PT2953943T - Di-hidropirimidinonas bicíclicas substituídas e a sua utilização como inibidores da atividade da elastase de neutrófilos - Google Patents

Di-hidropirimidinonas bicíclicas substituídas e a sua utilização como inibidores da atividade da elastase de neutrófilos Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
"DI-HIDROPIRIMIDINONAS BICÍCLICAS SUBSTITUÍDAS E A SUA
UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA ATIVIDADE DA ELASTASE DE NEUTRÓFILOS"
Esta invenção refere-se a di-hidropirimidinonas bicíclicas substituídas de fórmula 1
e à utilização como inibidores da atividade da elastase de neutrófilos, composições farmacêuticas contendo as mesmas, e métodos de utilização das mesmas como agentes para tratamento e/ou prevenção de doenças pulmonares, gastrointestinal e geniturinárias, doenças inflamatórias da pele e dos olhos e outros distúrbios autoimunes e alérgicos, rejeição de aloenxertos, e doenças oncológicas.
INFORMAÇÃO ANTECEDENTE • As referências seguintes descrevem inibidores da elastase de neutrófilos com um núcleo de di-hidro-pirimidinona monocíclica: documentos GB2392910, WOO 4 02 4 7 0 0, WO05082864, WO05082863, DEI 02006031314, US100010024, WO10115548, WO09080199, DE102007061766, WO06136857, W006082412, WO12002502. • As referências seguintes descrevem inibidores da elastase de neutrófilos com um núcleo de tetra-hidropirrolopirimidinadiona biciclica: documentos WO07129060, WO08135537, US090093477, W009013444, W009060206, WO09060203, WO09060158, US110034433. • As referências seguintes descrevem inibidores da elastase de neutrófilos com estruturas nucleares além daquelas aqui mencionadas anteriormente: documentos W004020412, W004020410, W003053930, W010078953, WO09135599, DE102009004197, WO11110858, WO11110859, W009060158, W009037413, W004024701, US130065913, W013018804, W012002502. • Para uma revisão dos vários inibidores da elastase de neutrófilos ver: P. Sjõ (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660) .
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A elastase de neutrófilos (NE) é uma serina protease com 29 kDa. Esta é expressa em células precursoras da medula óssea, armazenadas nos grânulos de granulócitos do sangue periférico em concentrações elevadas e é libertada após ativação celular. Aos substratos da NE pertencem elementos principais da matriz extracelular: elastina, fibronectina, laminina, colagénio e proteoglicanos. A atividade da elastase de neutrófilos conduz à degradação da ECM, aumenta a migração e guimiotaxia de monócitos e células musculares lisas vasculares e afeta diretamente os componentes da coagulação e vias fibrinoliticas (PAI-1 e TFPI). A atividade aumentada da elastase de neutrófilos está associada com doenças inflamatórias e fibróticas crónicas de diversos órgãos. Os inibidores da elastase de neutrófilos terão, assim, um importante papel para o tratamento de diferentes doenças, como COPD, fibrose pulmonar idiopática e outras doenças fibróticas, cancro, lesão pulmonar aguda, sindrome da insuficiência respiratória aguda, bronguiectasia, fibrose cística, deficiência em alfal-antitripsina e outras.
Os compostos de acordo com a presente invenção, incluindo os seus fisiologicamente aceitáveis, são eficazes como inibidores da elastase de neutrófilos e apresentam potência inibidora favorável, como determinado pela metade da concentração inibidora máxima (IC50), num ensaio de inibição enzimática.
Alguns compostos de acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, são ainda eficazes como inibidores da serina protease de neutrófilos proteinase 3 e apresentam potência inibidora favorável, como determinado pela metade da concentração inibidora máxima (IC50) , num ensaio de inibição enzimática. Esta atividade inibidora sobre uma segunda serina protease de neutrófilos pode ser benéfica para eficácia farmacológica.
Alguns compostos de acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam potência inibidora favorável, como determinado pela metade da concentração inibidora máxima (IC50) , num ensaio de sangue total ou plasma, por exemplo como descrito em T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320).
Alguns compostos de acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam potência in vivo favorável, como determinado, por exemplo, pela metade da dose eficaz máxima (ED50) , em modelos de lesão pulmonar induzida por elastase de neutrófilos humana em murganhos, ratos ou hamsters, por exemplo, como descrito em Tremblay et al. (Chest 2002, 121, 582-588) ou T. Stevens et al. (J. Pharm. Exp.
Ther. 2011, 339, 313-320).
Alguns compostos de acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam potência in vivo favorável, como determinado, por exemplo, pela metade da dose eficaz máxima (ED50) , num modelo de lesão pulmonar induzida por LPS/FMLP em hamsters, por exemplo como descrito em Mitsuhashi et al. (Br. J. Pharmacol. 1999, 126, 1147-1152).
Alguns compostos de acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam estabilidade metabólica favorável num ensaio microssomal in vitro para estabilidade metabólica como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capitulo 29 e suas referências.
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam estabilidade metabólica favorável num ensaio de hepatócitos in vitro para estabilidade metabólica como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ROME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capítulo 29 e suas referências.
Espera-se que uma estabilidade metabólica melhorada num sistema de teste in vitro se traduza numa eliminação (CL) reduzida in vivo, uma vez que a conversão metabólica no fígado é reduzida. Com base na equação farmacocinética CL/Forai = Dose/AUC (Forai: biodisponibilidade oral, AUC: área sob a curva), espera-se que uma eliminação in vivo reduzida conduza a maior exposição sistémica normalizada à dose (AUC) do fármaco.
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam permeabilidade favorável num método de camada de células Caco-2 in vitro para permeabilidade, como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capítulo 26 e suas referências. Para um fármaco oral, espera-se que a permeabilidade melhorada se traduza numa fração superior de fármaco absorvida no trato intestinal resultando, assim, numa maior exposição sistémica normalizada à dose (AUC).
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam uma favorável, ou seja, razão de efluxo reduzida (permeabilidade na direção do efluxo dividida pela permeabilidade na direção do influxo) num método de camada de células Caco-2 ou MDCK in vitro como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capítulo 26 e 27 e suas referências. Para urn fármaco oral, espera-se que uma melhoria, ou seja, uma razão de efluxo reduzida se traduza numa maior fração do fármaco absorvida no trato intestinal resultando, assim, em maior exposição sistémica normalizada à dose (AUC).
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam solubilidade aquosa favorável num método de solubilidade cinético ou termodinâmico como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capitulo 25 e suas referências. Para um fármaco oral, espera-se que a solubilidade aquosa melhorada se traduza numa maior fração do fármaco absorvida no trato intestinal resultando em maior exposição sistémica normalizada à dose (AUC). A exposição sistémica normalizada à dose comparativamente maior (AUC) pode ser vantajosa de diversos modos: (1) se for necessário obter uma determinada exposição sistémica (AUC) para eficácia, o fármaco pode ser doseado numa quantidade menor. Dosagens menores têm as vantagens de menor carga de fármaco (fármaco parental e os seus metabolitos) para o doente, causando potencialmente menos efeitos secundários, e menores custos de produção para o produto farmacológico. (2) A exposição sistémica normalizada à dose comparativamente maior (AUC), pode levar a eficácia aumentada ou duração prolongada da ação do fármaco quando é aplicada a mesma dose.
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam estabilidade metabólica favorável, permeabilidade favorável, razão de efluxo favorável e solubilidade aquosa favorável. Por conseguinte, espera-se que alguns compostos da presente invenção apresentem propriedades de farmacocinética (PK) favoráveis após dosagem oral, em particular exposição sistémica favorável (área sob a curva, AUC), assim, conduzindo a eficácia favorável in vivo.
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam propriedades de farmacocinética (PK) favoráveis. As propriedades de PK podem ser determinadas em espécies animais pré-clinicas, por exemplom murganhos, ratos, hamsters, cães, cobaios, porquinhos, macacos cinomolgos, macacos rhesus. As propriedades de PK de um composto podem ser descritas, por exemplo, pelos parâmetros seguintes: Tempo de residência médio (MRT) , semi-vida de eliminação (ti/2) , volume-de-distribuição (Vd) , área sob a curva (AUC) , aliminação (CL) e biodisponibilidade após administração oral ( Foral) ·
Os compostos da invenção e os seus metabolitos são desprovidos da subestrutura de hidrazina que provoca alertas estruturais para mutagenicidade e carcinogenicidade como descrito em Benigni et al. (Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536) . Assim, os compostos da invenção podem comportar a vantagem de potencial genotóxico reduzido.
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam inibição favorável de isozimas do citocromo P450 (CYP) em ensaios in vitro correspondentes para inibição da isozima de CYP como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capitulo 32 e suas referências. Espera-se que a inibição reduzida de isozimas de CYP se traduza num risco reduzido para interações fármaco-fármaco indesejáveis, o qual é a interferência de um fármaco com o comportamento farmacocinético ou metabólico normal de um fármaco coadministrado.
Alguns compostos acordo com a presente invenção, incluindo os sais fisiologicamente aceitáveis, apresentam inibição favorável, i. e., baixa, do canal hERG num ensaio de retalho controlado como descrito em E. Kerns & L. Di (Drug-like properties: concepts, Structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, Ia ed, 2008), capitulo 34 e suas referências citadas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Um composto de fórmula 1
em que R1 é fenilo ou um heteroarilo com cinco ou seis membros, em que um, dois ou três elementos são substituídos com um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo de N, 0 e S; de um modo preferido, fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, O2N- NC-, H2N-, HO-, R1·1, R1-10-,
Ri *2, R1-3S-, R1-3(0)S- e R1-3 (0) 2S-; R1·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6-, e halocicloalquilo C3-6-; R1·2 é HO-alquilo C1-6- ou R1-1-0-alquilo C1-6-; R1·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, HO-, R1·1 e R1·2; de um modo preferido, R1·1; r2 é fenilo ou um heteroarilo com cinco ou seis membros, em que um ou dois elementos são substituídos com um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo de N, 0 e S; de um modo preferido, fenilo e piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4- e alquil C1-4-O-; r3 é um resíduo independentemente selecionado do grupo consistindo de • R3-1-; • R3-2 (0) C- ; • R3-20 (0) C- ; • r3-20 (0) C-A-; de um modo preferido R3-20 (0) C-CH2-; • R3-2S-; R3-2(0)S-; R3-2(0)2S-; de um modo preferido, R3-2 (0) 2S -; • (R3-2)2N(0)C e • (R3·2) 2N (0) C-A-; de um modo preferido, (R3·2) 2N (0) C-CH2-; R3·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, R3-3, R3-4, alquil Ci-6_ cicloalquilo C3-6- e cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6_, cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3·1-1-; r3.i.i é selecionado do grupo consistindo de HO-, halogénio, NC-, R3-30-, R3·5, R3·6 e R3·7 ou R3·1·1 denota um anel independentemente selecionado de fenilo e um anel heterocíclico com quatro membros contendo um elemento independentemente selecionado de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2 ou R3·1·1 denota um anel heterocíclico ou heteroarilo com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S (0) 2; cada dos anéis opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, halogénio, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3- (0) C-, R3-4, R3-5, R3-6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; R3-2 é independentemente selecionado de R3-1, fenilo ou um anel heterocíclico ou heteroarilo com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de N, 0, S, S(0) e S(0)2; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de HO-, 0=, NC-, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3-8; ou dois R3·2 são, em conjunto, um anel heterocíclico ou heteroarilo bicíclico com seis, sete, oito, nove ou dez membros ou monocíclico com três, quatro, cinco ou seis membros contendo, opcionalmente, além do azoto um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados de entre HO-, F, 0=, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, r3.4, r3.5^ r.3 6^ r3.7^ fenilo e um anel heterocíclico ou heteroarilo com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; R3·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6; R3·4 é HO-alquilo Ci-6- ou R3-3-0-alquilo C1-6-; R3·5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H2N-, R3-3-HN-, (R3-3)2N-, R3-3-(0)C- HN- e R3-3- (0) C- (R3-3) N-; R3·6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de R3-3-(0)S-, R3-3-(0)2S-, R3-3(HN)S-, R3·3 (HN) (0)S-, R3·3 (R3-3N) S-, R3-3(R3-3N) (0)S-, R3·3 (R3-4N) S-, R3·3 (R3-4N) (0) S-; R3-3(NC-N)S- e R3·3 (NC-N) (0) S - ; R3·7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-, H2N(0)C-, R3-3-0-(0) C-, R3 3 -NH-(0)C- e (R3·3) 2N- (0) C-; R3-8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquileno Ci-6 e haloalquileno Ci-6, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são substituídos com -HN-, -(R3-3)N-, -(R3-4)N-,
- (R3-3(0)C-)N-, - (R3·4 (0) C-) N-, -0-, -S-, -S (0) - OU -S(0)2-; A é -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-; de um modo preferido -CH2-; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, R3 3 f R3'30-, R3·4 ou dois substituintes, em conjunto, são R3·8; R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6-e halocicloalquilo C3-6-; ou dois R4 são, em conjunto, alquileno C1-6 ou haloalquileno Ci-6," M é 0, 1 ou 2; de um modo preferido, 0; ou um seu sal.
TERMOS E DEFINIÇÕES UTILIZADOS
Aos termos não definidos especificamente aqui, devem ser dados os significados que lhes seriam dados por um especialista na técnica à luz da divulgação e do contexto. Como utilizado na descrição, contudo, a menos que indicado em contrário, os termos e expressões seguintes têm o significado indicado e são respeitadas as convenções seguintes.
Nos grupos, radicais, ou unidades definidos abaixo, o número de átomos de carbono é muitas vezes especificado sucedendo ao grupo, por exemplo, alquilo Ci-6 significa um grupo ou radical alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono.
Em geral, em grupos simples como HO, H2N, S (0) , S(0)2, NC (ciano) , HOOC, F3C ou semelhantes, o especialista pode observar o(s) ponto (s) de ligação ao radical na molécula a partir das valências livres do próprio grupo. Para grupos combinados compreendendo dois ou mais subgrupos, o último subgrupo nomeado é o ponto de ligação ao radical, por exemplo, o substituinte "aril-alquilo C1-3-" significa um grupo arilo que está ligado a um grupo alquilo C1-3, o último dos quais está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.
No caso de um composto da presente invenção ser representado na forma de um nome químico e como uma fórmula, no caso de qualquer discrepância, deve prevalecer a fórmula. Um asterisco pode ser utilizado em subfórmulas para indicar a ligação que está ligada à molécula nuclear como definido.
Por exemplo, a expressão "grupo 3-carboxipropilo" representa o seguinte substituinte:
em que o grupo carboxilo está ligado ao terceiro átomo de carbono do grupo propilo. Os termos grupo "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" ou "ciclopropilmetil-" representam os seguintes grupos:
0 asterisco pode ser utilizado em subfórmulas para indicar a ligação que está ligada à molécula nuclear como definida.
Muitos dos seguintes termos e expressões podem ser utilizados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, têm um dos significados dados acima, independentemente uns dos outros. 0 termo "substituído", como aqui utilizado, significa que qualquer um ou mais hidrogénios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte num composto estável.
Os termos "prevenção", "profilaxia", e as expressões "tratamento profilático" ou "tratamento preventivo", aqui utilizados, devem ser entendidos como sinónimos e no sentido de que o risco de desenvolver um estado aqui mencionado anteriormente é reduzido, especialmente num doente possuindo risco elevado para os referidos estados ou uma anamnese correspondente, e. g., risco elevado de desenvolver distúrbio metabólico, tais como diabetes ou obesidade ou outro distúrbio aqui mencionado. Assim, a expressão "prevenção de uma doença", como aqui utilizada, significa a gestão e cuidado de um indivíduo em risco de desenvolver a doença antes do início clínico da doença. 0 objetivo da prevenção é combater o desenvolvimento da doença, estado ou distúrbio, e inclui a administração dos compostos ativos para impedir ou retardar o início dos sintomas ou complicações e para impedir ou retardar o desenvolvimento de doenças, estados ou distúrbios relacionados. 0 sucesso do referido tratamento preventivo é refletido estatisticamente por incidência reduzida do referido estado dentro de uma população de doentes em risco para este estado em comparação com uma população de doentes equivalente sem tratamento preventivo.
Os termos "tratamento" ou "terapia" significa tratamento terapêutico de doentes tendo já desenvolvido um ou mais dos referidos estados na forma manifesta, aguda ou crónica, incluindo tratamento sintomático, de modo a aliviar os sintomas da indicação específica ou tratamento causal, de modo a reverter ou reverter parcialmente o estado ou retardar a progressão da indicação na medida do possível, dependendo do estado e da sua gravidade. Assim, a expressão "tratamento de uma doença", como aqui utilizada, significa a gestão e cuidado de um doente tendo desenvolvido a doença, estado ou distúrbio. 0 objetivo do tratamento é combater a doença, estado ou distúrbio. 0 tratamento inclui a administração dos compostos ativos para eliminar ou controlar a doença, estado ou distúrbio, bem como para aliviar os sintomas ou complicações associadas com a doença, estado ou distúrbio. A menos que indicado especificamente, em toda a descrição e nas reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger tautómeros e todos os isómeros estereo, óticos e geométricos (e. g., enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) e os seus racematos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiómeros separados, misturas de diastereómeros, ou misturas de qualquer das formas apresentadas acima onde tais isómeros e enantiómeros existem, bem como sais, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos, tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
Todas as formas isoméricas (especialmente todas as formas estereoisoméricas, e. g., todas as formas quirais, enantioméricas, diastereoméricas e racémicas, todas as formas tautoméricas e todas as formas isoméricas geométricas) de um composto da presente invenção estão pretendidas com esta invenção, a menos que o isómero especifico seja especificamente indicado. Obviamente, é preferido o isómero que seja farmacologicamente mais potente e/ou mais eficaz.
Será entendido que os compostos da presente invenção contêm, pelo menos, um átomo de carbono assimetricamente substituído e podem, assim, ser isolados como enantiómeros puros ou como uma mistura racémica ou não racémica de ambos os enantiómeros. Será entendido que alguns dos compostos da presente invenção contêm mais do que um centro estereogénico, i. e., mais do que um átomo de carbono ou enxofre assimetricamente substituído e podem, assim, ser isolados como diastereómeros puros ou como misturas diastereoméricas, nas formas oticamente ativa ou racémica. A invenção contempla todos os estereoisómeros concebíveis, particularmente os diastereómeros e enantiómeros aqui mencionados, e. g., na forma substancialmente pura, na forma enriquecida (e. g., substancialmente livre de qualquer ou todos os outros enantiómeros e/ou diastereómeros indesejados e/ou em qualquer razão de mistura, incluindo as formas racémicas, bem como os seus sais.
Em geral, os estereoisómeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com princípios sintéticos conhecidos por um especialista no campo, e. g., por separação das misturas correspondentes, utilizando materiais de partida estereoquimicamente puros e/ou por síntese estereosseletiva. É conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de formas racémicas ou por síntese, e. g., partindo de materiais de partida oticamente ativos e/ou utilizando reagentes quirais.
Os compostos enantiomericamente puros desta invenção ou intermediários podem ser preparados por meio de síntese assimétrica, por exemplo, por preparação e subsequente separação de compostos diastereoméricos apropriados ou intermediários que podem ser separados por métodos conhecidos (e. g., por separação cromatográfica ou cristalização) e/ou utilizando reagentes quirais, tais como materiais de partida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.
Além disso, é conhecido pelo especialista na técnica como preparar compostos enantiomericamente puros a partir das misturas racémicas correspondentes, tal como por separação cromatográfica das misturas racémicas correspondentes em fases estacionárias quirais; ou por resolução de uma mistura racémica utilizando um agente de resolução apropriado, e. g., por meio de formação de sal diastereomérico do composto racémico com ácidos ou bases oticamente ativos, subsequente resolução dos sais e libertação do composto desejado a partir do sal; ou por derivatização dos compostos racémicos correspondentes com reagentes auxiliares quirais oticamente ativos, subsequente separação de diastereómeros e remoção do grupo auxiliar quiral; ou por resolução cinética de um racemato (e. g., por resolução enzimática); por cristalização enantiosseletiva a partir de um conglomerado de cristais enantiomorfos sob condições adequadas; ou por cristalização (fracionai) a partir de um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral oticamente ativo. 0 termo halogénio geralmente denota flúor, cloro, bromo e iodo.
Como aqui utilizado, o termo "profármaco" refere-se a (i) uma forma inativa de um fármaco que exerce os seus efeitos após processos metabólicos dentro do corpo, convertendo-o numa forma ativa ou utilizável, ou (ii) uma substância que dá origem a um metabolito farmacologicamente ativo, embora ele próprio não seja ativo (i. e., um precursor inativo). 0 termo "profármaco" ou a expressão "derivado de profármaco" significam um derivado, veiculo ou precursor ligado covalentemente do composto parental ou substância farmacológica ativa que sofre, pelo menos, alguma biotransformação antes de apresentar o ou os seus efeitos farmacológicos. Tais profármacos têm grupos cliváveis metabolicamente ou convertiveis de outro modo e são rapidamente transformados in vivo para se obter o composto parental, por exemplo, por hidrólise no sangue ou por ativação por meio de oxidação como no caso de grupos tioéter. Os profármacos mais comuns incluem ésteres e análogos de amida dos compostos parentais. 0 profármaco é formulado com os objetivos de estabilidade química melhorada, aceitação e adesão pelo doente melhoradas, biodisponibilidade melhorada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão melhorada, formulação melhorada (e. g., hidrossolubilidade aumentada), e/ou efeitos secundários diminuídos (e. g., toxicidade). Em geral, os próprios profármacos tê fraca ou nenhuma atividade biológica e são estáveis sob condições normais. Os profármacos podem ser facilmente preparados a partir dos compostos parentais utilizando métodos conhecidos na técnica, tal como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente o Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente as pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente o Vol. 1 e pp. 172-178 e pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987. A expressão "profármaco farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizada, significa um profármaco de um composto da invenção o qual é, dentro do âmbito do médico julgamento sólido, adequado para a utilização em contacto com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, compatível com uma razão risco/benefício razoável, e eficaz para a sua utilização pretendida, bem como as formas zwitteriónicas, onde possível. A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregue para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito da avaliação clínica sólida, adequados para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessivas, ou outro problema ou complicação, e compatível com uma razão risco/benefício razoável.
