PT2744497T - Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida - Google Patents

Description

Descrição

Combinações terapêuticas de antiemético e quimioterapia induzida

CAMPO DE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a combinações de antiemético e quimioterapia induzida, e a métodos de tratamento de sindrome da dor e do intestino irritável (IBS), utilizando essas combinações.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Palonossetrom é um antagonista seletivo 5-HT3 comercializado como Aloxi® para o tratamento de quimioterapia e vómitos. 0 nome químico do composto é (3aS) -2- [(S)-1-Azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6-hexa- hidro-l-oxo-lHberiz[de]isoquinolina, como representado pela seguinte estrutura química de cloridrato de sal:

Os métodos de sintetização de palonossetrom são descritos na Patente EUA N 0 s. 5,202,333 e 5,510,486. Formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis são descritas nas publicações PCT W02004/067005 e WO 2008/049552 da Helsinn Healthcare.

Antiemético é um antagonista do recetor seletivo de NKi da fórmula 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-methilpiperazin-l-il)piridin-3-il]propanamida, ou Benzeno acetamida, N,a,a-trimetil-N-[4-(2-metilfenil) -6- (4-metil-l-piperazinil) -3- piridinil] - 3, 5-bis (trifluorometil) -, que tem a seguinte estrutura quimica:

Os métodos de sintese e formulação de antieméticos e seus profármacos são descritos na Patente dos EUA N.°s 6,297,375, 6,719,996 e 6,593,472 de Hoffmann La Roche. Várias referências da técnica anterior descrevem a utilização combinada de um antagonista do recetor de NK1 e um antagonista do recetor de 5-HT3 para o tratamento dos vómitos. Roila et al. relatam que a coadministração de um antagonista do recetor NK1, tal como aprepitante, ao mesmo tempo, como um antagonista de 5-HT3, aumenta significativamente a eficácia dos antagonistas de 5-HT3 na prevenção aguda e retardada de CINV. Ver Roila F, Fatigoni S (2006) NEW ANTIEMETIC DRUGS. Ann Oncol 17 Suppl 2:ii96-100. Roche informou em 2006 que "[s]desde antagonistas dos recetores 5HT3 e NK1 exercem efeitos aditivos [sobre náuseas e vómitos] existe um potencial considerável para o uso combinado de Aloxi e netupitant." Ver os antagonistas dos recetores NK1 pela Roche, 23 de fevereiro de 2006, http://www.hospitalpharma. com/Features/feature .asp?ROW_ID=742. 0 pedido de patente WO 2011/061622 descreve o uso de uma combinação de palonossetrom e netupitant no tratamento da náusea induzida pela quimioterapia e vómitos. O pedido de patente WO 2009/000038 reivindica amplamente o uso de "antagonistas NK", entre netupitant nomeadamente, para o tratamento de dor neuropática. O pedido de patente WO 2006/007540 descreve uma família de compostos, diferentes de netupitant, para o tratamento de um número de distúrbios, incluindo, nomeadamente, a dor neuropática.

Os antagonistas de palonossetrom e outro recetor 5HT3 foram originalmente desenvolvidos para a prevenção do vómito, mas mais recentemente têm recebido atenção pelo seu papel na sinalização da dor e da transmissão nos sistemas nervosos periféricos e centrais. Recetores 5HT3 são conhecidos para mediar uma influência facilitadora descendente sobre a atividade da medula espinhal, uma unidade constituinte que é particularmente proeminente sobre a atividade mecânica e química evocada. Não há melhoria desta atividade após a lesão do nervo periférico, lesão da medula espinal e depois da estimulação química intensa. Um número de estudos induzidos que utilizam opióides-hiperalgesia e ativação de ERK que suportam o conceito da facilitação descendente 5HT3 como um alvo para o controlo da dor. Ver, por exemplo, GH McCleane, et al, ΑΝΕΤΗ ANALG 2003; 97: 1474-8 (relatando que "recetores 5HT3 desempenham um papel pronocicetive e mediador descendente de controlos excitatórios que permitem neurônios espinhais para o código totalmente periférico de estímulos.")

Recetores espinais NK1 fazem parte das metas pós-sinápticos para neurotransmissores liberados a partir de terminais aferentes, e também têm sido estudados pelo seu papel na dor. Ver De Felipe C, et al. (Março de 1998) NATURE 392 (6674):394-7 (relatando que "o péptido neurotransmissor da substância P modula a sensibilidade à dor através da ativação da NK-1) do recetor de neuroquinina-1 que é expresso por populações discretas de neurónios em todo o centro do sistema nervoso.") LM Thomson et al. (Janeiro 2008) J PAIN; 9(1):11-19 (relatando que os sistemas da substância P "podem também representar alvos terapêuticos importantes para a conservação e restauração do alivio da dor com o tratamento de morfina prolonqado.")

Apenas cerca de 15% dos aferentes da libertação da substância P e isto pode ser reduzido após a lesão do nervo embora alguns estudos relatem que um interruptor fenotipico do transmissor de fibras grandes. Assim, enquanto diversas referências da técnica anterior implicam os recetores NK1 no processo da sinalização da dor, uma dúvida considerável emergiu como para a viabilidade de antagonistas do recetor de NK1 com sucesso para tratar a dor em pacientes humanos. Como indicado em 2000, "antagonistas do recetor NK1 não conseguiram a eficácia da exibição em ensaios clinicos humanos [] de uma variedade de estados de dor clinica." Ver R Hill (Julho de 2000) TRENDS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES Vol. 21, páginas 244-246. Assim, a meta por si só pode não ser relevante no controlo do processamento da dor.

Sindrome irritável do intestino (SII), uma doença funcional do intestino, é uma sindrome caracterizada por desconforto abdominal e de dor associada com a defecação e a evacuação anormal, apesar da ausência de uma doença intestinal orgânica detetável. Os sintomas incluem diarreia, dor abdominal, inchaço abdominal e obstipação, e são classificados num tipo de diarreia (IBS-D), um tipo de constipação (SII-C), e uma diarreia alternada do tipo constipação (IBS-A). Os sintomas podem ser acompanhados de uma condição psicológica tal como ansiedade, hipersensibilidade, tensão, irritabilidade, depressão, ou semelhantes. A fisiopatologia precisa que a IBS continue a ser elucidada. No entanto, há uma sensibilidade aumentada da perceção da dor visceral, conhecida como a sensibilização periférica. Esta sensibilização envolve uma redução no limiar e de um aumento no ganho de processos de transdução de neurónios aferentes primários, atribuíveis a uma variedade de mediadores incluindo monoaminas (por exemplo, catecolaminas e indolaminas), substância P, e uma variedade de citoquinas e prostanóides tais como prostaglandinas de tipo E (ver, por exemplo, Mayer et al, Gastroenterol., 107:271-293 (1994)). Também implicada na etiopatogenia de IBS é a disfunção motora do intestino, o que conduz a um manuseamento anormal do conteúdo e/ou gás intra luminais (ver, por exemplo, Kellow et al, Gastroenterol., 92:1885-1893 (1987); Levitt et al. , Ann. Int. Med., 124:422-424 (1996)). Fatores psicológicos podem também contribuir para os sintomas da SII que aparecem em conjunto com, se não for desencadeada por, perturbações incluindo depressão e ansiedade (ver, por exemplo, Drossman et al, Int

Gastroenterol, 8:47-90 (1995)).

