PT3103802T - Novo composto de pirrolopirimidina ou seu sal, composição farmacêutica que o contém, especialmente agente para prevenção e/ou tratamento de tumores etc. com base no efeito inibidor de nae - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "NOVO COMPOSTO DE PIRROLOPIRIMIDINA OU SEU SAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTÉM, ESPECIALMENTE AGENTE PARA PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE TUMORES ETC. COM BASE NO EFEITO INIBIDOR DE NAE"

Campo técnico

Referência cruzada a pedidos relacionados 0 presente pedido reivindica prioridade do fascículo do Pedido de Patente Japonesa N°. 2014-129740 apresentado em 24 de junho de 2014, e do fascículo do pedido de patente japonesa N°. 2015-024785 apresentado em 10 de Fevereiro de 2015. A presente invenção refere-se a um novo composto de pirrolopirimidina ou a um seu sal, e a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de pirrolopirimidina, em particular, um agente profilático e/ou um agente terapêutico para tumores etc. com base numa acção inibidora de NAE. Técnica Antecedente

Um grupo de proteínas denominado proteína do tipo ubiquitina (Ubl), tipificado pela ubiquitina, liga-se à enzima de activação correspondente El e transferase E2 a ser adicionada a uma proteína alvo através de uma ligação covalente, exercendo assim influências sobre várias características tais como actividade, estabilidade, localização intracelular e similares da enzima alvo (Documento que não é de patentes 1).

Nedd8, um tipo de Ubl, é ativado pelo heterodímero APPBPl-UBA3, que é uma enzima ativadora Nedd8 (NAE), de maneira dependente do ATP. 0 Nedd8 ativado é posteriormente transferido para E2 (Ubcl2) e, em seguida, é adicionado a uma série de proteínas alvo chamadas culina. É chamado de neddilação quando Nedd8 é conjugado com uma proteína alvo. A neddilação em relação à culin promove a atividade (capacidade de adicionar ubiquitina a um substrato de ligase) das ligases de Culina-RING (CRL), que funcionam formando um complexo com proteína da família culina e proteína adaptadora. 0 grupo proteico ubiquitinado por CRL é degradado no proteassoma. Muitas proteínas são conhecidas como substratos de CRL que regulam os ciclos celulares e dirigem a transdução do sinal intracelular e que são relatadas como sendo de expressão reduzida em tumores; exemplos de tais proteínas incluem p27, p21 e Ik-B fosforilada (Documentos que não são de Patentes 2 e 3) . Mais especificamente, o NAE contribui para o crescimento e a sobrevivência das células tumorais, facilitando a ubiquitinação e a degradação por proteassoma do grupo da proteína do substrato CRL através da ativação do Nedd8.

Devido à função fisiológica da NAE, um inibidor de ΝΑΕ tem uma propriedade característica de afetar simultaneamente uma pluralidade de vias de sinalização envolvidas na sobrevivência e crescimento de tumores. Assim, espera-se que os inibidores de NAE sirvam como um agente terapêutico com ações antitumorais amplas e eficazes. N-[(IS)-1-indanil]-7-[(IR)-3a-hidroxi-4a-(sulfamoiloximetil)-ciclopentil]-7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-4-amina (daqui em diante referida como "MLN4924") e semelhantes foram conhecidos como compostos que inibem a função de ativação de Nedd8 de NAE (Documento de Patente 1). MLN4924 é um composto possuindo um esqueleto de pirrolopirimidina e é caracterizado por ter um grupo amino substituído na posição 4. 0 MLN4924 provoca a acumulação do grupo de proteínas de substrato CRL através da inibição da neddilação, induzindo a paragem do crescimento celular e a apoptose (Documento que não é de patentes 4). Atualmente, o desenvolvimento do MLN4924 como agente antitumoral foi avançado (Documento de Patentes 2); e, além do uso do MLN4924 sozinho, os testes usando uma combinação de MLN4924 e outros vários medicamentos anticancerígenos também foram realizados (Documentos que não são de patentes 5 e 6) . No entanto, uma grande quantidade de MLN4924 administrada é transferida para glóbulos vermelhos no sangue; deste modo, foi identificado uma problema de diminuição da concentração plasmática a partir da concentração necessária para garantir os efeitos medicinais originais do MLN4924 (Documento que não é patentes 6). Além disso, uma vez que MLN4924 inibe a anidrase carbónica II, que é altamente expressa mesmo em óraãos normais, como crlóbulos vermelhos, rins, cérebro e olhos, existe uma preocupação de que MLN4924 induz efeitos colaterais, especificamente, anormalidade eletrolítica, hipotonia bulbi, acidose metabólica, poliúria, cálculos urinários e disestesia (Documento que não é de Patentes 8). Sob tais circunstâncias, tem sido desejado um novo inibidor de NAE que assegure a atividade inibidora da NAE, mas que tenha um efeito inibidor da anidrase carbónica II menor.

Lista de citações

Documentos de patentes [0005]

Documento de Patentes 1: Publicação Internacional N°. W02006084281

Documento de Patentes 2: Publicação Internacional N°. W02012061551

Documentos que não são de Patentes

Documento que não é de Patentes 1: Natureza Rev Mol Cell Biol, 2009, 10 (5): 319-31.

Documento que não é de Patentes 2: Genes & Cancer, 20101; 1 (7) : 690-699

Documento que não é de Patentes 3: Journal of Cellular

Physiology, 2000, 183, 10-17

Documento que não é de Patentes 4: Nature, 2009, 9; 458 (7239): 732-6

Documento que não é de Patentes 5: Mol Cancer Ther, 2014, 13 (6); 1625-1635

Documento que não é de Patentes 6: Mol Cancer Ther, 2012, 11 (4): 942-951

Documento que não é de Patentes 7: 9o Encontro

Internacional ISSX, p. 108

Documento que não é de Patentes 8: Israel Medicai

Association Journal, 2003, 5, abril, 260-263

Sumário da Invenção

Problema técnico

Um objectivo da presente invenção é proporcionar um novo composto de pirrolopirimidina ou um seu sal com acção inibidora de NAE, um efeito inibidor de crescimento celular e uma actividade inibidora atenuada de anidrase carbónica II. Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma preparação farmacêutica útil para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas com NAE, particularmente tumores, com base na sua acção inibidora de NAE.

Solução ao problema

Os presentes inventores conduziram pesquisas extensas sobre compostos com uma ação inibidora de NAE e descobriram que um novo composto representado pela Fórmula (A) adiante, que é caracterizado por compreender um qrupo vinil eno. um aruoo etinilenn. nm rrrnnn arilpnn nn nm aruno heteroarileno na posição 5 (R3 na Fórmula (A)) do esqueleto de pirrolopirimidina, ou um seu sal, tem uma acção inibidora NAE superior, bem como um efeito inibidor de crescimento celular superior contra linhas celulares tumorais. Os inventores descobriram ainda que o composto ou um seu sal tem actividade inibidora da anidrase carbónica II atenuada. Com estas conclusões, os inventores completaram a presente invenção. em que:

jHK-’SKB'i é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é -0-, -CH2-, ou -CH=; Y é -NH- ou -0-;

Ri é hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um grupo amino; R2 é hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um grupo amino;

Rs é um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo arileno C6-C14 ou um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo constituído por N, S e 0; r4 é uma ligação, um grupo metileno ou um grupo cicloalquilideno C3-C7; R5 é um grupo cicloalquilo C3-C7 saturado que pode ter um ou mais Rô, um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Re, ou um grupo heterociclo-alquilo insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais Rõ; R6 é halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, um grupo carbamoílo, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, um grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6, como substituinte, um grupo amino, um aruDo mono- ou di-(alauil C1-C4)amino que pode ter um ou mais grupo hidroxi ou grupo fenilo como substituinte, um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 ou grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte, um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoilo como substituinte, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo alquilsulfonilo C1-C6, ou um grupo aminossulfonilo, quando dois ou mais Re estão presentes, a pluralidade dos R.6 pode ser igual ou diferente.

Efeitos vantajosos da invenção A presente invenção proporciona um novo composto ou um seu sal representado pela Fórmula (A) anterior. 0 novo composto é útil como um inibidor de NAE.