Como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto parental é modificado preparando os seus sais de ácido ou base. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tal como aminas; sais orgânicos ou alcalinos de resíduos ácidos, tal como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Por exemplo, tais sais incluem sais de amónia, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina (2,2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilenodiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazole, lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina (2,2',2''-nitrilotris-(etanol)), trometamina, hidróxido de zinco, ácido acético, ácido 2.2-dicloro-acático, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 2,5-di-hidroxibenzóico, ácido 4-acetamido-benzóico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido decanóico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etano-sulfónico, ácido etilenodiaminotetracético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-gluco-heptónicp, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanóico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido DL-mandélico, ácido metanossulfónico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanóico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido (-)-L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico e ácido undecilénico. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com catiões de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e semelhantes, (ver também Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al.r J. Pharm. Sei., (1977), 6_6, 1-19).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém uma unidade básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriada em água ou num diluente orgânico, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo, ou uma sua mistura.
Sais de outros ácidos além daqueles mencionados acima que são, por exemplo, úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (e. g., sais de trifluoroacetato) também compreendem uma parte da invenção. A expressão "alquilo Ci-n", em que n é um número inteiro desde 2 a n, por si só ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto saturado, ramificado ou linear, acíclico, com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo alquilo Ci-5 abrange os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH (CH3)-, h3c-ch2-ch2-ch2-, h3c-ch2-ch (CH3) -, h3c-ch (CH3) -ch2-, h3c-c (CH3) 2-, h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-, h3c-ch2-ch2-ch (CH3) -, h3c-ch2-ch (CH3) -ch2-, H3C-CH (CH3) -CH2-CH2-, H3C-CH2-C (CH3) 2-, H3C-C (CH3) 2-CH2-, h3c-CH (CH3)-CH (CH3) - e H3C-CH2-CH (CH2CH3) - . A expressão "alquileno Ci-n", em que n é um número inteiro desde 2 a n, por si só ou em combinação com outro radical denota um radical alquilo divalente, de cadeia linear ou ramificada acíclico, contendo desde 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo alquileno C1-4 inclui -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH (CH2CH3)-, -CH (CH3)-ch2-, -ch2-ch (CH3) -, -ch2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3)-, -CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3)-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-, -c (CH3) 2-CH2-, -CH (CH3)-CH (CH3)-, -CH2- CH(CH2CH3)-, -CH (CH2CH3)-CH2-, -CH (CH2CH2CH3)-, -CH (CH (CH3) ) 2- e -C (CH3) (CH2CH3) A expressão "cicloalquilo C3-n", em que n é um número inteiro desde 4 a n, por si só ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto não ramificado, saturado, cíclico, com 3 a n átomos de C. Por exemplo, o termo cicloalquilo C3-7 inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "halo" adicionado a um grupo "alquilo", "alquileno" ou "cicloalquilo" (saturado ou insaturado) é um tal grupo alquilo ou cicloalquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos com um átomo de halogénio selecionado de entre flúor, cloro ou bromo, de um modo preferido, flúor e cloro, particularmente preferido é flúor. Os exemplos incluem: H2FC-, HF2C-, F3C-. 0 termo "arilo", como aqui utilizado, por si só ou em combinação com outro radical, denota um grupo monociclico aromático carbociclico contendo 6 átomos de carbono, os quais podem ser fundidos adicionalmente com um segundo grupo carbociclico com cinco ou seis membros, o qual pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arilo inclui, mas não está limitado a fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetra-hidronaftilo e di-hidronaftilo. 0 termo "heterociclilo" significa um sistema de anel mono ou policiclico saturado ou insaturado incluindo um sistema de anel aromático contendo um ou mais elementos selecionados de N, 0, S, S(0) ou S (0)2, consistindo de 3 a 14 átomos de anel, em que nenhum dos heteroátomos faz parte do anel aromático. 0 termo "heterociclilo" destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis; assim, o termo "heterociclilo" inclui as seguintes estruturas exemplificativas, as quais não estão representadas como radicais, uma vez que cada forma pode estar ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas:
0 termo "heteroarilo" significa um sistema de anel mono ou policiclico contendo um ou mais elementos selecionado de N, 0, S, S (0) ou S (0)2, consistindo de 5 a 14 átomos de anel, em que pelo menos, um dos heteroátomos faz parte do anel aromático. 0 termo "heteroarilo" destina-se a incluir todas as formas isoméricas possíveis; assim, o termo "heteroarilo" inclui as estruturas exemplificativas seguintes, as quais não estão representadas como radicais, uma vez que cada forma pode estar ligada através de uma ligação covalente a qualquer átomo, desde que as valências apropriadas sejam mantidas:
FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1 *a e R1·3 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, O2N-, NC-, H2N-, HO-, R1·1, R1 10~, R1·2, R1-3S-, RL3(0)S- e R1-3(0)2S-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é Ri.b e Ri.b 0 fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, NC-, R1·1, R1-3(0)S- e, R1-3(0)2S-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1·0 e R1·0 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com, dois ou três resíduos independentemente selecionado do grupo consistindo de F, Cl, Br-, NC-, R1·1, R1 -3 (0) S- e R1 -3 (0) 2S-, e R1·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo Ci-6-e halocicloalquilo C3-6; R1·2 é HO-alquilo C1-6- ou R1-1-0-alquilo C1-6-; R1·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, HO-, R1·1 e R1·2; São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é rí.d e Ri.d ^ fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br-, NC-, Me, Et, i-Pr, t-Bu, ciclopropilo, Me(0)S-, Me(0)2S-, Et(0)2S-, i-Pr(0)2S-, t-Bu(0) 2S- e ciclopropil(0)2S-. São particularmente preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1·0 e R1-d é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br-, NC-, Me, Me(0)S-, Me(0)2S- e Et(0)2S-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1·6 e R1·6 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de NC-, Me(0)S-, Me(0)2S e Et (0)2S. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1 f e Rx-f é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é
Ri.g e Rl.g é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é RUh e Rl.h é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1·1 e R1·1 é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R1 é R1·] e R1·^ é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2.a e R2.a é fenilo ou um heteroarilo com seis membros; em que um ou dois elementos são substituídos com um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo de N, 0 e S; cada anel opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4- e alquil C1-4-O-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2-b e R2-b é fenilo ou um heteroarilo com seis membros; em que um ou dois elementos são substituídos com N; cada anel opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4- e haloalquilo C1-4-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2·c e R2-c é fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4- e haloalquilo Ci-4-· São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é r2- d e r2.d ^ fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado de entre F3C-, F2HC- e FH2C-. São particularmente preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2-d e R2-d é fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado de entre F3C- e F2HC-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2-e e R2-e é fenilo, opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de F3C- e F2HC-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é r2.í e R2.f é piridinilo, opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de F3C- e F2HC-.
Numa forma de realização preferida da invenção R2 é um dos anéis mencionados acima transportando o substituinte mencionado acima na posição meta em relação à ligação de R2 com o composto de fórmula 1. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2.g e R2. g é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é r2 e R2.h £
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R2 é R2·1 e R2·1 é
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é R3"a e R3-a é selecionado do grupo consistindo de • R3·1-; • R3-20 (0) C- ; • R3-20 (0) C-CH2-; • R3 2 (0) 2 S - ; • (R3·2) 2N (0) C- e • (R3·2) 2N (0) C-CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é R3 b e R3-b é selecionado do grupo consistindo de • R3-1-; • R3-20 (0) C - ; • R3-20 (0) C-CH2-; • R3·2 (0) 2S- ; • (R3·2) 2N (0) C- e • (R3-2)2N(0)C-CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é independentemente selecionado de entre H0(0)C-H2C-, MeO(0)C-H2C-, H2N (0) C-H2C-, MeHN (0) C-H2C-, Me2N (0) C-H2C-, morfolinil- (0) C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C-, pirrolidinil-(0)C-H2C-, MeHN(0)C-,
EtHN (0) C-, HO (CH2) 2HN (0) C-, HO (CMe2) (CH2) HN (0) O, HO (CH2) 3HN (0) C-, Me (0) S (CH2) 2HN (0) C-, Me (0) 2S (CH2) 2HN (0) C-, Et (0) 2S- e Me(0)2S-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é independentemente selecionado de entre H0(0)C-H2C-, MeO(0)C-H2C-, H2N (0) C-H2C-, MeHN (0) C-H2C-, Me2N (0) C-H2C-, morf olinil-(0) C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C- e pirrolidinil-(0)C-H2C-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é independentemente selecionado de entre MeHN(0)C-, EtHN(0)C-, HO (CH2) 2HN (0) C-, HO (CMe2) (CH2) HN (0) C-, HO (CH2) 3HN (0) C~,
Me (0) S (CH2) 2HN (0) c- e Me (0) 2S (CH2) 2HN (0) C-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é selecionado de entre os exemplos (E N°) 1 a 59 da Tabela 1 R3 - Formas de realização da invenção para R3, R3·2, R3·3, R3·4, R3·5, R3·6, R3·7, R3·8 (se presente) : TABELA 1 R3 - Formas de realização da invenção
(Continuação)
(Continuação)
São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-1 é R3-1-a e R31 a é H, R3·3, R3·4, alquil Ci-6-cicloalquilo C3-6-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6-, cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3-1·1-; e R3·1·1 is selecionado de entre HO-, halogénio, NC-, R3-30-, R3·5, R3 6 e R3·7. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·1 é R3·1·13 e R3·1·13 é selecionado de entre H, R3·3, R3·4, alquil Ci-6-cicloalquilo C3-6- e cicloalquil C3-6_alquilo C1-6-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·1 é R3·1·0 e R3·1·0 é selecionado de entre H, R3·4 e alquilo Ci-6-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3·1·1-; e R3·1·1 é um anel independentemente selecionado de entre fenilo e um anel heterocíclico com quatro membros contendo um elemento independentemente selecionado de entre N, 0, S, S(0) e S(0)2; ou R3·1·1 denota um anel heteroarilo ou heterociclico com cinco ou seis membros ou contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; cada dos anéis opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, halogénio, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·1 é R3 1-d e R31 d é independentemente selecionado de entre H, R3·4 e alquilo Ci-6-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre R3-1·1-; e R3·1·1 é um anel independentemente selecionado de entre fenilo e um anel heteroarilo ou heterociclico com cinco ou seis membros ou contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; cada dos anéis opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de HO-, 0=, halogénio, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3-2-a e R3.2 . a é R31 - a. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-2 é R3 ·3 · b e R3.2 .b é R3 ·lb . São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3·2-c e r3.2.c ^ fenilo. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3-2-d e R3-2-d é um anel heteroarilo ou heterociclico com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, NC-, halogénio, R331 r3.30—, r3.3_(o)c—, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3 2 e e dois R3-2-e são, em conjunto, um anel heterocíclico ou heterociclico bicíclico com seis, sete, oito, nove ou dez membros ou monocíclico com três, quatro, cinco ou seis membros ou opcionalmente contendo, além do azoto, um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes, independentemente selecionado de entre HO-, F, 0=, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3-4, R3-5, R3·7 e R3-6 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3 2 f e dois R3-2-f são, em conjunto, um anel heteroarilo ou heterociclico com três, quatro, cinco ou seis membros opcionalmente contendo, além do azoto, um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes, independentemente selecionados do grupo consistindo de HO-, F, 0=, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3-7, R3·6 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3-2-g e dois R3·2·? são, em conjunto, um anel heteroarilo ou heterociclico biciclico com seis, sete, oito, nove ou dez membros ou opcionalmente contendo, além do azoto, um ou dois elementos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, 0, S, S(0) e S(0)2; opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes, independentemente selecionado do grupo consistindo de HO-, F, 0=, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3-4, R3-5, R3-7 e R3·6 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·2 é R3-2-h e R32- h é selecionado do grupo consistindo de H, Me, Et, n-Pr, i-Pr e ciclopropilo. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·3 é R3 3 a e R3 3 a é selecionado do grupo consistindo de Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, t-Bu, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, F3c-, F2HC-, F3C-CH2-, F2HOCH2- e FH2C-CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-4 é R3·4- a e R3·4- a é selecionado do grupo consistindo de HO-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, R3-3-a0-CH2-, R3.3.a0-CH2-CH2- e R3-3-ao-CH2-CH2-CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·4 é R3-4-b e R3.4.b ^ selecionado do grupo consistindo de H0-CH2-, HO-CH2-CH2-, HO-CH2-CH2-CH2-, MeO-CH2-, MeO-CH2-CH2-, MeO-CH2-CH2-CH2-, EtO-CH2- EtO-CH2-CH2- e EtO-CH2-CH2-CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-5 é Rs.s.a e r3 · 5. a ^ selecionado do grupo consistindo de H2N-, R3.3.aHN-, (R3-3-a)2N-, R3 3 ·a (O)c-HN- e R3·3·3-(0) C-(R3·3·3) N-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·5 é R3·5 b e R3-5-b é selecionado do grupo consistindo de H2N-, MeHN-, (Me) 2N-, EtHN-, (Et)2N-, i-PrHN-, (i-Pr) (Me)N-, t-BuHN-, (t-Bu)(Me)N-, Me(0)C-HN-, Et(0)C-HN-, n-Pr(0)C-HN-, i-Pr(0)C-HN- e t-Bu(0)C-HN-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·6 é R3 6a e R36‘a é selecionado do grupo consistindo de R3-3-a(0)S-, r3.3.a (0) 2S -, R3-3-a (HN) s-, R3-3-a (HN) (0) s-, R3-3-a (R3-3-aN) S-, R3.3.a (R3.3.aN) (0)S~, R3.3 . a (R3.4 . aN) S - , R3.3 . a ( r3.4 . aN) (0)S~, R3-3-a(NC- N) s- e R3·3·®· (NC-N) (0) S- . São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-6 é R3-6-b e R3 ·6 - b é selecionado do grupo consistindo de Me(0)S-,
Et(0)S-, i-Pr (0) S-, Me (0) 2S-, Et(0)2S-f i-Pr(0)2S-f Me (HN) S -,
Et(HN)S-, i-Pr(HN)S-, Me(HN)(0)S-, Et(HN)(0)S-, i-Pr(HN)(0)S-, Me(MeN)S-, Et(MeN)S-, i-Pr(MeN)S-, Me(MeN) (0)S-, Et(MeN) (0)S-, i-Pr (MeN) (0) S-, Me (HOCH2CH2N) S-, Et (HOCH2CH2N) S-, i-Pr (HOCH2CH2N) S-, Me (HOCH2CH2N) (0) S-, Et (HOCH2CH2N) (0) S-, i-Pr (HOCH2CH2N) (0)S-, Me (MeOCH2CH2N) s-, Et (MeOCH2CH2N) S-, i-Pr (MeOCH2CH2N) S-, Me (MeOCH2CH2N) (0) S-, Et (MeOCH2CH2N) (0) S- e i-Pr (MeOCH2CH2N) (0)S-, São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3·7 é R37a e R37- a é selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-, H2N(0)C-, R3-3-aO (0) C-, R3-3-aNH (0) C- e (R3-3-a) 2N (0) C-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-7 é R3.7.b e j>3.7.b ^ selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-, H2N(0)C-, MeO (0) C-, Et0(0)C-, i-Pr0(0)C-, t-Bu0(0)C-, MeNH(0)C-,
EtNH (0) C-, i-PrNH (0) C-, t-BuNH(0)C-, (Me)2N(0)C-/ (Et)2N(0)C-, (i-Pr)(Me)N(0)C-, (t-Bu)(Me)N(0)C-, Et(Me)N(0)C-, i-Pr(Me)N(0)C-e t~Bu(Me)N(0)C-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3 é r3 8.a e r3.8.a é independentemente selecionado do grupo consistindo de -ch2-, -ch2ch2-, -ch2ch2ch2-, -ch2ch2ch2ch2- e -ch2ch2ch2ch2ch2-, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são independentemente substituídos com um grupo selecionado de entre -HN-, -MeN-, -EtN-, -(Me(0)C-)N-, - (Et (0)C-)N-, -(MeO(0)C-)N-, -(EtO(0)C-)N-, -o-, -s-, -s(0)- e -S(0) 2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R3-8 é R3.8.b e r3.8 .b é selecionado do grupo consistindo de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2CH2-, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são independentemente substituídos com um grupo selecionado de entre -HN-, -MeN-, -EtN-, -0-, -S-, -S(0)- e -S(0) 2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que A é Aa e Aa é -CH2-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, R3·3, R3-30- e R3·4 ou dois substituintes, em conjunto, são -CH2CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que A é Ab e Ab é -CH2-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, H0CH20- e MeOCH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que A é Ac e Ac é -CH2-0U -CHMe-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que A é
Ad e Ad é -CH2-. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R4 é R4-a e R4-a é selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R4 é R4.b e R4.b é F, Me. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R4 é R4c e R4-c é alquilo C1-6-. Particularmente, são preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que R4 é R4-c e R4-c é Me. São preferidos os compostos acima de fórmula 1, em que m é 0. É preferido um composto de fórmula 1, em que R1 é R1·*3 e R1 -b é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, NC-, R1-1, R1-3(0)S- e R1-3(0)2S-; r2 é R2-b e R2-b é fenilo ou um heteroarilo com seis membros; em que um ou dois elementos são substituídos com N; cada anel opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4- e haloalquilo C1-4-; R3 é um resíduo independentemente selecionado do grupo consistindo de • R3·1-; • R3-20 (0) C- ou R3-20 (0) C-CH2-; • R3·2 (0) 2S -; • (R3·2) 2N (0) C- e • (R3-2)2N(0)C-CH2-. r3·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, R331 R3·4, alquil Ci-6-cicloalquilo C3-6- e cicloalquil C3-6-alquilo Ci-6-, cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3-1-1-; R3·1·1 é selecionado do grupo consistindo de HO-, halogénio, NC-, R3-30-, R3·5, R3-6 e R3·7 ou R3·1·1 denota um anel independentemente selecionado de entre fenilo e um anel heterocíclico com quatro membros contendo um elemento independentemente selecionado de entre N, 0, S, S(0) e S(0)2; ou R3·1·1 denota um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros ou contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionado de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; cada dos anéis como definido para R3·1·1 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; r3.2 é independentemente selecionado de R3·1, fenilo ou um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros ou contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, NC-, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; ou dois R3·2 são, em conjunto, com anel heteroarilo ou heterocíclico bicíclico com oito, nove ou dez membros ou monocíclico com cinco ou seis membros ou opcionalmente contendo, além do azoto, um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S (0)2; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados de entre HO-, F, 0=, R3-3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3-4, R3-5, R3·7 e R3-6 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; R3·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6-; R3·4 é HO-alquilo C1-6- ou R3-3-0-alquilo C1-6-; R3·5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H2N-, R3-3 -HN-, (R3-3)2N- e R3·3-(0) C-HN-; R3·6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de R3.3-(0)S-, R3-3-(0)2S-, R3-3(HN)S-, R3-3(HN) ( 0 ) S “R3 3 ( R3 3N ) S - , R3-3 (R3.3N) (0) S —, R3.3 (R3.4N) S_ e R3.3 ( R3.4N ) ( Q ) S - ; R3·7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-, H2N(0)C-, R3-3-0- (0) c—, R3-3-NH- (0) C- e (R3.3)2n- (0)0; R3·8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquileno Ci-6 ou haloalquileno Ci-6, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são substituídos com um selecionado de entre -HN-, -(R3-3)N-, -(R3-4)N-, - (R3·3 (0) C-) N-, - (R3-4 (0) C-) N-, -0-, -S-,-S(0)- e -S(0)2-; R4 é independentemente selecionado de entre halogénio e alquilo Ci-6- · m é 0, 1 ou 2; de um modo preferido, 0; ou um seu sal. É preferido um composto de fórmula 1, em que R1 é R1-d e R1·*4 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br-, NC-, Me, Me (0) 2S -, Et (0) 2S- e Me(0)S-. R2 é R2-c e R2-c é fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4-e haloalquilo C1-4-; R3 é selecionado dos exemplos (E N°) 1 a 59 da Tabela 1 R3 -
Formas de realização da invenção; ou R3 é independentemente selecionado de entre H0(0)C-H2C-, MeO (0) C-H2c-, H2N (0) C-H2C-, MeHN (0) C-H2C-, Me2N (0) C-H2C-, morfolinil- (0)C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C-, pirrolidinil-(0)C-H2C-, MeHN (0)0, EtHN(0)C-, HO (CH2) 2HN (0) C- e HO(CMe2) (CH2) HN (0) C-; R4 é alquilo Ci-β; m é 0, 1 ou 2; ou um seu sal. É preferido um composto de formula 1, em que R1 é R1·® e R1·65 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionado de entre NC-, Me(0)S-, Me(0)2S e Et(0)2S; R2 é R2-d e R2-d é fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de F3C- e F2HC-; R3 é selecionado de entre os exemplos (E N°) 1 a 59 da Tabela 1 R3 - Formas de realização da invenção; ou R3 é independentemente selecionado de entre H0(0)C-H2C-,
MeO (0) C-H2c-, H2N (0) C-H2c-, MeHN (0) C-H2c-, Me2N (0) C-H2C-, morfolinil-(0)C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C-, pirrolidinil-(0)C-H2C-, MeHN(0)C-, EtHN(0)C-, H0(CH2)2HN(0)C-, HO(CMe2) (CH2) HN (0) C-, HO (CH2) 3HN (0) C-,
Me (0) S (CH2) 2HN (0) C-, Me (0) 2S (CH2) 2HN (0) C-, Et(0)2S- e Me(0)2S- m é 0 ; ou um seu sal. É preferido um composto de fórmula 1, em que R1 é R1·® e R1-® é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionado de entre NC-, Me(0)S-, Me(0)2S e Et(0)2S; R2 é R2-d e R2-d é fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado de entre F3C- e F2HC-; R3 é um dos exemplos (E N°) 2, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 37, 43, 48 selecionados de entre os exemplos da Tabela 1 R3 - Formas de realização da invenção; ou R3 é independentemente selecionado de entre H0(0)C-H2C-,
MeO (0) C-H2c-, H2N (0) C-H2C-, MeHN (0) C-H2c-, Me2N (0) OH2C-, morfolinil- (0)C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C-, pirrolidinil-(0)C-H2C-, MeHN(0)C-, EtHN(0)C-, H0(CH2)2HN(0)C-, HO (CMe2) (CH2) HN (0) C-, HO (CH2) 3HN (0) C-,
Me (0) S (CH2) 2HN (0) C-, Me (0)2S (CH2)2HN(0)C-, Et(0)2S- e Me(0)2S- m é 0; ou um seu sal. É preferido um composto de fórmula 1, em que R1 é R1·6 e R1·6 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionado de entre NC-, Me(0)S-, Me(0)2S e Et(0)2S; r2 é R2-d e R2-d é fenilo ou piridinilo; cada opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de F3C- ou F2HC-; R3 é um dos exemplos (E N°) 2, 5, 6, 11, 16, 17, 21, 22, 23, 27, 33, 37, 43, 48 selecionados de entre os exemplos da Tabela 1 R3 - Formas de realização da invenção; ou R3 é independentemente selecionado de entre H0(0)C-H2C-,
MeO (0) C-H2O, H2N (0) OH2C-, MeHN (0) C-H2C-, Me2N (0) C-H2C-, morfolinil- (0)C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C-, pirrolidinil-(0)C-H2C-, MeHN(0)C-, EtHN(0)C-, H0(CH2)2HN(0)C-, HO (CMe2) (CH2) HN (0) C-, HO (CH2) 3HN (0) O, Me (0) S (CH2) 2HN (0) C-, Me(0)2S (CH2)2HN(0)C-, Et(0)2S- e
Me(0)2S-. m é 0; ou um seu sal. É preferido um composto de fórmula 1, em que R3 é um resíduo independentemente selecionado do grupo consistindo de • R3-1-; • R3-20/0)C- ou R3-20 (0) C-CH2-; • R3·2 (0) 2S- e • (R3·2) 2N (0) C- ou (R3·2) 2N (0) C-CH2-; R3·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, R3·3, R3·4, alquil Ci-6-cicloalquilo C3-6-, cicloalquil C3-6~alquilo C1-6-, cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3·1·1-; R3·1·1 é selecionado do grupo consistindo de HO-, halogénio, NC-, R3-30-, R3·5, R3·6 e R3·7 ou R3·1·1 denota um anel independentemente selecionado de entre fenilo e um anel heterocíclico com quatro membros contendo um elemento independentemente selecionados de N, 0, S, S (0) e S (0) 2; R3·1·1 denota um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros ou contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de N, 0, S, S (0) e S (0) 2; cada dos anéis opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de HO-, 0=, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3- (0) C-, R3-4, R3-5, R3·6 e R3-7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3-8; R3-2 é independentemente selecionado de R3-1, fenilo ou um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionado de entre N, 0, S, S (0) e S (0)2; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de HO-, 0=, NC-, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3 3, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3-8; ou dois R3·2 são, em conjunto, um anel heteroarilo ou heterocíclico bicíclico com oito, nove ou dez membros ou monocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente contendo, além do azoto, um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados de HO-, F, 0=, R3·3, R3-30-, R3-3- (0) C-, R3·4, R3·5, R3-7 e R3·6 ou dois substituintes são, em conjunto, R3-8; r3.3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6; r3.4 é HO- alquilo C1-6- ou R3-3-0- alquilo C1-6-; r3.5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H2N-, R3-3-HN-, (R3-3)2N- e R3-3-(0) C-HN-; r3.6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de R3·3- (0) S-, R3·3- (0) 2S-, R3·3 (HN) S-, R3·3 (HN) (0) S- R3·3 (R3.3N) s-, R3-3(R3-3N) (0) S-, R3·3 (R3-4N) S- e R3 3 (R3.4N) (0) S-; ^3.7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de HO (0) C-, H2N(0)C-, R3-3-0-(0) C-, R3-3-NH- (0) C- e (R33) 2N— (O)C-; £3.8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquileno C1-6 ou haloalquileno C1-6, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são substituídos com -ΗΝ-, - (R3·3) Ν-, - (R34) N-, - (R3·3 (O) C-) N-, - (R3·4 (0) C-)N-, -0-, -S-, -S (0) - e -S (0) 2 -; ou um seu sal. É preferido um composto de fórmula 1, em que R1 é independentemente selecionado do grupo consistindo das fórmulas (a) a (d)
R2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de
Fenil-CF3, Fenil-CHF2- e Piridinil-CF3-, de um modo preferido, selecionado do grupo consistindo das fórmulas (e) a (g)
e R3 é hidrogénio ou independentemente selecionado do grupo consistindo de Me, NC-CH2-, Me(0)2S-, MeHN(0)C-, EtHN(0)C-, ciclo-PrHN (0) C-, HO (CH2) 2HN (0) C-, HO (CMe2) (CH2) HN (0) C- e HO (CH2) 3HN (0) C- . 0 preferido de todas as formas de realização da invenção mencionadas acima é um composto de formula 1, em que a configuração de fórmula 1 é de acordo com a formula 1'
ou um seu sal.
