=7,8 Hz, 1H), 5,04 (m, 3H), 5,11 (d, J=ll,4 Hz, 1H), 5' , 7,10 5,34 (m, 2 H), 5,50 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 5,67 (m, 1H) , " --7 2 (d, J=7, 8 Hz 1H) , 7,48 (d, J=7,80 Hz, 1H) , 7,58 (d, '
Hz, 1H), 7,91 (d, J=10,2 Hz, 1H)].
Exemplo 7 8 • \ -N- [ (R) - (2- (Ν,Ν-Dimetilamino) etoxi)metil-Sar] -3- [ (Y-meto*3-' MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-metoxi)"N_ MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3,96 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (570 mg, 3,96 mmol). A mistura foi agitada a 40 até 50 °C durante dois dias. Adicionaram-se hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3, 96 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (570 mg, 3,96 mmol) e a mistura foi mantida com agitação a 40 até 50 °C durante mais dois dias. Adicionou-se outra porção de cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (1,14 g, 7, 91 mmol) e continuou-se a agitação a 40 até 50 °C durante mais um dia. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (25 mL) . A fase de acetato de etilo resultante foi lavada com solução de ácido acético (5 mL em 10 mL de água) e solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) , foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 21 mg de produto [Fórmula Molecular: C68H124N12O14; Massa Exata: 1332,94; MS (m/z): 1333,75 (M+l)+, 1355,87 (M+Na)+; TLC Fr: 0,22 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 17,3 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 79 [(R)-(2-(N-Morflino)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) em benzeno (20 mL) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL) , seguido de hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3,96 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-(4-morfolinil)etilo (737 mg, 3,96 mmol) . A mistura foi agitada a 40 até 50 °C durante dois dias. Adicionaram-se hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3,96 mmol) e cloridrato de cloreto de 2-(4-morfolinil) etilo (737 mg, 3,96 mmol) e a mistura foi mantida com agitação a 40 até 50 °C durante mais dois dias. Adicionou-se outra porção de cloridrato de cloreto de 2-(4-morfolinil)etilo (1,47 g, 7,91 mmol) e continuou-se a agitação a 40 até 50 °C durante mais dois dias. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (25 mL) . E a fase de acetato de etilo resultante foi lavada com solução de ácido acético (5 mL em 10 mL de água) e solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) , foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 45 mg de produto [Fórmula Molecular: C70H126N12O15; Massa Exata: 1374,95; MS (m/z): 1375,63 (M+l)+, 1397,79 (M+Na)+; TLC Fr: 0,42 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 12,9 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 80 [(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3,96 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (626 mg, 3,96 mmol). A mistura foi agitada a 40 até 50 °C durante dois dias. Adicionaram-se hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3, 96 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (626 mg, 3,96 mmol) e a mistura foi mantida com agitação a 40 até 50 °C durante mais dois dias. Adicionou-se outra porção de cloridrato de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (1,25 g, 7,91 mmol) e continuou-se a agitação a 40 até 50 °C durante mais um dia. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura foi separada. Em seguida, a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (25 mL) . E a fase de acetato de etilo resultante foi lavada com solução de ácido acético (5 mL em 10 mL de água) e solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) , foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em sílica gel, obtiveram-se 36 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H126N12O14; Massa Exata: 1346,95; MS (m/z): 1347,65 (M+l)+, 1369,74 (M+Na)+; TLC Fr: 0,21 (diclorometano/metanol = 9/1). HPLC TR: 18,8 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 81 [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0,20 mmol) em 20 mL de benzeno adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL), seguido de adição de hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3, 96 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dietilaminopropilo (737 mg, 3,96 mmol) . A mistura foi agitada a 40 até 50 °C durante dois dias. Adicionaram-se hidróxido de sódio (633 mg, 15,85 mmol) em água (0,70 mL) , hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (720 mg, 3,96 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dietilaminopropilo (737 mg, 3,96 mmol) e a mistura foi mantida com agitação a 40 até 50 °C durante mais dois dias. Adicionou-se outra porção de cloridrato de cloreto de 3- dietilaminopropilo (1,47 g, 7,91 mmol) e continuou-se a agitação a 40 até 50 °C durante mais dois dias. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (25 mL x 2) . Em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (25 mL) . E a fase de acetato de etilo resultante foi lavada com solução de ácido acético (5 mL em 10 mL de água) e solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) , foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. Após purificação em silica gel, obtiveram-se 38 mg de produto [Fórmula Molecular: C71H130N12O14; Massa Exata: 1374,98; MS (m/z): 1375,70 (M+l)+, 1397,80 (M+Na)+; TLC Fr: 0,24 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC TR: 19,6 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/acetato de amónio 0,077% em água; temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 82 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metileno-Sar]-3-[(γ-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-clclosporlna
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4 e 5. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/metanol) [Fórmula Molecular: C65H115N11O13S; Massa Exata: 1289, 84; MS (m/z): 1290,70 (M+l)+, 1312,67 (M+Na) +] .