Foi esclarecido que o composto da presente invenção ou um seu sal tem uma actividade inibidora de NAE superior e inibe o crescimento de células tumorais. Além disso, uma vez que a actividade inibidora de anidrase II carbónica do composto da presente invenção ou um seu sal é atenuada, o efeito da diminuição da concentração plasmática devido à transferência para os glóbulos vermelhos não ocorrerá. Por conseguinte, o composto da presente invenção ou um seu sal é significativamente útil como um agente para prevenir e/ou tratar tumores.

Breve descrição dos desenhos A Fig. 1 mostra os efeitos inibidores do crescimento do composto obtido no Exemplo 1 sobre HCT-116. A Fig. 2 mostra a alteração do peso corporal causada pelo composto obtido no Exemplo 1. A Fig. 3 mostra os efeitos inibidores de crescimento do composto obtido no Exemplo 55 em HCT-116. A Fig. 4 mostra a alteração do peso corporal causada pelo composto obtido no Exemplo 55. A Fig. 5 mostra os efeitos inibidores de crescimento do composto obtido nos Exemplos 122 e 64 em CCRF-CEM. A Fig. 6 mostra a alteração do peso corporal causada pelo composto obtido nos Exemplos 122 e 64.

Descrição das formas de realização

Os grupos na composição representada pela Fórmula (A) são descritos a seguir.

Na Fórmula (A) , o "grupo arileno C6-C14" representado por R3 é um grupo hidrocarboneto aromático bivalente monocíclico ou policíclico com 6 a 14 átomos de carbono. Mais especificamente, exemplos do grupo arileno C6-C14 incluem grupo fenileno, grupo naftileno e grupo tetra-hidronaftileno. Um grupo fenileno ou grupo naftileno é preferível.

Na Fórmula (A), "um grupo heteroarileno monociclico ou biciclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0" representado por R3 é um grupo heteroarileno monociclico ou biciclico possuindo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0. Exemplos incluem grupo tiazolileno, grupo pirazolileno, grupo imidazolileno, grupo tienileno, grupo furileno, grupo pirrolileno, grupo oxazolileno, grupo isoxazolileno, grupo isotiazolileno, grupo tiadiazolileno, grupo triazolileno, grupo tetrazolileno, grupo piridileno, grupo pirazileno, grupo pirimidinileno, grupo piridazi-nileno, grupo indolileno, grupo isoindolileno, grupo inda-zolileno, grupo triazolopiridileno, grupo benzimidazoli-leno, grupo benzoxazolileno, grupo benzotiazolileno, grupo benzotienileno, grupo benzofuranileno, grupo purinileno, grupo quinolileno, grupo isoquinolileno, grupo quinazoli-nileno, grupo quinoxalileno, grupo metilenodioxifenileno, grupo etilenodioxifenileno, grupo di-hidrobenzofuranileno, grupo benzoxazinileno, grupo di-hidrobenzoxazinileno, grupo cromanileno, grupo tiocromanileno, grupo 1,1-dioxitiocro-manileno, grupo di-hidrobenzotienileno e grupo 1,1-dioxi-di-hidrobenzotienileno. Os exemplos preferidos incluem um grupo heteroarileno monociclico com 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo constituído por N, S e 0. Exemplos mais preferidos incluem um grupo heteroarileno monociclico de 5 membros possuindo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0. Exemplos particularmente preferidos incluem grupo tiazolileno, grupo pirazolileno, grupo imidazolileno, grupo tienileno, e grupo oxazolileno.

Na Fórmula (A), o "grupo cicloalquilideno C3-C7" é um grupo alquilideno monociclico saturado com 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos incluem os compostos a seguir.

Grupo ciclopropilideno Grupo ciclobtilideno

Grupo ciclopentilideno

Grupo ciclo-hexilideno

Grupo ciclo-heptilideno

Exemplos preferidos incluem um grupo ciclopropilideno .

Na presente descrição, o "grupo cicloalquilo" re-fere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico monovalente saturado ou insaturado. Salvo especificação em contrário, o termo "cicloalquilo" engloba um cicloalquilo monociclico e um cicloalquilo policíclico tal como cicloalquilo bicíclico ou tricíclico.

Na presente descrição, o "grupo heterociclo-alquilo" refere-se a um grupo heterocíclico monovalente saturado ou não saturado. Salvo indicação em contrário, o termo "heterocicloalquilo" engloba um heterocicloalquilo monociclico e um heterocicloalquilo policiclico tal como heterocicloalquilo biciclico ou triciclico.

Na Fórmula (A), o grupo cicloalquilo saturado C3-C7 do "grupo cicloalquilo C3-C7 saturado que pode ter um ou mais Re" representado por R5 refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico saturado com 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos incluem o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo e o grupo ciclo-heptilo. Exemplos preferidos incluem o grupo ciclo-hexilo.

Na Fórmula (A), o grupo cicloalquilo C6-C10 insa-turado do "grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Re" representado por R5 é um grupo hidrocarboneto insaturado monociclico ou biciclico com 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem grupo fenilo, grupo naftilo, grupo tetra-hidronaftilo e grupo 2,3-di-hidro-indenilo. Exemplos preferidos incluem grupo fenilo, grupo naftilo e grupo 2,3-di-hidroindenilo.

Na Fórmula (A) , exemplos do grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e O do "grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que possui pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir do grupo consistindo de N, S e 0, e que pode ter um ou mais Rõ" representado por R5 incluem grupo hexametilenoimino, grupo imidazolilo, grupo tienilo, grupo furilo, grupo pirrolilo, grupo oxazo-lilo, grupo isooxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotia-zolilo, grupo pirazolilo, grupo triazolilo, grupo tetra-zolilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo indolilo, isoindolilo, grupo indazolilo, grupo metilenodioxifenilo, grupo etilenodioxi-fenilo, grupo benzofuranilo, grupo di-hidrobenzofuranilo, grupo benzimidazolilo, grupo benzo-oxazolilo, grupo benzo-tiazolilo, grupo purinilo, grupo quinolilo, grupo isoquino-lilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilo, grupo 2,3-di-hidro-l,4-ben-zoxazino, grupo 1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-ilo, grupo 2,3-di-hidrobenzotiofen-7-ilo e grupo 1,l-dioxo-2,3-di-hidro-benzotiofen-7-ilo. Os exemplos preferidos incluem um grupo heterocicloalquilo insaturado monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros possuindo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e O. Exemplos mais preferidos incluem grupo tienilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo lH-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilo, grupo 2,3-di-hidro-l,4-benzoxazino, grupo 1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-ilo, grupo 2,3-di-hidro-benzotiofen-7-ilo e grupo 1,l-dioxo-2,3-di-hidro-benzotiofen-7-ilo.

Na Fórmula (A) , exemplos do "halogéneo" representado por Rõ incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Exemplos preferidos incluem flúor e cloro.

Na Fórmula (A) , o grupo alquilo C1-C6 do "grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte" representado por R6 refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e hexilo. 0 metilo é preferível.

Na Fórmula (A) , o grupo alcoxi C1-C6 do "grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais halogéneo, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte" representado por Rô refere-se a um grupo alcoxi linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo isopropoxi, grupo n-butoxi, grupo isobu-toxi e grupo terc-butoxi. 0 grupo metoxi, o grupo etoxi, o grupo n-propoxi e o grupo isopropoxi são preferíveis.

Na Fórmula (A) , o halogéneo do "grupo alcoxi Cl-C6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo de N, S e 0 como substituinte" representado por Rõ refere-se aos halogéneos listados anteriormente, e é de preferência flúor. 0 número de halogéneos substituídos é de 1 a 3, de preferência 2 ou 3.

Na Fórmula (A) , o grupo cicloalquilo C3-C7 saturado do "grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais grupos halogéneo, cicloalquilo C3-C7 saturado ou heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, como substituinte" representado por Rõ refere-se a um grupo cicloalquilo saturado com 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos incluem o grupo ciclopropilo, o grupo ciclobutilo, o grupo ciclopentilo, o grupo ciclo-hexilo e o grupo ciclo-heptilo. 0 grupo ciclopropilo é preferível. 0 número de grupos cicloalquilo saturados substituídos é de preferência 1.