Embora não existem modelos animais de IBS, os avanços na compreensão da fisiopatologia da IBS têm facilitado o desenvolvimento de modelos de roedores pré-clínicos de hipersensibilidade visceral. O método de distensão colorectal (DCR) pode ser utilizado para ativar as vias neuronais nociceptivas a partir do trato gastrointestinal (GI), o qual induz um reflexo protetor da contração do músculo abdominal (ver, por exemplo, Ness et al, Brain Research, 450:153- 169 (1988)). Um método de medição destas contrações é feito através de medidores de tensão suturados sobre o músculo abdominal (ver, por exemplo, Plourde et al, American Journal of Physiology, 273:G191-196 (1997)).

Hipersensibilidade do cólon pode ser induzida experimentalmente em um modelo de roedor através da infusão do ácido acético diluido (0,6%) no cólon, que provoca uma reação de sensibilização transiente de aferentes sensoriais do cólon que resulta num aumento na VMR de CRD (ver, por exemplo, Gaudreau et al., Neuroscience Letters, 351(2):59-62(2003);Venkova et al, Toxicology and Applied Pharmacology, 196:215-222 (2004)). Embora a perceção da dor visceral aumentada é bem demonstrado na IBS, a existência de anormalidades na dor somática é controversa com os relatórios mais recentes que sugerem sensibilidade somática reforçada em IBS através da convergência viscera-somático ao nivel da medula espinhal (ver, por exemplo, Chang, Gastroenterology Clinics of North América, 34 (2):271- 2792005; Zhou et al, Pain, 148 (3): 454-461 (2010)). A função gastrointestinal é altamente regulada pelos nervos, e uma variedade de recetores estão presentes. Portanto, um agente anticolinérgico, um antidiarreico, um laxante ou é administrado de acordo com os sintomas gastrointestinais, tais como uma dor abdominal, diarreia, e prisão de ventre, e um antidepressivo ou um agente anti ansiedade é usado se necessário. Embora alosetron HC1, um antagonista do recetor 5-HT3 da serotonina, é conhecido como um agente terapêutico para o tipo de diarreia do IBS (IBS-D), este agente é aplicado somente aos pacientes mulheres com sintomas graves, pois os distúrbios gastrointestinais graves, colite particularmente isquémica e grave prisão de ventre, são observados. Além disso, embora maleato de tegaserod, um recetor de agonista de serotonina 5-HT4, é conhecido como um agente terapêutico para o tipo de constipação IBS (IBS- C) , este agente é aplicado apenas para doentes do sexo feminino. Além disso, lubiprostona, um cloreto ativador dos canais C1C-2, é aplicado apenas para pacientes mulheres para o tipo de constipação IBS (IBS-C). Além disso, cilansetrom, outro antagonista seletivo 5-HT3, está atualmente em ensaios clinicos na Europa para o tratamento de IBS-D em homens e mulheres; no entanto, em 2005, o patrocinador do cilansetron retirou o pedido de aprovação do US FDA com base em uma carta "não Aprovada" (ensaios clinicos adicionais foram solicitados). Assim, as opções terapêuticas de IBS são limitadas quanto aos tratamentos correntes são o sexo e IBS subtipo especifico, e tem efeitos colaterais significativos. Por conseguinte, um novo agente terapêutico e um método para a IBS com nenhum género ou subtipo de diferença e com efeitos secundários reduzidos é fortemente desejado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com outros estudos em humanos relatados na arte anterior, a requerente determinou que netupitant tem um efeito muito marginal no tratamento da dor neuropática. Em particular, exposições netupitant zero ou um efeito minimo quando testado em modelos animais de dor alodinia/ neuropática. No entanto, quando o netupitant é adicionado ao palonossetrom durante a quantidade terapeuticamente eficaz, o netupitant atua sinergicamente com o palonossetrom, e produz uma muito maior redução da dor do que o palonossetrom quando é administrado sozinho. 0 efeito oposto é observado quando os compostos são avaliados contra várias medidas eletrofisiológicas do controlo da dor. No decurso destas experiências, os inventores descobriram que netupitant tem um efeito independente, e que exibe palonossetrom zero ou minimo efeito. No entanto, quando o palonossetrom é adicionado a netupitant em quantidades terapeuticamente eficazes, o palonossetrom atua sinergicamente com o netupitant, e induz a um controlo muito maior sobre as medidas eletrofisiológicas da dor do que quando o netupitant é administrado sozinho.

Portanto, numa forma de realização, a invenção proporciona uma combinação de drogas sinérgicas compreendendo (a) palonossetrom ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) netupitant ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização de acordo com a reivindicação 1. Várias medidas podem ser utilizadas para determinar se os valores da combinação de drogas são sinérgicos. Numa forma de realização preferida, as quantidades são sinergicamente eficazes quando administrados a um humano de 70 kg com base em uma ou mais medidas selecionadas de entre (a) o tratamento de alodinia evocadas mecanicamente, (b), a modulação do corno dorsal eletricamente evocando respostas neurais das fibras-C, e (c) a modulação da dorsal eletricamente evocadas nas respostas da fibra de AD neurais. Um produto de combinação de fármacos administrados por via oral que contém de 0,01 a 1,0 mg de palonossetrom e de 10 a 300 mg de netupitant foi mostrado para demonstrar sinergia sob um ou mais destes critérios. A invenção baseia-se na descoberta de que netupitant e palonossetrom trabalham em conjunto para tratar a dor neuropática crónica, e que produzem um efeito terapêutico maior quando usados em conjunto do que quando um deles é administrado por si só. Por conseguinte, a invenção proporciona uma utilização no tratamento da dor neuropática crónica que compreende a administração a um paciente humano em necessidade do mesmo de uma combinação de fármacos compreendendo palonossetrom e netupitant, ou os seus sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, em quantidades terapeuticamente eficazes. A combinação é administrada preferencialmente por via oral, e inclui de preferência de 0,01 a 1,0 mg de palonossetrom e de 10 a 300 mg de netupitant administrados numa base diária. Numa forma de realização preferida, o método é utilizado para tratar a dor neuropática diabética periférica, fibromialgia, ou neuralgia pós-herpética.