Exemplo 83 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,32 g, 0,25 mmol) e 2-(N,N-dimetil)etanotiol (0,26 g, 2,50 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL), seguido de adição de 24 equivalentes de trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi sujeito a cromatografia empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,14 g de produto puro [Fórmula Molecular, C69H126N12O13S2; Massa Exata: 1394, 90; MS (m/z): 1395,70 (M+l)+, 1417,68 (M+Na)+; TLC Fr: 0,10 (acetato de etilo/metanol = 10:1); HPLC TR: 13,30 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 84 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[α-Metileno-Sar]-3-[(γ-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,27 g, 0,21 mmol) e 2-(N,N-dietil)etanotiol (0,28 g, 2,10 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL), seguido de adição de 24 equivalentes de trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,17 g de produto puro [Fórmula Molecular, C71H130N12O13S2; Massa Exata: 1422, 93; MS(m/z): 1423,70 (M+l)+, 1445,67 (M+Na)+; TLC Fr: 0,35 (acetato de etilo/metanol = 10:1); HPLC TR: 13,95 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 85 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [γ-Etoximetoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina
A uma solução de [(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1,20 g, 0,99 mmol) em diclorometano (80 mL) adicionou-se di-isopropiletilamina (PF 129,25, d 0,742, 1, 32 mL, 0,98 g, 7,60 mmol), seguido de adição de éter de clorometiletilo (PF 94,54, d 1, 02, 2,22 mL, 2,27 g, 24 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e TLC foi utilizado para monitorizar o estado completado da reação. A mistura reacional foi lavada com ácido clorídrico 1 N, solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Após ser seca em sulfato de magnésio, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida, dando origem a um óleo amarelado que foi adicionalmente purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 0,95 g do produto [Fórmula Molecular: C65H117N11O14; Massa Exata: 1275, 88; MS (m/z) : 1276, 70 (M+H)+, 1298,70 (M+Na)+; TLC Fr: 0,37 (acetato de etilo)] .
Exemplo 86 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metileno-Sar]-3-[(γ-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[α-Metilen-Sar]-3-[(γ-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4 e 5. O produto foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etilo/metanol como eluente [Fórmula
Molecular: CeeHmNnOu; Massa Exata: 1287, 68; MS (m/z): 1288.72 (M+l)+, 1310,70 (M+Na)+].
Exemplo 87 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-etoxi)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(γ-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,27 g, 0,21 mmol) e 2-(N,N-dietil)etanotiol (0,28 g, 2,1 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 inL) , seguido de adição de 12 equivalentes de trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 90 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C72H132N12O14S; Massa Exata: 1420, 97; MS (m/z): 1421,75 (M+l)+, 1443.72 (M + Na)+; TLC: Fr: 0,40 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC TR: 13,58 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 88 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Carboxi-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina
A uma solução de LDA (2,0 M em tetra-hidrofurano, 5 mL, 10 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) , a -78 °C sob atmosfera de azoto, adicionou-se [N-Melle]-4-ciclosporina (1,20 g, 1,00 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) ao longo de 3 min. Depois de a mistura ser agitada a -78 °C durante 3 horas, fez-se borbulhar dióxido de carbono gasoso na mistura reacional durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi deixada aquecer lentamente para a temperatura ambiente e foi mantida com agitação durante mais 3 horas. A maior parte do tetra-hidrofurano foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (100 mL) e água (50 mL) . O pH da mistura foi ajustado para cerca de 5 por adição de solução aquosa de ácido cítrico. A mistura foi depois separada e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 1,10 g de produto em bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação [Fórmula Molecular: C63H111N11O14; Massa Exata: 1245, 83; MS (m/z): 1246, 68 (M+l)+].
Exemplo 89 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina
A uma mistura de [α-carboxi-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (1,00 g, 0,80 mmol) e carbonato de potássio (0,70 g, 5,07 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se iodometano (1,50 g, 10,56 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se diclorometano (80 mL) e água (50 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL), foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 1,00 g de produto em bruto [Fórmula Molecular: C64H113N11O14; Massa Exata: 1259, 85; MS (m/z) : 1260,51 (M+l) +] .
Exemplo 90 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina
A uma suspensão de [α-metoxicarbonil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (1,00 g, 0,79 mmol) e cloreto de lítio (0,60 g, 14,11 mmol) em metanol (80 mL) adicionou-se boro-hidreto de sódio (3,00 g, 79,26 mmol) em porções. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (100 mL) e água (50 mL) e a mistura foi separada. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 97/3), dando origem a 420 mg de produto [Fórmula Molecular: C63H113N11O13; Massa Exata: 1231,85; MS (m/z): 1232,59 (M+l)+; TLC Fr: 0,32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 14,32 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 91- (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metileno-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[N-Meile]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4 e 5 [Fórmula Molecular: C63H111N11O12; Massa Exata: 1213,84; MS (m/z): 1214,59 (M+l)+; TLC Fr: 0,34 (hexano/acetona = 6/1); HPLC TR: 17,47 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%), temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm].
Exemplo 92 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina
A uma solução de [α-Metileno-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (300 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 2-dietilaminoetanotiol (408 mg, 2,41 mmol) em metanol (20 mL) adicionou-se hidróxido de litio (116 mg, 4,83 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (80 mL) e água (30 mL) e a mistura foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 170 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H126N12O12S; Massa Exata: 1346, 93; MS (m/z): 1347, 68 (M+l)+; TLC Fr: 0,32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 13,54 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 93 [(R)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina
A uma solução de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (0,39 g, 0,32 mmol) em benzeno (20 mL) adicionaram-se uma solução de hidróxido de sódio (0,80 g, 20 mmol) em água (1 mL) , bromidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (2,40 g, 9,20 mmol) e brometo de tetra-n-butilamónio (0,10 g, 3,10 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C durante 40 horas. Adicionou-se água gelada (10 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (diclorometano/metanol = 96/4), dando origem a 270 mg de produto [Fórmula Molecular: C69H126N12O13; Massa Exata: 1330,96; MS (m/z): 1331,73 (M+l)+; TLC Fr: 0,34 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC TR: 13,42 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 94 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [a-Metileno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina
[α-Metileno]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 4 e 5. 0 produto foi purificado por cromatografia em silica gel (acetato de etilo/metanol) . [Fórmula Molecular: C62H109N11O12; Massa Exata: 1199, 83; MS (m/z): 1200,56 (M+l)+, 1222,72 (M+Na)+].