Na Fórmula (A) , o grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 do "grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais halogéneos, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, como substituinte" representado por R6 refere-se ao grupo heterocicloalquilo não saturado descrito anteriormente. Exemplos preferidos incluem um grupo heterocicloalquilo monocíclico insaturado possuindo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0. Exemplos mais preferidos incluem um grupo heterocicloal-mii 1 n mnnnrm cl ieo de 5 ou 6 membros com 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0. Exemplos particularmente preferidos incluem grupo pirazolilo, grupo triazolilo e grupo piridilo. 0 número de grupos heterocicloalquilo não saturados substituídos é de preferência 1.

Na Fórmula (A) , exemplos preferidos do "grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo de N, S e 0, como substituinte" representado por Rô incluem grupo metoxi, grupo difluorometoxi, grupo trifluorometoxi, grupo ciclopropilmetoxi, grupo 3-piridilmetoxi, grupo pirazol-1-ilmetoxi, grupo etoxi, grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, grupo n-propoxi e grupo isopropoxi.

Na Fórmula (A) , exemplos preferidos do "grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílo como substituinte" representado por Rô incluem grupo benziloxi e grupo 3-carbamoil-benziloxi.

Na Fórmula (A) , o grupo mono- ou di-(alquil Cl-C4)amino do grupo "mono- ou di-(alquil C1-C4)amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo como substituinte "representado por R6 refere-se a, entre os grupos alquilo C1-C6 anteriores, um grupo amino monossubstituido ou dissubstituído com um grupo alquilo Cl-C4. Exemplos incluem grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dietilamino, grupo metiletilamino, grupo isopro-pilamino, grupo ciclobutilmetilamino e grupo dimetilamino. De preferência, exemplos incluem grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino e grupo isopropilamino.

Na Fórmula (A) , o grupo "mono- ou di-(alquil Cl-C4) amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo como substituinte" representado por FU é de preferência grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino ou grupo fenilmetilamino (grupo benzilamino).

Na Fórmula (A) , o "grupo alcoxicarbonilo C1-C6" representado por R6 refere-se a um grupo carbonilo substituído com o grupo alcoxi anterior. Os exemplos incluem o grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo 1-metilpropoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo 2-metil-butoxicarbonilo, grupo neopentiloxicarbonilo e pen-tan-2-iloxicarbonilo grupo. 0 grupo metoxicarbonilo é preferível.

Na Fórmula (A) , o "grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0" representado por Rõ refere-se ao grupo heterocicloalquilo não saturado descrito anteriormente, de preferência um grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 ou 6 membros insaturado possuindo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e mais preferencialmente o grupo piridilo.

Na Fórmula (A) , exemplos do grupo heterocicloal-quilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 do "grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou biciclico que possui pelo menos um heteroátomo seleccionado a partir de o grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte" representado por Rô incluem grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo 2-oxo-l-pirroli-dinilo, grupo 4-oxo-l-piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo hexametilenoimino, grupo morfolino, grupo tiomor-folino, grupo 1,1-dioxo-tiomorfolino, homopiperazinilo grupo grupo tetra-hidrofuranilo, grupo tetra-hidropiranilo, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo e grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo. Exemplos preferidos incluem um grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros com 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0. Exemplos mais preferidos incluem grupo azetidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo 2-oxo-l-pirrolidinilo, grupo 4-oxo-l-piperidinilo, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1-dioxo-tiomorfolino, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]no-nan-3-ilo e grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo.

Na Fórmula (A) , o halogéneo do "grupo heteroci-cloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte "representado por R6 refere-se ao halogéneo listado anteriormente, de preferência flúor, cloro, etc., e mais preferivelmente flúor.

Na Fórmula (A), exemplos do grupo alquilo C1-C6 do "grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte" representado por Rõ incluem, entre os grupos alquilo anteriores, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência um grupo metilo.

Na Fórmula (A) , exemplos preferidos do "grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte" representado por R6 incluem grupo azetidinilo, grupo 3-hidroxi azetidin-l-ilo, grupo pirroli-dinilo, grupo 3-fluoropirrolidin-l-ilo, grupo 3-hidroxi-DÍrrolidin-1-ilo, grupo 3-carboxi-l-pirrolidin-l-ilo, grupo piperidinilo, grupo 4-oxo-l-piperidinilo, grupo 3-hidroxi-1-piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo 4-metilpiperazin-1-ilo, grupo 4-oxo-l-piperidinilo, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1-dioxotiomorfolino, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo e grupo 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1]octan-8-ilo.

Na Fórmula (A), o "grupo alguiltio C1-C6" representado por R6 refere-se a um grupo tio tendo o grupo alquilo C1-C6 anterior, de preferência um grupo alquiltio C1-C4, mais preferencialmente um grupo metiltio ou um grupo etiltio.

Na Fórmula (A) , o "grupo alquilsulfonilo C1-C6" representado por Rô refere-se a um grupo sulfonilo tendo o grupo alquilo C1-C6 anterior, de preferência um grupo alquilsulfonilo C1-C4, mais preferencialmente um grupo metilsulfonilo ou um grupo etilo sulfonilo. Y na Fórmula (A) é -NH- ou -0-, de preferência - NH- .

Ri na Fórmula (A) é hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um grupo amino, de preferência hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxi, mais preferencialmente um grupo hidroxi. R2 na Fórmula (A) é hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um grupo amino, de preferência hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxi, mais preferencialmente hidrogénio ou um grupo hidroxi, de um modo particularmente preferido, um grupo hidroxi. R3 na Fórmula (A) é de preferência um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monociclico possuindo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, mais preferencialmente um grupo etinileno. r4 na Fórmula (A) é de preferência uma ligação. R5 na Fórmula (A) é de preferência um grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que pode ter um ou mais Re, um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais R6.

Mais preferencialmente, Rs é um grupo fenilo ou um grupo naftilo que pode ser substituído com um ou mais r6, ou um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais R6.

Mais preferencialmente, Rs é um grupo heteroci-cloalauilo insaturado ou um grupo fenilo que pode ser substituído com um ou mais R6, particularmente de preferência um grupo fenilo, grupo tienilo, grupo piridilo, grupo pirazilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo lH-pirazolo[4,3 —b]piridin-5-ilo, grupo 2,3-di-hidro-l,4- benzoxazino, grupo 1, l-dioxo-3, 4-di-hidro-2H-tiocromen-8-ilo, grupo 2,3-di-hidro-benzotiofen-7-ilo ou grupo 1,1-dioxo-2,3-di-hidro-benzotiofen-7-ilo que pode ser substituído com um ou mais Rõ.

Quando R5 é um grupo heterocicloalquilo não saturado, Rs é de preferência um grupo 2,3-di-hidro-l,4-benzoxazinilo, um grupo 3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-ilo, um grupo 2,3-di-hidro-benzotiofen-7-ilo ou semelhantes, mais preferencialmente um grupo 2,3-di-hidro-l,4-benzoxazinilo. Os grupos heterocicloalquilo não saturados listados anteriormente podem ser substituídos com um ou mais R6.

Quando Rs tem Rô, o número de R6 é, por exemplo, 1 a 5, de preferência 1 a 3.

Quando Rs tem um ou mais Rô, Rô é um de: (i — 1) halogéneo, (i-2) grupo hidroxi, (i-3) grupo ciano, (i — 4) grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, (i — 5) grupo carbamoílo, (i — 6) grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (i — 7) grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico não saturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, (i-8) grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais halogéneo, grupo hidroxi, grupo carbo-xilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte, (i-9) grupo amino, (i — 10) grupo mono- ou di-(alquil C1-C4)amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo como substituinte, (i — 11) grupo alcoxi Cl-6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte, (i — 12) grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílo como substituinte, (i — 13) grupo alquiltio C1-C6, (i — 14) grupo alquilsulfonilo C1-C6, (i — 15) grupo aminossulfonilo .

Quando Rs tem um ou mais Rõ, R6 na Fórmula (A) é mais preferencialmente um dos seguintes: (ii — 1) halogéneo, (ii-2) aruDO hidroxi. (ii-3) grupo ciano, (ii-4) grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, (ii-5) grupo carbamoílo, (ii — 6) grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (ii-7) grupo heterocicloalquilo monociclico insaturado de 5 ou 6 membros possuindo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, (ii-8) grupo heterocicloalquilo saturado monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros que tem 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte, (ii-9) grupo amino, (ii-10) grupo mono- ou di-(alquil C1-C4)amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo, como substituinte, (ii-11) grupo alcoxi Cl-6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e O como substituinte, (ii-12) grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílo como substituinte, (ii-13) grupo alquiltio C1-C4, (ii-14) grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou (ii-15) grupo aminossulfonilo.