PREPARAÇÃO
Os compostos de acordo com a presente invenção e os seus intermediários podem ser obtidos utilizando métodos de síntese que são conhecidos por um especialista na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica. De um modo preferido, os compostos são obtidos de modo análogo aos métodos de preparação explicados mais plenamente aqui a seguir, em particular, como descrito na secção experimental. Em alguns casos, a ordem na realização dos passos de reação pode ser variada. Também podem ser utilizados variantes dos métodos de reação que são conhecidos pelo especialista na técnica mas não aqui descritos em detalhe. Os processos gerais para preparar os compostos de acordo com a invenção tornar-se-ão evidentes para o especialista na técnica que estudo os esquemas seguintes. Os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos que estão descritos na literatura ou aqui, ou podem ser preparados de modo análogo ou semelhante. Quaisquer grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos utilizando grupos protetores convencionais. Estes grupos protetores podem ser clivados novamente numa etapa adequada dentro da sequência de reação utilizando métodos familiares para o especialista na técnica.
Os compostos da invenção VI são acessíveis utilizando a via sintética ilustrada no Esquema 1; R1, RE·1, RE-2 têm os significados como aqui definidos anteriormente e aqui a seguir. ESQUEMA 1
Os intermediários II (Passo A, intermediário I -► intermediário II) podem ser preparados como descrito em Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) ou no documento PL2004/369318, aquecendo um aldeído alifático ou aromático I com um carbamato, por exemplo, carbamato de metilo, carbamato de etilo (uretano) ou carbamato de benzilo na presença de um forte de Bronsted ou Lewis, por exemplo, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, ácido p-toluenossulfónico, Amberlyst 15, ácido tetrafluorobórico, ácido trifluoroacético ou trifloureto de boro, sem solvente como uma fusão ou num solvente adequado, tais como benzeno, tolueno, acetonitrilo, éter dietilico, clorofórmio, anidrido acético ou as suas. A reação ocorre em 1 a 24 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre a temperatura ambiente e 160 °C, ou o ponto de ebulição do solvente, respetivamente. De um modo preferido a reação é realizada com carbamato de etilo fundido como reagente e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado a temperaturas de 140-160 °C sem qualquer solvente adicional. A cloração (Passo B, intermediário II -» intermediário III) pode ser realizada como descrito em Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378) e Sinitsa et al. (J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107) aquecendo o intermediário II em conjunto com um agente de cloração, por exemplo, pentacloreto de fósforo, cloreto de fosforilo ou cloreto de sulfurilo num solvente orgânico, por exemplo, benzeno ou tolueno. A reação ocorre em 1 a 24 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 50 °C e 150 °C.
Em alternativa, os intermediários III podem ser preparados como descrito em Jochims et ai. (Chem. Ber. 1982, 115, 860-870) por α-halogenação de isocianatos alifáticos, por exemplo, isocianato de benzilo, utilizando, por exemplo, um agente de bromação, por exemplo, N-bromossuccinimida. Os isocianatos podem ser sintetizados como descrito no documento US6207665 e em Charalambides et al. (Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044), fazendo reagir um precursor de amina com fosgénio.
Os intermediários V (Passo C, intermediário IV -► intermediários V) podem ser preparados como descrito em Chen et al. (Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510) e Tietcheu et al. (J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973) fazendo reagir ciclopentano-1,3-diona (IV) e uma amina alifática ou aromática na presença de um catalisador, por exemplo, triflato de itérbio [Yb(0Tf)3] ou um ácido, por exemplo, cloreto de hidrogénio ou ácido p-toluenossulfónico, opcionalmente num solvente, por exemplo, água, ácido acético, acetonitrilo, benzeno, tolueno. A reação ocorre em 1-24 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre a temperatura ambiente e 120 °C, mais preferido, a temperatura ambiente.
Em alternativa, os intermediários V podem ser preparados como descrito em Scott et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955) por condensação direta do composto de 1,3-dicarbonilo com uma amina sob refluxo num solvente adequado, por exemplo, benzeno ou tolueno com remoção azeotrópica de água. Em alternativa, os intermediários V podem ser preparados como descrito em Mariano et al. (J. Org. Chem. 1984, 49, 220-228) fazendo reagir uma amina com 3-cloro-2-ciclopenten-l-ona, a qual pode ser preparada a partir de ciclopentano-1,3-diona.
Os compostos de acordo com a presente invenção (Passo D, intermediários III ->· compostos da invenção VI) podem ser preparados como descrito em Vovk et al. (Synlett 2006, 3, 375-378), Vovk et al. (Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 709-715) e
Kushnir et al. (Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732) fazendo reagir os intermediários III com intermediários V num solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, benzeno ou tolueno. A reação ocorre em 1-24 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 100 °C.
Os compostos de acordo com a presente invenção VII, VIII, IX, X e XI são acessíveis por meio das vias sintéticas representadas no esquema 2; R11, R111, RIV, Rv, RE·1, RE·2, RE·3 têm os significados como definido aqui anteriormente e aqui a seguir. ESQUEMA 2
Os compostos da invenção VII (Passo E, compostos da invenção VI -> compostos da invenção VII, RE-3 = alquilo ou alquilo substituído) podem ser preparados como descrito no documento W004024700 fazendo reagir os compostos da invenção VI com um agente alquilante, por exemplo, um sulfato de dialquilo, por exemplo, sulfato de dimetilo, um halogeneto de alquilo, por exemplo, iodeto de metilo ou um sulfonilato de alquilo, por exemplo, tosilato de benzilo, na presença de uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de césio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de lítio, um reagente de organolítio, por exemplo, terc-butil-lítio ou um reagente de Grignard, por exemplo, cloreto de isopropilmagnésio, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, 1,4-dioxano, diclorometano ou tolueno. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 100 °C.
Os compostos da invenção VIII (Passo F, compostos da invenção VI -► compostos da invenção VIII) podem ser preparados em analogia com os compostos da invenção VII (Passo E, compostos da invenção VI -► compostos da invenção VII), utilizando um haloacetato de alquilo apropriado como agente alquilante, por exemplo, bromoacetato de metilo.
Os compostos da invenção IX (Passo G, compostos da invenção VIII -► compostos da invenção IX) podem ser preparados como descrito no documento W004024700, fazendo reagir os compostos da invenção VIII com água na presença de uma base adequada, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de litio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, metóxido de sódio ou etóxido de sódio num solvente adequado, por exemplo, água, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo ou as suas misturas. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 100 °C. O acoplamento da amida (Passo H, compostos da invenção IX -► compostos da invenção X) pode ser obtido fazendo reagir o ácido carboxilico intermediário IX com aminas RI]:INH2 ou RIi:cRIVNH na presença de um reagente de acoplamento de amida, por exemplo tetrafluoroborato de N, N, N' , N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1- il)urónio (TBTU) ou hexafluorofosfato de N,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(benzotriazol-l-il)urónio (HBTU), na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou W-metilmorfolina num solvente orgânico, por exemplo, A/-metil-2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilf ormamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou as suas misturas. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 50 °C, mais preferido, temperatura ambiente.
Os compostos da invenção XI (Passo J, compostos da invenção VI -► compostos da invenção XI, Rv = alquilo ou arilo) podem ser preparados como descrito no documento WO07137874, fazendo reagir os compostos da invenção VI com um agente sulfonilante, por exemplo, cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de para-toluenossulfonilo na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de litio, um reagente de organolitio, por exemplo, terc-butilitio ou um reagente de Grignard, por exemplo, cloreto de iso-propilmagnésio, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrilo, 1,4-dioxano ou diclorometano. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e temperatura ambiente.
Os compostos de acordo com a presente invenção XIII e XIV são acessíveis por meio das vias sintéticas representadas no esquema 3; R111, RIV, RVI, RE·1, RE·2 têm os significados como definido aqui anteriormente e aqui a seguir. ESQUEMA 3
Os intermediários XII (Passo K, compostos da invenção VI — intermediários XII) podem ser preparados como descrito no documento W009080199, fazendo reagir os compostos da invenção VI com cloroformato de 4-nitrofenilo na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina, opcionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, 4-dimetilaminopiridina, num solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou N,N-dimetilformamida. A reação ocorre em 1-24 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 50 °C, mais preferido, temperatura ambiente.
Os compostos da invenção XIII (Passo L, intermediários XII -► compostos da invenção XIII) podem ser preparados como descrito no documento W009080199, fazendo reagir os intermediários XII com uma amina RI]:iNH2 ou RII:[RIVNH num solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno ou Ν,Ν-dimetilformamida. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 50 °C, mais preferido, temperatura ambiente.
Os compostos da invenção XIV (Passo M, compostos da invenção VI -► compostos da invenção XIV) podem ser preparados como descrito no documento W007046513 ou JP2000273087, fazendo reagir os compostos da invenção VI com um cloroformato adequado C1C02Rvi, por exemplo, cloroformato de metilo ou cloroformato de benzilo, na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de potássio, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de césio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de potássio, hexametildisilazida de litio, um reagente de organolitio, por exemplo, terc-butil-litio ou um reagente de Grignard, por exemplo, cloreto de isopropilmagnásio, num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrilo, 1,4-dioxano, diclorometano ou tolueno. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 100 °C.
Em alternativa, os compostos da invenção XIV (Passo N, intermediários XII -* compostos da invenção XIV) podem ser preparados como descrito nos documentos W003101917 ou WO11085211, fazendo reagir os intermediários XII com um álcool adequado, por exemplo, metanol, iso-propanol, 2-metoxietanol ou álcool benzilico, na presença de uma base adequada, por exemplo, carboneto de potássio, terc-butóxido de potássio ou hexametildisilazida de sódio num solvente orgânico, por exemplo, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano ou dimetilsulfóxido. A reação ocorre em 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 100 °C, mais preferida, a temperatura ambiente.
Além disso da via sintética representada no Esquema 1, os compostos da invenção VI são também acessíveis utilizando a via sintética representada no Esquema 4, RE·1, RE·2 têm os significados como definido aqui anteriormente e aqui a seguir. ESQUEMA 4
Os intermediários XV (Passo 0, intermediário I -* intermediário XV) podem ser preparados como descrito em Best et al. (J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196) ou em Yang et al. (Org. Synth. 2009, 86, 11-17), fazendo reagir um aldeído aromático I com um sulfinato adequado, por exemplo, ácido benzenossulfínico de sódio e um carbamato adequado, por exemplo, carbamato de metilo ou carbamato de terc-butilo, na presença de um ácido adequado, por exemplo, ácido fórmico, num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano, etanol, metanol ou uma mistura de solventes, por exemplo, tetra-hidrofurano e água. Em alternativa, como descrito em Reingruber et al. (Adv. Synth.
Catai. 2009, 351, 1019-1024) ou no documento W006136305, um ácido de lewis adequado, por exemplo, cloreto de trimetilsililo, pode ser utilizado como ácido e acetonitrilo ou tolueno pode ser utilizado como solvente. A reação ocorre em 1-6 dias. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 50 °C, mais preferida, a temperatura ambiente.
Os intermediários XVI (Passo P, intermediário XV -> intermediário XVI) podem ser preparados em analogia com o método descrito para a preparação dos compostos da invenção VI (Esquema 1, Passo D, intermediário III -► composto da invenção VI), fazendo reagir os intermediários XV com os intermediários V na presença de uma base adequada, por exemplo, hidreto de sódio ou terc-butóxido de sódio, num solvente orgânico adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano ou 2-metiltetra-hidrofurano. A reação ocorre em 1-24 h. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 50 °C, mais preferida, a temperatura ambiente.
Os intermediários XVII (Passo Q, intermediário XVI ->· intermediário XVII) podem ser preparados fazendo reagir os intermediários XVI com um ácido adequado, por exemplo, cloreto de hidrogénio, num solvente adequado, por exemplo, 1,4-dioxano. A reação ocorre entre 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e a temperatura ambiente, mais preferida, a temperatura ambiente.
Os compostos da invenção VI (Passo R, intermediário XVII ->· composto da invenção VI) podem ser preparados como descrito em Csiitõrtõki et al. (Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571) ou no documento WO11042145, fazendo reagir os intermediários XVII com um reagente adequado, por exemplo, fosgénio, trifosgénio ou diimidazole de carbonilo, na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina ou carbonato de sódio, num solvente adequado, por exemplo, acetonitrilo, diclorometano ou tolueno. A reação ocorre entre 1-72 horas. As temperaturas de reação preferidas são entre 0 °C e 50 °C, mais preferido, temperatura ambiente.
OBSERVAÇÕES PRELIMINARES A expressão temperatura ambiente denota uma temperatura de cerca de 20 °C. Como uma regra, foram obtidos espetros de RMN de 1H e/ou espetros de massa dos compostos preparados. Os compostos dados com uma configuração especifica num estereocentro são isolados como isómeros puros.
Os tempos de retenção dados são medidos sob as condições seguintes (TFA: ácido trifluoroacético, DEA: dietilamina, scC02: dióxido de carbono supercrítico):
ATRIBUIÇÃO DE CONFIGURAÇÕES ABSOLUTAS A configuração absoluta do exemplo IA foi atribuída inequivocamente por análise da estrutura de raios-X como sendo (R) . Este enantiómero (R) (exemplo IA) é significativamente mais potente em relação à inibição da elastase de neutrófilos do que o enantiómero (S) (exemplo 1B) , como se pode ver a partir dos valores de IC50 medidos de 11,5 nM (exemplo IA) e 8040 nM (exemplo 1B) , respetivamente. A configuração absoluta de todos os outros enantiómeros puros descritos, foi atribuída em analogia com o exemplo ΙΑ, ou seja, o enantiómero mais potente (o eutómero) em relação à inibição da elastase de neutrófilos, i. e., o enantiómero com o menor valor de IC50 foi atribuído para ter a mesma configuração absoluta que o exemplo IA.