Exemplo 95 [(S)-(2-(Ν,Ν-dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-clclosporlna
[a-Metileno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (88 mg, 0,07 mmol) e cloridrato de 2-(N,N-dimetil)etanotiol (0,10 g, 7,30 mmol) foram dissolvidos em metanol (20 mL) , seguido de adição de 20 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 30 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C66H120N12O12S; Massa Exata: 1304,89; MS (m/z): 1305, 68 (M+l)+, 1327,83 (M+Na)+; TLC Fr: 0,05 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,23 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 96 [(S)-(2-(Ν,Ν-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina
[α-Metileno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (0,20 g, 0,16 mmol) e cloridrato de 2-(Ν,Ν-dietil)etanotiol (0,28 g, 1,70 mmol) foram dissolvidos em metanol, seguido de adição de 20 equivalentes de hidróxido de litio. A mistura foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel empregando diclorometano/metanol como eluente, dando origem a 100 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C68H124N12O12S; Massa Exata: 1332, 92; MS (m/e) : 1333,58 (M+l)+, 1355,79 (M+Na)+; TLC Fr: 0,08 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 12,77 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 97 - (este exemplo refere-se à síntese do intermediário) [(R)-α-Hidroximetil-Sar]~3_[N-MeVall-4-ciclosporina
[(R)-α-Hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina foi preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 2. 0 produto foi purificado por cromatografia em silica gel (acetato de etilo/metanol) [Fórmula Molecular: C62H111N11O13; Massa Exata: 1217,84; MS (m/z): 1218,56 (M+l)+, 1240,75 (M+Na) +] .
Exemplo 98 [(R)-(2-(N,N-dimetilamino)etoxl)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-clclosporlna
A uma solução de [(R)-α-hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (0,12 g, 0,10 mmol) em benzeno (15 mL) adicionaram-se hidróxido de sódio (0,20 g, 5,00 mmol), hidróxido de tetrametilamónio penta-hidratado (0,18 g, 1,00 mmol) e cloridrato de cloreto de 3-dimetilaminoetilo (0,14 g, 1,00 mmol). A mistura foi agitada a 30 °C durante a noite. Adicionou-se água gelada (20 mL) e a mistura foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol = 95/5), dando origem aos 30 mg de produto puro [Fórmula Molecular: C66H120N12O13; Massa Exata: 1288, 91; MS (m/z) : 1289, 73 (M+l)+, 1311,71 (M+Na)+; TLC Fr: 0,14 (diclorometano/metanol = 10/1); HPLC TR: 12,00 min. (coluna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/água (ácido trifluoroacético 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo 99 - (este exemplo nâo pertence ao âmbito das reivindicações) [(R)-a-(N-Piperidinil)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina
[a-Metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0,37 g, 0,30 mmol) e piperidina (0,26 g, 3,00 mmol) foram dissolvidos em acetonitrilo/água (20 mL) na presença da quantidade catalítica de acetato de cobre (II) . A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) . A fase de diclorometano foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol, 96/4), dando origem a 0,17 g de produto [Fórmula Molecular: C68H122N12O13; Massa Exata: 1314,93; MS (m/z): 1315,74 (M+l)+, 1337,86 (M+Na)+; TLC Fr: 0,10 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC TR: 11,70 min. (coluna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/água (TFA 0,05%); temperatura operacional: 64 °C; detetor: 210 nm)].
Exemplo de Referência 1 [α-Carboxi-Sar]-3-ciclosporina
Adicionou-se n-butil-lítio (2,87 M, 27 mmol, 9,4 mL, 10 eq) a uma solução de di-isopropilamina (3,8 mL, 27 mmol, 10 eq) em tetra-hidrofurano (80 mL) a -78 °C sob azoto. Depois de a mistura reacional ter sido agitada durante uma hora adicionou-se, ao longo de 10 min, uma solução de ciclosporina A (3,2 g, 2,66 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) . Continuou-se a agitação a -78 °C durante 2 horas. Fez-se borbulhar dióxido de carbono gasoso na mistura reacional durante 20-25 minutos e esta foi agitada a -78 °C durante mais uma hora. Depois removeu-se o banho de arrefecimento e a mistura reacional foi deixada aquecer lentamente para 0°C. A maior parte do tetra-hidrofurano foi removida sob vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi inativado por adição de solução saturada de ácido cítrico e o pH da mistura foi ajustado para cerca de 7-8. A ciclosporina que não reagiu foi extraída com éter (40 mL x 2). O pH da camada aquosa foi ajustado para 3~4 com ácido clorídrico 1 N e o óleo precipitado foi extraído com acetato de etilo (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL x 3). As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida, dando origem a um produto semissólido (2,61 g, rendimento: 78%) [Fórmula Molecular: C63H111N11O14; Massa Exata: 1245, 83; MS (m/z) : 1246, 7 (M+l)+, 1268, 7 (M+Na)+].
[α-Carboxi-Sar]-3-ciclosporina foi sintetizada de acordo com um procedimento descrito por Seebach D, et ai., 1993, Helv Chim Acta, 76, 1564-1590.
Exemplo de Referência 2 Síntese de [N-MeVal]-4-ciclosporina (SDZ-220-384) [N-MeVal]-4-Ciclosporina (SDZ 220-384) foi preparada de acordo com procedimentos descritos por Papageorgiou C, et ai., 1994, Bioorg & Med Chem Lett, 4, 267-272 e a sua abertura-chave do anel ciclosporina entre a posição 3 e 4 citada como referência 14: Su Z e Wenger R, Resultados não publicados; Papageorgiou C, et ai., 1994, J. Med. Chem., 37, 3674-3676 e a sua abertura-chave do anel ciclosporina entre a posição 3 e 4 citada como referência 11: Su Z e Wenger R, Resultados não publicados.