Quando Rs tem um ou mais R6, Rõ na Fórmula (A) é mais preferencialmente um dos seguintes: (iii-1) flúor, cloro, (iii-2) grupo hidroxi, (iii-3) grupo ciano, (iii-4) grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, (iii-5) grupo carbamoilo, (iii-6) grupo alcoxicarbonilo C1-C6, (iii-7) grupo piridinilo, (iii-8) grupo azetidinilo, grupo hidroxiazetidinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo dióxido de tiomorfolinilo, grupo metilpiperazinilo, grupo hidroxipiperidinilo, grupo oxopiperidinilo, grupo piperidinilo, grupo hi-droxi-pirrolidinilo, grupo oxopirrolidinilo, grupo pir-rolidinilo, grupo carboxilpirrolidinilo, grupo fluoro-pirrolidinilo, grupo morfolinilo, grupo 9-oxa-3-azabi-ciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, grupo 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1]octan-8-ilo, (iii-9) grupo amino, (iii-10) grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetil-amino, grupo fenilmetilamino, (iii-11) grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 ou grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substi-tuinte, (iii-12) grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílo como substituinte, (iii-13) grupo alquiltio C1-C4, (iii-14) grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou (iii-15) grupo aminossulfonilo.

Quando Rs tem um ou mais Rô, Ré na Fórmula (A) é mais preferencialmente um dos seguintes: (iv-1) flúor, cloro, (iv-2) grupo hidroxi, (iv-3) grupo ciano, (iv-4) grupo metilo, (iv-7) grupo 3-fluoro-pirrolidinilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo 3-hidroxiazetidinilo, grupo azetidinilo, (iv-9) grupo amino, (iv-10) grupo metilamino, (iv-11) grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais grupos halogéneo ou cicloalquilo C3-C7 saturado como substituinte, ou (iv-13) grupo alquiltio C1-C4.

Quando Rs tem um ou mais Rô, Rõ na Fórmula (A) é mais preferencialmente um dos seguintes: (v-1) flúor, (v-4) grupo metilo, (v-7) grupo heterocicloalquilo saturado selecionado a partir do grupo que consiste em 3-fluoro-pirrolidinilo, 3-hidroxi azetidinilo e azetidinilo, (v-9) grupo amino, (v-10) grupo metilamino, (v-11) grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais grupos ciclopropilo, ou (v-13) grupo alquiltio C1-C4.

Quando dois ou mais Rô estão presentes, a pluralidade dos R6 pode ser igual ou diferente. 0 composto representado pela Fórmula (A) é de preferência um composto com elevada actividade inibidora enzimática contra NAE que geralmente pode ser testada por um método conhecido, mais preferencialmente, um composto tal que a concentração (CI50) do composto pelo qual 50% da enzima pode ser inibida é de 0,03 μΜ ou menos, ainda mais preferencialmente um composto possuindo uma CI50 de 0,01 μΜ ou menos, de um modo particularmente preferido um composto possuindo uma CI50 de 0,003 μΜ ou menos. O composto representado pela Fórmula (A) é de preferência um composto com actividade inibidora de crescimento tumoral elevada que pode ser testada geralmente por um método conhecido, mais preferencialmente, um composto tal que a concentração (CI50) do composto pelo qual 50% do crescimento do tumor podem ser inibidos é de 0,01 μΜ ou menos, de um modo particularmente preferido, um composto possuindo uma CI50 de 0,003 μΜ ou menos. O composto representado pela Fórmula (A) é de preferência um composto possuindo uma actividade inibidora enzimática fraca contra a anidrase carbónica II, e a referida actividade pode geralmente ser testada por um método conhecido. Mais preferencialmente, o composto representado pela Fórmula (A) é tal que a concentração (CI50) do composto pelo qual 50% da enzima é inibida é de 0,03 μΜ ou mais, ainda mais preferencialmente um composto possuindo uma CI50 de 0,1 μΜ ou mais, ainda mais preferencialmente um composto possuindo uma CI50 de 0,3 μΜ ou mais, e particularmente de preferência um composto que possui CI50 de 1,0 μΜ ou mais.

Outros exemplos preferidos do composto da presente invenção incluem um composto em que na Fórmula (A) , Ri é hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxi; R2 é hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxi; e R3 é um grupo etinileno ou um grupo heteroarileno monociclico ou biciclico com 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, ou um seu sal.

Outros exemplos preferidos do composto da presente invenção incluem um composto em que na Fórmula (A) , Ri é um grupo hidroxi; R? é hidrogénio ou um grupo hidroxi; r.3 é um grupo etinileno ou um grupo heteroarileno mono-cíclico possuindo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0; R5 é um grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que pode ter um ou mais Rõ; um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Rõ; ou um grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ser substituído com um ou mais Rô;

Re é halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo ciano um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, um grupo carbamoílo um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico com pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, um grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte, um grupo amino um grupo mono- ou di- (alquil C1-C4) amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo, um aruDO alcoxi Cl-6 que pode ter, como substituinte, um ou mais dos grupos halogéneo, cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insa-turado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S, e 0 como subs-tituinte", um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoilo como substituinte, um grupo alquiltio C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou um grupo aminossulfonilo (quando dois ou mais Rô estão presentes, a pluralidade dos Rõ pode ser igual ou diferente), ou um seu sal.

Outros exemplos preferidos do composto da presente invenção incluem um composto em que, na Fórmula (A) , Ri é um grupo hidroxi; R2 é hidrogénio ou um grupo hidroxi; R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico possuindo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0; R5 é um grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que pode ter um ou mais R6; um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Rô; ou um grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Rô; Rô é flúor, cloro, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, um grupo carbamoílo, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo piridinilo, um grupo heterocicloalquilo saturado selecionado a partir do grupo que consiste em grupo azetidinilo, grupo hidroxi-azetidinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo dioxidotiomorfo-linilo, grupo metilpiperazinilo, grupo hidroxipiperidinilo, grupo oxopiperidinilo, grupo piperidinilo, grupo hidroxi-pirrolidinilo, grupo oxopirrolidinilo, grupo pirrolidinilo, grupo carboxilpirrolidinilo, grupo fluoropirrolidinilo e grupo morfolinilo, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino, grupo fenilmetilamino, 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ilo, um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de entre halogéneo, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 ou grupo heterocicloalquilo insaturado monociclico ou biciclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0, como um grupo substituinte, um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílo como substituinte, um grupo alquiltio C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou um grupo aminossulfonilo (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade dos R.6 pode ser igual ou diferente), ou um seu sal.

Outros exemplos preferidos do composto da presente invenção incluem um composto em que na Fórmula (A) ,

Ri é um grupo hidroxi; R2 é um grupo hidroxi; R3 é um grupo etinileno; R4 é uma ligação; R5 é um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Rô, ou um grupo heterocicloalquilo insaturado monociclico ou biciclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Rõ; e

Re é flúor, cloro, um grupo hidroxi, um grupo ciano um grupo metilo, um grupo 3-fluoro-pirrolidinilo, um grupo de morfolinilo, um grupo tiomorfolinilo, um grupo 3-hidroxi azetidinilo, um grupo azetidinilo, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais halogéneo, cicloalquilo C3-C7 saturado ou um grupo alquiltio C1-C4 como substituinte (quando dois ou mais Rô estão presentes, a pluralidade dos Re pode ser igual ou diferente), ou um seu sal.

Outros exemplos preferidos do composto da presente invenção incluem um composto em que, na Fórmula (A), Y é -NH-;

Ri é um grupo hidroxi; r.2 é um grupo hidroxi; R3 é um grupo etinileno; R4 é uma ligação; R5 é um grupo fenilo ou um grupo naftilo possuindo um ou mais Rô, ou um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Rô; e Rí é flúor, um grupo metilo, 3-fluoro-pirrolidinilo, 3- hidroxi azetidinilo, azetidinilo, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um grupo ciclopropilo ou um grupo alquiltio C1-C4, (quando dois ou mais Re estão presentes, a pluralidade dos Rõ pode ser igual ou diferente), ou um seu sal.