Além disso, os requerentes determinaram que palonossetrom, netupitant, ou uma combinação de palonossetrom e netupitant é eficaz no tratamento da dor associada com a síndrome do intestino irritável (IBS). Especificamente, os requerentes determinaram que uma combinação de uma dose sub-terapêutica de palonossetrom e uma dose sub-terapêutica de netupitant tem um efeito sinérgico no tratamento de um modelo de sindrome do intestino irritável. Portanto, uma combinação sinérgica de drogas é aqui descrita, compreendendo (a) uma dose sub-terapêutica de palonossetrom ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu pró-fármaco; e (b) uma dose sub-terapêutica de sal ou fármaco do mesmo netupitant ou um farmaceuticamente aceitável, em quantidades sinergisticamente eficazes. Um tratamento também é descrito de sindrome do intestino irritável que compreende a administração a um paciente humano em necessidade do mesmo de uma combinação eficaz sinérgica compreendendo (a) uma dose sub-terapêutica de palonossetrom ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu pró-fármaco; e (b) uma dose sub-terapêutica de sal ou fármaco do mesmo netupitant ou um farmaceuticamente aceitável, em quantidades sinergisticamente eficazes. As combinações farmacêuticas e métodos descritos na presente invenção tem vantagens sobre a arte anterior, por exemplo, eles não são específicos do género ou IBS-subtipo específico, e menos efeitos secundários estão associados com as combinações e métodos de drogas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIG. 1 é uma série de gráficos que ilustram o desenvolvimento temporal de pós hipersensibilidade mecânica e térmica A lesão do nervo. A lesão nervosa induzida por um aumento significativo no número de patas retiradas da A) vf2g, B) vF 6g e C) estimulação de acetona da pata posterior ipsilateral quando comparada com as respostas observadas nos controlos simulados. FIG. 2 é uma série de gráficos que ilustram os efeitos de palonossetrom no número de patas retiradas da A) vf2g, B) vF 6g e C) acetona. Uma redução relacionada com a dose na frequência da pata retirada é vista apenas nos ratos SNL. FIG. 3 é um gráfico que compara o tempo total gasto pelos ratos SNL e Sham num rotarod. Palonossetrom (0,03,0,3 e 3 mg/kg) não prejudicar o desempenho do motor em ambos os grupos. Os dados são apresentados como média ^SEM. FIG. 4 é uma série de gráficos que comparam os efeitos de Palonossetrom (0,03,0,3 e 3mg/kg s.c.) na elétrica evocando respostas dos neurônios dorsais da medula em ratos SNL farsa e. Os dados são expressos como a percentagem média dos valores de controlo pré-fármaco ^S.E.M. FIG. 5 é uma série de gráficos que comparam os efeitos de Palonossetrom (0,03, 0,3 e 3 mg/kg s.c.) na escova dinâmica e ponteada mecânica evocadas nas respostas de neurónios do corno dorsal da coluna vertebral em ratos SNL. Os dados são expressos como a percentagem média dos valores de controlo pré-fármaco ^S.E.M. FIG. 6 é uma série de gráficos que comparam os efeitos de Palonossetrom (0,03, 0,3 e 3 mg/kg s.c.) na térmico evocadas respostas de neurónios do corno dorsal da coluna vertebral em SNL. Os dados são expressos como a percentagem média de valores de controlo ^S.E.M. FIG. 7 é uma série de gráficos que ilustram os efeitos de netupitant sobre o número de respostas da retirada para A) vF2g, B) vF6g e C) acetona (estímulos de arrefecimento). Em ratos SNL, 1 mg/kg parece inibir hipersensibilidades comportamentais. FIG. 8 é uma série de gráficos comparando os efeitos de doses de 3 netupitant (0,1, 1 e 10 mg/kg s.c.) sobre as respostas elétricas dos neurónios do corno dorsal da coluna vertebral em ratos SNL. Os dados são expressos como a percentagem média de valores de controlo pré-droga ^S.E.M. FIG. 9 é uma série de gráficos que comparam os efeitos de doses de 3 netupitant (0,1, 1 e 10 mg/kg s.c.) na escova dinâmica e pontuada mecanicamente evocando respostas dos neurónios do corno dorsal da medula em ratos SNL. Os dados são expressos como a percentagem média dos valores de controlo pré-fármaco Φ S.E.M. FIG. 10 é uma série de gráficos que comparam os efeitos de doses de 3 netupitant (0,1, 1 e 10 mg/kg s.c.) nas respostas evocadas termicamente dos neurônios do corno dorsal da medula em ratos SNL. Os dados são expressos como a percentagem média dos valores de controlo pré-fármaco Φ S.E.M. FIG. 11 é uma série de gráficos comparando os efeitos de uma combinação de palonossetrom (0,03 mg/kg s.c.) e netupitant (0,1 mg/kg s.c.) com o número de respostas da retirada da pata ipsilateral e contra lateral A) vF2g, B) vF6g e C) acetona (arrefecimento de estímulos) em ratos SNL. FIG. 12 é uma série de gráficos comparando os efeitos de uma combinação de palonossetrom (0,03 mg/kg s.c.) e netupitant (0,1 mg/kg s.c.) sobre as respostas elétricas dos neurônios do corno dorsal da coluna vertebral em ratos SNL. Os dados são expressos como a percentagem média dos valores de controlo pré-fármaco Φ S.E.M. FIG. 13 é uma série de gráficos comparando os efeitos de uma combinação de palonossetrom (0,03 mg/kg s.c.) e netupitant (0,1 mg/kg s.c.) na escova dinâmica, puntata mecânica e de calor evocadas respostas de neurônios do corno dorsal da coluna vertebral em ratos SNL. Os dados são expressos como a percentagem média dos valores de controlo pré-fármaco Φ S.E.M. FIG. 14 mostra que Palonossetrom e Netupitant doseados em combinação a 0,001 mg/kg mostrou uma tendência não significativa para inibir a hipersensibilidade somática induzida por AA. FIG. 15 é uma série de gráficos onde os resultados de sensibilidade visceral apresentados como histogramas de pressão distensão individuais com acompanhamento de comparações de dispersão-enredo. Palonossetrom ou Netupitant doseados a 0,001 mg/kg por si só ou em combinação p.o.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de netupitant e palonossetrom, bem como as suas pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados na presente invenção. Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um composto a ser administrado preparado a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados são o ácido clorídrico, bromidrico, iodidrico, nitrico, sulfúrico, e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser seleccionados a partir de grupos alifáticos, aromáticos, carboxilica e sulfónica de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiónico, sucinico, canforsulfónico, citrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, paratoluenossulfónico, glicólico, glucorónico, maleico, furóico, glutâmico, benzoico, antranilico, salicilico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, pantoténico, benzenossulfónico (besilato), esteárico, sulfanilico, alginico, galacturónico, e semelhantes.

Quando as quantidades de dose são aqui expressas em referência a um sal de um ingrediente ativo, será entendido que a quantidade expressa baseia-se na quantidade correspondente da base livre do ingrediente.

Tal como aqui utilizado, "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para provocar a resposta biológica desejada. A quantidade terapeuticamente eficaz ou dose que irá depender da idade, sexo e peso do paciente, e a condição médica atual do paciente. 0 perito na arte será capaz de determinar as dosagens apropriadas dependendo destes e de outros fatores, para além da presente divulgação.