Acetato de Ciclosporina A
A uma solução de ciclosporina A (1) (12,00 g, 19,98 mmol) em anidrido acético (PM: 102,09, d 1,082, 40 mL) adicionaram-se piridina (PM: 79,01, d 0,978, 40 mL) e 4-N,N- dimetilaminopiridina (PM: 122,17, 0,40 g). Esta mistura foi agitada durante durante a noite à temperatura ambiente e depois a mistura foi diluída com 600 mL de acetato de etilo. A mistura foi lavada com salmoura, solução saturada de cloreto de amónio e 15% de solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob a pressão reduzida. Em seguida, toda a piridina foi azeotropicamente evaporada sob a pressão reduzida por adição de tolueno à mistura, dando origem a um resíduo sólido amarelo pálido que foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica gel (100-200 de malha) com eluente de acetato de etilo/hexano (1/3), dando origem aos 11,80 g (9,48 mmol, 95%) de acetato de ciclosporina A (2).
MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt (OAc) AbuSar-Ome
A uma suspensão de fluoroborato de trimetiloxónio (PM: 147,91, 2,96 g, 20 mmol, 2,50 equiv.) em diclorometano (80 mL) adicionou-se acetato de ciclosporina A (2) (10,00 g, 8,00 mmol) . A suspensão foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e depois adicionou-se uma solução de metóxido de sódio (9,90 mmol) em metanol (40 mL). Depois de a mistura ter sido agitada durante mais meia hora, adicionou-se solução de ácido sulfúrico 2 N em metanol (40 mL) . A mistura foi agitada durante 15-30 minutos à temperatura ambiente e foi neutralizada com solução de bicarbonato de potássio 15%. Em seguida, a mistura foi extraída duas vezes com 700 mL de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica (100-200 de malha) com eluente de metanol/éter de metil-t-butilo, dando origem aos 7,15 g (5,60 mmol, 70%) de undecapéptido linear péptido (3).
Feniltioureia-
MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt (OAc) AbuSar-Ome
A uma solução de undecapéptido linear péptido (3) (7,00 g, 5,50 mmol) em tetra-hidrofurano (80 mL) adicionou-se isotiocianato de fenilo (PM: 135,19, d 1,130, 0,86 mL, 7,15 mmol, 1,30 equiv.). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica gel (100-200 de malha) com eluente de acetona em hexano (1/5), dando origem aos 6,99 g (4,95 mmol, 90%) de undecapéptido de feniltioureia linear (4) [Massa Exata: 1410,89; MS m/z: 1433,88 (M+Na)+].
ValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt (OAc) AbuSar-Ome
A uma solução de undecapéptido de feniltioureia linear (£) (6,80 g, 4,82 mmol) em tolueno (300 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (PM: 114,02, d 1,480, 8,00 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1,5 até 2 horas e inativada com uma pasta de bicarbonato de sódio em água. Em seguida, a mistura foi separada e a fase aquosa foi subsequentemente extraída com tolueno (100 mL) e acetato de etilo (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica (100-200 de malha) com eluente de acetona/hexano (3/1), dando origem aos 3,88 g (3,37 mmol, 70%) de decapéptido linear péptido (5) [Massa Exata: 1148,78; MS m/z : 1149, 78 (M+l) +] .
Esta degradação de Edman foi realizada de acordo com o método semelhante descrito por Edman P, et al, 1967, Eur. J. Biochem., 1, 80.
BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt (OAc) AbuSar-Ome
A uma solução de decapéptido linear péptido (5) (3,80 g, 3,30 mmol) em diclorometano (150 mL) adicionaram-se Boc-MeVal (6) (PM: 231,29, 0, 92 g, 3,96 mmol, 1,2 equiv.), anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico (PM: 318,18, 2,10 mL, solução a 50% por peso em acetato de etilo) e trietilamina (PM: 101,19, d 0,726, 0,46 mL, 3,30 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, a mistura foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio. Remoção do solvente sob pressão reduzida originou o resíduo que foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica (100-200 de malha) com eluente de acetona/hexano (1/2,5), dando origem aos 4,05 g (2,97 mmol, 90%) de Boc-N-MeVal-decapéptido linear péptido (2) [Massa Exata: 1361,91; MS m/z: 1384,91 (M+Na)+].
BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt (OAc) AbuSar-OH
A uma solução de [Boc-N-MeVal]-4-decapéptido linear péptido (7_) (4,00 g, 2,94 mmol) em álcool etílico (150 mL) , a 0 °C, adicionou-se solução de hidróxido de sódio 0,5 N (7,1 mL, 1,20 equiv.). A mistura foi agitada e mantida a 0 °C durante 16 horas. Em seguida, o pH da mistura foi ajustado para cerca de 3 por adição de ácido clorídrico 0,5 N. A maior parte do solvente foi evaporada sob a pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 200 mL de acetato de etilo. A mistura foi lavada com um tampão de pH 3, foi seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica (100-200 de malha) com eluente de metanol/acetato de etilo (1/8), dando origem a 2,55 g (1,89 mmol, 64,3%) do ácido livre (8).
MeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt (OAc) AbuSar-OH
A uma solução de ácido livre (8) (2,55 g, 1,89 mmol) em diclorometano (25 mL) adicionaram-se lentamente 5 mL de ácido trifluoroacético (PM: 114,02, d 1,480) a 0 °C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionou-se acetato de etilo (300 mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se mais acetato de etilo (300 mL) e o solvente foi novamente removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica gel (100-200 de malha) com eluente de metanol/acetona (1/3), dando origem aos 2,01 g (1,61 mmol, 85%) de ácido livre do péptido [N-MeVal]-4-decapéptido linear (9) [Massa Exata: 1247,85; MS m/z: 1248,85 (M+l) +] .
Acetato de [N-MeVal]-4-ciclosporina
A uma solução de ácido livre do péptido [N-MeVal]-4-decapéptido linear (9) (1,03 g, 0,83 mmol) em diclorometano (250 mL) adicionaram-se anidrido cíclico de ácido 1-propanof osf ónico (PM: 318,18, 0,53 mL, solução a 50% por peso em acetato de etilo), 2,4,6-colidina (PM: 121,18, d 0,917, 0,11 mL, 0,83 mmol)) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, a mistura foi passada por uma camada fina de sílica gel e lavada duas vezes com 40 mL de acetato de etilo. A solução orgânica recolhida foi evaporada sob a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica gel (230-400 de malha) com eluente de metanol/acetona (1/6), dando origem aos 611 mg (0,50 mmol, 60%) de Acetato de (N-Metil-Val)-4-ciclosporina (1£) [Massa Exata: 1229,84; MS m/z: 1252,82 (M+Na)+] .