Especificamente, exemplos preferidos do composto da presente invenção incluem: 4- amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3, 4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il 1 pirrolo[2,3-dlpirimidina; 4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) me-til]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) me-til]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]-pirimidina; 4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-5-il]etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]morfolina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4, 6-difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moil amino ) metil ] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]tiomorfolina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-l-il)fenil] etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-l-il)-2, 6-difluoro-fenil] etinil] - 7-[(1R,2R,3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil)-ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fpni 1 1pfi ηί 1 Ini τ"τη1ηΓ2.3-Η1ηί rimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoro etoxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-mo ilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l, 4-benzoxazina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]- 7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-fluorofenil) etinil]-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 8- [2-[4-amino-7-[(lR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3- [(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-etoxi-fi - f 1 nnrn-fp.n i 1 'iptini 1 loi rrolnr2.1-dlni rimidina; 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)-metil]ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2 — fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(2,6-difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]metilo; e sais destes compostos, ainda preferencialmente, 4-amino-5-[2-(2,β-difluoro fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4, 6-difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-l-il)fe-nil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-l-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil] - 7-[(lR,2R,3S,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]-ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moil ami no) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]- 7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(suIfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 8- [2-[4-amino-7-[(lR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moil ami no) metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil] ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; e sais destes compostos . 0 método para produzir o composto do presente invento é descrito a seguir.

Os compostos da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, através dos métodos de produção a seguir ou os métodos descritos nos Exemplos. No entanto, o método para produzir os compostos da presente invenção não está limitado a estes exemplos de reação.

Método de Produção A

Na fórmula, Z1 e Z2 são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo ciano ou um seu protetor.

Pi é um grupo de proteção de um grupo amino. R3 representa um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo arileno C6-C14 ou um grupo heteroarileno monociclico ou biciclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0. R.4 representa uma ligação simples, um grupo metileno ou um cicloalquilideno C3-C7. R5 é um grupo cicloalquilo C3-C7 saturado que pode ser substituído com um ou mais Rô; um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ser substituído com um ou mais Rô; ou um grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S, 0 e que pode ser substituído com um ou mais Rô. R6 é halogéneo; um grupo hidroxi; um grupo ciano; um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte; um grupo carbamoílo, um grupo alcoxicarbonilo C1-C6; um grupo cicloalquilo C4-C7 insaturado que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo hidroxi, grupo alquilo C1-C4 ou grupo carbamoílo como substituinte; um grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0; um grupo heterocicloalquilo saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo hidroxi, grupo oxo, grupo carboxilo, grupo dióxido ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte; um grupo amino; um grupo mono- ou di-(alquil Cl-C4)amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo como substituinte; um grupo alcoxi C1-C6 possuindo um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 ou grupo heterocicloalquilo insaturado monociclico ou biciclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte; um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoilo como substituinte; um grupo alquiltio C1-C4; um grupo alquilsulfonilo C1-C4; ou um grupo aminossulfonilo. quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade dos R.6 pode ser igual ou diferente.

representa -0-, -CH2- ou =CH.

Passo 1

Este passo produz o Composto (2) utilizando um composto representado pela Fórmula (1) (nesta descrição, o composto representado pela Fórmula (1) pode ser simplesmente referido como Composto (1); de modo semelhante, os compostos representados pelas Fórmulas 2 a 30 podem ser simplesmente referidos como Compostos (2) a (30) ) como matéria-prima, através de uma reação de Mitsunobu usando um nucleófilo de azoto e uma reação de desproteção subsequente.

No composto (1), quando Z1 e/ou Z2 representa um protetor de um grupo hidroxi, exemplos do protetor incluem grupo dimetilacetal, grupo benzilidenoacetal, grupo benzoilo e grupo terc-butildimetilsililoxi. Z1 e Z2 pode formar a estrutura a seguir, ou semelhante,

(em que Ra são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, ciclo-hexilo ou ciclo-pentilo) juntamente com os átomos de carbono ligados a ele. Exemplos de nucleófilos azotados incluem ftalimida. Quando a ftalimida é utilizada como um nucleófilo azotado, a quantidade de ftalimida utilizada é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole do Composto (1). A reação de Mitsunobu pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como, por exemplo, o método descrito em Synthesis, p. 1 (1981); ou um método semelhante.

Exemplos de ésteres de ácidos azodicarboxílicos utilizados para a reação de Mitsunobu incluem azodicarbo-xilato de dietilo e azodicarboxilato de di-isopropilo. Um tal éster de ácido azodicarboxilico pode ser utilizado numa quantidade de 1 a 10 moles, e de preferência de 1 a 5 moles, por mole do Composto (1).

Exemplos de compostos fosfina utilizados na reação de Mitsunobu incluem trifenilfosfina e tributil-fosfina, e a quantidade de composto fosfina utilizada é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole de Composto (1).

Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N, N-dimetilfor-mamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e N-metil-pirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C. A remoção do grupo protetor de um nucleófilo de azoto pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método semelhante. A remoção do σπιηο ftalimida node ser realizeds utilizando um intermediário ftalimida isolado ou utilizando diretamente a solução de reação de Mitsunobu, com hidra-zina, hidroxilamina, metilamina, etilamina, n-butilamina, etc., como um reagente de desproteção. A quantidade do reagente de desproteção é tipicamente uma quantidade molar de equimolar a excessiva por mole do Composto (1).

Exemplos do solvente incluem solventes álcool (etanol, metanol, etc.), acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxa-no, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. 0 tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 2

Este passo produz o Composto (3) fazendo reagir um reagente de introdução de sulfamoilo com o Composto (2). O reagente de introdução de sulfamoilo pode ser obtido a partir de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido utilizando, por exemplo, cloreto de sulfamoilo, l-aza-4-azoniabiciclo-[2.2.2]octano-4-ilsulfonilo(terc-butoxicarbonil)azanida ou semelhante. A quantidade de reagente de introdução de sulfamoílo utilizada é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole de Composto (2).

Exemplos do grupo protetor de um grupo amino incluem grupo alquilo C1-C6, grupo terc-butoxicarbonilo, grupo benziloxicarbonilo, grupo acetilo e grupo propionilo.

Exemplos de bases incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, imidazole e DBU. Quando se usa uma base, a quantidade da base é geralmente 1 a 30 moles, de preferência 1 a 10 moles, por mole de Composto (2) .

Exemplos do solvente incluem acetonitrilo, diclo-rometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxieta-no, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dime-tilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0°C à temperatura de ebulição do solvente, e de preferência de 0°C a 100°C.

Passo 3

Utilizando o Composto (3) como matéria-prima, este passo produz Composto (4) através de uma reação de acoplamento (acoplamento de Sonogashira, acoplamento de

Cn f7n l·· 1 _TOT Ί T 75 Π ^ /~\ -|- /— \ T <—ι -I- /~\ -v-~n —, /-ι /-ι /~v ν~\ /~\ /-] /~\ /~i /~\ i/- -! através de múltiplos passos, conforme necessário, e pode ser combinado adequadamente com uma reação de proteção, uma reação de desproteção.

Por exemplo, entre vários compostos (4), um composto em que R3 tem um qrupo alcinileno pode ser obtido através de uma reação de acoplamento (Sonoqashira), utilizando o Composto (3) e um composto: H-C=c-R4-Rs (em que R4 e R5 são como definidos anteriormente) .

Neste caso, o composto: H-C=c-R4-R5 (em que R4 e R5 são como definidos anteriormente) pode ser obtido a partir de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. A quantidade deste composto é de 1 a 10 mole, de preferência 1 a 3 mole, por mole de Composto (3).

Este passo pode geralmente ser realizado por um método conhecido, por exemplo, o método descrito em Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007) . Por exemplo, este passo pode ser realizado na presença de um catalisador de metal de transição e uma base num solvente que não afete negativamente a reação.