Os termos "tratar" e "tratamento", quando aqui utilizados, referem-se ao tratamento médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, estado patológico ou distúrbio. Este termo inclui o tratamento ativo, isto é, tratamento direcionado especificamente para a melhoria de uma doença, patologia, ou desordem, e também inclui o tratamento causal, isto é, o tratamento dirigido para a remoção da causa da doença associada, estado patológico, ou desordem. Além disso, este termo inclui o tratamento paliativo, isto é, tratamento concebido para o alivio dos sintomas, em vez da cura da doença, condição patológica ou distúrbio; tratamento preventivo, ou seja, o tratamento direcionado para minimizar ou inibir parcialmente ou completamente o desenvolvimento da doença associada, condição patológica ou distúrbio; e tratamento de suporte, isto é, o tratamento utilizado para complementar uma outra terapia especifica dirigida para o melhoramento da doença associada, condição patológica ou distúrbio.

Tal como aqui utilizado, o termo "significativamente" refere-se a um nivel de significância estatistica. 0 nivel de significância estatística pode ser, por exemplo, de, pelo menos, p<0,05, de pelo menos, p<0,01, de pelo menos, p <0,005, de pelo menos, p <0,001. Quando um resultado ou efeito mensurável é expresso ou aqui identificado, será entendido que o resultado ou efeito pode ser avaliado com base na sua significância estatística em relação a uma linha de base, tipicamente com base placebo.

Ao longo da descrição e das reivindicações desta especificação, a palavra "compreendem" e variações da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende", significa "incluindo mas não limitado a", e não se destina a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou passos.

Quando as formas singulares "um", "uma" e "o" ou termos semelhantes são aqui usados, eles serão entendidos como incluindo plurais referentes a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um veículo farmacêutico" inclui misturas de dois ou mais destes veículos, e afins. A palavra "ou" ou termos como aqui utilizado significa qualquer um dos membros de uma lista particular e inclui também qualquer combinação dos membros da referida lista.

Quando os intervalos são dados através da especificação da extremidade inferior de um intervalo separadamente do limite superior do intervalo, entender-se-á que o intervalo pode ser definido por combinação seletivamente com qualquer uma das variáveis da extremidade inferior e com qualquer uma das variáveis que é matematicamente possível.

Quando aqui é utilizado o termo "acerca de" ou "cerca" vai compensar a variação permitida para a indústria farmacêutica e inerente a produtos farmacêuticos, tais como diferenças na força do produto devido à variação de fabricação e degradação do produto induzida pelo tempo. 0 termo permite qualquer variação, na prática da indústria farmacêutica que permitem que o produto a ser avaliado para ser considerado bio equivalente e recitado de um produto reivindicado.

Uso médico como acima discutido, foi agora descoberto que palonossetrom e netupitant são terapeuticamente eficazes, e sinergicamente eficazes, em certas circunstâncias, para tratar a dor, particularmente dor neuropática crónica. Portanto, numa forma de realização, a invenção proporciona uma combinação de drogas sinérgicas compreendendo (a) palonossetrom ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) netupitant ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em quantidades sinergisticamente eficazes.

Numa outra forma de realização, a invenção baseia-se na descoberta de que netupitant e palonossetrom trabalham em conjunto para tratar a dor neuropática, e que produzem um efeito terapêutico maior quando usados em conjunto do que quando um deles é administrado por si só. Por conseguinte, a invenção também proporciona uma utilização no tratamento da dor neuropática, compreendendo a administração a um paciente humano em necessidade do mesmo de uma combinação de fármacos compreendendo palonossetrom e netupitant, em quantidades terapeuticamente eficazes.

Disse que palonossetrom e netupitant são utilizados para tratar a dor neuropática crónica (por exemplo, a dor persiste por mais de três, seis ou doze meses). Numa forma de realização preferida, a dor é dor neuropática crónica, caracterizada por um, dois ou três ou mais sintomas seleccionados a partir de queima dor, parestesias/ disestesias, rematando/dor lancinante, dormência, hiperalgesia e alodinia. A dor pode ser herdada, ou pode ser adquirida. Neuropatias periféricas adquiridas são agrupadas em três categorias gerais: as causadas pela doença sistémica, as causadas por trauma de agentes externos, e aquelas causadas por infeções ou doenças autoimunes que afetam o tecido do nervo, e cada uma destas categorias podem ser tratadas usando a presente invenção.

As causas de neuropatia adquirida que podem ser tratadas usando a presente invenção incluem lesão fisica (traumatismo) de um nervo, os tumores, as toxinas, as respostas autoimunes, deficiências nutricionais, alcoolismo, e doenças metabólicas e vasculares. As drogas conhecidas para induzir neuropatias que podem ser tratadas pela presente invenção incluem antivirais, tais como ddl e ddC, fenitoina, isoniazida, vincristina, vitaminas de doses elevadas, e antagonistas do ácido fólico. A dor neuropática tratada usando a presente invenção também pode ser caracterizada como periférico ou central. As neuropatias periféricas que podem ser tratadas pela presente invenção incluem aqueles de origem de diabetes, neuralgia pós-herpética, fibromialgia, e danos físicos no sistema nervoso, tais como lesão da medula espinal.

Dor diabética neuropática periférica (DPNP) é uma indicação preferida para a presente invenção. DPNP pode resultar do tipo I ou diabetes melitos tipo II, e é de preferência definida por um diagnóstico de polineuropatia sensoriomotora distai dolorosa simétrica; e uma dor de pontuação Ú4 em uma escala de onze pontos, variando de zero (sem dor) a 10 (pior dor possivel)). A fibromialgia é outra indicação preferida para a presente invenção. Esta doença é, de preferência definida como uma história de dor generalizada por três meses, e dor presente em 11 ou mais dos 18 locais específicos pontos dolorosos à palpação digital com uma força aproximada de 4kg., conforme definido pelo American College of Rheumatology criteria for fibromyalgia. Ver Wolfe F et al. ARTHRITIS RHEUM 1990; 33:160-72. Os 18 locais incluem o occipital (bilateral, nas inserções musculares suboccipital), a partir do colo do útero (bilateral, para os aspetos anteriores dos espaços inter transversais em C5-C7), o trapézio (bilateral, no ponto médio da borda superior), supra espinhal (bilateral, na origem, acima da espinha escápula perto da fronteira medial), a segunda costela (bilateral, no segundo cruzamento costo condral, imediatamente lateral para as junções em superficies superiores), o epicôndilo lateral (bilateral, 2 cm distais os epicôndilos), glútea (bilateral, nos quadrantes superior externo nádegas na prega anterior do músculo), o trocânter maior (bilateral, posterior à proeminência trocantérica) e do joelho (bilateral, no medial proximal almofada de gordura para a articulação linha).

Numa forma de realização distinta, a presente invenção é utilizada para tratar a dor neuropática caracterizada por uma dor em um ou uma combinação dos locais de pontos dolorosos específicos anteriores.

Ainda uma outra indicação preferida para a presente invenção é a neuralgia pós-herpética, que pode ser definida como neuralgia que persiste durante pelo menos três meses após a cicatrização da erupção cutânea pelo herpes zoster.