[N-MeVal]-4-Ciclosporina
A uma solução de acetato de [N-MeVal]-4-Ciclosporina (10) (0,60 g, 0,49 mmol) em metanol (40 mL) adicionou-se uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,5 M, 1,9 mL, 2,0 equiv.). A mistura foi agitada durante 0,5 horas a 0 °C e durante 24 horas à temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado para cerca de 6 por adição de ácido clorídrico 0,5 N. Depois de o solvente ter sido evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 200 mL de acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, foi seca em sulfato de sódio e filtrada. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" numa coluna de sílica gel (230-400 de malha) com eluente de acetona/hexano (1/2), dando origem aos 406 mg (0,34 mmol, 70%) de [N-MeVal ]-4-Ciclosporina (11) [Massa Exata: 1187,83; 84; MS m/z: 1210,81 (M+Na].
Exemplo de Referência 3 [N-Melle]-4-Ciclosporina (NIM-811) foi preparada de acordo com o procedimento utilizado para a síntese de (NMeVal)-4-ciclosporina (SDZ 220-384).
Exemplo de Referência 4
Os intermediários de cadeia lateral foram sintetizados de acordo com procedimentos descritos por Urquhart GG, 1994, Org Synth, Coll. Volume III, 363 2-Morfolinoetanotiol
Uma mistura de 4-(2-cloroetil)morfolina (7,00 g, 37 mmol) e tioureia (2,90 g, 38 mmol) em etanol a 95% (55 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (3,40 g, 85 mmol) em água (20 mL) e a mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com benzeno. A camada de benzeno foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada, dando origem a 3,80 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição. 2-(N-Piperidinil)etanotiol
A mistura de cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (7,00 g, 38 mmol) e tioureia (4,60 g, 61 mmol) em etanol a 95% (30 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2,40 g) em água (20 mL) . A mistura continuou a refluir durante mais 3 horas.
Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 3,20 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição sem purificação. 2- (N-Pirrolidinil)etanotiol
A mistura de cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (7,0 g, 41 mmol) e tioureia (3,20 g, 40 mmol) em etanol a 95% (30 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (3,40 g, 85 mmol) em água (20 mL). A mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com benzeno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 3,80 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição sem purificação. 3- (N-Pirrolidinil)propanotiol
A uma suspensão de l-bromoro-3-cloropropano (30,00 g, 191 mmol) e carbonato de potássio (17,00 g, 123 mmol) em diclorometano (160 mL) adicionou-se pirrolidina (3,50 g, 49 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etilo/metanol = 95/5), dando origem a 6,00 g de produto.
Uma mistura de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (3,4 g, 23 mmol) e tioureia (1,8 g, 23 mmol) em etanol a 95% (55 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,20 g, 30 mmol) em água (10 mL) e a mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com benzeno. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 1,80 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição. 3-(N-Piperidinil)propanotiol
A mistura de cloridrato de 1-(3-cloropropil)piperidina (7,50 g, 38 mmol) e tioureia (4,60 g, 61 mmol) em etanol a 95% (30 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2,40 g) em água (20 mL) . A mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 3,50 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição sem purificação. 3-Morfolinopropanotiol
A uma suspensão de l-bromoro-3-cloropropano (30,00 g, 191 mmol) e carbonato de potássio (14,00 g, 101 mmol) em diclorometano (160 mL) adicionou-se morfolina (4,00 g, 46 mmol) em porções. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etilo), dando origem a 5,60 g de produto.
Uma mistura de 1-(3-cloropropil)morfolina (4,20 g, 25,76 mmol) e tioureia (2,00 g, 26,27 mmol) em etanol a 95% (55 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,3 g, 32,50 mmol) em água (10 mL) e a mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi misturado com benzeno. A camada de benzeno foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 2,20 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição. 2-(4-Metil-N-piperazinil)etanotiol
Uma mistura de cloreto de 2-(4-metilpiperazino)etilo (8,00 g, 40 mmol) e tioureia (4,87 g, 64 mmol) em etanol a 95% (55 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2,60 g) em água (20 mL) e a mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com benzeno. A camada de benzeno foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada, dando origem a 3,0 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição. 3-(4-Metil-N-piperazinil)propanotiol
Uma mistura de cloreto de 3-(4-metilpiperazino)propilo (8,5 g, 40 mmol) e tioureia (4,87 g, 64 mmol) em etanol a 95% (70 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (2,6 g) em água (20 mL) e a mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada, dando origem a 2,5 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição. 3-(N-Etil-N-isopropilamino)propanotiol
A uma suspensão de l-bromoro-3-cloropropano (11,00 g, 70 mmol) e carbonato de potássio (13,00 g, 94 mmol) em diclorometano (100 mL) adicionou-se etilisopropilamina (4,10 g, 47 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (acetato de etilo/metanol = 95/5), dando origem a 6,10 g de produto.
Uma mistura de 3-cloropropiletilisopropilamina (4,20 g, 25,66 mmol) e tioureia (2,00 g, 26,32 mmol) em etanol a 95% (55 mL) foi aquecida até ao refluxo durante 24 horas. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,30 g, 32,50 mmol) em água (10 mL) e a mistura continuou a refluir durante mais 3 horas. Depois de ser arrefecida para a temperatura ambiente, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com benzeno. A camada de benzeno foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida, dando origem a 1,20 g de produto em bruto que foi utilizado na reação de adição.