Exemplos de catalisador de metal de transição utilizáveis neste passo incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoaceto- n 2 \ ^ ί y~\ T3 Ί ·~ι /-1 -1 r\ s~\ m v~\ 1 /¾ v /~\ /-1/¾ /-1-1,-11^-^/¾-)-.¾ /-1/¾ 1 1 I _V~\ -1 c ( r\ ί -F /¾ -τί ί 1 Ϊλο- fino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano, etc.)· Quando necessário, é adicionado um ligando (e.g., trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.) e é utilizado um reagente de cobre (e.g., iodeto de cobre, acetato de cobre, etc.) como um cocatalisador. A quantidade de catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo de catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição utilizado é geralmente de 0,0001 a 1 mole, de preferência de 0,01 a 0,5 moles, por mole de Composto (4). A quantidade do ligando utilizado é geralmente de 0,0001 a 4 moles, de preferência de 0,01 a 2 moles, por mole de Composto (4). A quantidade do cocatalizador utilizado é geralmente de 0,0001 a 4 moles, de preferência 0,001 a 2 moles, por mole de Composto (4).

Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação anterior, conforme necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dime-tilaminopiridina, tert-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexame-tildisilazida de litio, hexametildisilazida de sódio, hexa-metildisilazida de potássio ou butil-lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. Entre estes, são preferíveis bases orgânicas tais como trietilamina e di-isopropiletil-amina. A quantidade da base utilizada é geralmente de 0,1 a 50 moles, e de preferência de 1 a 20 moles, por mole de Composto (4). O solvente da reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser utilizado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (e.g., benzeno, tolueno e xileno), nitrilos (e.g., acetonitrilo), éteres (e.g., dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), álcoois (e.g., metanol, etanol, etc.), solventes polares apróticos (e.g., dimetil-formamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.), água e suas misturas. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0 a 150°C.

Além disso, este passo também pode ser realizado através de acoplamento de Suzuki-Miyaura utilizando o Composto (3) e um composto de boro orgânico (composto de ácido bórico, éster de ácido bórico, etc.) possuindo um substituinte -R3-R4-R5 (em que R3, R4e R5 são como definidos anteriormente).

Neste método, o composto de boro orgânico pode ser obtido a partir de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. A quantidade do composto de boro orgânico utilizado é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 3 moles, por mole de Composto (3).

Neste método, o acoplamento de Suzuki-Miyaura pode geralmente ser realizado por um método conhecido, tal como o método descrito em Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457 (1995); ou um método semelhante.

Exemplos de catalisador de reação utilizado para o acoplamento de Suzuki-Miyaura incluem tetraquistrifenil-fosfina-paládio(0), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfi-no) ferroceno-paládio(II)-diclorometano. A quantidade do catalisador de reação utilizado depende do tipo de catalisador. A quantidade do catalisador utilizado é geralmente de 0, 0001 a 1 mole, de preferência 0,01 a 0,5 moles, por mole de Composto (3) .

Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (e.g., benzeno, tolueno e xileno) , nitrilos (e.g., acetoni-trilo) , éteres (e.g., dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), álcoois (e.g., metanol, etanol, etc.), solventes polares apróticos (e.g., dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc.) e água. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 4

Este passo produz o Composto (5) desprotegendo o grupo amino protegido do Composto (4). A desproteção geralmente pode ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons (1981); ou urn método semelhante. Um exemplo do grupo protetor é o terc-butiloxicarbonilo. Quando é utilizado um grupo terc-butil-oxicarbonilo como grupo protetor, a desproteção é preferencialmente realizada sob condições ácidas. Exemplos de ácidos que podem ser utilizados incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido tósico e semelhantes. A quantidade do ácido utilizado é de preferência 1 a 100 moles por mole de Composto (4).

Qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser utilizado para a reação. Os exemplos do solvente incluem álcoois (e.g., metanol), hidrocarbonetos (e.g., benzeno, tolueno e xileno) , hidrocarbonetos haloge-nados (e.g., cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, etc.), nitrilos (e.g., acetonitrilo) , éteres (e.g., dimetoxietano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes polares apróticos (e.g., N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, etc.) e suas misturas. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 a 120°C, de preferência 0 a 90°C. O Composto (1) usado como matéria-prima no Método de Produção A pode ser obtido a partir de fornecedores comerciais ou pode ser produzido através de um método conhecido. Por exemplo, Composto (7) em que Z1 e Z2 na Fórmula 1 representam um protetor especifico de um grupo hidroxi podem ser produzidos através do Método de Produção B a seguir.

Método de Produção B

em que Ra são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogénio, metilo, etilo, fenilo, ciclo-hexilo ou ciclo-pentilo.

Passo 5

Este passo produz o Composto (7) através de proteção de dois grupos hidroxi entre os grupos hidroxi do Composto (6). Exemplos do reagente de proteção incluem dialcoxi-alcano e semelhantes. A quantidade do reagente de protecção utilizado é de 1 a 100 moles, de preferência 1 a 10 moles, por mole do Composto (6). A proteção geralmente pode ser realizada por um método conhecido, como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons (1981); ou um método semelhante.

Exemplos do catalisador de reação incluem ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, p-toluenossul-fonatos de piridinio, ácido perclórico e ácido sulfúrico. Quando é utilizado um catalisador de reação, a quantidade do catalisador de reação depende do tipo do catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de reação é geralmente de 0, 0001 a 1 mole, de preferência 0,01 a 0,5 moles, por mole de Composto (6).

Exemplos do solvente incluem acetonitrilo, diclo-rometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Além disso, Composto (15) em que Z1 e Z2 na Fórmula 1 representam um protetor especifico de um grupo hidroxi podem ser produzidos através do Método de Produção C a seguir.

Método de Produção C

em que P2 é um grupo protetor de um grupo hidroxi. Ra é como definido anteriormente.

Passo 6

Este passo produz o Composto (9) através de protegeção de dois grupos hidroxi entre os grupos hidroxi do Composto (8). A reação de proteção pode ser realizada da mesma maneira que no Passo 5.

Passo 7

Este passo produz uma mistura de isómeros do

Composto (10), que é um composto pirrolopirimidina, fazendo reagir uma mistura de isómeros do Composto (9) e 2-(4,6-dicloro-pirimidin-5-il)acetaldeído na presença de uma base. A quantidade de 2-(4,6-dicloro-pirimidin-5-il)-acetaldeído é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 3 moles, por mole do Composto (9). A reação pode geralmente ser realizada por um método conhecido, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Letters, 26 (16), 2001-2 (1985).

Exemplos de bases incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina e DBU. Quando se utiliza uma base, a quantidade da base é geralmente 1 a 100 moles, de preferência 1 a 20 moles, por mole de Composto (9).

Exemplos do solvente incluem etanol, 2-propanol, 2-butanol, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxi-etao, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. 0 tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 8

Este passo converte a mistura de isómeros do Composto (10) em Composto (11) que consiste em apenas um dos isómeros, na presença de um catalisador ácido.

Exemplos de ácidos incluem ácido p-toluenossul-fónico, ácido metanossulfónico, p-toluenossulfonato de piridinio, ácido perclórico e ácido sulfúrico. A quantidade do ácido é geralmente de 0,001 a 10 moles, de preferência 0,01 a 2 moles, por mole de Composto (10).

Exemplos do solvente incluem acetona, 2-butanona, acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofura-no, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetil-formamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 1 a 48 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 9

Este passo protege o grupo hidroxi do Composto (11) utilizando o Composto P2-CI (em que P2 é um grupo de proteção de um grupo hidroxi). A reação node geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons (1981); ou um método semelhante. 0 grupo protetor de um grupo hidroxi representado por P2 no composto P2-CI não é particularmente limitado na medida em que tem uma função de proteção. Exemplos incluem grupos alquilo inferior tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo e terc-butilo; grupos alquilsililo inferior tais como trimetilsililo e terc-butildimetilsililo; grupos alco-ximetilo inferior tais como metoximetilo e 2-metoxietoxi-metilo; tetra-hidropiranilo; trimetilsililetoximetilo; grupos aralquilo tais como benzilo, p-metoxibenzilo, 2,3-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo e tritilo; e grupos acilo tais como formilo, acetilo e trifluo-roacetilo. Em particular, os metilo, metoximetilo, tetra-hidropiranilo, trimetilsililetoximetilo, terc-butildimetilsililo e acetilo são preferidos. 0 composto pode ser obtido a partir de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. A quantidade do composto é de 1 a 20 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole de Composto (11) .

Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina e DBU. A quantidade da base é geralmente 1 a 20 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole do Composto (11).