Uma medida preferida do sucesso do tratamento é uma melhoria estatisticamente significativa no número de pacientes que têm, pelo menos, uma melhoria de 50% na pontuação da dor da linha de base, em relação ao placebo. O escore de dor é de preferência derivado de uma escala de onze pontos, variando de zero (sem dor) a 10 (pior dor possivel)). Várias outras caracteristicas podem também ser utilizadas para caracterizar a dor ou pacientes tratados pelos métodos da presente invenção, independentemente do tipo ou origem da dor, ou a indicação clinica em causa. Assim, numa forma de realização a dor ou o paciente não responde a uma ou mais drogas analgésicas selecionadas de analgésicos opiáceos, não esteroides anti-inflamatórias (NSAIDs), antidepressivos triciclicos (ATC) tais como amitriptilina, e anticonvulsivos tais como a gabapentina, fenitoina, e carbamazepina. Noutra forma de realização, a dor é acompanhada por um diagnóstico de co morbidade distúrbio depressivo maior (MDD), ansiedade e/ou depressão.

Outros analgésicos podem ser administrados como parte dos métodos da presente invenção, incluindo acetaminofeno (até 4g/dia), um analgésico opióides, ou um NSAID. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, naturalmente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso da administração oral uma dosagem diária de palonossetrom desde cerca de 0,01 ou 0,05 a cerca de 0,5 ou 2,0mg por pessoa deve ser apropriado, em alternativa, de cerca de 0,01 ou 0,05 a cerca de 1,0 mg., e, alternativamente, a partir de cerca de 0,025 mg a cerca de 0,5 mg. A dose pode ser administrada numa única dose diária, devido às excelentes farmacocinéticas observadas para a molécula, embora as doses múltiplas possam também ser administradas (isto é, duas ou três vezes ao dia) . No que diz respeito ao palonossetrom, estas doses devem ser substancialmente as mesmas, quer administradas por via oral ou através de injeção.

No caso da administração oral de netupitant, uma dosagem diária de netupitant de cerca de 10 a cerca de 300mg deve ser apropriada, de preferência de cerca de 20 a cerca de 2 0 0mg, ou desde cerca de 30 a cerca de 150mg. Mais uma vez, é preferido administrar esta dose apenas uma vez por dia, embora seja possivel dividir a dose diária em duas ou três doses. No caso da injeção, a dose que constitui cerca de 40% da dose oral, e as gamas anteriores podem ser ajustadas a 40%. Várias medidas podem ser usadas para determinar se os montantes da combinação de drogas são sinérgicos. Numa forma de realização preferida, as quantidades são sinergicamente eficazes quando administradas uma vez por dia para um humano de 70kg com base em uma ou mais medidas selecionadas de entre (a) o tratamento de alodinia evocadas mecanicamente, (b), a modulação de corno dorsal eletricamente evocado neural C respostas de fibra, e (c), a modulação do corno dorsal eletricamente evocada com respostas neurais de fibra de AD. Produtos de combinação de fármacos que contêm as quantidades de palonossetrom e netupitant aqui descritos têm sido mostrados para demonstrar sinergia sob um ou mais destes critérios.

Além disso, foi agora descoberto que o palonossetrom, netupitant ou uma combinação de palonossetrom e netupitant são eficazes para tratar a sindroma do intestino irritável (IBS) . Os requerentes determinaram que uma combinação de uma dose sub-terapêutica de palonossetrom e uma dose sub-terapêutica de netupitant tem um efeito sinérgico no tratamento da sindroma do intestino irritável. A dose sub-terapêutica refere-se a uma dose que é ineficaz contra a IBS quando administrado sozinho. Portanto, um tratamento de sindrome do intestino irritável que é descrito compreende a administração de um paciente humano em necessidade do mesmo uma combinação sinergicamente eficaz que compreendendo (a) uma dose sub-terapêutica de palonossetrom ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu pró-fármaco; e (b) uma dose sub-terapêutica de sal farmaceuticamente aceitável ou um netupitant ou fármaco do mesmo.

Os métodos acima descritos são eficazes no tratamento de uma ou mais indicações selecionadas do grupo que consiste em alternar IBS (IBS-A), IBS com diarreia (IBS-D) e IBS com constipação (SII-C). Os principais sintomas da referida IBS-C são dor abdominal e obstipação. A constipação pode ser avaliada através do acesso frequente das fezes. A linha de base da dor abdominal pode ser definida como a média semanal da pior dor abdominal passadas 24 horas da pontuação de igual ou maior do que 3,0 numa escala de 0 a 10 pontos. A linha de base da frequência das fezes pode ser definida como inferior a três movimentos completos espontâneas do intestino (CSBM) por semana. Descobriu-se que os métodos acima descritos podem (1) diminuir em média semanal da pior dor abdominal passadas 24 horas da pontuação igual ou maior do que 30% em comparação com a linha de base; e (2) aumento de uma ou mais CSBM por semana em comparação com os valores basais. Portanto, um tratamento é descrito da sindroma do intestino irritável com constipação (SII-C), onde o referido tratamento é eficaz em (1) intensidade decrescente da referida dor abdominal igual ou maior do que 30 por cento com base em média semanal da pior dor abdominal no passado 24 horas, em comparação com os valores basais; e (2) o aumento, pelo menos, um movimento completo espontâneo do intestino (CSBM) por semana, em comparação com os valores basais.

Os principais sintomas de IBS com diarreia (IBS-D) são dor abdominal e diarreia. A diarreia pode ser avaliada acedendo à consistência das fezes. A consistência das fezes é descrita de acordo com a Escala Bristol Fezes, o que é uma ajuda médica concebida para classificar a forma de rostos humanos em sete categorias. Os sete tipos de fezes de acordo com as fezes Escala Bristol são: Tipo 1: Nódulos duros separados, como nozes (difícil de passar); Tipo 2: Em forma de salsicha, mas irregular; Tipo 3: Como uma salsicha, mas com rachaduras na sua superfície; Tipo 4: Como uma salsicha ou cobra, suave e macia; Tipo 5: Gotas macias com bordas de corte raso (passaram facilmente); Tipo 6: pedaços macios com bordas irregulares, um banquinho piegas; e Tipo 7: aguado, não há peças sólidas. Inteiramente líquido. A linha de base da dor abdominal pode ser definida como a média semanal de pior dor abdominal no passado 24 horas da pontuação de igual ou maior do que 3,0 numa escala de 0 a 10 pontos. A linha de base da consistência das fezes pode ser definido como a média semanal igual ou maior do que o tipo 6 Escala de Bristol (BSS). Descobriu-se que os métodos acima descritos podem (1) diminuir a média semanal de pior dor abdominal nas últimas 24 horas em 30% ou mais em comparação com a linha de base; e (2) conseguir uma média semanal de igual ou inferior a Tipo 5 Escala de Bristol (<2 Tipo de BSS pode ser considerado um evento adverso). Portanto, noutra forma de realização, a invenção proporciona um método de tratamento do síndrome do intestino irritável com diarreia (IBS-D), onde o referido método é eficaz para (1) diminuir a intensidade da dor abdominal em 30% ou mais com base na média semanal da pior dor abdominal nas últimas 24 horas, em comparação com os valores basais; e (2) conseguir uma média semanal de igual ou inferior a Tipo 5 Escala de Bristol (<2 Tipo de BSS pode ser considerado um evento adverso).