Exemplo 100
Teste de Estabilidade de [(R)-3-(N,N-Dimetilamino)etiltio-Sar]-3-[(γ-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (SCY-635) e Derivados de Ciclosporina
Avaliou-se a estabilidade de derivados de Ciclosporina em metanol a 65 °C e 50 °C e empregou-se HPLC para monitorizar a possível isomerização destes compostos. Verificou-se que SCY-635 não é estável e pode ser facilmente convertido no seu epímero correspondente, que é esperado ter baixa ou nenhuma atividade antiviral.
Epimerização de SCY-635* em MeOH a 65 °C
Epimerização do epímero de SCY-635* em MeOH a 65 °C
*Durante o estudo de estabilidade verificou-se que SCY-635 se transformou no seu epímero, que foi separado como um composto puro. HPLC TR: 14,60 minutos (SCY-635) e: 15,01 minutos (seu epímero) (coluna de fase reversa C8, 250 mm, acetonitrilo/NHíOAc 0,077% em água, temperatura operacional: 64 °C; Detetor: 210 nm).
Quando o epímero foi tratado com MeOH a 65 °C, também se verificou que foi parcialmente transformado em SCY-635. No ponto final do equilíbrio, esta solução continha cerca de 58% de SCY-635 e cerca de 42% de epímero.
Tabela 1. Epimerização de [(R)-2-(Ν,Ν-dimetilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina em MeOH a 65 °C
Tabela 2. Epimerização de [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-
ciclosporina em MeOH a 65 °C
Tabela 3. Epimerização de [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(γ-Metoxi)-N-MeLeu]-4-
ciclosporina em MeOH a 65 °C
Tabela 4. Epimerização de Derivados de Ciclosporina em MeOH
a 50 °C
Tabela 5. Epimerização de Derivados de Ciclosporina em MeOH
a 50 °C - 58 °C
Com base nos dados de isomerização, os inventores sugerem que a epimerização de SCY-635 ocorre através do seguinte processo:
Assim, a cadeia lateral de dois carbonos na posição 3 da sarcosina de ciclosporina contribui para a instabilidade, porque pode formar um estado de transição de anel de seis membros e estimular a epimerização. Adicionalmente, a epimerização é acelerada pelo grupo γ-hidroxi na posição 4 de leucina.
Em conformidade, os inventores conceberam novos derivados ciclosporina com estabilidade aumentada ao mesmo tempo que mantêm boa atividade de ligação de ciclofilina. Em particular, os inventores descobriram surpreendentemente que o mascaramento do grupo γ-hidroxi em leucina na posição 4, alongando a cadeia carbonada lateral (por exemplo, com 3 carbonos ou mais), e/ou substituição da amina terminal na posição 3 por uma cadeia lateral volumosa podem prevenir ou minimizar a epimerização. Especialmente, quando os substituintes metileno são introduzidos na posição 3, aqueles análogos são muito estáveis e podem prevenir a epimerização.
Exemplo 101
Atividade Anti-HCV de Derivados de Ciclosporina
Avaliou-se a atividade anti-HCV de derivados de ciclosporina no ensaio de replicão subgenómico do HCV. O ensaio emprega a linhagem de células ET (luc-ubi-neo/ET), que é uma linhagem de células de hepatoma humano Huh7 que alberga um replicão do HCV com um repórter de luciferase (Luc) estável. Avaliou-se a replicação de RNA do HCV quantificando a atividade de luciferase derivada do replicão do HCV. Avaliou-se a atividade antiviral de análogos de ciclosporina após tratamento com fármaco para derivar valores EC50 e EC90 empregando o ponto final de luciferase (Krieger, N., et al., 2001, J. Virol. 75, 4614-4624; Pietschmann, T., et ai., 2002, J. Virol. 76, 4008-4021). A citotoxicidade foi avaliada em paralelo.
Tabela 6. Resultados de teste de certos compostos representativos
Tabela 7. Resultados de teste de certos compostos representativos
Tabela 8. Resultados de teste de certos compostos representativos
Tabela 9. Resultados de teste de certos compostos representativos
Exemplo 102
Atividade Anti-HIV de Derivados de Ciclosporina
Avaliou-se a atividade anti-HIV de derivados de ciclosporina por ensaio de citoproteção num modelo de infeção aguda empregando células CEM-SS e um de HIV-Ihib ou HIV-1 rf. Determinou-se a antiviral atividade como uma redução de efeitos citopáticos causados pelo vírus quando os compostos previnem a replicação do vírus. A citoproteção e citotoxicidade dos compostos foram avaliadas empregando o corante de tetrazólio MTS (Promega) para calcular a viabilidade celular após infeção com vírus depois de incubação durante 6 dias (Zhou G., et al.r 2011, j. Med. Chem. 27, 7220-31).
Tabela 10. Resultados de teste de certos compostos representativos contra HIV-1IIIB em células CEM-SS (Ponto
Final de MTS)
Exemplos 103-705
Derivados de Ciclosporina Antivirais
Os seguintes compostos podem ser preparados de acordo com um método análogo aos descritos no presente documento.