SÍNTESES DE MATERIAIS DE PARTIDA
Os seguintes materiais de partida são preparados como descrito na literatura citada: 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona: Aust. J. Chem. 2005, 58, 870-876; l-bromo-4- (cloro(isocianato)metil)benzeno: Synlett 2006, 3, 375-378; (4-cianofenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1248-1250. A síntese dos seguintes materiais de partida foi descrita anteriormente na literatura citada: (4-Bromofenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo: J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8892-8895; 3-(benziloxi)ciclopent- 2-enona: Chin. Chem. Lett. 2008, 19, 767-770. INTERMEDIÁRIO 1
(4-C±anofen±l)met±lenod±carbamato de Dietilo
Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com um tubo de secagem cheio com cloreto de cálcio e uma entrada para azoto, 4-formilbenzonitrilo (25,0 g, 191 mmol) e carbamato de etilo (37,4 g, 419 mmol) são aquecidos a 145 °C. O balão está a ser purgado com um fluxo de azoto, e é adicionado lentamente, gota a gota, ácido sulfúrico concentrado (cerca de 200 pL, cerca de 3 mmol) . Após 7 h, a mistura de reação solidificada é arrefecida para a temperatura ambiente, esmagada, misturada completamente com água e seca. Rendimento: 53,0 g; espetro de massa ESI: [M+Na]+ = 314; Tempo de retenção HPLC: 0,88 min (V011_S01) . INTERMEDIÁRIO 2
4-(Cloro(isocianato)metil)benzonitrilo
Pentacloreto de fósforo (83,3 g, 400 mmol) é adicionado a uma suspensão de (4-cianofenil)metilenodicarbamato de dietilo (intermediário 1, 53,0 g, 182 mmol) em benzeno (200 mL) e a mistura é aquecida a refluxo durante 2 h. 0 benzeno é evaporado e a mistura é depois purificada por destilação sob pressão reduzida. A primeira fração (cerca de 40 °C, cerca de 0,01 mbar) é descartada. A segunda fração (cerca de 110 °C, cerca de 0,6 mbar) é recolhida. Rendimento: 28,4 g; espetro de massa ESI: [M+MeOH-HCl+H]+ = 189; Tempo de retenção HPLC: 0,65 min (Z003_004). INTERMEDIÁRIO 3
4-(4-Bromofenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidina-2,5-diona
Uma solução de l-bromo-4-(cloro(isocianato)metil)benzeno (14,7 g, 47,6 mmol) em diclorometano (100 mL) é adicionada a uma solução de 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)-ciclopent-2-enona (11,0 g, 45,6 mmol) em diclorometano (100 mL) e a mistura é aquecida a refluxo durante 1,5 horas. É adicionada água, e as fases são extraídas duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são concentradas e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1 para acetato de etilo) . Rendimento: 7,5 g; espetro de massa ESI: espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H]+ = 451, [ (8lBr)-M+H]+ = 453; Tempo de retenção HPLC: 1,15 min (V012_S01) . INTERMEDIÁRIOS 3A E 3B: ENANTIÓMEROS DO INTERMEDIÁRIO 3
Os enantiómeros de 4-(4-bromofenil)-1-(3- (trifluorometil) fenil) -3, 4, 6, 7-tetra-hidro-líZ- ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona racémicos (intermediário 3, 2,10 g, 4,66 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 10 x 250 mm, 5 pm, 20% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 150 bar). INTERMEDIÁRIO 3A:
(R)-4-(4-Bromofenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta [d] pirimidina-2,5-diona
Rendimento: 1,05 g; espetro de massa ESI: [ (79Br) -M+H] + = 451, [ (81Br) -M+H] + = 453; Tempo de retenção: 3,76 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_20_MeOH_DEA). INTERMEDIÁRIO 3B:
(S) -4-(4-Bromofenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona
Rendimento: 0,94 g; espetro de massa ESI: [ (79Br) -M+H]+ = 451, [ (81Br)-M+H]+ = 453; Tempo de retenção: 3,08 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IB_20_MeOH_DEA). INTERMEDIÁRIO 4
4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de 4-Nitrofenilo
Cloroformato de 4-nitrofenilo (1,11 g, 5,52 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-lfi- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 1, 1,33 g, 3.35 mmol), N, N-diisopropiletilamina (2,28 mL, 13,4 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (409 mg, 3,35 mmol) em diclorometano (24 mL) . Após lha mistura é lavada com água e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano para ciclo-hexano/acetato de etilo 3:7). Rendimento: 623 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 563; Tempo de retenção HPLC: 0,99 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIO 5
3-(3-(Difluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona
Uma mistura de ciclopentano-1,3-diona (2,00 g, 20,4 mmol), 3-(difluorometil)anilina (2,92 g, 20,4 mmol) e trifluormetanossulfonato de Itérbio(III) (63 mg, 0,10 mmol, 0,5% em moles) é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Metanol e água são adicionados e o precipitado resultante é filtrado e seco. Rendimento: 2,75 g; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 224; Tempo de retenção HPLC: 0,82 min (V012_S01). INTERMEDIÁRIO 6
4-(4-Bromofenil)-1-(3-(difluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidina-2,5-diona
Uma solução de l-bromo-4-(cloro(isocianato)metil)benzeno (240 mg, 0,974 mmol) em diclorometano (2 mL) é adicionada, gota a gota, a uma solução de 3-(3-(difluorometil)fenil- amino)ciclopent-2-enona (intermediário 5, 217 mg, 0,974 mmol) em diclorometano (2 mL) e a mistura de reação é aquecida a refluxo durante 2 h. É adicionada água, e as fases são extraídas duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são concentradas e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1 para acetato de etilo). Rendimento: 159 mg; espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H]+ = 433, [ (81Br)-M+H]+ = 435; Tempo de retenção HPLC: 0,56 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIO 7
(4-Bromo-2-metilsulfonil)fenil)metilenodicarbamato de Dietilo 0 composto em epígrafe é preparado em analogia com o (4-cianofenil)metilenodi-carbamato de dietilo (intermediário 1), substituindo 4-formilbenzonitrilo com 4-bromo-2- (metilsulfonil)benzaldeído (4,50 g, 17,1 mmol) e purificando o produto em bruto por cromatografia flash em sílica (gradiente diclorometano para diclorometano/metanol 93:7). Rendimento: 5,05 g; espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H]+ = 423, [ (81Br)-M+H]+ = 425; Tempo de retenção HPLC: 0,77 min (Z011_S03). INTERMEDIÁRIO 8
4-(4-Bromo-2-(metilsulfonil)fenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hid.ro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona
Passo 1: 4-Bromo-l-(cloro(isocianato)metil)-2-(metilsulfonil)benzeno
Pentacloreto de fósforo (5,47 g, 26,2 mmol) é adicionado a uma suspensão de 4-bromo-2- metilsulfonil)fenil)metilenodicarbamato de dietilo ((intermediário 7, 5,05 g, 11,9 mmol) em tolueno (30 mL) e a mistura é aquecida a refluxo durante 3 h. O tolueno é evaporado e a mistura é, depois, purificada por destilação sob pressão reduzida (cerca de 160 °C, 0,1 mbar). Rendimento: 945 mg.
Passo 2: 4-(4-Bromo-2-(metilsulfonil)fenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona 3-(3-(Trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (234 mg, 0,97 mmol) é adicionada a uma solução de 4-bromo-l- (cloro(isocianato)metil)-2-(metilsulfonil)benzeno (Passo 1, 945 mg, 2,91 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura é aquecida a refluxo de um dia para o outro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Agilent ZORBAX™ SB-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% ácido fórmico). Rendimento: 110 mg; espetro de massa ESI: espetro de massa ESI: [ (79Br) -M+H] + = 529, [ (81Br)-M+H] + = 531; Tempo de retenção HPLC: 1,21 min (Z017_S04). INTERMEDIÁRIO 9
(6-Bromopiridin-3-il)metilenodicarbamato de Dietilo O composto em epígrafe é preparado em analogia com o (4-cianofenil)metilenodi-carbamato de dietilo (intermediário 1), substituindo 4-formilbenzonitrilo com 6-bromonicotinaldeído (7,00 g, 37,6 mmol) e reduzindo o tempo de reação de 7 h para 1 h. Rendimento: 7,82 g; espetro de massa ESI: [ (79Br) -M+H]+ = 346, [ (81Br) -M+H] + = 348; Tempo de retenção HPLC: 0,87 min (V011_S01). INTERMEDIÁRIO 10
2-Cloro-5-(cloro(isocianato)metil)piridina O composto em epígrafe é preparado em analogia com o 4-(cloro(isocianato)metil)benzonitrilo (intermediário 2), substituindo (4-cianofenil)metilenodicarbamato de dietilo (intermediário 1) com (6-bromopiridin-3-il)metilenodicarbamato de dietilo (intermediário 9, 7,82 g, 22,6 mmol) e recolhendo a fração apropriada (cerca de 85-90 °C, cerca de 0,3 mbar). Rendimento: 1,07 g. Espetro de massa ESI: [M-HCl+2MeOH+H]+ = 231; Tempo de retenção HPLC: 0,73 min (V011_S01). INTERMEDIÁRIO 11
4-(6-Cloropiridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)- 3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona
Uma solução de 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (900 mg, 3,73 mmol) em diclorometano (8 mL) é adicionada, gota a gota, a uma solução de 2-cloro-5-(cloro(iso-cianato)metil)piridina (intermediário 10, 757 mg, 3,73 mmol) em diclorometano (7 mL). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e concentrada, e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, NH3 0,1%). Rendimento: 160 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 408; Tempo de retenção HPLC: 0,98 min (V011_S01). INTERMEDIÁRIO 12
(4-Cianofenil)(5-oxo-2-(3- (trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)metilcarbamato de terc-Butilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,06 g, 26,5 mmol) é adicionado à temperatura ambiente em partes a uma mistura de 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (4,31 g, 17,9 mmol) e 2-metiltetra-hidrofurano. Após 20 min é adicionado (4-cianofenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo (10,0 g, 24,2 mmol com base em pureza de 90%), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. É adicionada água e as fases são separadas. A camada orgânica é lavada com água e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é recristalizado a partir de éter terc-butil-metílico. Rendimento: 6,92 g. Espetro de massa ESI: [M+H]+ = 472; Tempo de retenção HPLC: 0,76 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIO 13
Cloridrato de 4-(Amino(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)metil)benzonitrilo
Uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (4 M, 29,3 mL, 117 mmol) é adicionada a uma mistura de (4-cianofenil)(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil) metilcarbamato de terc-butilo (intermediário 12, 6,92 g, 14,7 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com éter terc-butil-metílico (50 mL) . O precipitado é filtrado, lavado com éter terc-butil-metílico e seco. Rendimento: 6,10 g. Espetro de massa ESI: [M+H]+ = 372; Tempo de retenção HPLC: 0,62 min (X011_S02). INTERMEDIÁRIO 14
(2-Bromo-4-cianofenil)(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclo-pent-l-enil)metilcarbamato de terc-Butilo
Passo 1: (2-Bromo-4-cianofenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-Butilo Ácido fórmico (3, 9 mL, 104 mmol) é adicionado a uma solução de carbamato de terc-butilo (1,90 g, 16,2 mmol), 2-bromo-4-cianobenzaldeído (3,41 g, 16,2 mmol) e benzenossulfinato de sódio (2,67 g, 16,2 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (7,0 mL) e água (60 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 6 dias. É adicionada água (180 mL) , e o precipitado é filtrado e lavado com água. O precipitado é tratado com éter terc-butil-metilico (30 mL) , e a mistura é agitada durante 30 min. O precipitado é filtrado, lavado com éter terc-butil-metilico, e seco. Rendimento: 3,35 g. Espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H] + = 451, [ (81Br) -M+H] + = 453; Tempo de retenção HPLC: 0,66 min (X012_S01).
Passo 2: (2-Bromo-4-cianofenil)(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclo-pent-l-enil)metilcarbamato de terc-Butilo É adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 360 mg, 9,00 mmol) em partes a uma mistura de 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (2,16 g, 8,96 mmol) e 2-metiltetra-hidrofurano (30 mL) . Após 30 min é adicionado (2-bromo-4-cianofenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo (Passo 1, 3,35 g, 7,43 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. É adicionada água e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etilo, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secas sobre MgSCb e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é tratado com éter terc-butil-metílico, e a mistura é agitada durante 15 min. O precipitado é filtrado, lavado com éter terc-butil-metílico, e seco. Rendimento: 3,18 g. Espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H] + = 550, [ (81Br) -M+H] + = 552; Tempo de retenção HPLC: 0,73 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIOS 14.1 - 14.6
Os intermediários seguintes são preparados em analogia com (2-bromo-4-ciano-fenil)(5-oxo-2-(3- (trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)metilcarbamato de terc-butilo (intermediário 14), substituindo (2-bromo-4-ciano-fenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de 2-bromo-4- cianobenzaldeído-terc-butilo com o material de partida apropriado como indicado na Tabela 2. TABELA 2
(Continuação)
INTERMEDIÁRIO 15
(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil)(fenilsulfonil)metil-carbamato de terc-Butilo Ácido fórmico (6,2 mL, 164 mmol) é adicionado a uma solução de carbamato de terc-butilo (3,05 g, 26,0 mmol), 4-formil-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (5,44 g, 26,0 mmol) e benzenossulfinato de sódio (4,27 g, 26,0 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (10 mL) e água (25 mL) , e a mistura é agitada, a temperatura ambiente, durante 4 dias. É adicionada água (30 mL) , e o precipitado é filtrado, lavado com água e acetonitrilo e seco. Rendimento: 5,10 g. Espetro de massa ESI: [M+H]+ = 451; Tempo de retenção HPLC: 0,59 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIO 16
(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil) (2- (3-(difluorometil)fenilamino)-5-oxociclopent-l-enil)metilcarbamato de terc-Butilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 106 mg, 2,67 mmol) é adicionado em partes a uma mistura de 3-(3-(difluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (intermediário 5, 595 mg, 2,66 mmol) e 2-metiltetra-hidrofurano (20 mL). Após 2 h é adicionado (4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil) (fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo (intermediário 15, 1,00 g, 2,20 mmol), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. É adicionada água e a mistura é extraída com 2-metiltetra-hidrofurano. A camada orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% ácido fórmico).
Rendimento: 665 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ - 532; Tempo de retenção HPLC: 1,13 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIO 17
3-(2-(Trifluorometil)piridin-4-ilamino)ciclopent-2-enona
Uma mistura de ciclopentano-1,3-diona (1,51 g, 15,4 mmol), 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (2,50 g, 15,4 mmol) e ácido acético (7,5 mL) é aquecida a 130 °C durante 5 h, arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e metanol, e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de ácido fórmico). Rendimento: 2,26 g; espetro de massa ESI [M+H]+ = 243; Tempo de retenção HPLC: 0,77 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIO 18
(4-Cianofenil)(5-oxo-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)ciclopent-l-enil)metilcarbamato de terc-Butilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 895 mg, 22,4 mmol) é adicionado em partes a uma mistura de 3-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)ciclopent-2-enona (intermediário 17, 4,52 g, 18,7 mmol) e 2-metiltetra-hidrofurano (30 mL). Após 30 min é adicionado (4-ciano-fenil)(fenilsulfonil) metilcarbamato de terc-butilo (6,90 g, 18,5 mmol), e mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. É adicionada água, e as fases são separadas. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Rendimento: 9,20 g; espetro de massa ESI [M+H]+ = 473; Tempo de retenção HPLC: 1,09 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIO 19
(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil)(5-oxo-2-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)ciclopent-1-enil)metilcarbamato de terc-Butilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 515 mg, 12,9 mmol) é adicionado em partes a uma mistura de 3-(2-(trifluorometil)piridin-4-ilamino)ciclopent-2-enona (intermediário 17, 2,60 g, 10,7 mmol) e 2-metiltetra-hidrofurano (40 mL) . Após 10 min é adicionado (4-ciano-2-(metilsulfonil) fenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo (intermediário 15, 4,83 g, 10,7 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Água e acetato de etilo são adicionados e as fases são separadas. As fases orgânicas são lavadas duas vezes com água e concentradas sob pressão reduzida. Rendimento: 6,20 g; espetro de massa ESI [M+H]+ = 551; Tempo de retenção HPLC: 1,12 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIO 20
Cloridrato de 4-(Amino(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)metil)-3-bromobenzonitrilo
Uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (4 M, 15.2 mL, 61 mmol) é adicionada a uma mistura de (2-bromo-4-cianofenil)(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)-ciclopent-1-enil)metilcarbamato de terc-butilo (intermediário 14, 6,71 g, 12.2 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h e, depois, arrefecida num banho de gelo. 0 precipitado é filtrado, lavado com acetonitrilo frio e éter dietilico e seco. Rendimento: 5,90 g. Espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H]+ = 450, [ (81Br)-M+H]+ = 452; Tempo de retenção HPLC: 1,17 min (V011_S01). INTERMEDIÁRIOS 20.1 - 20.9
Os intermediários seguintes são preparados em analogia com cloridrato de 4-(amino(5-oxo-2-(3-(trifluoro metil) fenilamino)ciclopent-l-enil)metil)-3-bromobenzonitrilo (intermediário 20), utilizando o material de partida apropriado como indicado na Tabela 3. TABELA 3
(Continuação)
(Continuação)
INTERMEDIÁRIO 21
3-(Benziloxi)ciclopent-2-enona
Uma mistura de ciclopentano-1,3-diona (2,00 g, 20,4 mmol), álcool benzilico (2,11 mL, 20,4 mmoL) e ácido para-toluenossulfónico (35 mg, 0.20 mmol) em tolueno (10,0 mL) é aquecida a refluxo de um dia para o outro. É adicionada água, e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 9:1 para ciclo-hexano/acetato de etilo 1:4). Rendimento: 1,66 g; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 189; Tempo de retenção HPLC: 0,51 min (X012_S01) . INTERMEDIÁRIO 22
3-(Benziloxi)-5-metilciclopent-2-enona
Uma solução de 3-(benziloxi)ciclopent-2-enona (intermediário 21, 300 mg, 1,59 mmol) em tetra-hidrofurano seco (4,0 mL) é arrefecida a -50 °C com um banho de acetona/gelo seco e tratada com diisopropilamida de lítio (2,0 M em tetra-hidrofurano, 890 mL, 1,78 mmol). Após 15 min é adicionado iodeto de metilo (100 yL, 1,59 mmol) e a mistura é aguecida para a temperatura ambiente de um dia para o outro. Água e diclorometano são adicionados e as fases são separadas. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 210 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 203; Tempo de retenção HPLC: 0,57 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIO 23
5-Metil-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona
Uma mistura de 3-(benziloxi)-5-metilciclopent-2-enona (intermediário 22, 210 mg, 1,04 mmol) e Paládio sobre carbono (10%, 127 mg) em tolueno (3,0 mL) é tratada com hidrogénio (3,4 bar) durante 9 h. A mistura é filtrada, e o filtrado é tratado com 3-(trifluormetil)anilina (130 pL, 1,04 mmol) e trifluorometanossulfonato de Itérbio(III) (3 mg, 5 pmol) e agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada outra parte de 3-(trifluormetil)anilina (65 pL, 0,52 mmol), e a mistura é agitada de um dia para o outro. Água e diclorometano são adicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 136 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 256; Tempo de retenção HPLC: 0,55 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIO 24
Trifluoroacetato de 4-(Amino(4-metil-5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)-metil)benzonitrilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 6 mg, 150 ymol) é adicionado a uma mistura de 5-metil-3-(3-(trifluorometil) fenilamino)ciclopent-2-enona (intermediário 23, 38 mg, 150 ymol) e 2-metiltetra-hidrofurano (2 mL) . Após 20 min é adicionado (4-cianofenil)(fenilsulfonil)metilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 150 ymol com base em pureza de 90%), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada outra parte de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 6 mg, 150 ymol) e a mistura é agitada durante 20 min. É adicionada outra parte de (4-cianofenil)(fenilsulfonil) metilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 150 ymol com base em pureza de 90%) e a mistura é agitada de um dia para o outro. É adicionada água, e a mistura é extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com 1,4-dioxano e cloreto de hidrogénio e (4 M em 1,4-dioxano, 290 yL, 1,1 mmol). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e tratada com outra parte de cloreto de hidrogénio (4 M em 1,4-dioxano, 290 yL, 1,1 mmol). A mistura é agitada de um dia para o outro e tratada com água. A mistura é extraída com diclorometano, e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 24 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 386; Tempo de retenção HPLC: 0,49 min (X012_S01). INTERMEDIÁRIO 25
4-(4-Bromo-2-(metiltio)fenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)- 3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona
Trietilamina (250 yL, 1,81 mmol) é adicionada a uma mistura de cloridrato de 2-(amino(4-bromo-2-(metil-tio)fenil)metil)-3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (intermediário 20.5, 4, 08 g, 7,23 mmol com base em pureza de 90%) e 1,1' — carbonildiimidazole (1,46 g, 9,04 mmol) em acetonitrilo (54 mL), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com água. O precipitado é filtrado e purificado por cromatografia flash em silica (gradiente diclorometano para diclorometano/metanol 95:5). Rendimento: 3,04 g; espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H]+ = 497, [ (81Br)-M+ H]+ = 499; Tempo de retenção HPLC: 0,65 min (X011_S03). INTERMEDIÁRIO 26
(4-Ciano-2-fluorofenil)metilenodicarbamato de Dietilo
Num balão de fundo redondo com três tubuladuras eguipado com um tubo de secagem cheio com cloreto de cálcio e uma entrada para azoto, 3-fluoro-4-formilbenzonitrilo (5,00 g, 33,5 mmol) e carbamato de etilo (6,57 g, 73,7 mmol) são aquecidos a 150 °C. O balão está a ser purgado com um fluxo de azoto e é adicionado, gota a gota, ácido sulfúrico concentrado (200 pL) em 10 min. A mistura é aquecida a 150 °C durante 6 h e, depois, arrefecida à temperatura ambiente. A mistura é moida, tratada com água (400 mL) e depois agitada durante 3 h. O precipitado é filtrado e seco. Rendimento: 6,50 g; espetro de massa ESI: [M+Na]+ = 332; Tempo de retenção HPLC: 0,58 min (Z011_S03). INTERMEDIÁRIO 27
2-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 6.7- di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)propanoato de Metilo
Carbonato de césio (737 mg, 2,26 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(tri-fluorometil)fenil)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)benzonitrilo (exemplo 1, 300 mg, 0,76 mmol) e 2-bromopropionato de metilo (252 mg, 1,51 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (10,0 mL) e a mistura é agitada, a 50 °C, de um dia para o outro. É adicionada água, e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada duas vezes com água, seca sobre MgSOí e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 160 mg; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 484; Tempo de retenção HPLC: 0,85 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIO 28
Ácido 2-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-3 (2H, 4Η, 5H) -il) propanóico
Uma solução de 2-(4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trif luorometil) fenil) -6, 7-di-hidro-lfí-ciclopenta [d] pirimidin-3 (2H, AH, 5H)-il) propanoato de metilo (intermediário 27, 125 mg, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) é tratada com hidróxido de litio aquoso (2,0 M, 390 yL, 0,78 mmol), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente,, de um dia para o outro. É adicionada água, e a mistura é extraída com diclorometano. A fase aquosa é acidificada com cloreto de hidrogénio aquoso 1 M e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Rendimento: 91 mg; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 470; Tempo de retenção HPLC: 0, 85 min (Z018_S04) . INTERMEDIÁRIO 29
2-(4-(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)-fenil)-6,7-di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3 (2H, 4H, 5H) -il) acetato de Etilo
Uma mistura de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 10, 1,78 g, 3,74 mmol) e carbonato de césio (1,83 g, 5,62 mmol) em N,N-dimetilformamida (25,0 mL) é tratada com bromoacetato de etilo (0,50 mL, 4,50 mml) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada água (30 mL) , e o precipitado é filtrado e seco. Rendimento: 1,80 g; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 562; Tempo de retenção HPLC: 1,05 min (Z018_S04). INTERMEDIÁRIOS 30.1 - 30.3
Os intermediários seguintes são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina-3 (2H-carboxilato de 4-nitrofenilo (intermediário 4), utilizando o material de partida apropriado como indicado na Tabela 4, e substituindo diclorometano com acetonitrilo como solvente. TABELA 4
SÍNTESE DE EXEMPLOS EXEMPLO 1
4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1ff-clclopenta[d]-pirimidin-4-II)benzonitrilo Método A:
Uma solução de 3-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-2-enona (1,00 g, 4,15 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionada, gota a gota, durante o período de 1 h a uma solução de 4-(cloro(isocianato)metil)benzonitrilo (intermediário 2, 1,04 g, 5,39 mmol) em diclorometano (15 mL) a 30 °C. A mistura de reação é aquecida a refluxo durante 4 h e, depois, agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação é purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3). Rendimento: 472 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 398; Tempo de retenção HPLC: 1,00 min (V011_S01). Método B:
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 4-(4-bromofenil)-1-(3-(trifluorometil)-fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona (intermediário 3, 500 mg, 1,11 mmol) , cianida de zinco (200 mg, 1,70 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (130 mg, 112 ymol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) é aquecida, de um dia para o outro, a 110 °C. A mistura de reação é arrefecida para a temperatura ambiente, e é adicionada água. A mistura é extraída duas vezes com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas são concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna flash em sílica (gradiente diclorometano para diclorometano/ metanol 99:1) . Rendimento: 190 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 398; Tempo de retenção HPLC: 1,00 min (V011_S01). Método C:
Uma mistura de cloridrato de 4- (amino(5-oxo-2-(3-(trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)-metil)benzonitrilo (intermediário 13, 11,8 g, 26,1 mmol com base em pureza de 90%) em acetonitrilo (100 mL) e 1,1'-carbonildiimidazole (5,28 g, 32,6 mmol) é tratada com trietilamina (0,9 mL, 6,5 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. Todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com água. O precipitado é filtrado, lavado com água e seco. O resíduo é purificado por recristalização a partir de tolueno quente (130 mL). Rendimento: 8,6 g; espetro de massa ESI [M+H]+ = 398; Tempo de retenção HPLC: 1,06 min (V011_S01). LH4BRM00213 EXEMPLOS IA E 1B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 1
Os enantiómeros de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lA-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)benzonitrilo racémico (exemplo 1, 190 mg, 1,11 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercritico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IC, 10 x 250 mm, 5 ym, 30% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercritico, 40 °C, contra pressão de 100 bar).