Exemplos do solvente incluem acetonitrilo, diclo-rometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxi-etano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. 0 tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 10

Este passo produz o Composto (13) fazendo reagir o Composto (12) com iodossuccinimida, introduzindo assim um átomo de iodo. A iodação pode ser realizada de acordo com o método divulgado na publicação internacional W02006/102079, ou um método semelhante. A quantidade de iodossuccinimida é de 1 a 20 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole de

Composto (12).

Exemplos do solvente incluem acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidin- 2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 11

Este passo produz o Composto (14) por desproteção do grupo hidroxi protegido do Composto (13). A desproteção geralmente pode ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons (1981); ou um método semelhante.

Quando é utilizado um grupo terc-butildimetil-sililo como um grupo protetor, utiliza-se fluoreto de tetrabutilamónio, por exemplo, como reagente de desproteção. A quantidade do reagente é de preferência de 1 a 10 moles, por mole de Composto (13).

Qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser utilizado para a reação. Exemplos do solvente incluem éteres (e.g., 1,2-dimetoxietano, tetra- hidrofurano, etc.), solventes polares apróticos (e.g., N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametilfosforilami-da) , e suas misturas. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 a 80°C, de preferência de 0 a 50°C.

Passo 12

Este passo produz o Composto (15) fazendo reagir o Composto (14) com amoníaco ou um seu sal. A quantidade de amoníaco ou um seu sal usado neste passo é tipicamente uma quantidade molar de equimolar a excessiva por mole de Composto (14). 0 solvente da reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afete negativamente a reação pode ser utilizado. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, álcool tert-butílico, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido e suas misturas. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 200°C, de preferência da temperatura ambiente a 150°C. 0 tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 7 dias, de preferência 30 minutos a 72 horas.

Método de Produção D

Além disso, o Composto (19), que é um composto em que Z1 na Fórmula 1 é um grupo hidroxi, Z2 é hidrogénio, e X é CH2, podem ser produzidos através do Método de Produção D a seguir.

Passo 13

Este passo faz reagir o Composto (16) com 2-(4,6-dicloro-pirimidin-5-il)acetaldeído. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira que no Passo 7.

Passo 14

Este passo faz reagir o produto de reação obtido no Passo 13 com iodosuccinimida, introduzindo assim um átomo de iodo. Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 10.

Passo 15

Esta passo produz o Composto (19) fazendo reagir o produto da reação obtido no Passo 14 com amoníaco ou um seu sal. Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 12.

Composto (20)

Além disso, o Composto (20), que é um composto em que Z1 na Fórmula 1 é um grupo hidroxi, Z2 é hidrogénio, e X é 0, é um composto conhecido publicamente.

Método de Produção E

Além disso, entre os compostos da presente invenção, o Composto (27) em que Ri e R2 são grupos hidroxi e

é =CH- pode ser produzido através do Método de Produção E a seguir. (21) composto conhecido

em que R3, R4e R5 são como definidos anteriormente.

Passo 16

Este passo produz o Composto (22) por redução do grupo carboxilo do Composto (21). Este passo é realizado na presença de um agente redutor. Neste passo, a quantidade do agente redutor é de 1 a 20 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole de Composto (21). Exemplos do agente redutor incluem boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio, reagente de borano (e.g., diborano) e hidreto de di-isobutilalumínio.

Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, éter dietílico, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano e tolueno. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 17

Este passo produz o Composto (23) através de uma reação de Mitsunobu utilizando o Composto (22) como matéria-prima e 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um agente nucleofílico.

Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 1.

Passo 18

Este passo produz o Composto (24) fazendo reagir o Composto (23) com amoníaco ou um seu sal. Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 12.

Passo 19

Esta passo produz o Composto (25) por desproteção do grupo hidroxi protegido do Composto (24) . Esta reação pode ser realizada da mesma maneira que no Passo 11.

Passo 20

Este passo produz o Composto (26) através de uma reação de Mitsunobu utilizando o Composto (25) como matéria-prima e carbamato de terc-butilsulfamoílo como um agente nucleofílico.

Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 1.

Passo 21

Este passo produz o Composto (27) utilizando o Composto (26) como matéria-prima, desprotegendo o grupo amino protegido após uma reação de acoplamento (acoplamento Sonogashira, acoplamento Suzuki-Miyaura, etc.). Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 3 e no Passo 4.

Método de Produção F

Além disso, entre os compostos da presente invenção, o Composto (29) em que Ri e R2 são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo ciano ou um seu protetor pode ser produzido através do Método de Produção F a seguir.

em que X, R3, R4, Rs, Z1e Z2 são como definidos anteriormente.

Passo 22

Este passo produz o Composto (28) através de uma reação de acoplamento (acoplamento de Sonogashira, acoplamento Suzuki-Miyaura, etc.) utilizando o Composto (1) como matéria-prima. Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 3.

Passo 23

Este passo produz o Composto (29) fazendo reagir o Composto (28) com um reagente de introdução de sulfamoilo.

Esta reação pode ser realizada do mesmo modo que no Passo 2. Este passo pode ser realizado através de múltiplos passos, conforme necessário, e pode ser combinado adequadamente com uma reação de desproteção.

Método de Produção G

Além disso, entre os compostos da presente invenção, o Composto (32) pode ser produzido através do Método de Produção G a seguir.

em que PI, Zxe Z2 são como definidos anteriormente.

Rb é o mesmo que Re anterior. Rc representa um grupo alquilo substituído ou não substituído.

Passo 24

Este passo produz o Composto (31) por oxidação do Composto (30) . Este passo é realizado na presença de um oxidante. A quantidade de oxidante utilizada neste passo é de 1 a 20 moles, de preferência 1 a 5 moles, por mole de Composto (30). Exemplos do oxidante incluem oxone, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogénio e permanganato de potássio.

Exemplos do solvente incluem água, acetona, 2-butanona, acetonitrilo, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetami-da, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou numa mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, de preferência de 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência 0°C a 100°C.

Passo 25

Este passo produz o Composto (32) por desproteção do grupo amino protegido do Composto (31). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira que no Passo 4.

Os compostos assim obtidos através dos Métodos de Produção A a G podem ser submetidos ao passo subsequente após ou sem isolamento e purificação por meio de separação e purificação conhecidos, tais como concentração, concentração sob vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia.

Quando o composto da presente invenção possui isómeros tais como isómeros óticos, estereoisómeros, regioisómeros e isómeros rotacionais, qualquer dos isómeros e suas misturas está incluído no âmbito do composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto tem isómeros óticos, o isómero ótico separado a partir de uma mistura racémica também está incluído no âmbito do composto da presente invenção. Cada um desses isómeros pode ser obtido como um composto único por meios conhecidos de síntese e separação (e.g., concentração, extração de solvente, cromatografia em coluna, recristalização, etc.). 0 composto da presente invenção pode ser isolado e purificado por meios habituais de isolamento e purificação. Exemplos de tais meios incluem extração com solvente, recristalização, cromatografia preparativa líquida de alta resolução em fase reversa, cromatografia em coluna, cromatografia preparativa em camada fina e semelhantes. 0 composto ou um seu sal da presente invenção pode estar na forma de cristais. Os cristais simples e as misturas polimórficas estão incluídos no âmbito do composto ou um seu sal da presente invenção. Tais cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método de cristalização conhecido per se na técnica. 0 composto ou um seu sal da presente invenção pode ser um solvato (e.g., um hidrato) ou um não solvato. Qualquer uma destas formas está incluída no âmbito do composto ou um seu sal da presente invenção. Os compostos marcados com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I) também estão incluídos no âmbito do composto ou um seu sal da presente invenção.

Um pró-fármaco do composto da presente invenção ou de um seu sal refere-se a um composto que pode ser convertido no composto ou um seu sal da presente invenção através de uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou semelhante, em condições fisiológicas in vivo, i.e., um composto que pode ser convertido no composto ou um seu sal da presente invenção por oxidação enzimática, redução, hidrólise ou semelhante; ou um composto que pode ser convertido no composto ou um seu sal da presente invenção por hidrólise com ácido gástrico ou semelhante. Além disso, o pró-fármaco do composto ou um seu sal da presente invenção pode ser composto que pode ser convertido no composto ou um seu sal da presente invenção em condições fisiológicas, tais como as descritas em "Iyakuhin no Kaihatsu [Development of Pharmaceuticals]", Vol. 7, Molecular Design,, publicado em 1990 por Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198. O sal do composto da presente invenção refere-se a um sal comum utilizado no campo da química orgânica. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de base ao grupo carboxilo quando o composto possui um grupo carboxilo e sais de adição de ácido a um grupo amino ou heterociclo-alquilo básico quando o composto possui um grupo hetero-cicloalquilo amino ou básico.