Como acima discutido, os métodos divulgados não são específicos para subtipos de IBS. Além disso, foi descoberto que os métodos descritos acima podem ser aplicados a ambos os pacientes do sexo masculino e do sexo feminino. Portanto, noutra forma de realização, um tratamento é descrito de sindrome do intestino irritável em que o referido método não é especifico do género. Além disso, uma vez que os métodos divulgados administrar uma combinação de palonossetrom e netupitant para pacientes em que cada agente é em doses sub-terapêuticas, disse métodos reduzem significativamente os efeitos colaterais potenciais. Portanto, um tratamento também é descrito de síndrome do intestino irritável, em que os efeitos secundários associados são significativamente reduzidos.

Numa outra forma de realização, um tratamento é descrito da síndroma do intestino irritável onde o referido método é eficaz para o tratamento de outros sintomas da IBS-C, por exemplo, desconforto abdominal, e outros sintomas de IBS-D, por exemplo, desconforto abdominal e incontinência fecal. Ainda numa outra forma de realização, um tratamento é descrito da síndroma do intestino irritável (IBS), em que o referido IBS é causado por hipersensibilidade do cólon e/ou somática. Numa outra forma de realização, um tratamento é descrito da síndroma do intestino irritável (IBS), em que o referido tratamento é eficaz na inibição do referido cólon e/ou hipersensibilidade somática.

Numa outra forma de realização, um tratamento é descrito da sindrome do intestino irritável, que compreende a administração de uma dose de palonossetrom inferior a 0,01 mg por kg de peso corporal e uma dose netupitant inferior a 0,01mg por kg de peso corporal a um paciente em necessidade do mesmo. Em ainda outra forma de realização, um tratamento é descrito da sindrome do intestino irritável, que compreende a administração de uma dose de palonossetrom de cerca de 0,001mg por kg de peso corporal e uma dose netupitant de cerca de 0,001mg por kg de peso corporal a um paciente com necessidade do mesmo.

Composições Farmacêuticas Várias composições farmacêuticas podem ser desenvolvidas que fazem uso das combinações aqui descritas. A composição pode ser administrada por qualquer via apropriada, por exemplo, por via oral, parenteral, ou intravenosa, na forma liquida ou sólida.

Os modos preferidos de administração dos compostos ativos são injetável e oral. Estas composições geralmente incluem um diluente inerte ou um veiculo comestível. Eles podem ser encerrados em cápsulas de gelatina (por via oral) ou compresso em comprimidos (para uso oral ou bucal) ou formulados em trociscos (para utilização bucal). Para estes fins, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza semelhante: um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizamento tal como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Além disso, as formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca, ou outros agentes entéricos.

Os compostos podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, desintegrando-se por via oral, em comprimidos, pastilhas elásticas ou semelhantes. Um xarope pode conter, em adição aos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, pigmentos, corantes e sabores.

As soluções ou suspensões utilizadas por injeção podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes tais como ácido etileno diaminotetracético quelantes; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio, manitol e dextrose. Uma preparação injetável pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são apresentados de modo a proporcionar aos peritos na especialidade com uma divulgação e descrição completas de como os compostos reivindicados aqui são feitos e avaliados, e destinam-se a ser puramente exemplificativos da invenção. Têm sido feitos esforços para assegurar exatidão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.) mas alguns erros e desvios devem ser explicados. Salvo indicação em contrário, partes são em peso, a temperatura está em °C ou está à temperatura ambiente, e a pressão é a atmosférica ou próximo desta. EXEMPLO 1

As experiências foram realizadas em ratos machos Sprague-Dawley, os quais foram alojados em gaiolas ao abrigo de 12 horas alternando num ciclo de luz/escuro com acesso ad libitum a comida e água. Todos os experimentos com animais foram aprovados pelo United Kingdom Home Office e foram realizados em conformidade com as orientações estabelecidas pelas licenças pessoais e de projeto e, assim, cumprindo com o UK Animals (Scientific Procedures) Act de 1986. Todos os esforços foram feitos para minimizar o sofrimento dos animais e reduzir o número de animais utilizados.

Cirurgia SNL

Um modelo experimental de dor neuropática com os sintomas da alodinia e hiperalgesia foi estabelecido por ligando firmemente os nervos espinais L5 e L6 como anteriormente descrito (Kim and Chung, 1992). Dentro de um teatro estéril, os ratos foram anestesiados, pesando aproximadamente 130-150g (1:1 Cg: N20,3% de halotano para indução, manutenção 1%) e na sequência de uma pequena incisão do lado esquerdo a cerca de L4-S2, músculo para vertebral e gordura removida dos processos espinhosos. Parte do processo transversal L6 foi cortado com alcance para expor a L4 e L5 a um paralelo de altitude os nervos espinhais. O nervo L5 foi isolado e ligado através de uma vareta de vidro finamente puxado e firmemente amarrado com um não-absorvivel de seda 6-0 distal para a discussão do gânglio da raiz dorsal (e proximal para a formação do nervo ciático). O nervo L6 foi então enganchado debaixo do sacro e amarrado de uma maneira semelhante. A haemostasis foi confirmada e a ferida foi suturada com seda 3-0 absorvível. A pele ao redor foi puxada junto e segura sobre a lesão com grampos de sutura. Ratos recuperados numa incubadora, e uma vez que tinha sido confirmado que eles não tinham comprometimento motor observável na sua pata traseira esquerda, foram realojados em gaiolas como acima indicado. Cirurgia simulada foi realizada no mesmo ambiente e sob as mesmas condições exceto os nervos que não foram enganchados ou ligados.

Avaliação Comportamental do Estado Neuropático

Nos dias de pós-operatório 2,7,9 e 14, os sinais comportamentais de pontuada mecânica e de refrigeração da hipersensibilidade foram avaliados na pata esquerda ipsilateral traseira em relação à pata traseira contra lateral direita em ratos acordados em vigilia. Os ratos foram colocados individualmente em cubos de acrílico transparente num andar elevado de malha de arame, e após um período de aclimatação (30 minutos) , sensibilidades mecânicas foram determinadas pela retirada da pata de von Frey (vF) filamentos com flexão de forças 2g e 6g (testados consecutivamente, força ascendente). Cada filamento foi aplicado na superfície plantar da pata por ~2-3s com força suficiente para causar a deformação, e por isso cada animal foi repetido 10 vezes em posições definidas em cada pata. O número de elevadores em resposta a cada um dos filamentos foi anotado para a contra lateral pata e ipsi lateral de cada rato. Foi avaliada a hipersensibilidade ao frio por aplicação de uma gota de acetona, para cada pata 5 vezes durante cada período de teste, com cada aplicação separadas por um intervalo de, pelo menos, 5 minutos. A freguência da retirada foi quantificada como = (número de levantamentos pé/10 ou 5 ensaios conforme o caso). 0 sistema também foi utilizado para avaliar os efeitos potenciais sobre o desempenho do motor de Netupitant e Palonossetrom. Aceleração do sistema foi criado para aumentar de 0 a 20 rotações por minuto durante o período de um minuto. Devido à aceleração inicial, não linear, os ratos foram colocados sobre a haste rotativa bloqueada a uma velocidade de 8 rotações por minuto. O sistema foi então ajustado para acelerar e a latência para cair do sistema foi programado a partir deste ponto.