EXEMPLO IA
(R)-4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1H-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Rendimento 67 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 398; Tempo de retenção: 9,28 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IC_3 0_MeOH_DEA) .
EXEMPLO IB
(S)-4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1ff-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Rendimento 74 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 398; Tempo de retenção: 2,86 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IC_3 0_MeOH_DEA) .
Em alternativa, o exemplo IA pode ser preparado como se segue:
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de (R)-4-(4- bromofenil)-1-(3-(trifluorometil)-fenil)-3,4,6, 7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona (intermediário 3A, 1,00 g, 2,22 mmol) , cianida de zinco (442 mg, 3,76 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (256 mg, 222 pmol) em N, N-dimetilf ormamida (10 mL) é aquecida a 110 °C durante 1 h. A mistura de reação é arrefecida para a temperatura ambiente e depois purificada por HPLC preparativa de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de metanol em água, 0,1% de TFA) .
Rendimento: 247 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 398; Tempo de retenção HPLC: 0,53 min (X012_S01). EXEMPLO 2
4-(3-Metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, 4-(2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 1, 200 mg, 0,50 mmol) é adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 24 mg, 0,60 mmol) em tetra-hidrofurano seco. Após 20 min, é adicionado iodeto de metilo (41 pL, 0, 66 mmol) . Após 20 min é adicionada e a mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em silica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 para acetato de etilo) . Rendimento: 49 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 412; Tempo de retenção HPLC: 0,59 min (X012_S01).
EXEMPLO 2A
(R)-4-(3-Metil-2, 5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo 0 composto em epígrafe é preparado em analogia com o 4- (3-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)-fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lil-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 2), utilizando (R)-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4- il)benzonitrilo (exemplo IA, 40 mg, 0,10 mmol) como material de partida. Rendimento: 20 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 412; Tempo de retenção HPLC: 0,59 min (X012_S01). EXEMPLO 3
2-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 6,7-di-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidin-3(2ff,4H,5H) -il)acetato de Metilo
Uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-liF-ciclo-penta [d]pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 1, 3,00 g, 7,55 mmol) em acetonitrilo seco (45 mL) é arrefecida num banho de gelo e tratada, gota a gota, com diisopropilamida de lítio (2 M em THF, 7,55 mL, 15,1 mmol), enquanto a temperatura é mantida abaixo de 5 °C. É adicionado 2-bromo-acetato de metilo (2,31 g, 15,1 mmol) e a mistura é agitada durante 1,5 h. A mistura é depois aquecida para a temperatura ambiente e agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada água (0,5 mL) , a mistura é concentrada, e o residuo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 2,64 g; espetro de massa ESI [M+H]+ = 470; Tempo de retenção HPLC: 1,65 min (W018_S01). EXEMPLO 4
Ácido 2-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-3(2H,4H,5ff)-il)acético
Solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 15,0 mL, 15,0 mmol) é adicionada a uma solução de 2-(4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lff-ciclopenta [d] pirimidin-3 (2fí, 4fí, 5fí)-il) acetato de metilo (exemplo 3, 2,64 g, 5,62 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 h. É adicionada água e a mistura é extraída três vezes com acetato de etilo. A camada aquosa é acidificada com cloreto de hidrogénio e extraída duas vezes com diclorometano. Estas camadas orgânicas são combinadas e concentradas. Rendimento: 1,84 g; espetro de massa ESI [M+H]+ = 456; Tempo de retenção HPLC: 0,84 min (Z 018_S 0 4) . EXEMPLO 5
2-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 6.7- di-hidro-lff-ciclo-penta[d] -pirimidin-3(2ff,4ff,5H)-il)acetamida
Tetrafluoroborato de N, N, Ν' , Ν'-Tetrametil-O-(benzotriazol-l-il)urónio (43 mg, 0,13 mmol) é adicionado a uma solução de ácido 2-(4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluoro-metil)fenil)- 6.7- di-hidro-lfl-ciclopenta[d]pirimidin-3(2H,4H, 5H)-il)acético (exemplo 4, 60 mg, 0,13 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (50 yL, 0,29 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,5 mL) . Após 20 min é adicionada amónia aquosa (32%, 8 yL, 0,13 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura é purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 36 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 455; Tempo de retenção HPLC: 0,50 min (X012_S01). EXEMPLO 6
4-(2,5-Dioxo-3-(2-oxo-2-tiomorfolinoetil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lff-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)benzonitrilo
Uma solução de ácido 2-(4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3 (2H, AH, 5H)-il) acético (exemplo 4, 30 mg, 66 ymol) e trietilamina (30 yL, 0,22 mmol) em N,N- dimetilf ormamida (1,25 mL) é tratada com tetrafluoroborato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)urónio (21 mg, 66 ymol) e agitada, à temperatura ambiente, durante 15 min. Esta mistura é, depois, adicionada a uma solução de tiomorfolina (13 mg, 0,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,25 mL) e agitada durante 72 h.
A mistura é filtrada e o filtrado é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de metanol em água, 0,1% de NH3) . Rendimento: 20 mg; espetro de massa ESI
[M+H]+ = 541; Tempo de retenção HPLC: 1,17 min (001_CA03). EXEMPLOS 6.1 - 6.46
Os exemplos seguintes da Tabela 5 são preparados em analogia com o exemplo 6, substituindo tiomorfolina com a amina apropriada como material de partida. TABELA 5
(Continuação)
(Continuação)
(Continuação)
(Continuação)
EXEMPLO 7
4- (4-Cianofenil) -W,í7-dimetil-2,5-dioxo-l- (3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Uma solução de 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (intermediário 4, 60 mg, 0,11 mmol) em acetonitrilo (1,5 mL) é tratada com dimetilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano, 270 yL, 0,53 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min. Água e N, N-dimetilformamida são adicionadas e a mistura é purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% NH3). Rendimento 28 mg, espetro de massa ESI [M+H]+ = 4 69; Tempo de retenção HPLC: 0,87 min (Z018_S04). EXEMPLOS 7.1-7.11
Os exemplos seguintes da Tabela 6 são preparados em analogia com o exemplo 7, substituindo dimetilamina com a amina apropriada como reagente. TABELA 6
(Continuação)
EXEMPLOS 7.IA E 7.1B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 7.1
Os enantiómeros de 4-(4-cianofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluoro-metil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida racémica (exemplo 7.1, 124 mg, 0,27 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercritico numa fase quiral (Daicel Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm, 5 ym, 20% de iso-PrOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercritico, 40 °C, contra pressão de 150 bar) . EXEMPLO 7.ΙΑ
(R)-4-(4-Cianofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida
Rendimento: 48 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 455; Tempo de retenção: 1,26 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IB_3 0_MeOH_DEA) .
EXEMPLO 7.IB
(S) -4-(4-Cianofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Rendimento: 40 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 455; Tempo de retenção: 5,24 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_30_MeOH_DEA). EXEMPLOS 7.2A E 7.2B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 7.2
Os enantiómeros de 4- (4-cianofenil)-N-(2-hidroxietil)-2, 5-dioxo-1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida racémica (exemplo 7.2, 223 mg, 0,46 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercritico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 pm, 30% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercritico, 40 °C, contra pressão de 120 bar).
EXEMPLO 7.2A
(R)-4-(4-Cianofenil)-N- (2-hidroxietil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Rendimento: 78 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 485; Tempo de retenção: 1,36 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IB_3 0_MeOH_DEA) .
EXEMPLO 7.2B
(S) -4-(4-Cianofenil)-N-(2-hidroxietil)-2,5-dioxo-l- (3-(trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta [ d] pirimidina-3 (2i7) -carboxamida
Rendimento: 99 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 485; Tempo de retenção: 3,38 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_3 0_MeOH_DEA) . EXEMPLO 8
4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2ff)-carboxilato de Metilo
Uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lff-ciclo-penta [ d] pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 1, 30 mg, 0,076 mmol) em tetra-hidrofurano (0,5 mL) é adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 4 mg, 0,1 mmol) em tetra-hidrofurano seco. Após 20 min é adicionado cloroformato de metilo (6 yL, 0,078 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. É adicionada água e a mistura é extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são concentradas, e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3). Rendimento: 2 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 456; Tempo de retenção HPLC: 1,10 min (V011_S01). EXEMPLO 9
4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo 4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 1, 255 mg, 0,64 mmol) é adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 72 mg, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano seco (15 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 10 min. É adicionado cloreto de metanossulfonilo (104 yL, 1,35 mmol) e a mistura é agitada a 50 °C durante 2 h. É adicionada água (1 mL) e a mistura é purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 230 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 476; Tempo de retenção HPLC: 0,91 min (Z018-S04) . EXEMPLOS 9A E 9B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 9
Os enantiómeros do 4-(3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo racémico (exemplo 9, 230 mg, 0,48 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercritico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 pm, 15% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercritico, 40 °C, contra pressão de 150 bar).
EXEMPLO 9A
(R)-4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Rendimento 65 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 47 6; Tempo de retenção: 2,25 min (enantiómero com eluição precoce) (5_MeOH_DEA).
EXEMPLO 9B
(S)-4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hid.ro-1H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)benzonitrilo
Rendimento 71 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 47 6; Tempo de retenção: 3,04 min (enantiómero com eluição tardia) (5_MeOH_DEA). EXEMPLO 10
4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 4-(4-bromo-2-(metilsulfonil)fenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina-2,5-diona (intermediário 8, 110 mg, 0,21 mmol), cianida de zinco (32 mg, 0,27 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (24 mg, 21 ymol) em N, N-dimetilf ormamida (2 mL) é aquecida a 110 °C, de um dia para o outro, e depois arrefecida para a temperatura ambiente. É adicionada água e a mistura é filtrada. O precipitado é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 8:2 para 3:7). Rendimento: 40 mg; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 476; Tempo de retenção HPLC: O, 94 min (Z017_S04) . EXEMPLOS 10A E 10B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 10
Os enantiómeros de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo racémico (exemplo 10, 1,82 g, 3,83 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 ym, 15% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 120 bar).
EXEMPLO 10A
(S)-4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Rendimento 620 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 47 6; Tempo de retenção: 2,52 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IB_20_MeOH_DEA).
EXEMPLO 10B
(R)-4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta [d] pirimid.in-4-il) -3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Rendimento 554 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 476; Tempo de retenção: 2,78 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_2 0_MeOH_DEA) . EXEMPLO 11
4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1H-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 4-(4-bromofenil)-1- (3-(difluorometil)-fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona (intermediário 6, 159 mg, 367 ymol), cianida de zinco (73 mg, 620 ymol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (42 mg, 37 pmol) em N, N-dimetilf ormamida (2 mL) é aquecida a 110 °C durante 3 h e, depois, arrefecida para a temperatura ambiente. É adicionada água e a mistura é extraída duas vezes com diclorometano. 0 resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 7:3 para acetato de etilo). Rendimento: 82 mg; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 380; Tempo de retenção HPLC: 0,49 min (X012_S01). EXEMPLO 12
5-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lff-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)picolinonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 4-(6-cloropiridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3, 4, 6, 7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-2,5-diona (intermediário 11, 120 mg, 294 ymol) , cianida de zinco (59 mg, 0,50 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (34 mg,
29 ymol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) é aquecida a 110 °C durante 24 h. A mistura de reação é arrefecida para a temperatura ambiente e, depois, purificada por HPLC preparativa de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 10 mg; espetro de massa ESI
[M+H]+ = 399; Tempo de retenção HPLC: 0,50 min (V012_S01). EXEMPLO 13
3-Bromo-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Trietilamina (0,43 mL, 3,0 mmol) é adicionada a uma mistura de cloridrato de 4-(amino(5-oxo-2-(3-(tri fluorometil) fenilamino)ciclopent-l-enil)metil)-3- bromobenzonitrilo (intermediário 20, 5,90 g, 12,1 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazole (2,46 g, 15,2 mmol) em acetonitrilo (60 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada água (700 mL) e o precipitado é filtrado, lavado com água e seco. Rendimento: 5,45 g. Espetro de massa ESI: [ (79Br)-M+H] + = 476, [ (81Br) -M+H]+ = 478; Tempo de retenção HPLC: 1,10 min (X011_S01). EXEMPLO 14
4-(2, 5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil)benzonitrilo
Trietilamina (125 yL, 0,89 mmol) é adicionada a uma mistura de cloridrato de 4-(amino(5-oxo-2- (3- (trifluorometil)fenilamino)ciclopent-l-enil)metil)-3-(etilsulfonil)benzonitrilo (intermediário 20.2, 1,78 g, 3,56 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazole (720 mg, 4,45 mmol) em acetonitrilo (20 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é tratado com água (20 mL) . O precipitado é filtrado e seco. Rendimento: 1,61 g. Espetro de massa ESI: [M+H]+ = 490; Tempo de retenção HPLC: 0,56 min (X012_S01). EXEMPLOS 14A E 14B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 14
Os enantiómeros do 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil)benzonitrilo racémico (exemplo 14, 48 mg, 98 ymol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 ym, 20% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 150 bar).
EXEMPLO 14A
(S)-4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-3-(etilsulfonil)benzonitrilo
Rendimento: 16 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 490; Tempo de retenção: 2,28 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IB_2 0_MeOH_DEA) .
EXEMPLO 14B
(R)-4-(2,5-Dioxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-liE-ciclo-penta [d] pirimidin-4-il) - 3-(etilsulfonil)benzonitrilo
Rendimento: 16 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 490; Tempo de retenção: 2,82 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_2 0_MeOH_DEA) . EXEMPLO 15
3-Cloro-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Trietilamina (0,38 mL, 2,70 mmol) é adicionada a uma mistura de cloridrato 4-(amino(5-oxo-2-(3-(tri fluorometil) fenilamino)ciclopent-l-enil)metil) -3-clorobenzonitrilo (intermediário 20,1, 660 mg, 1,34 mmol com base em pureza de 90%) e 1,1'-carbonildiimidazole (270 mg, 1,68 mmol) em acetonitrilo (5 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Água e diclorometano são adicionados, e as fases são separadas. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 290 mg. Espetro de massa ESI: [M+H]+ = 432; Tempo de retenção HPLC: 0,61 min (X012_S01). EXEMPLOS 15.1 - 15.7
Os exemplos seguintes da Tabela 7 são preparados em analogia com 3-cloro-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 15), utilizando o material de partida apropriado e o método de purificação como indicado na tabela (Método A: Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA; Método B: Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA; Método C: Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de ácido fórmico). TABELA 7
(Continuação)
(Continuação)
EXEMPLOS 15.3A E 15.3B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 15.3
Os enantiómeros de 6-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)nicotinonitrilo racémico (exemplo 15.3, 650 mg, 1,63 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 ym, 25% de MeOH + 0,2% de dietilamina em C02 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 150 bar).
EXEMPLO 15.3A
(S)-6-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d] pirimidin-4-il) nicotinonitrilo
Rendimento: 140 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 399; Tempo de retenção: 3,24 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_25_MeOH_NH3).
EXEMPLO 15.3B
(R)-6-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)nicotinonitrilo
Rendimento: 130 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 399; Tempo de retenção: 2,66 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_25_MeOH_NH3). EXEMPLOS 15.4A E 15.4B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 15.4
Os enantiómeros do 4-(1-(3-(difluorometil)fenil)-2,5-dioxo- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-(metilsulfonil)benzonitrilo racémico (exemplo 15,4, 27 mg, 59 ymol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercritico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 pm, 30% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercritico, 40 °C, contra pressão de 120 bar).
EXEMPLO 15.4A
(S)-4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d] pirimidin-4-il) -3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Rendimento: 10 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 458; Tempo de retenção: 2,37 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IA_30_MeOH_NH3).
EXEMPLO 15.4B
(R)-4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Rendimento: 10 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 458; Tempo de retenção: 3,00 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IA_30_MeOH_NH3). EXEMPLO 16
4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metiltio)benzonitrilo
Sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 4-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4,6,7-tetra-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidina-2,5-diona (intermediário 25, 1,74 g, 2,8 mmol com base em pureza de 80%), cianida de zinco (430 mg, 3,64 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (323 mg, 0,28 mmol) em N, N-dimetilformamida (12 mL) é aquecida a 110 °C, de um dia para o outro e depois arrefecida para a temperatura ambiente. É adicionada água e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3) . Rendimento: 1,0 9 g. Espetro de massa ESI: [M+H]+ = 444;
Tempo de retenção HPLC: 0,58 min (X011_S03). EXEMPLO 17
4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil)benzonitrilo Ácido meta-cloroperoxibenzóico (77%, 390 mg, 1,74 mmol) é adicionado à temperatura ambiente a uma solução de 4-(2,5-dioxo-1- (3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metiltio)benzonitrilo (exemplo 16, 776 mg, 1,75 mmol) em diclorometano e a mistura é agitada durante 30 min. É adicionada solução aquosa saturada de NaHC03, e a mistura é extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica (gradiente ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 para acetato de etilo. Rendimento: 527 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 460; Tempo de retenção HPLC: 0,48 min (diastereómero com eluição precoce), 0,49 (diastereómero com eluição tardia) (X012_S01). EXEMPLOS 17A E 17B: DIASTEREÓMEROS DO EXEMPLO 17
Os diastereómeros de 4-(2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil)benzonitrilo (exemplo 17, 35 mg) são separados por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) .
Exemplo 17A:
Rendimento: 11 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 460; Tempo de retenção HPLC: 0,48 min (diastereómero com eluição precoce) (X012_S01).
Exemplo 17B:
Rendimento: 7 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 4 60; Tempo de retenção HPLC: 0,50 min (diastereómero com eluição tardia) (X012_S01). EXEMPLO 18
4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-fluorobenzonitrilo
Passo 1: 4-(Cloro(isocianato)metil)-3-fluorobenzonitrilo
Pentacloreto de fósforo (9,63 g, 46,2 mmol) é adicionado a uma mistura de (4-ciano-2-fluorofenil)metilenodicarbamato de dietilo (intermediário 26, 6,50 g, 21,0 mmol) em tolueno (25,0 mL) e a mistura é aquecida a refluxo durante 3 h. O tolueno é evaporado e a mistura é, depois, purificada por destilação sob pressão reduzida. A primeira fração (cerca de 35 °C, cerca de 0,2 mbar) é descartada. A segunda fração (cerca de 112 °C, cerca de 0,1 mbar) é recolhida. Rendimento: 1.90 g.
Passo 2: 4-(2,5-Dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-fluorobenzonitrilo
Uma solução de 4-(cloro(isocianato)metil)-3- fluorobenzonitrilo (Passo 1, 3,05 g, 14,5 mmol) em diclorometano (10 mL) é adicionada a uma solução de 3-(3-(trifluorometil)-fenilamino)ciclopent-2-enona (3,50 g, 14,5 mmol) em diclorometano (10 mL) , e a mistura é aquecida a refluxo, de um dia para o outro. Todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Agilent ZORBAX™ SB-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de ácido fórmico) . Rendimento: 474 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 416; Tempo de retenção HPLC: 0,94 min (Z017_S04). LB5FAI00917 EXEMPLO 19
Ácido 2-(4-(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3 (2H, 4Η, 5H) -il) acético
Solução aquosa de hidróxido de sódio (1,0 M, 10,0 mL, 10,0 mmol) é adicionada a uma solução de 2-(4-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lU-ciclopenta [ d] pirimidin-3 (2H, 4H, 5H) - il) acetato de etilo (intermediário 29, 1,80 g, 3,20 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Outra parte da solução aquosa de hidróxido de sódio (4,0 M, 2,0 mL, 8,0 mmol) e metanol (5,0 mL) é adicionada, e a mistura é agitada, de um dia para o outro. É adicionado cloreto de hidrogénio aquoso (1,0 M, 10 mL) , e a mistura é extraída com acetato de etilo. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 229 mg; espetro de massa ESI: [M+H]+ = 534; Tempo de retenção HPLC: 0,96 min (Z018_S04). EXEMPLO 20
2-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 6,7-di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)-N-(2-hidroxietil)propanamida
Uma solução de ácido 2-(4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trif luorometil) fenil) -6, 7-di-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-3 {2H, AH, 5H)-il) propanóico (intermediário 28, 40 mg, 85 pmol) e trietilamina (45 pL, 0,32 mmol) em N, N-dimetilformamida (1,5 mL) é tratada com tetrafluoroborato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-O-(benzotriazol-l-il)urónio (27 mg, 85 ymol) e agitada, à temperatura ambiente, durante 15 min. É adicionada etanolamina (12 yL, 0,21 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura é diluída com N, N-dimetilformamida e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 37 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 513; Tempo de retenção HPLC: 0,81 min (Z018_S04). EXEMPLO 21
2-(4-(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3(2H,4H,5H)-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-acetamida
Uma solução de ácido 2-(4-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)-fenil)-6, 7-di-hidro-lH-ciclopenta [d] pirimidin-3 (2H, 4H, 5H)-il) acético (exemplo 19, 23 mg, 43 ymol) e trietilamina (18 yL, 0,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) é agitada, à temperatura ambiente, durante 5 min e tratada com tetraf luoroborato de N, N, Ν' , Ν'-tetrametil-O-(benzotriazol-l-il)urónio (13 mg, 43 ymol). Após 5 min, é adicionado 2-(metil-amino)etanol (10 yL, O, 13 mmol). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 3 h e purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% NH3) . Rendimento: 15 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 591; Tempo de retenção HPLC: 0,89 min (Z 011_S 0 3). EXEMPLOS 22.1 - 22.9
Os exemplos seguintes da Tabela 8 são preparados em analogia com 2-(4-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -6, 7-di-hidro-líí-ciclopenta [d] -pirimidin-3(2H, 4H,5H)-il)-N-(2-hidroxietil)-N-metilacetamida (exemplo 21), utilizando a amina apropriada como reagente. TABELA 8
(Continuação)
EXEMPLO 22
4-(3-(Cianometil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 11 mg, 0,29 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] -pirimidin- 4-il)benzonitrilo (exemplo 1, 40 mg, 96 pmol) em acetonitrilo (3,0 mL) . Após 20 min, é adicionado 2-iodoacetonitrilo (7 pL, 0,1 mmol). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 11 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 437; Tempo de retenção HPLC: 0,63 min (X012_S01). EXEMPLO 23
(S) -4-(3-(Cianometil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 12 mg, 0,30 mmol) é adicionado a uma solução de (S)-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 10A, 50 mg, 105 pmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) . Após 20 min, é adicionado 2-iodoacetonitrilo (8 pL, 0,11 mmol).