Tabela 11

Claims (15)

  1. reivindicações
    1. Composto de Fórmula (I):
    <1} ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: Re é n-butilo, (E)-but-2-enilo ou
    R2 é etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo ou n-propilo; W é 0 ou S; R3 é: (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R4 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo;
    R.7 é R5 é: H; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de hidroxi, (C1-C6) alquilo, arilo, (CH2)PORA, 0(CH2)m0H, 0 (CH2)mO (CH2)mOH, 0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2) m0 (CH2) mNRARB, (CH2) pNRaRb , (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRaRb, (CH2)pC(=0)0RA; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, (CH2)p0RA, (CH2) pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb, (CH2) pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) (Ci-C6) alquilo, C(=0)0Ra, C(=0)NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2 (CH2) pNRaRb, NRc[CH2 (CH2)pNRA]mCH2 (CH2)nNRARB, 0[CH2 (CH2)pO]mCH2 (CH2)n0RA, 0CH2 (CH2) pNRaRb OU 0[CH2(CH2)p0]mCH2(CH2)nNRARB; cada ocorrência de Rô é independentemente halogénio, hidroxi, arilo, S (Ci-Ce) alquilo, SRA, 0RA, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2)m0 (CH2)m0RA, C(=0)0Ra, C(=0) NRaRb, NRaRb, 0 (CH2) mNRARB, 0 (CH2) m0 (CH2) mNRARB, NRc (CH2) mNRARB ou NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ) alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)PNRARB, (CH2)PC (=0) NRaRb e (CH2) PC (=0) 0RA; cada ocorrência de RA e Rb é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cô) alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-C6> alcinilo; (C3-C7) cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci-Cõ) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Cô) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cõ) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterociclico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci-Cõ) alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a estrutura das Fórmulas (II) até (V):
    ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
    representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente 0 ou S; cada R3 é independentemente: (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos FU que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Ce) alquilo, arilo, (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2) mO (CH2) mOH, (CH2)mNRARB, (CH2) mO (CH2) mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRc (CH2)mNRARB, (CH2)PNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)PC (=0)NRaRb, (CH2)pC(=0)0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ)alquilo; cada R5 é independentemente: H; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ) alquilo, arilo, (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2) mO (CH2) mOH, (CH2) itiNRaRb, (CH2)mO (CH2)mNRARB, (CH2) pNRaRb , (CH2) pNRc (CH2) mNRAPB, (CH2) pNRc (CH2) mNRo (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRaRb , (CH2) pC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com urn ou urn ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7)cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, (CH2)p0Ra, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb, (CH2) pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de R4 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) (Ci-Ce) alquilo, C (=0) 0Ra, C(=0) NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2 (CH2) pNRaRb, NRc[CH2 (CH2)pNRA]mCH2 (CH2)nNRARB, 0[CH2 (CH2)pO]mCH2 (CH2)n0RA, 0CH2 (CH2) pNRaRb OU 0[CH2(CH2)p0]mCH2(CH2)nNRARB; cada ocorrência de R6 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo, S (C1-C6) alquilo, SRA, 0RA, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) 0Ra, C (=0) NRaRb, NRaRb, 0 (CH2) mNRARB, 0 (CH2) m0 (CH2) mNRARB, NRC (CH2) mNRARB ou NRC (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb e (CH2) pC (=0) 0RA; cada ocorrência de RA e Rb é independentemente: hidrogénio; (C1-C6) alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-Ce) alcenilo ou (C2-Ce) alcinilo; (C3-C7) cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci — Ce) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-C6) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-C6) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocíclico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam -N=CH-NRfRf, -N=CMe-NRFRF' ou NRfC (=NH) NRfRf' ; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci-Cõ) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C(=0)0(Ci-C4) alquilo; cada ocorrência de Rf e Rf' é independentemente hidrogénio, (Ci-Cô) alquilo, fenilo, benzilo, ou RF e Rf' , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; m é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e n é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R3 é metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, CH2CMe3, fenilo, CH2-fenilo, ou
    em que R3 é - (CH2) nNRARB, em que n é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e em que cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente hidrogénio; (C1-C4)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes, em que cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, O (C1-C4) alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo, ou em que Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de (C1-C4)alquilo, fenilo e benzilo, ou em que R3 é - (CH2) nNRARB, em que n é um número inteiro 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e em que Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado de azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de (C1-C4)alquilo, fenilo e benzilo, ou em que R3 é 2-aminoetilo, 2-aminobutilo, 3-aminobutilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminobutilo, 3- monoalquilaminobutilo, 2-dialquilaminoetilo, 2- dialquilaminobutilo ou 3-dialquilaminobutilo, em que o referido alquilo é (C1-C4)alquilo, ou em que R3 é dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, metiletilaminoetilo, metil-iso-butilaminoetilo, etil-isobutilaminoetilo, metil-tert-butilaminoetilo ou etil-tert-butilaminoetilo, ou em que R3 é:
    ou
    em que n é um número inteiro 2, 3, 4, 5ou6eméum número inteiro 2, 3 ou 4.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 3, em que Rs é H, (Ci-Cô) alquilo, (C2-C6) alcenilo, fenilo, benzilo, CH2-S-(Ci-Cõ) alquilo, CH2-O- (Ci-Cô) alquilo, (C2-C6)0Ra, (Ci-Cô)-monoalquilamina, (Ci-Cõ) -dialquilamina ou (Ci — C6)amina cíclica, em que o referido fenilo ou benzilo está opcionalmente substituído com um até três substituintes selecionados de (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxi e halogénio, e Ra é H, (Ci-Cõ) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci-Cõ) alquilOH, (CH2) P0 (CH2) mOH, (CH2) p0 (CH2) m0 (CH2) m0H, (Ci-C6) alquilO (Ci-C4)alquilo, (CH2) P0 (CH2) m0 (C1-C4) alquilo ou (CH2) p0 (CH2) mO (CH2) mO (C1-C4) alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 4, em que cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente H, (Ci-Cõ) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci-Cô) alquilOH, (CH2) pO (CH2) mOH ou (CH2) pO (CH2) mO (CH2) mOH, (Ci-Ce) alquilO (Ci-C4)alquilo, (CH2) P0 (CH2) mO (C1-C4) alquilo ou (CH2) pO (CH2)mO (CH2)mO (C1-C4) alquilo, OU em que Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de
    em que Rc é H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH ou CH2CH20 (Ci-C4) alquilo .