Eletrofisiologia

Experiências eletrofisiologia foram realizadas nos dias pós-operatórios 14-17 em ratos anestesiados.

Foram registadas as respostas evocadas do corno dorsal da lâmina V-VI neurônios à estimulação do campo recetivo periférico com: um trem de 16 pulsos elétricos em 3 x fibra-C do limite filamentos mecânicas de von Frey de força crescente - vf2g, 8g, 26g e 60g aplicada no centro do campo recetivo durante 10 segundos calor - 40, 45 e 48°C aplicada no centro do campo recetivo por um jacto de água constante durante 10 segundos Seguindo 3 estáveis respostas na linha de base, 0,03 mg/kg e 0,10mg de Palonossetrom/kg Netupitant foram administradas na nuca do pescoço, por injeção subcutânea. Os efeitos de drogas foram seguidos durante duas horas com os testes realizados após 10, 30,50,70,90 e 110 minutos após a inj eção.

Explicação das Medições Elétricas A entrada pós-sináptica representa o corno dorsal de fibra C-resposta evocada neuronal após o primeiro dos 16 estímulos elétricos no trem elétrico. Ele dá uma medida de descanso de atividade pré-sináptica (tomada como resposta neuronal total do montante do neurônio em estudo, incluindo, portanto, a excitabilidade aferente, a atividade nos terminais e inter neurônios) e a liberação do transmissor, na ausência de potenciação. A linha de base de "entrada" da uma resposta numérica e graficamente neste e em outros estudos, foi calculado como o número de potenciais de C-fibra-evocado produzido pela ação do primeiro estimulo (isto é, a resposta inicial da linha de base), multiplicado pelo número total de estímulos. Αβ-, Αδ-, e respostas das fibras-C denotam o número de potenciais da ação, respetivamente geradas na medula espinhal, como consequência de Αβ-, Αδ-, e atividade C-fibra após a estimulação elétrica dos seus campos recetivos periféricos. 0 nosso software de captura de dados de Spike 2 que separa a entrada potenciais ações que são transportadas por fibras de acordo com a sua latência para chegar na medula espinal geração seguinte (tendo em conta as diferentes velocidades de condução das fibras). Assim, aqueles que chegam dentro de 20ms de estimulação periférica são atribuídos a Αβ-fibras, Αδ-fibras = 20-90ms e C-fibra de respostas evocadas foram tomadas como aquelas 90-300ms gravadas após a estimulação elétrica. Respostas neuronais que arrastam de entre 300-800ms pós-estímulos são quantificadas como pós-alta, e representam híper excitabilidade da medula espinhal que resulta como consequência da estimulação repetitiva do neurônio. A híper excitabilidade dependente da atividade pode ainda ser medida como vento. Este valor é calculado como a diferença entre o número total de potenciais de ação em latência das fibras-C produzidas pelo trem de 16 estímulos elétricos, e "entrada", como acima definido e calculado. Portanto, se o primeiro estímulo elétrico provocou 15 potenciais de C-fibra evocados, e a ação do número total de potenciais de C-fibra evocados na ação e registados após 16 estímulos foi de 350, em seguida, enrola-se = 350 - (15x10) = 200. Se cada resposta pós-sináptica era independente da atividade anterior, em seguida, no exemplo acima, o número acumulado de potenciais de ação evocadas pela fibra-C, após os estímulos elétricos 16, teoricamente, deveria ser de 150. No entanto, o somatório temporal dos potenciais de ação, e hiperexcitabilidade pós-sináptica amplificam as respostas, por isso o vento é uma medida dos potenciais de ação adicionais acima gravados do nivel de base previsto.

Analise estatística

As análises foram realizadas utilizando o GraphPad Prism Versão 4 para Apple Macintosh OS 10.4, (GraphPad Software, EUA) , e para todos os dados de um intervalo de confiança de 95% foi utilizado como uma medida de significância estatística. A significância estatística com relação às pontuações comportamentais foi calculada utilizando um não-paramétricos testes de pares combinados de Wilcoxon. Para dados eletrofisiológicos, análises estatísticas foram realizadas em dados brutos por meio da análise de duas vias de variância (ANOVA) para respostas a estímulos mecânicos e térmicos, e se significativa, foram realizados, Bonferroni post hoc, testes. Para respostas à estimulação elétrica e escova, t-testes de estudantes foram usados para comparar os valores da base pré-droga com os valores pós-drogas. Os dados são expressos e apresentados significam +/-SEM. A significância foi tomada como P<0,05*,P<0,01**

Os dados são reproduzidos nos Quadros 1-3, e nas Figuras 1- 13. TABELA 1

TABELA 2

TABELA 3 EXEMPLO 2

Numa forma de realização preferida, a combinação é administrada numa forma de dosagem oral de cápsula, em que as casas cápsula uma ou mais cápsulas de gel suave para o palonossetrom e um ou mais comprimidos duros para o netupitant. A Tabela 4 a seguir descreve uma formulação representativa para uma cápsula de gel mole, contendo 0,5 mg. de palonossetrom, adequadas para inclusão em uma concha tão difícil.

TABELA 4: REPRESENTATIVO DE FORMULAÇÃO DE SOFT-GEL

A Tabela 5 abaixo descreve uma formulação representativa para um comprimido contendo 100 mg. de netupitant, adequado para inclusão em uma casca dura.

TABELA 5: REPRESENTANTE DE FORMULAÇÃO

EXEMPLO 3

As experiências foram realizadas para investigar a eficácia de Palonossetrom (PT) e Netupitant (NT), individualmente e em combinação, para inibir o ácido acético (AA) induzido por hipersensibilidade do cólon e somática num modelo de roedor. 0 objetivo global foi determinar se o sinergismo resultaria quando as doses sub-terapêuticas de ambos os compostos foram administradas em combinação.

Materiais e métodos

Animais: Ratos machos Sprague Dawley (330-480 g no momento da avaliação da sensibilidade do cólon) foram adquiridos a Charles River Laboratories. Os ratos foram alojados dois-por-gaiola dentro da Universidade de Oklahoma Health Sciences Center (OUHSC) Department of Comparative

Medicine's sob temperatura e umidade controladas. Todos os animais tiveram livre acesso a comida e água e foram aclimatados à instalação de alojamento durante um minimo de uma semana antes da experimentação. Um total de 85 ratos foram usados para concluir este estudo. 0 protocolo experimental foi aprovado pela Universidade de Oklahoma Health Sciences Center (OUHSC) Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC Animal Protocol#10-077) .

Aclimatação: À chegada, os animais foram aclimatados à instalação de animais por um periodo minimo de uma semana. Para aclimatar mais e minimizar o estresse experimental, os ratos foram levados ao laboratório para uma semana adicional para se adaptarem ao ambiente de laboratório e tratadores de animais.