Após 2 h, uma segunda parte de 2-iodoacetonitrilo (8 pL, 0,11 mmol) é adicionada. Após 2 h, uma terceira parte de 2-iodoacetonitrilo (8 pL, 0,11 mmol) é adicionada. A mistura é agitada, de um dia para o outro, tratada com acetonitrilo e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 8 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 515; Tempo de retenção HPLC: 1,01 min (Z018_S04). EXEMPLO 24
4-(3-Etil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Bromoetano (20 pL, 0,27 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) - 3- (metilsulfonil) benzoni trilo (exemplo 10, 60 mg, 0,11 mmol com base em pureza de 90%) e carbonato de césio (74 mg, 0,23 mmol) em N, N-dimetilformamida (2,0 mL). A mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 23 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 504; Tempo de retenção HPLC: 0,86 min (005_CA01). EXEMPLOS 24.1 - 24.6
Os exemplos seguintes da Tabela 9 são preparados em analogia com 4-(3-etil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lií-ciclopenta [ d] pirimidin-4-il) -3- (metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 24), substituindo bromoetano com o reagente de alquilação apropriado e utilizando o método de purificação indicado na tabela (Método A: Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA; Método B: Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3; Método C: Waters Xbridge™-Phenyl, gradiente de metanol em água, 0,1% de TFA). TABELA 9
(Continuação)
EXEMPLO 25
(S) -4-(3-Metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Uma solução de (S)-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-lJí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 10A, 50 mg, 0,11 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) é tratada com diisopropilamida de lítio (1,8 M em tetra-hidrofurano/heptano/etilbenzeno, 63 yL, 0,12 mmol) e iodeto de metilo (9 yL, 0,14 mmol). Após 20 min, a mistura é diluida com acetonitrilo e purificada por HPLC de fase inversa (Agilent ZORBAX™ SB-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de ácido fórmico).Rendimento: 15 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 490; Tempo de retenção HPLC: 1,00 min (Z017_S04). EXEMPLO 26
4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-3-metil-2,5-dioxo- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 13 mg, 0,32 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(1-(3-(difluorometil)fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 11, 100 mg, 0,26 mmol) em tetra-hidrofurano. Após 20 min, é adicionado iodeto de metilo (22 yL, 0,35 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada água e a mistura é purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 55 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 394; Tempo de retenção HPLC: 0,74 min (005_CA01). EXEMPLOS 26A E 26B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 26
Os enantiómeros do 4-(1-(3-(difluorometil)fenil)-3-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo racémico (exemplo 26, 50 mg, 0,13 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 ym, 20% de MeOH + 20 mM de NH3 em CO2 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 150 bar).
EXEMPLO 26A
(R) -4- (1- (3- (Difluorometil) fenil) -3-metil-2,5-dioxo- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)benzonitrilo
Rendimento 23 mg; espetro de massa ESI [M+H] + = 394; Tempo de retenção: 2,03 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IA_20_MeOH_NH3).
EXEMPLO 26B
(S)-4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-3-metil-2,5-dioxo- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Rendimento 23 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 394; Tempo de retenção: 2,62 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IA_20_MeOH_NH3). EXEMPLOS 26.1 - 26.4
Os exemplos seguintes da Tabela 10 são preparados em analogia com 4-(1-(3-(difluorometil)-fenil)-3-metil-2, 5-dioxo- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lfl-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)- benzonitrilo (exemplo 26), utilizando o material de partida apropriado como indicado na tabela e substituindo tetra-hidrofurano com acetonitrilo como solvente. TABELA 10
EXEMPLO 27
4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-3-metil-2,5-dioxo- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Iodeto de metilo (15 yL, 0,24 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(1-(3-(difluorometil)-fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-líT-ciclopenta [ d] pirimidin-4-il) -3- (metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 15,4, 69 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (98 mg, 0,30 mmol) em N, AAdimetilformamida (1,0 mL) . A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante lhe purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 19 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 472; Tempo de retenção HPLC: 0,97 min (Z018_S04). EXEMPLOS 27.1 - 27.3
Os exemplos seguintes da Tabela 11 são preparados em analogia com 4-(1-(3-(difluorometil)-fenil)-3-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3- (metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 27), utilizando o material de partida apropriado como indicado na tabela. TABELA 11
EXEMPLO 28
4-(3-Metil-2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Carbonato de césio (82 mg, 0,25 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-Dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)benzonitrilo (exemplo 15.5, 50 mg, 0,13 mmol) em N,N dimetilformamida (1,0 mL) . É adicionado iodeto de metilo (28 mg, 0,20 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante lhe purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 43 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 413; Tempo de retenção HPLC: 0,78 min (005_CA01). EXEMPLO 29
4-(3-Metil-2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo
Iodeto de metilo (2 M em éter terc-butil-metílico, 63 pL, 0,13 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(2- (trifluorometil)piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 15.6, 50 mg, 0,11 mmol) e carbonato de césio (68 mg, 0,21 mmol) em N, N-dimetilformamida (2,0 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É
adicionada água e a mistura é purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 39 mg; espetro de massa ESI
[M+H]+ = 491; Tempo de retenção HPLC: 0,97 min (Z018_S04). EXEMPLOS 30A E 30B: DIASTEREÓMEROS DO EXEMPLO 30
4-(3-Metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclo-penta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil)benzonitrilo
Uma solução de 4-(3-metil-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metiltio)benzonitrilo (exemplo 27,1, 20 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (3,0 mL) é tratada com ácido meta-cloroperoxibenzóico (77%, 10 mg, 0,04 mmol), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 min. Todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) , após o qual os dois diastereómeros de 4-(3-metil-2,5-dioxo-1- (3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfinil)benzonitrilo são separados.
Exemplo 30A:
Rendimento: 9 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 474; Tempo de retenção HPLC: 0,94 min (diastereómero com eluição precoce) (Z018_S04).
Exemplo 30B:
Rendimento: 8 mg; espetro de massa ESI [M+H] + = 47 4; Tempo de retenção HPLC: 0,96 min (diastereómero com eluição tardia) (Z 018_S 0 4) . EXEMPLO 31
4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-lIí-ciclopenta [d] pirimidina-3 (2H) -carboxilato de Etilo
Uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)benzonitrilo (exemplo 1,40 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (1,0 mL) é tratada com N, A/-diisopropiletilamina (70 yL, 0,4 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (13 mg, 0,11 mmol). É adicionado cloroformato de etilo (11 yL, 0,11 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. Todos os voláteis são evaporados e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3). Rendimento: 46 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 470; Tempo de retenção HPLC: 0,90 min (Z011_S03). EXEMPLOS 31.1 - 31.3
Os compostos seguintes da Tabela 12 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta [ d] pirimidina-3 (2fí)-carboxilato de etilo (exemplo 31), substituindo cloroformato de etilo com o cloroformato apropriado. TABELA 12
(Continuação)
EXEMPLOS 32.1 - 32.4
Os compostos seguintes da Tabela 13 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lií- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de metilo (exemplo 8), substituindo cloroformato de metilo com o cloroformato apropriado como reagente. TABELA 13
EXEMPLO 33
4-(4-Ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de (S)-Metilo 0 composto em epígrafe é preparado em analogia com o 4- (4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de etilo (exemplo 31, 110 mg, 0,23 mmol), utilizando (S)-4-(2,5- dioxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 10A) como material de partida e substituindo cloroformato de etilo com cloroformato de metilo. Rendimento: 76 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 534; Tempo de retenção HPLC: 1,01 min (Z018_S04). EXEMPLO 34
4-(4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 6.7- di-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-3(2H, 4H, 5H) -ilsulfonil)butanoato de Metilo
Uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2.3.4.5.6.7- hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4- il) benzonitrilo (exemplo 1, 70 mg, 0,18 mmol) numa mistura de tetra-hidrofurano (1,5 mL) e N,N-dimetilformamida (150 yL) é tratada com hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 28 mg, 0,7 mmol) e agitada, à temperatura ambiente, durante 5 min. É adicionado 4-(clorossulfonil)butanoato de metilo (106 mg, 0,53 mmol), e a mistura é agitada, a 50 °C, de um dia para o outro. A mistura é diluída com água e N,N- dimetilformamida e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 48 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 562; Tempo de retenção HPLC: 0,95 min (Z018_S04). EXEMPLO 35
4- (3- (Etilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-liE-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)benzonitrilo O composto em epígrafe é preparado em analogia com o 4 - (4 - (4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-6, 7-di-hidro-líí-ciclopenta [ d] pirimidin-3 (2H, 4H, 5H) - il-sulfonil)butanoato de metilo (exemplo 34), substituindo 4-(clorossulfonil)butanoato com cloreto de etanossulfonilo. Rendimento: 11 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 490; Tempo de retenção HPLC: 0,94 min (Z018_S04). EXEMPLO 36
4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo 4-(1-(3-(Difluorometil)fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 11, 100 mg, 0,2 6 mmol) é adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 30 mg, 0,74 mmol) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) . Após 10 min é adicionado cloreto de metanossulfonilo (42 yL, 0,55 mmol) e a mistura é aquecida, a 50 °C, de um dia para o outro. A mistura á arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água (0.5 mL) e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 74 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 458; Tempo de retenção HPLC: 0,7 6 min (005_CA01). EXEMPLO 37
3-(Metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-1H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 20 mg, 0,50 mmol) é adicionado a uma solução de (S)-4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líZ-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 10A, 100 mg, 0,18 mmol com base em pureza de 85%) em tetra-hidrofurano (4,0 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 20 min. É adicionado cloreto de metanossulfonilo (29 yL, 0,38 mmol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 2 h. É adicionada água e a mistura é extraída com diclorometano. As fases são separadas e a camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida. O residuo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 76 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 554; Tempo de retenção HPLC: 0,57 min (X012_S01). EXEMPLOS 37.1 - 37.4
Os exemplos seguintes da Tabela 14 são preparados em analogia com 3-(metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclo-penta[d] pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 37), utilizando o material de partida apropriado como indicado na tabela. TABELA 14
EXEMPLOS 38.1 - 38.2
Os exemplos seguintes da Tabela 15 são preparados em analogia com 3-(metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclo-penta[d] pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 37), utilizando o material de partida apropriado como indicado na tabela e substituindo tetra-hidrofurano com acetonitrilo como solvente. TABELA 15
EXEMPLO 39
3-(Metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo É adicionado4-(2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4- il) -2,3, 4,5, 6, 7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 15,6, 150 mg, 0,32 mmol) a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 35 mg, 0,88 mmol) em tetra-hidrofurano (8,0 mL) . Após 10 min é adicionado cloreto de metanossulfonilo (49 pL, 0,63 mmol) e a mistura é aquecida a 50 °C durante 1,5 h. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e tratada com água (1 mL) . A mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min e purificada por HPLC de fase inversa (primeira purificação: Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA; segunda purificação: Waters Xbridge™-C18, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3) . Rendimento: 20 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 555; Tempo de retenção HPLC: 0,90 min (Z011_S03). EXEMPLO 40
4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Uma solução de 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (intermediário 4, 25 mg, 45 ymol) em acetonitrilo (1,0 mL) é tratada com carbonato de amónio (9 mg, 90 ymol) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min e purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA). Rendimento: 3 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 441; Tempo de retenção HPLC: 0,65 min (X018_S01). EXEMPLO 41
4-(4-Cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Uma solução de 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lir- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (intermediário 4, 250 mg, 0,44 mmol) em acetonitrilo (5,0 mL) é tratada com l-amino-2-metilpropan-2-ol (80 mg, 0,90 mmol), e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, durante lhe purificada por HPLC de fase inversa (Waters Xbridge™-Cl8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de NH3). Rendimento: 179 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 513; Tempo de retenção HPLC: 0,86 min (Z011_S03). EXEMPLOS 4IA E 41B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 41
Os enantiómeros de 4- (4-cianofenil)-N- (2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lA-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida racémica (exemplo 41, 179 mg, 0,35 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 ym, 20% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 150 bar).
EXEMPLO 41A
(R)-4-(4-Cianofenil)-N- (2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida
Rendimento: 50 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 513; Tempo de retenção: 2,3 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IA-2 0-MeOH_DEA) .
EXEMPLO 4 IB
(S)-4-(4-Cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Rendimento: 47 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 513; Tempo de retenção: 4,1 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IA_20_MeOH_DEA). EXEMPLOS 41.1 - 41.31
Os exemplos seguintes da Tabela 16 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-l/í-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 41), utilizando a amina apropriada como reagente. TABELA 16
(Continuação)
(Continuação)
EXEMPLO 42
4- (4-Cianofenil) -2,5-dioxo-N- (1, l-dioxo-lX6-tietan-3-il) -1-(3-(trifluorometil)-fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida N, N-diisopropiletilamina (170 yL, 1,00 mmol), 4-dimetilaminopiridina (34 mg, 0,28 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (56 mg, 0,28 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) benzonitrilo (exemplo 1, 100 mg, 0,25 mmol) em acetonitrilo (2,0 mL) , e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionado cloridrato de 1, l-dioxo-lÀ6-tietan-3-amina (59 mg, 0,38 mmol), e a mistura é agitada durante lhe purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 73 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 545; Tempo de retenção HPLC: 0,81 min (005_CA01). EXEMPLOS 42.1 - 42.8
Os exemplos seguintes da Tabela 17 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-N- (1,l-dioxo-lX6-tietan- 1 q 6 3-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lJi-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida (exemplo 42), utilizando a amina apropriada como reagente. TABELA 17
(Continuação)
EXEMPLO 43
4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-N- (l-oxo-hexa-hidro-lÀ4-tiopiran-4-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Uma solução de 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-N-(tetra-hidro-2iE-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-liE-ciclopenta [d] pirimidina-3 (2H) -carboxamida (exemplo 42,7, 94 mg, 0,18 mmol) em etanol (1,0 mL) é arrefecida a -78 °C com um banho de acetona/gelo seco. É adicionado peróxido de hidrogénio
aquoso (36%, 87 pL, 1,0 mmol), e a mistura é agitada a -78 °C durante 30 min. É adicionado metiltrioxorénio(VII) (1 mg, 4 pmol) e a mistura é agitada, a -78 °C, durante 30 min. É adicionada outra parte de metiltrioxorénio(VII) (1 mg, 4 pmol), e a mistura é agitada, a -78 °C, durante 1 h. São adicionados solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio (10%, 0,5 mL) e água (10 mL) e a mistura é filtrada. O precipitado é dissolvido em N, N-dimetilformamida e a mistura é purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Cis, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 40 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 557; Tempo de retenção HPLC: 0,96 min (Z018_S04). EXEMPLO 44
4- (4-Cianofenil) -2,5-dioxo-í7- (l-imino-l-oxo-hexa-hidro-ΐλ6-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida 4-(4-Cianofenil)-2,5-dioxo-N- (l-oxo-hexa-hidro-lÀ4-tiopiran-4-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida (exemplo 43, 40 mg, 72 pmol) é adicionada a uma solução de O-mesitilenossulfonil-hidroxil-amina (66 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (1,0 mL) , e a 1 qq mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Todos os voláteis são removidos sob pressão reduzida, e o resíduo é purificado por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 9 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 572; Tempo de retenção HPLC: 0,90 min (Z018_S04). EXEMPLOS 45.1 - 45.6
Os exemplos seguintes da Tabela 18 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-N- (2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 41), utilizando 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxilato de (R)-4-nitrofenilo (intermediário 30.1) como material de partida e a amina apropriada como reagente. ?nn TABELA 18
?Γ)1 EXEMPLO 46
(R) -4- (4-Cianofenil) -2,5-dioxo-íí- (1,l-dioxo-hexa-hidro-ΐλ6-tiopiran-4-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida N, N-Diisopropiletilamina (137 yL, 0,81 mmol), 4-dimetilaminopiridina (27 mg, 0,22 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (45 mg, 0,22 mmol) são adicionados a uma solução de (R)-4-(2,5-dioxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta [d] -pirimidin-4-il) benzonitrilo (exemplo IA, 80 mg, 0,20 mmol) em acetonitrilo (2,0 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. É adicionada 1,l-dioxotetra-hidro-2A-tiopiran-4-amina (74 mg, 0,40 mmol), e a mistura é agitada durante lhe purificada por HPLC de fase inversa (Waters SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 72 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 573; Tempo de retenção HPLC: 1,01 min (Z018_S04). EXEMPLOS 47.1 - 47.21
Os exemplos seguintes da Tabela 19 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 41.0), utilizando 4-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de (S)-4-nitrofenilo (intermediário 20.2) como material de partida e a amina apropriada como reagente. TABELA 19
(Continuação)
(Continuação)
EXEMPLOS 48.1 - 48.4
Os exemplos seguintes da Tabela 20 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-N- (1,l-dioxo-lÀ6-tietan-3-il) -1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida (exemplo 42), utilizando 4-(4-ciano-2-(metilsulfonil)fenil)-2,5-dioxo-l-(3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de (S)-4-nitrofenilo (intermediário 30.2) como material de partida e a amina apropriada como reagente. TABELA 20
EXEMPLO 49
4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida
Cloroformato de 4-Nitrofenilo (23 mg, 0,11 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-fluorobenzonitrilo (exemplo 18, 43 mg, 0,10 mmol), N, N-diisopropiletilamina (70 pL, 0,41 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (14 mg, 0,11 mmol) em acetonitrilo (3,0 mL) e a mistura é agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Outra parte de cloroformato de 4-Nitrofenilo (50 mg, 0,24 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (30 mg, 0,24 mmol) é adicionada e a mistura é agitada de um dia para o outro. É adicionada metilamina (2,0 M em tetra-hidrofurano, 155 pL, 0,31 mmol) e a mistura é agitada durante 20 min, à temperatura ambiente, e purificada por HPLC de fase inversa (Waters
SunFire™-Ci8, gradiente de acetonitrilo em água, 0,1% de TFA) . Rendimento: 27 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 473; Tempo de retenção HPLC: 0,59 min (001_CA07). EXEMPLOS 49A E 49B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 49
Os enantiómeros da 4-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida racémica (exemplo 49, 24 mg, 0,05 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercrítico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IA, 2 x 20 x 250 mm, 5 ym, 15% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercrítico, 40 °C, contra pressão de 120 bar) .
EXEMPLO 49A
(S)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2ff) -carboxamida
Rendimento: 10 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 473; Tempo de retenção: 2,85 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IA-15_MeOH_DEA).
EXEMPLO 49B
(R)-4-(4-Ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Rendimento: 10 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 473; Tempo de retenção: 3,72 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IA_15_MeOH_DEA). EXEMPLOS 49.1 - 49.3
Os exemplos seguintes da Tabela 21 são preparados em analogia com 4-(4-ciano-2-fluorofenil) -2V-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí-ciclopenta [d] -pirimidina-3 (2íí)-carboxamida (exemplo 49), substituindo metilamina com a amina apropriada como reagente. TABELA 21
EXEMPLOS 50.1 - 50.7
Os exemplos seguintes da Tabela 22 são preparados em analogia com 4-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 49), utilizando o material de partida apropriado como indicado na tabela. TABELA 22
(Continuação)
EXEMPLOS 51.1 - 51.4
Os exemplos seguintes da Tabela 23 são preparados em analogia com 4-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líZ- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 49), utilizando o material de partida apropriado como indicado na tabela e a amina apropriada como reagente. TABELA 23
(Continuação)
EXEMPLO 52
4-(4-Cianofenil)-1-(3-(difluorometil)fenil)-N- (3-hidroxipropil)-2,5-dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida 0 composto em epígrafe é preparado em analogia com o 4-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida (exemplo 49), utilizando 4-(1-(3-(difluorometil)fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 11, 100 mg, 0,26 mmol) como material de partida e substituindo metilamina com 3-aminopropanol. Rendimento: 70 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 481; Tempo de retenção HPLC: 0,71 min (005_CA01). EXEMPLOS 52A E 52B: ENANTIÓMEROS DO EXEMPLO 52
Os enantiómeros da 4-(4-cianofenil)-1-(3- (difluorometil)fenil)-N- (3-hidroxipropil)-2,5-dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lfí-ciclopenta [ d] pirimidina-3 (2H) -carboxamida racémica (exemplo 52, 67 mg, 0,14 mmol) são separados por cromatografia preparativa com fluido supercritico numa fase quiral (Daicel Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5 ym, 50% de MeOH + 0,2% de dietilamina em CO2 supercritico, 40 °C, contra pressão de 120 bar).
EXEMPLO 52A
(R)-4-(4-Cianofenil)-1-(3-(difluorometil)fenil)-N-(3-hidroxipropil)-2,5-dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida
Rendimento: 29 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 481; Tempo de retenção: 1,28 min (enantiómero com eluição precoce) (I_IB_4 0_MeOH_DEA) .