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a estrutura das Fórmulas (Ila)-(Va):
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
    representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente 0 ou S; cada R5 é independentemente: H; (Ci-Cô)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rô que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, arilo, (CH2)p0Ra, 0 (CH2)mOH, 0 (CH2)mO (CH2)mOH, 0 (CH2)mNRARB, 0(CH2)m0(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2) pNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PC (=0) NRARB, (CH2) pC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cõ)alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb, (CH2) pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de R6 é independentemente halogénio, hidroxi, arilo, S (Ci-Ce) alquilo, SRA, 0RA, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) 0RA, C(=0) NRaRb, NRaRb, 0 (CH2) mNRARB, 0 (CH2) m0 (CH2) mNRARB, NRC (CH2) toNRaRb ou NRC (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (C1-C6) alquilo, (CH2)p0RA, (CH2)PNRARB, (CH2)pC (=0) NRaRb e (CH2) PC (=0) 0RA; cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente: hidrogénio; (Ci—C6)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos RD que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-Ce) alcinilo; (C3-C7) cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci — Ce) alquilo ; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Ce) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Cô) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocí clico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci-Ce) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C(=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo; cada p é independentemente um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e cada um de m, n e q é independentemente um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que:
    representa uma ligação simples ou ligação dupla; cada W é independentemente 0 ou S; cada R.3 é independentemente
    ou R5 é: H; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R6 que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, arilo, (CH2)pORA, 0 (CH2) mOH, 0 (CH2)mO (CH2)mOH, 0 (CH2)mNRARB, 0 (CH2)mO (CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2) pNRc (CH2) mNRARB, (CH2) PNRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, (CH2) pC (=0) NRaRb , (CH2)pC (=0) 0Ra; (C2-C6)alcinilo, opcionalmente substituído com um ou um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; (C3-C7) cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, amino, monoalquilamino e dialquilamino; fenilo ou CH2-fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô)alquilo, (CH2)pORa, 0 (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0)NRaRb, (CH2) pC (=0) 0Ra; cada ocorrência de Rô é independentemente halogénio, hidroxi, arilo, S (Ci-Ce) alquilo, SRa, ORa, 0(CH2)m0RA, 0 (CH2) m0 (CH2) m0RA, C (=0) ORa, C (=0) NRaRb, NRaRb, 0 (CH2) mNRARB, 0 (CH2) m0 (CH2) iuNRaRb, NRc (CH2) toNRaRb ou NRc (CH2) mNRc (CH2) mNRARB, em que o referido arilo ou fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, hidroxi, (Ci-Cô) alquilo, (CH2)p0Ra, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC (=0) NRaRb e (CH2) PC (=0) 0RA; cada ocorrência de Ra e RB é independentemente: hidrogénio; (Ci-Cõ)alquilo, opcionalmente substituído com um ou mais grupos Rd que podem ser iguais ou diferentes; (C2-C6) alcenilo ou (C2-C6) alcinilo; (C3-C7) cicloalquilo opcionalmente substituído com (Ci — Ce) alquilo; fenilo opcionalmente substituído com um até cinco grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de halogénio, -0 (Ci-Ce) alquilo, -C (=0) 0 (Ci-Ce) alquilo, amino, alquilamino e dialquilamino; ou um anel heterocíclico que pode ser saturado ou insaturado que contém cinco ou seis átomos de anel e um até três heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, enxofre e oxigénio; ou Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou insaturado que contém três até sete átomos de anel, cujo anel pode opcionalmente conter outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre e pode estar opcionalmente substituído com um até quatro grupos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo que consiste em alquilo, fenilo e benzilo; cada ocorrência de Rc é independentemente hidrogénio ou (Ci— Cô) alquilo; cada ocorrência de Rd é independentemente halogénio, hidroxi, 0 (C1-C4) alquilo, C (=0) (C1-C4) alquilo, C (=0) 0 (C1-C4) alquilo; cada p é independentemente um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e cada um de m, n e q é independentemente um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 até 8, em que: R5 é H, (Ci-Ce) alquilo, (C2-C6) alcenilo, fenilo, benzilo, CH2-S-(Ci-Cõ) alquilo, CH2-O- (Ci-Cô) alquilo, (C2-C6)ORa, (Ci-Ce) ~ monoalquilamina, (Ci-Cô) -dialquilamina ou (Ci-C6)amina cíclica, em que o referido fenilo ou benzilo está opcionalmente substituído com um até três substituintes selecionados de (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxi e halogénio, e Ra é H, (Ci-Cõ) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci-Cô) alquilOH, (CH2) pO (CH2) mOH, (CH2) P0 (CH2) m0 (CH2) mOH, (Ci-Ce) alquilO (Ci- C4) alquilo, (CH2)P0 (CH2)mO (C1-C4) alquilo ou (CH2)P0 (CH2)m0 (CH2)mO (C1-C4) alquilo; p é um número inteiro 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e m é um número inteiro 1, 2, 3, 4 ou 5, ou em que: R5 é H, (C1-C4) alquilo, (C2-C4) alcenilo, fenilo, benzilo, CH2- S- (C1-C4) alquilo, CH2-O- (C1-C4) alquilo, (CH2)20Hou (CH2)20(Ci-C4) alquilo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 até 9, em que cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente H, (Ci-Cô) alquilo, fenilo, CH2-fenilo, (Ci-Cô) alquil-OH, (CH2) p0 (CH2) mOH ou (CH2) P0 (CH2) mO (CH2) mOH, (Ci-C6) alquil-O-(Ci-C4) alquilo, (CH2) pO (CH2)mO (C1-C4) alquilo ou (CH2) P0 (CH2)mO (CH2)mO (C1-C4) alquilo, ou em que cada ocorrência de Ra e Rb é independentemente H ou (Ci-Cõ) alquilo, ou em que Ra e Rb, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo selecionado de
    em que Rc é H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH ou CH2CH2O (C1-C4) alquilo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [ (S)-(2-(N-1sobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Isobuti1-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Metil-N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [ (S)- (2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [ (S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Etil-N-isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi) -N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina e [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(γ-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a estrutura seguinte:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a estrutura seguinte:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 para utilização no tratamento ou prevenção de infeção pelo virus da hepatite B, infeção pelo virus da hepatite C ou infeção pelo HIV numa espécie de mamífero.
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