Indução visceral aguda e somática da Hipersensibilidade: Viscerais e somática hipersensibilidade foram induzidas por infusão diluída (1,5 ml a 0,6%) em ácido acético (AA) no cólon do rato através de um cateter (tubos intramedicos de PE 90) foram inseridos através do ânus para o nível de meados da década do cólon. Dentro de 60 minutos a hipersensibilidade do cólon e somática era evidente.

Avaliação da sensibilidade colónica: Respostas

Visceromotores (VMR) à distensão colorectal (DCR) foram medidas pela contagem do número de contrações abdominais em resposta a níveis crescentes de CRD (0-60 mmHg). No dia da avaliação da sensibilidade do cólon, um pequeno procedimento cirúrgico foi realizado para ligar um transdutor de força medidor de tensão para o músculo oblíquo abdominal e ligado através de um cabo a um adaptador Relva Modelo 7 polígrafo. O cabo foi conectado a um modelo 7P1 baixo nivel DC Pré-Amp. O Pré-Amp foi fixado em 0,02 mV/ cm de sensibilidade e foi ligado a um modelo 7DA DC condutor Amp com sensibilidade fixada em 5,5 Amps. Um balão látex de 5cm centímetros foi inserido no cólon distai. 0 balão da cânula foi ligado a um baróstato Distender Série HR (G&amp;J Electronics Inc.) para inflação controlada, inflação isobárica do balão e CRD usando uma pressão constante, (isobárica) distensões tónicas foram conduzidas a 0,20, 40 e 60 mmHg. Cada pressão foi mantida durante um período de 10 minutos tempo durante o qual o número de contrações musculares abdominais foram contadas. Foi permitido um período de recuperação de 10 minutos entre cada distensão.

Avaliação da sensibilidade somática: Filamentos de Von Frey foram utilizados para determinar o nível de sensibilidade na somática em todos os animais que receberam a infusão intra colónica de AA. O instrumento Von Frey mede o nível da sensibilidade somática registando o mínimo de força necessária para desencadear a retirada da pata traseira. Os animais foram colocados numa malha de fundo Von Frey de náilon que foi constantemente empurrada contra a almofada da pata da ratazana até a retirada da pata traseira. A força em gramas, que provocou a retirada da pata traseira foi então gravada.

Compostos de Teste: Após a cirurgia, os ratos foram pré-doseados com Palonossetrom (1-hr de pré-dose), Netupitant (2-h pré-dose) ou veículo metil celulose. Palonossetrom e Netupitant foram fornecidos por Helsinn Healthcare Inc. e foram armazenados a 4°C até serem preparados para a administração de uma suspensão em solução de metil celulose a 1%. Foram preparadas as suspensões da droga de modo a que cada rato recebeu um volume de dosagem oral de 0,5ml por lOOg de peso corporal para doses de 0,001, 0,01, 0,1 ou 1 mg/kg. Os compostos foram preparados de fresco no dia da sua utilização.

Análise estatística: Para determinar a significância estatística entre os vários grupos de controlo e de tratamento, foram comparados dados usando a mão única ANOVA seguido de um pós-teste de Bonferroni. Os resultados foram considerados significativos quando o p-valor for inferior a 0,05.

Resultados O efeito do Palonossetrom e a Combinação Netupitant sobre a hipersensibilidade Somática: Como ilustrado na Figura 14, a administração oral de doses não eficazes (0,001 mg/kg) de Palonossetrom e Netupitant em combinação resultou numa tendência de inibição não significativa para a normalização de hipersensibilidade somática.

As experiências acima mostram que (1) a infusão de ácido acético diluído dentro do cólon os resultados dos dois pontos no desenvolvimento da hipersensibilidade visceral e tanto somática; (2) A 5-HT3 antagonista Palonossetrom significativamente inibida do cólon e hipersensibilidade somática; (3) o antagonista de NKi Netupitant inibiu significativamente a sensibilidade do cólon e hipersensibilidade somática; e (4) quando as doses não eficazes (0,001 mg/kg) de Palonossetrom e Netupitant foram doseados em combinação e houve uma inibição significativa da sensibilidade do cólon e uma tendência não significativa para inibir a sensibilidade somática. As descobertas acima sugerem que tanto o Palonossetrom e Netupitant podem ser desenvolvidos como possíveis agentes terapêuticos para o tratamento da dor abdominal GI e disfunção gastrointestinal associada com o IBS. Além disso, o efeito sinérgico mostrado nas experiências não eficazes de dosagem de combinação, sugerem que a terapia de combinação com estes dois compostos pode resultar em alivio dos sintomas da IBS com menos potencial para os efeitos secundários desfavoráveis.

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.

Documentos de Patente citados na descrição

US 5202333 A US 5510486 A WO 2004067005 A WO 2008049552 A US 6297375 B US 6719996 B

US 6593472 B, Hoffmann La roche WO 2011061622 A WO 2009000038 A WO 2006007540 A

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Claims (9)

1. Reivindicações

   1. Uma combinação de fármacos compreendendo: a) palonossetrom ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e b) netupitant ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em quantidades terapeuticamente eficazes, para utilização num método de tratamento de dor neuropática crónica num paciente humano em necessidade do mesmo.
2. 2. A combinação de fármacos de acordo com a reivindicação 1 para utilização de acordo com a reivindicação 1, para a administração oral de quantidades terapeuticamente eficazes que compreendem, uma base diária: a) de 0,01 a l,0mg de palonossetrom ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, com base no peso da base livre; e b) de 10 a 300mg de sal farmaceuticamente aceitável ou um netupitant, com base no peso da base livre.
3. 3. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-2 para utilização de acordo com as reivindicações 1-2, em que a referida dor neuropática é causada por: a) doença sistémica, b) trauma, ou c) uma infeção ou desordem autoimune que afeta o tecido nervoso.
4. 4. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-3 para utilização de acordo com as reivindicações 1-3, em que a referida dor neuropática compreende dor neuropática periférica diabética.
5. 5. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-3 para utilização de acordo com as reivindicações 1-3, em que a referida dor neuropática compreende fibromialgia.
6. 6. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-3 para utilização de acordo com as reivindicações 1-3, em que a referida dor neuropática compreende neuralgia pós-herpética.
7. 7. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-6 para utilização de acordo com as reivindicações 1-6, em que o referido tratamento, quando administrado a seres humanos múltiplos, resulta numa melhoria estatisticamente significativa no número de doentes que têm pelo pelo menos uma melhoria de 50% na pontuação da dor da linha de base, em relação ao placebo.
8. 8. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-7 para utilização de acordo com as reivindicações 1-7, em que a referida dor é insensível a um ou mais fármacos analgésicos escolhidos de entre analgésicos opiáceos, não esteroides anti-inflamatórias (NSAIDs), antidepressivos tricíclicos (ATC) tais como amitriptilina, e anticonvulsivos tais como a gabapentina, fenitoína e a carbamazepina.
9. 9. A combinação de fármacos de acordo com as reivindicações 1-8 para utilização de acordo com as reivindicações 1-8, em que a referida dor é acompanhada por um diagnóstico de comorbidade de transtorno depressivo maior (MDD), ansiedade e/ou depressão.