EXEMPLO 52B
(S) -4-(4-Cianofenil)-1-(3-(difluorometil)fenil)-N- (3-hidroxipropil)-2,5-dioxo-4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida
Rendimento: 28 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 481; Tempo de retenção: 4,31 min (enantiómero com eluição tardia) (I_IB_40_MeOH_DEA). EXEMPLOS 52.1 - 52.5
Os exemplos seguintes da Tabela 24 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-1-(3-(difluorometil)fenil)-N- (3-hidroxipropil) -2,5-dioxo-4,5, 6, 7-tetra-hidro-líZ- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 52), substituindo 3-aminopropanol com a amina apropriada como reagente. TABELA 24
EXEMPLOS 53.1 - 53.5
Os exemplos seguintes da Tabela 25 são preparados em analogia com 4-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-líí- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida (exemplo 49), utilizando 4-(1-(3-(difluorometil)-fenil)-2,5-dioxo-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lA-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) -3 - (metil-sulfonil)benzonitrilo (exemplo 15.4) como material de partida e empregando uma amina apropriada como reagente. TABELA 25
EXEMPLOS 54.1 - 54.4
Os exemplos seguintes da Tabela 26 são preparados em analogia com 4-(4-cianofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-1- (3- (trifluorometil) fenil) -4,5, 6, 7-tetra-hidro-lJí-ciclopenta [ d] pirimidina-3 (2ΕΓ)-carboxamida (exemplo 41), utilizando 4-(4-cianofenil) -2,5-dioxo-l-(2- (trif luorometil) piridin-4-il) - 4,5, 6, 7-tetra-hidro-lfí-ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxilato de 4-nitrofenilo (intermediário 30.3) como material de partida e empregando uma amina apropriada como reagente. TABELA 26
(Continuação)
EXEMPLO 55
4-(4-Cianofenil)-N- (2-hidroxi-2-metilpropil)-2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)-piridin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-lff-ciclopenta[d]pirimidina-3(2ff) -carboxamida 0 composto em epígrafe é preparado em analogia com o 4- (4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxamida (exemplo 49), utilizando 4-(4-cianofenil)-2,5-dioxo-l-(2- (tri fluorometil) piridin-4-il)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H) -carboxilato de 4-nitrofenilo (intermediário 30.3, 100 mg, 0,25 mmol) como material de partida e empregando l-amino-2-metilpropan-2-ol como reagente.
Rendimento: 60 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 514; Tempo de retenção HPLC: 0,97 min (Z018_S04). EXEMPLOS 56.1 - 56.2
Os exemplos seguintes da Tabela 27 são preparados em analogia com 4-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-metil-2,5-dioxo-l-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH- ciclopenta[d]pirimidina-3(2H)-carboxamida (exemplo 49), utilizando 4-(2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-3-(metilsulfonil)benzonitrilo (exemplo 15.6) como material de partida e empregando uma amina apropriada como reagente. TABELA 27
(Continuação)
EXEMPLO 57
4-(3-(Metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-2,3,4,5,6,7-hexa-hidro-lH-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)benzonitrilo 0 composto em epígrafe é preparado em analogia com o 3-(metilsulfonil)-4-(3-(metilsulfonil)-2,5-dioxo-l-(2-(trif luorometil) piridin-4-il)-2,3,4,5, 6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta[d]-pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 39), utilizando 4 - (2,5-dioxo-l-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)- 2,3,4,5,6, 7-hexa-hidro-líí-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)benzonitrilo (exemplo 15.5, 60 mg, 0,15 mmol) como material de partida. Rendimento: 30 mg; espetro de massa ESI [M+H]+ = 477; Tempo de retenção HPLC: 0,99 min (Z018_S04).
EXEMPLOS
Outras características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos exemplos mais detalhados seguintes, os quais ilustram, a título exemplificativo, os princípios da invenção.
ENSAIO DE ELASTASE DE NEUTRÓFILOS HUMANA
Materiais: A elastase de neutrófilos humana foi adquirida a Calbiochem (Cat. N°: 324681) e o substrato da elastase
MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC a Bachem (Cat. N°: 1-1270). Todos os outros materiais foram do grau mais elevado disponível comercialmente.
Foram utilizados os tampões seguintes: Tampão de Composto: 100 mM de Tris, 500 mM de NaCl, ajustado para pH 7,5; Tampão de Ensaio: 100 mM de Tris, 500 mM de NaCl, ajustado para pH 7,5, contendo 0,01% de BSA.
Condições do ensaio: Os compostos de teste foram pré-diluídos em DMSO e subsequentemente em tampão de composto (5% de DMSO final) . 5 yL destas diluições do composto foram misturadas com 10 yL de Elastase de neutrófilos (9 ng/mL em tampão de ensaio) numa OptiPlate negra com 384 poços (Perkin Elmer, Cat N°: 6007270) e incubadas durante 15 min à temperatura ambiente. Subsequentemente foram adicionados 10 yL de solução de substrato em tampão de ensaio (250 yM de concentração final) e as placas foram incubadas durante 60 min à temperatura ambiente. Após a inativação da enzima, as intensidades da fluorescência foram medidas a comprimentos de onda de excitação de 380 nm e de emissão de 460 nm.
Cada placa contém poços com um controlo de valor elevado (DMSO + enzima + substrato) e poços com um controlo de valor baixo (DMSO + enzima inativada + substrato) . Os valores de IC50 foram estimados utilizando uma curva de concentração - resposta sigmoide com declive variável. As médias dos valores baixos foram consideradas como 0%, as médias dos valores elevados como 100%. Os valores de IC50 do composto selecionado no ensaio da Elastase de Neutrófilos são listados na Tabela 28. TABELA 28
(Continuação) (Continuação)
(Continuação) (Continuação)
(Continuação) (Continuação)
ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE INIBIDORA DA ELASTASE DE NEUTRÓFILOS EM PLASMA HUMANO
Sangue citratado de dadores saudáveis humanos é misturado com suspensão de zimosano e incubado à temperatura ambiente. Isto leva à estimulação de neutrófilos e à libertação da elastase de neutrófilos para o plasma. 0 sangue estimulado é centrifugado para produzir o plasma enriquecido em elastase de neutrófilos.
Preparação de solução de trabalho de zimosano: O zimosano (100 mg) é misturado com solução salina (0,9%, 10 mL) e armazenado a 4 °C durante até uma semana (nota: o zimosano não se dissolve na solução salina e é utilizado como uma suspensão).
Estimulação do sangue total: • Uma amostra de sangue única de 45 mL é recuperada para um tubo de 50 mL contendo citrato (3,13%, 5 mL) e o tubo é invertido de modo suave 4 vezes. • Imediatamente após a amostragem do sangue, é adicionada solução de trabalho de zimosano (5 mL). • Após a adição da solução de trabalho de zimosano, os tubos são tapados, misturados de modo suave e incubados a 22 °C durante 15 min num agitador a 20 rpm. • Preparar aliquotas de 10 mL após o tempo de incubação. • Centrifugar os tubos de 15 mL a 800 g durante 15 min a 4 °C numa centrífuga Jouan. • Recolher o plasma e preparar aliquotas de 1-5 mL. • Armazenar o plasma a -80 °C. Várias concentrações do inibidor da elastase de neutrófilos são incubadas com plasma. Subsequentemente, a atividade da enzima é medida utilizando o substrato fluorogénico MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC (Bachem Cat. N° 1-1270, concentração do substrato: 250 μΜ, pH 7,5, 25 mM de tampão TRIS, 250 mM de NaCl) de modo igual ao descrito para o ensaio de neutrófilos humanos. É produzida uma curva de dose - resposta para calcular o ECso do inibidor. A análise dos dados é realizada pelo cálculo da percentagem de fluorescência na presença do composto de teste em comparação com a fluorescência do controlo de veículo após subtrair a fluorescência de base: Um inibidor da enzima elastase de neutrófilos dará valores entre 100% de controlo (sem inibição) e 0% de controlo (inibição completa). O desvio do plasma humano de compostos selecionados pode ser calculado utilizando a equação seguinte:
Desvio do plasma humano = (EC50 no ensaio de plasma humano) / (IC50 no ensaio de elastase de neutrófilos humana)
Os valores de EC50 dos compostos selecionados no ensaio de plasma humano descrito anteriormente são listados na Tabela 29. TABELA 29
(Continuação) (Continuação)
Em comparação com o derivado de metilcetona aciclica (exemplo 8A divulgado no documento WO 2005/082863), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta um valor de EC50 significativamente menor, i. e., potência significativamente melhorada, no ensaio de plasma humano descrito anteriormente. Além disso, o exemplo IA apresenta um desvio de plasma humano inferior a 2, o qual é significativamente inferior ao desvio de plasma humano para o exemplo 8A no documento WO 2005/082863 e é atribuível provavelmente à ligação reduzida a proteínas do plasma humano. Esta observação é surpreendente, uma vez que o exemplo IA difere do exemplo 8A no documento WO 2005/082863 apenas por uma ligação única carbono-carbono.
ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DE ESTABILIDADE METABÓLICA COM MICROSSOMAS DE FÍGADO HUMANO A degradação metabólica do composto de teste é ensaiada a 37 °C com microssomas de fígado humano agrupados. O volume de incubação final de 100 yL por ponto temporal contém tampão TRIS pH 7,6 (0,1 M), cloreto de magnésio (5 mM), proteína microssomal (1 mg/mL) e o composto de teste a uma concentração final de 1 yM. Após um curto período de pre-incubação, a 37 °C, as reações são iniciadas pela adição de beta-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reduzida (NADPH, 1 mM) e terminadas por transferência de uma alíquota para acetonitrilo após diferentes pontos temporais. Além disso, a degradação independente de NADPH é monitorizada em incubações sem NADPH, terminadas no último ponto temporal. A [%] de composto de teste restante após incubação independente de NADPH é refletida pelo parâmetro c (controlo) (estabilidade metabólica). As incubações mitigadas são peletizadas por centrifugação (10'000 g, 5 min). Uma alíquota do sobrenadante é ensaiada por LC-MS/MS para a quantidade de composto parental. A semi-vida (11/2 IN VITRO) é determinada pelo declive da representação gráfica semilogarítmica do perfil concentração -tempo. A eliminação intrínseca (CL_INTRÍNSECA) é calculada por consideração da quantidade de proteína na incubação: CL_INTRÍNSECA [yL/min/mg de proteína] = (ln 2 / (semi-vida [min]
* teor de proteína [mg/mL] * l'OOO
Os valores da semi-vida (11/2 IN VITRO) de compostos selecionados no ensaio de estabilidade metabólica descrito anteriormente são listados na Tabela 30. TABELA 30
Em comparação com o derivado de metilcetona aciclica (exemplo 8A divulgado no documento WO 2005/082863), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta semi-vida melhorada, i. e., estabilidade melhorada, no ensaio de estabilidade metabólica descrito anteriormente. Esta observação é surpreendente, uma vez que o exemplo IA difere do exemplo 8A no documento WO 2005/082863 apenas por uma única ligação carbono-carbono.
ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA ESTABILIDADE METABÓLICA COM
HEPATÓCITOS HUMANOS A degradação metabólica do composto de teste é ensaiada numa suspensão de hepatócito humano. Os hepatócitos humanos (tipicamente crioconservadas) são incubados num sistema de tampão apropriado (e. g., meio de Eagle modificado por Dulbecco mais 3,5 pg de glucagon/500 mL, 2,5 mg de insulina/500 mL e 3,75 mg/500 mL de hidrocortisona) contendo 5% de espécies de soro. Após uma pré-incubação (tipicamente) de 30 min num incubador (37 °C, 10% de CO2), 5 pL da solução de composto de teste (80 pM; a partir de 2 mM de solução stock em DMSO diluída 1:25 com meio) são adicionados em 395 pL de suspensão de hepatócitos (densidade celular na gama de 0,25-5*106 células/mL, tipicamente 1*106 células/mL; concentração final do composto de teste 1 pM, concentração final de DMSO 0,05%). As células são incubadas durante seis horas (incubador, agitador orbital) e as amostras (25 pL) são recolhidas às 0, 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas. As amostras são transferidas para acetonitrilo e peletizadas por centrifugação (5 min). O sobrenadante é transferido para uma placa nova de 96 poços fundos, evaporado sob azoto e ressuspenso. 0 declínio do composto parental é analisado por LC-MS/MS. A eliminação intrínseca CL_INTRÍNSECA é calculada como se segue: CL_INTRÍNSECA = Dose / AUC = (Co/CD) / (AUD + Cúitima/k) * 1'000/60 (Co: concentração inicial na incubação [μΜ], CD: densidade celular das células vitais [106 células/mL] , AUD: área sob os dados [μΜ * h] , Cúitima: concentração do último ponto de dados [μΜ] , k: declive da linha de regressão para o declínio parental [h_1] ) A eliminação intrínseca hepática in vitro calculada pode ser aumentada em escala para eliminação intrínseca hepática in vivo e utilizada para predizer a eliminação no sangue hepática in vivo (CL) pela utilização de um modelo de fígado (modelo bem agitado):
CL_INTRÍNSECA_JN VIVO [mL/min/kg] = CL_INTRÍNSECA [pL/min/106 células] * hepatocelularidade [106 células/g de fígado] * fator hepático [g/kg de peso corporal]) / l'OOO CL [mL/min/kg] = CL_INTRÍNSECA_JN VIVO [mL/min/kg] * fluxo sanguíneo hepático [mL/min/kg] / CL_INTRÍNSECA_JN VIVO [mL/min/kg] + fluxo sanguíneo hepático [mL/min/kg]
Qh [%] = CL[mL/min/kg] / fluxo sanguíneo hepático [mL/min/kg] (Hepatocelularidade, humana: 120*106 células / g de fígado; fator hepático, humano: 25,7 g / kg de peso corporal; fluxo sanguíneo, humano: 21 mL/(min * kg)) A eliminação (CL) sanguínea in vivo hepática humana prevista dos compostos selecionados no ensaio de estabilidade metabólica descrito anteriormente é listada na Tabela 31. TABELA 31
Em comparação com o derivado de metilcetona acíclica (exemplo 8A divulgado no documento WO 2005/082863), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta eliminação reduzida, i. e., estabilidade melhorada, no ensaio de estabilidade metabólica descrito anteriormente. Esta observação é surpreendente, uma vez que o exemplo IA difere do exemplo 8A no documento WO 2005/082863 apenas por uma única ligação carbono-carbono.
ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DO TRANSPORTE DE FÁRMACO ATRAVÉS DE CÉLULAS CACO-2 HUMANAS O ensaio proporciona informação sobre o potencial de um composto para passar a membrana celular, na medida da absorção oral, bem como se o composto é transportado ativamente por transportadores de absorção e/ou efluxo. Para a medição da permeabilidade através de células 2 de carcinoma do cólon (Caco-2) de cancro humano confluentes, polarizadas são utilizadas monocamadas celulares cultivadas em suportes de filtro permeáveis como o modelo de absorção in vitro.
Os coeficientes de permeabilidade aparentes (PE) dos compostos através das monocamadas de Caco-2 são medidos (pH 7,2, 37 °C) na direção de transporte apical-para-basal (AB) (absortivo) e basal-para-apical (BA) (secretora). A permeabilidade AB (PEAB) representa absorção de fármaco a partir do intestino para o sangue e permeabilidade a BA (PEBA) secreção do fármaco do sangue de volta ao intestino por meio de permeabilidade passiva e mecanismos de transporte ativo mediados por transportadores de absorção e efluxo que são expressos nas células Caco-2. Os compostos são atribuídos a classes de permeabilidade/absorção por comparação das permeabilidades AB com as permeabilidades AB de compostos de referência com
permeabilidade in vitro conhecida e absorção oral nos humanos. Permeabilidades idênticas ou semelhantes em ambas as direções de transporte indicam permeação passiva, pontos de permeabilidade vetorial para mecanismos de transporte ativo adicional. PEBA superiores a PEAB sugerem o envolvimento de um transportador de efluxo apical (como P-gp) e/ou transportador de absorção basolateral; permeabilidade PEAB superior a PEBA surge o envolvimento de um transportador de absorção apical (como PepTl) e/ou transportador de efluxo basolateral (como MRP3). 0 transporte ativo é saturável dependentemente da concentração.
As células Caco-2 (1-2 * 105 células/cm2 de área) são cultivadas em inserções de filtro (policarbonato em transwell Costar ou filtros PET, 0,4 pm de tamanho de poro) e cultivadas (DMEM) durante 10 a 25 dias. Os compostos são dissolvidos em solvente apropriado (como DMSO, 1-20 mM de soluções stock). As soluções stock são diluídas com tampão HTP-4 (128,13 mM de NaCl, 5,36 mM de KCl, 1 mM de MgSOí, 1,8 mM de CaCl2, 4,17 mM de NaHCOs, 1,19 mM de Na2HP04x7H20, 0,41 mM de NaH2P04xH20, 15 mM de HEPES, 20 mM de glicose, pH 7,2) para preparar as soluções de transporte (tipicamente 10 μΜ de composto, DMSO final <= 0,5%). A solução de transporte (TL) é aplicada ao lado do dador apical ou basolateral para medir a permeabilidade A-B ou B-A (3 replicados de filtro), respetivamente. O lado recetor contém tampão HTP-4 suplementado com 2% de BSA. As amostras são recolhidas no início e final da experiência a partir do dador e em vários intervalos de tempo durante até 2 horas também a partir do lado recetor para medição da concentração por LC-MS/MS ou contagem de cintilação. Os volumes de recetor amostrados são substituídos com solução de recetor fresca.
Os coeficientes de permeabilidade aparente (PEAB e PEBA) e as razões de efluxo (PEBA/PEAB) de compostos selecionados no ensaio de transporte de fármaco de Caco-2 descrito anteriormente são listados na Tabela 32. TABELA 32
(Continuação)
Em comparação com o derivado de amida cíclica (exemplo 4 divulgado no documento WO 2007/129060), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta permeabilidade AB melhorada e uma razão de efluxo reduzida. A permeabilidade AB e razão de efluxo do exemplo IA são na gama favorável para um fármaco administrado oralmente.
Em comparação com o derivado de amida cíclica (exemplo 44 divulgado no documento US 2011/0034433), a cetona cíclica do exemplo 10A apresenta permeabilidade AB melhorada.
Em comparação com o derivado de amida cíclica do exemplo 38 divulgado no documento US 2011/0034433 que comporta um substituinte de carbamoílo (R-NH-C (=0)-) no azoto da di-hidropirimidinona, numerosos exemplos da invenção comportam um substituinte de carbamoílo (R-NH-C(=0)-) no azoto da di-hidropirimidinona apresentam permeabilidade AB melhorada e/ou uma razão de efluxo reduzida.
ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA SOLUBILIDADE AQUOSA A solubilidade aquosa de um composto é determinada por comparação da quantidade dissolvida no tampão aquoso (contendo 2,5% de DMSO) com a quantidade dissolvida numa solução de acetonitrilo/água (1/1). Partindo de uma solução stock de 10 mM de DMSO, as alíquotas são diluídas com acetonitrilo/água (1/1) e tampão Mcllvaine pH 6,8, respetivamente. Após 24 h de agitação, as soluções ou suspensões sao filtradas a analisadas por LC-UV. A quantidade dissolvida no tampão é comparada com a quantidade dissolvida na solução de acetonitrilo/água (1/1). A solubilidade é medida a partir de 0,001 a 0,125 mg/mL a uma concentração de DMSO de 2,5%. Se for dissolvido mais do que 90% do composto no tampão, o valor é marcado com ">". A solubilidade aquosa de compostos selecionados no ensaio de solubilidade descrito anteriormente é listada na Tabela 33. TABELA 33
ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA INIBIÇÃO DO CITOCROMO P450 2C9 A inibição do citocromo P450 2C9 - hidroxilação catalisada por isoenzima de Diclofenac pelo composto de teste é ensaiada a 37 °C com microssomas do fígado humanos. Todos os ensaios são realizados num sistema robótico em placas de 96 poços. 0 volume de incubação final contém tampão TRIS (0,1 M) , MgCl2 (5 mM), microssomas do fígado humanos (0,1 mg/mL), Diclofenac (10 μΜ) e o composto de teste em cinco concentrações diferentes ou no composto (controlo elevado) em duplicado (e. g., concentração mais elevada 10-50 μΜ com subsequentes diluições 1:4 em série). Após um curto período de pré-incubação, as reações são iniciadas com o cofator (NADPH, 1 mM) e paradas por arrefecimento da incubação para 8 °C e, subsequentemente, por adição de um volume de acetonitrilo. Uma solução de padrão interno - normalmente o isótopo estável do metabolito formado - é adicionada após a mitigação das incubações. O analito da ária do pico (= metabolito formado) e padrão interno são determinados por LC-MS/MS. O analito da razão de área do pico resultante para o padrão interno nestas incubações é comparado com uma atividade de controlo não contendo composto de teste. Em cada das corridas de ensaio, o IC50 de um inibidor de controlo positivo (sulfafenazole) é determinado. Os valores de IC50 experimentais são calculados por regressão de mínimos quadrados de acordo com a equação seguinte: % de atividade de controlo = (100% de atividade de controlo /
(1 + I/IC50) * S) ) - B (I = concentração de inibidor, S = fator de declive, B = atividade de base)
Se a inibição da reação for já >50% na menor concentração do composto de teste, é atribuído ao IC50 "< menor concentração testada" (normalmente <0,4 μΜ). Se a inibição da reação ainda for <50% na maior concentração do composto de teste, é atribuído ao IC50 "> maior concentração testada" (normalmente >50 μΜ).
Os valores de IC50 de compostos selecionados no ensaio de inibição de CYP2C9 descrito anteriormente são listados na
Tabela 34. TABELA 34
Em comparação com o derivado de metilcetona acíclica (exemplo 8A divulgado no documento WO 2005/082863), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta inibição de CYP2C9 reduzida no ensaio descrito anteriormente. Esta observação é surpreendente, uma vez que o exemplo IA difere do Exemplo 8A no documento WO 2005/082863 apenas por uma única ligação carbono-carbono. ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA INIBIÇÃO DO CITOCROMO P450 2C19 A inibição do citocromo P450 2C19 - hidroxilação catalisada pela isoenzima de Mefenitoina pelo composto de teste é ensaiada a 37 °C com microssomas de fígado humanos. Todos os ensaios são realizados num sistema robótico em placas de 96 poços. 0 volume de incubação final contém tampão TRIS (0,1 M) , MgCl2 (5 mM) , microssomas do fígado humanos (0,5 mg/mL), (S)-Mefenitoina (70 μΜ) e o composto de teste em cinco concentrações diferentes ou no composto (controlo elevado) em duplicado (e. g., concentração mais elevada 10-50 μΜ com subsequentes diluições 1:4 em série). Após um curto período de pré-incubação, as reações são iniciadas com o cofator (NADPH, 1 mM) e paradas por arrefecimento da incubação para 8 °C e, subsequentemente, por adição de um volume de acetonitrilo. Uma solução de padrão interno - normalmente o isótopo estável do metabolito formado - é adicionada após a mitigação das incubações. O analito da ária do pico (= metabolito formado) e padrão interno são determinados por LC-MS/MS. O analito da razão de área do pico resultante para o padrão interno nestas incubações é comparado com uma atividade de controlo não contendo composto de teste. Em cada das corridas de ensaio, o IC50 de um inibidor de controlo positivo (tranilcipromina) é determinado. Os valores de IC50 experimentais são calculados por regressão de mínimos quadrados de acordo com a equação seguinte: % de atividade de controlo = (100% de atividade de controlo /
(1 + I/IC50) * S) ) - B (I = concentração de inibidor, S = fator de declive, B = atividade de base)
Se a inibição da reação for já >50% na menor concentração do composto de teste, é atribuído ao IC50 "< menor concentração testada" (normalmente <0,4 μΜ). Se a inibição da reação ainda for <50% na maior concentração do composto de teste, é atribuído ao IC50 "> maior concentração testada" (normalmente >50 μΜ).
Os valores de IC50 de compostos selecionados no ensaio de inibição de CYP2C19 descrito anteriormente são listados na Tabela 35. TABELA 35
Em comparação com o derivado de metilcetona acícila (exemplo 8A no documento WO 2005/082863), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta inibição de CYP2C19 reduzida no ensaio descrito anteriormente. Esta observação é surpreendente, uma vez que o exemplo IA difere do exemplo 8A no documento WO 2005/082863 apenas por uma única ligação carbono-carbono. ENSAIO PARA DETERMINAÇÃO DA INIBÇÃO DO CITOCROMO P450 2C8 A inibição do citocromo P450 2C8 - deetilação catalisada por isoenzima de Amodiaquina pelo composto de teste é ensaiada a 37 °C com microssomas de fígado humanos. Todos os ensaios são realizados num sistema robótico em placas de 96 poços. 0 volume de incubação final contém tampão TRIS (0,1 M) , MgCl2 (5 mM) , microssomas do fígado humanos (0,5 mg/mL), Amodiaquina (1 μΜ) e o composto de teste em cinco concentrações diferentes ou no composto (controlo elevado) em duplicado (e. g., concentração mais elevada 10-50 μΜ com subsequentes diluições 1:4 em série). Após um curto período de pré-incubação, as reações são iniciadas com o cofator (NADPH, 1 mM) e paradas por arrefecimento da incubação para 8 °C e subsequentemente por adição de um volume de acetonitrilo. Uma solução de padrão interno - normalmente o isótopo estável do metabolito formado - é adicionada após a mitigação das incubações. O analito da ária do pico (= metabolito formado) e padrão interno são determinados por LC-MS/MS. O analito da razão de área do pico resultante para o padrão interno nestas incubações é comparado com uma atividade de controlo não contendo composto de teste. Em cada das corridas de ensaio, o IC50 de um inibidor de controlo positivo (Montelucaste) é determinado. Os valores de IC50 experimentais são calculados por regressão de mínimos quadrados de acordo com a equação seguinte: % de atividade de controlo = (100% de atividade de controlo /
(1 + I/IC50) * S) ) - B (I = concentração de inibidor, S = fator de declive, B = atividade de base)
Se a inibição da reação for já >50% na menor concentração do composto de teste, é atribuído ao IC5o "< menor concentração testada" (normalmente <0,4 μΜ). Se a inibição da reação ainda for <50% na maior concentração do composto de teste, é atribuído ao IC50 "> maior concentração testada" (normalmente >50 μΜ).
Os valores de IC50 de compostos selecionados no ensaio de inibição de CYP2C8 descrito anteriormente são listados na
Tabela 36. TABELA 36
Em comparação com o derivado de metilcetona acíclica (exemplo 8A divulgado no documento WO 2005/082863), a cetona cíclica do exemplo IA apresenta inibição de CYP2C8 reduzida no ensaio descrito anteriormente. Esta observação é surpreendente, uma vez que o exemplo IA difere do exemplo 8A no documento WO 2005/082863 apenas por uma única ligação carbono-carbono.
COMBINAÇÕES
Os compostos de fórmula 1 geral podem ser utilizados por si só ou combinados com outras substâncias ativas de fórmula 1 de acordo com a invenção. Os compostos de fórmula 1 geral podem opcionalmente ser também combinados com outras substâncias farmacologicamente ativas. Estes incluem, agonistas do adrenorrecetor β2 (de curta e longa ação), anticolinérgicos (de curta e longa ação) , esteroides anti-inflamatórios (corticosteroides orais e tópicos), cromoglicato, metilxantina, glucocorticoidmiméticos dissociados, inibidores de PDE3, inibidores de PDE4, inibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, agonistas de Dopamina, antagonistas de PAF, derivados de Lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas do recetor de LTB4 (BLTl, BLT2), antagonistas do recetor Hl de Histamina, antagonistas do recetor H4 de Histamina, antagonistas duplos do recetor H1/H3 de Histamina, inibidores da cinase PI3, inibidores de tirosina cinases não recetoras, como, por exemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK ou ITK, inibidores de MAP cinases como, por exemplo, p38, ERKl, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 ou SAP, inibidores da via de sinalização de NF-κΒ como, por exemplo, inibidores de IKK2 cinase, inibidores de iNOS, inibidores de MRP4, inibidores da biossintese de leucotrienos como, por exemplo, inibidores de 5-Lipoxigenase (5-LO), inibidores de CPLA2, inibidores da Hidrolase de Leucotrienos A4 ou inibidores de FLAP, inibidores da MMP9, inibidores da MMP12, agentes anti-inflamatórios não esteroides (NSAID), inibidores da
Catepsina C (ou DPPI/Dipeptidilaminopeptidase I), antagonistas de CRTH2, moduladores do recetor DPI, antagonistas do recetor de Tromboxano, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCRl, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR30, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCRl, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas de Neurocinina (NKl, NK2), moduladores do recetor de Esfingosina 1-Fosfato, inibidores da Esfingosina 1-Fosfato liase, moduladores do recetor de Adenosina como, por exemplo, agonistas de A2a, moduladores de recetores purinérgicos como, por exemplo, inibidores de P2X7, ativadores de Histona Desacetilase (HDAC), antagonistas de Bradicinina (BKl, BK2), inibidores de TACE, moduladores de PPAR gama, inibidores de Rho-cinase, inibidores de enzima conversora de interleucina 1-beta (ICE), moduladores do recetor tipo Toll (TLR), inibidores da HMG-CoA redutase, antagonistas de VLA-4, inibidores de ICAM-1, agonistas de SHIP, antagonista do recetor de GABAa, inibidores de ENaC, inibidores de Prostasina, moduladores do recetor de Melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de Endotelina, antagonistas de TNFa, anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-GM-CSF, anticorpos anti-CD46, anticorpos anti-IL-1, anticorpos anti-IL-2, anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-IL-5, anticorpos anti-IL-13, anticorpos anti-IL-4/IL-13, anticorpos anti-TSLP, anticorpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes imunoterapêuticos, compostos contra o inchaço das vias aéreas, compostos contra a tosse, inibidores de VEGF, mas também combinações de duas ou três substâncias ativas. São preferidos os betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de Catepsina C, inibidores de CRTH2, inibidores de 5-LO, antagonistas do recetor de Histamina e inibidores de SYK, especialmente inibidores de Catepsina C, mas também combinações de duas ou três substâncias ativas, i. e.: • Betamiméticos com corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Anticolinérgicos com betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Corticosteroides com inibidores de PDE4, inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Inibidores de PDE4 com inibidores de CRTH2 ou antagonistas de LTD4, • Inibidores de CRTH2 com antagonistas de LTD4.
INDICAÇÕES
Os compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como farmacêuticos, em particular, como inibidores da elastase de neutrófilos e, assim, podem ser utilizados no tratamento de: 1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas, incluindo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármacos (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e induzida por pó, intermitente e persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hiperresponsividade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfisema; deficiência em alfal-antitripsina; bronquiectasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogénica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia antineoplásica por complicação de fibrose e infeção crónica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infeções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitussiva, incluindo tratamento de tosse crónica associada com estados inflamatórios e secretores das vias aéreas, e tosse iatrogénica; rinite aguda e crónica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alergia perene e sazonal, incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; infeção virai aguda, incluindo a gripe comum, e infeção devido ao virus sincitial respiratório, influenza, coronavirus (incluindo SARS) e adenovirus; lesão pulmonar aguda; sindrome da insuficiência respiratória aguda; 2. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retardado; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide da pele, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritema tóxico, eosinofilia cutânea, alopecia areata, calvície masculina, sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, infecciosa e não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármacos incluindo erupções por fármacos fixos; 3. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica perene e conjuntivite vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúrbios autoimunes, degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite, incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infeções, incluindo virais, fúngicas, e bacterianas; 4. geniturinário: nefrite, incluindo intersticial e glomerulonefrite; sindrome necrótico; cistite, incluindo cistite aguda e crónica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvovaginie; doença de Peyronie; disfunção erétil (masculina e fêmea); 5. rejeição de aloenxertos: aguda e crónica após, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão sanguínea; ou doença crónica do enxerto versus hospedeiro; 6. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo artrite reumatoide, sindrome do intestino irritável, lúpus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofílica, sindrome de hiper-IgE, sindrome antifosfolipídico e sindrome de Sazary; 7. oncologia: tratamento de cancros comuns, incluindo tumores da próstata, mama, pulmão, ovariano, pancreático, intestino e cólon, estômago, pele e cérebro e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfomas de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumores e síndromes paraneoplásicos; e, 8. doenças infecciosas: doenças virais, tais como verrugas genitais, verrugas comuns, verrugas plantares, hepatite B, hepatite C, virus do herpes simplex, molusco contagioso, variola, virus da imunodeficiência humana (VIH), virus do papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus da varicella zoster (VZV), rinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, para-influenza; doenças bacterianas, tais como tuberculose e mycobacterium avium, lepra; outras doenças infecciosas, tais como doenças fúngicas, clamidia, Cândida, aspergillus, meningite criptocócica, Pneumocystis carnii, criptosporidiose, histoplasmose, toxoplasmose, infeção por tripanossoma e leishmaniose.
Para o tratamento das doenças e estados descritos acima, uma dose terapeuticamente eficaz irá geralmente estar na gama de desde cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dosagem de um composto da invenção; de um modo preferido, desde cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dosagem. Por exemplo, para administração a uma pessoa com 7 0 kg, a gama de dosagem seria desde cerca de 0,7 mg a cerca de 7000 mg por dosagem de um composto da invenção, de um modo preferido, desde cerca de 7,0 mg a cerca de 1400 mg por dosagem. Pode ser necessário algum grau de otimização da dosagem de rotina para determinar um nivel e padrão de dosagem ótimo. O ingrediente ativo pode ser administrado desde 1 a 6 vezes por dia. A verdadeira quantidade farmaceuticamente eficaz ou dosagem terapêutica irá depender naturalmente de fatores conhecidos pelos especialistas na técnica, tais como idade e peso do doente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, o ingrediente ativo será administrado em dosagens e de um modo que permita que uma quantidade farmaceuticamente eficaz seja distribuída com base no estado único do doente.
Lisboa, 11 de julho de 2017

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula 1
    em que R1 é fenilo ou um heteroarilo com cinco ou seis membros, em que um, dois ou três elementos são substituídos com um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo de N, 0 ou S; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, 02N- NC-, H2N-, HO-, R1·1, R1-10-, R1·2, R1-3S-, RL3(0)S- e R1-3 (0) 2S-; R1·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6-; R1·2 é HO-alquilo C1-6- ou R1-1-0-alquilo Ci-6_; R1·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, HO-, R1-1 e R1-2; R2 é fenilo ou um heteroarilo com cinco ou seis membros, em que um ou dois elementos são substituídos com um elemento independentemente selecionado do grupo consistindo de N, 0 ou S; cada anel opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4- e alquil C1-4-O-; R3 é um resíduo independentemente selecionado do grupo consistindo de • R3·1-; • R3 2 (0) C -; • R3-20 (0) C-; • R3-20 (0) C-A-; • R3 2 S - ; R3 2 (0) S -; R3-2(0)2S-; • (R3-2)2N(0)C e • (R3·2) 2N (0) C-A-; R3·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, R3·3, R3·4, alquil C1-6- cicloalquilo C3-6- e cicloalquil C3-6- alquilo C1-6-, cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3·1·1-; R3·1·1 é selecionado do grupo consistindo de HO-, halogénio, NC-, R3-30-, R3·5, R3·6 e R3·7 ou R3·1·1 denota um anel independentemente selecionado de fenilo e um anel heterocíclico com quatro membros contendo um elemento independentemente selecionado de entre N, 0, S, S (0) e S (0) 2; R3·1·1 denota um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S (0) 2; cada dos anéis opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, halogénio, NC-, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; R3·2 é independentemente selecionado de entre R3·1, fenilo ou um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de N, 0, S, S (0) e S (0) 2; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de entre HO-, 0=, NC-, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, r3.4, r3 5 f r3-6 e r3.7 ou d0is substituintes são, em conjunto, R3·8; ou dois R3·2 são, em conjunto, um anel heteroarilo ou heterocíclico bicíclico com seis, sete, oito, nove ou dez membros ou monocíclico com três, quatro, cinco ou seis membros contendo opcionalmente além do azoto um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados de entre HO-, F, 0=, NC-, R3·3, R3-30-, r3.3-(0)c—, R3·4, R3·5, R3·6, R3·7, fenilo e um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; R3·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6; R3·4 é HO-alquilo C1-6- ou R3-3-0-alquilo C1-6-; R3·5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H2N-, R3-3-HN-, (R3-3)2N-, R3·3-(0) C-HN- e R3·3-(0) C-(R3·3) N-; R3·6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de R3-3-(0)S-, R3-3-(0)2S-, R3-3(HN)S-, R3·3 (HN) (0) S-, R3·3 (R3-3N) S-, R3 3 (R3 3N) (0) S - , R3·3 (R3-4N) S-, R3·3 (R3-4N) (0) S-; R3·3 (NC-N) S- e R3·3 (NC-N) (0) S - ; R3·7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-, H2N(0)C-, R3-3-0-(0) C-, R3·3 -NH-(0)C- e (R3·3) 2N- (0) C-; R3·8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquileno C1-6 e haloalquileno C1-6, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são substituídos com -HN-, - (R3 3) N- , - (R3 4) N- , - (R3·3 (0) C-) N-, - (R3·4 (0) C-)N-, -0-, -S-, -S (0) - ou - S (0) 2 - ; A é -CH2-, -CH2-CH2- ou -CH2-CH2-CH2-; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogénio, R3·3, R3-30-, R3·4 ou dois substituintes em conjunto são R3·8; R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6-; ou dois R4 são, em conjunto, alquileno C1-6 ou haloalquileno Ci-ε; M é 0, 1 ou 2; ou um seu sal.
  2. 2. Composto de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é R1·0 e R1·0 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um, dois ou três resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br-, ,NC", R1·1, R1-3(0)S- e R1-3(0)2S-; R1·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo C1-6- e halocicloalquilo C3-6; R1·2 é HO-alquilo Ci-6- ou R1-1-0-alquilo C1-6-; R1·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, HO-, R1·1 e R1·2; ou um seu sal.
  3. 3. Composto de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é R1·6 e R1·6 é fenilo ou piridinilo; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois resíduos independentemente selecionados do grupo consistindo de NC-, Me (0)S-, Me(0)2S e Et(0)2S; ou um seu sal.
  4. 4. Composto de fórmula 1, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é R2-b e R2-b é fenilo ou um heteroarilo com seis membros; em que um ou dois elementos são substituídos com N; cada anel opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-4- e haloalquilo Ci-4_; ou um seu sal.
  5. 5. Composto de fórmula 1, de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é R2-f e R2-f é piridinilo, opcionalmente substituído com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de F3C- e F2HC-, ou um seu sal.
  6. 6. Composto de fórmula 1, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que A é Ab e Ab é -CH2-, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, Me, Et, i-Pr, MeO, EtO, HOCH2O- e MeOCH2-; ou um seu sal.
  7. 7. Composto de fórmula 1, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que R4 é R4-a e R4-a é selecionado do grupo consistindo de halogénio, alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo Ci-6- e halocicloalquilo C3-6-; ou um seu sal.
  8. 8. Composto de fórmula 1, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é um resíduo independentemente selecionado do grupo consistindo de • R3-1-; • R3-20 (0) C- ou R3-20 (0) C-CH2-; • R3·2 (0) 2S- e • R3-2)2N(0)C- ou (R3·2) 2N (0) C-CH2-; R3·1 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, R3-3, R3·4, alquil Ci-6-cicloalquilo C3-6-, cicloalquil C3-6-alquilo C1-6-, cada opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de R3-1-1-; R3·1·1 é selecionado do grupo consistindo de HO-, halogénio, NC-, R3-30-, R3·5, R3·6 e R3·7 ou R3·1·1 é selecionado do grupo consistindo de um anel independentemente selecionado de fenilo e um anel heterocíclico com quatro membros contendo um elemento independentemente selecionado de N, 0, S, S (0) e S(0)2; ou R3·1·1 denota um anel heteroarilo ou heterocíclico com cinco ou seis membros ou contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionados de N, 0, S, S(0) e S(0)2; cada dos anéis opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de HO-, 0=, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3-4, r3.5, r3.6 e r3.7 ou doig substituintes são, em conjunto, R3·8; R3-2 é independentemente selecionado de R3-1, fenilo ou um anel heteroarilo ou heterociclico com cinco ou seis membros contendo um, dois ou três elementos independentemente selecionado de entre N, 0, S, S (0) e S(0)2; cada anel opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de HO-, 0=, NC-, halogénio, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, R3·5, R3·6 e R3·7 ou dois substituintes são, em conjunto, R3·8; ou dois R3·2 são, em conjunto, um anel heteroarilo ou heterocíclico bicíclico com oito, nove ou dez membros ou monocíclico com cinco ou seis membros opcionalmente contendo, além do azoto, um ou dois elementos independentemente selecionados de entre N, 0, S, S (0) e S (0)2; opcionalmente substituído com um ou dois substituintes, independentemente selecionados de HO-, F, 0=, R3·3, R3-30-, R3-3-(0)C-, R3·4, r3-5, j>3.7 e r3.6 ou dois substituintes são, em conjunto, R3-8; R3·3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-6-, haloalquilo Ci-6- e halocicloalquilo C3-6,* R3·4 é HO-alquilo C1-6- ou R3-3-0-alquilo C1-6-; R3·5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H2N-, R3-3-HN-, (R3-3)2N- e R3-3-(0)C- HN-; R3·6 é independentemente selecionado do grupo consistindo de R3-3-(0)S-, R3-3-(0)2S-, R3-3(HN)S-, R3-3(HN) (0) S-R3·3 (R3-3N) S-, R3-3(R3-3N) (0)S-, R3·3 (R3-4N) S- e R3·3 (R3-4N) (0) S-; R3·7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-, H2N(0)C-, R3-3-0-(0) C-, R3-3-NH- (0)C- e (R3-3)2N- (0)0; R3·8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de alquileno Ci-6 ou haloalquileno Ci-6, em que opcionalmente um ou dois grupos CH2 são substituídos com -HN-, -(R3-3)N-, -(R3-4)N-, -(R3-3(0)C-)N-, - (R3·4 (0)C-)N-, -0-, -S-, -S (0) - e -S(0)2-; ou um seu sal.
  9. 9. Composto de fórmula 1, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H0(0)C-H2C-, MeO (0) C-H2C-, H2N (0) C-H2C-, MeHN (0) C-H2c-, Me2N (0) C-H2c-, morfolinil- (0) C-H2C-, azetidinil-(0)C-H2C-, pirrolidinil-(0)C-H2C-, MeHN(0)C-, EtHN (0) C-, HO (CH2) 2HN (0) C-, HO (CMe2) (CH2) HN (0) C-, H0(CH2)3HN(0)C-, Me (0) S (CH2) 2HN (0) C-, Me (0)2S (CH2)2HN(0)C-, Et (0)2S- e Me(0)2S-; ou um seu sal.
  10. 10. Composto de fórmula I.a a I.s, de acordo com a reivindicação 1
    ou um seu sal.
  11. 11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, em que a configuração de fórmula 1 é fórmula 1'
    ou um seu sal.
  12. 12. Composto de fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização como um medicamento.
  13. 13. Composto de fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização como um medicamento para o tratamento de asma e doenças alérgicas, doenças inflamatórias gastrointestinais, doenças eosinofílicas, doença pulmonar obstrutiva crónica, deficiência em alfa 1-antitripsina, infeção por micróbios patogénicos e artrite reumatoide.
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada por conter um ou mais compostos de fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um seu sal farmaceuticamente ativo.
  15. 15. Composição farmacêutica compreendendo além de um composto de fórmula 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, um composto farmaceuticamente ativo selecionado do grupo consistindo de betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de Catepsina C, inibidores de CRTH2, inibidores de 5-LO, antagonistas do recetor de Histamina e inibidores de SYK, mas também combinações de dois ou três substâncias ativas. Lisboa, 11 de julho de 2017
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