Exemplos de sais de adição de bases incluem sais de metais alcalinos tais como sais de sódio e sais de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio e sais de magnésio; sais de amónio; e sais de amina orgânicos tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína e sais de N,N'-dibenziletilenodiamina.

Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos e percloratos; sais de ácidos orgânicos tais como acetatos, formatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, citratos, ascorbatos e trifluoroacetatos; e sulfonatos tais como metanossulfonatos, isetionatos, benzenossulfonatos e p-toluenossulfonatos. Os cloridratos são preferíveis. 0 composto ou um seu sal da presente invenção tem uma actividade inibidora de NAE superior e é útil como agente antitumoral. 0 tipo de tumor maligno a ser tratado pelo composto ou um seu sal da presente invenção não é particularmente limitado. Exemplos de tumores malignos incluem cancros epiteliais (e.g., cancros do sistema respiratório, cancros do sistema digestivo, cancros do sistema reprodutivo, cancros do sistema secretor e semelhantes), sarcomas, tumores hematopoiéticos, tumores do sistema nervoso central e tumores dos nervos periféricos.

Exemplos preferidos incluem cancro epitelial, sarcomas e tumores hematopoiéticos. Exemplos mais preferidos incluem cancros do sistema digestivo, sarcomas e tumores hematopoiéticos. Além disso, o órgão a partir do qual o tumor é desenvolvido não é particularmente limitado. Os exemplos incluem cancro da cabeça e pescoço, cancro do esófago, cancro gástrico, cancro do cólon, cancro do reto, cancro do figado, cancro da vesícula biliar, colangio-carcinoma, cancro do tronco biliar, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do ovário, cancro do colo do útero, cancro do endométrio, cancro renal cancro da bexiga, cancro de próstata, tumor testicular, osteossarcoma, sarcoma de tecidos moles, mieloma múltiplo, cancro da pele, tumor cerebral e mesotelioma. De preferência, o cancro alvo é cancro do cólon, cancro do reto, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da próstata, cancro da mama, osteossarcoma, sarcoma de tecidos moles ou cancro dea pele.

Além disso, exemplos de tumores hematopoiéticos incluem tumores de medula óssea (e.g., leucemia linfo-cítica, leucemia mielogênica, leucemia aguda, leucemia crónica e semelhantes) e tumores linfóides.

Exemplos de tumores da medula óssea incluem neoplasia mieloproliferativa (MPN), leucemia mielóide aguda (LMA), neoplasia precursora relacionada, leucemia linfo-cítica aguda, leucemia mielóide crónica (LMC) e síndrome mielodisplásica (MDS). Exemplos preferenciais incluem leucemia aguda. Exemplos particularmente preferidos incluem leucemia mielóide aguda.

Exemplos de tumores linfoides incluem tumor precursor linfoide, tumor das células B maduras, tumor das células T maduras e tumor das células NK e linfoma de Hodgkin. Exemplos preferidos incluem tumores linfoides precursores, tumor das células B maduras, tumor das células T maduras e tumor das células NK. Os tumores linfoides que não são considerados linfoma de Hodgkin podem ser referidos coletivamente como linfoma não Hodgkin.

Exemplos de tumores linfoides precursores incluem leucemia/linfoma linfoblástico B, leucemia/linforna linfo-blástico T (ALL), linfoma das células NK blásticas e linfoma blástico semelhante. A leucemia/linforna linfoblás-tico-T é preferível.

Exemplos de tumor das células B maduras incluem leucemia linfocítica crónica/linforna linfocítico pequeno (CLL/SLL), leucemia prolinfocítica das células B (B-PLL), linfoma de zona marginal esplénica (SMZL), leucemia das células pilosas (HCL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), tumor das células plasmáticas, linfoma MALT, linfoma folicular, linfoma das células do manto (MCL), linfoma das células B (linfoma difuso das células B grandes (DLBCL) e linfoma de Burkitt). 0 tumor das células plasmáticas e o linfoma das células B são preferíveis.

Exemplos preferenciais de tumor das células plasmáticas incluem mieloma múltiplo.

Exemplos de tumor das células T maduras e tumor das células NK incluem leucemia prolinfocítics das células T (T-PLL) , leucemia/linfoma das células NK agressivo, leucemia/linfoma de células T no adulto e linfoma periférico das células T não especificado de outra forma (PTCL-NOS) .

Exemplos de linfoma de Hodgkin incluem linfoma de Hodgkin predominante dos linfócitos nodulares, linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin de esclerose nodular clássico e linfoma de Hodgkin de celularidade mista. A classificação FAB tem sido conhecida até agora para utilização no diagnóstico e classificação de tumores hematopoiéticos. Nos últimos anos, a classificação da OMS também tem sido utilizada. 0 composto da presente invenção ou um seu sal é útil para os vários tumores hematopoiéticos classificados pela classificação FAB e pela classificação da OMS.

Quando o composto ou um seu sal da presente invenção é utilizado como preparação farmacêutica, pode ser adicionado, se necessário, um veiculo farmacêutico, formando assim uma forma de dosagem adequada de acordo com as finalidades de prevenção e tratamento. Exemplos da forma de dosagem incluem preparações orais, injeções, supositórios, unguentos, emplastros, gotas oculares e semelhantes. Destas, as injeções (injeções intravenosas etc.) são preferíveis. Tais formas de dosagem podem ser formadas por métodos convencionalmente conhecidos dos especialistas na técnica.

Como veículo farmacêutico, vários materiais de veículos orgânicos ou inorgânicos convencionais utilizados como materiais de preparações podem ser misturados como um excipiente, ligante, desintegrante, lubrificante ou agente de revestimento em preparações sólidas; ou como solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isoto-nizante, ajustador de pH/tampão ou agente calmante em preparações líquidas. Além disso, também podem ser utilizados, se necessário, aditivos de preparações farma-cêuticaa, tais como antisséticos, antioxidantes, corantes, edulcorantes e estabilizadores.

Quando se prepara uma preparação líquida para administração oral, pode ser adicionado ao composto da presente invenção um agente de mascaramento de sabor, um tampão, um estabilizador, um agente aromatizante e semelhantes, e a mistura resultante pode ser formulada numa preparação líquida oral, xarope, elixir, etc., de acordo com um método comum.

Quando se prepara um supositório, veículos farma-ceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica, tais como polietilenoglicol, lanolina, manteiga de cacau e triglicé-ridos de ácido gordo; e, se necessário, surfactantes tais como Tween 80®, podem ser adicionados ao composto da presente invenção, e a mistura resultante pode ser formulada num supositório de acordo com um método comum.

Quando é preparado um unguento, uma base, estabilizador, agente molhante, conservante e semelhantes, de utilização comum, podem ser misturados no composto da presente invenção, conforme necessário; e a mistura obtida pode ser misturada e formulada num unguento de acordo com um método comum.

Exemplos da base incluem parafina líquida, vaselina branca, cera de abelhas branca, álcool octildo-decílico, parafina e semelhantes.

Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, silicato de cálcio e semelhantes.

Exemplos de ligantes incluem hidroxipropilcelulo-se, metilcelulose, polivinilpirrolidona, pó para doces, hipromelose e semelhantes.

Exemplos de desintegrantes incluem amidoglicolato de sódio, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, crospo-vidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido parcialmente pré-gelatinizado e semelhantes.

Exemplos de lubrificantes incluem talco, estea-rato de magnésio, éster de ácido gordo de sacarose, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio e semelhantes.

Exemplos de agentes de revestimento incluem etil-celulose, copolímero de metacrilato de aminoalquilo RS, hipromelose, sacarose e semelhantes.

Exemplos de solventes incluem água, propilenogli-col, soro fisiológico e semelhantes.

Exemplos de agentes solubilizantes incluem poli-etilenoglicol, etanol, α-ciclodextrina, macrogol 400, po-lissorbato 80 e semelhantes.

Exemplos de agentes de suspensão incluem carra-genano, celulose cristalina/carmelose sódica, polioxietile-no óleo ricino hidrogenado com e semelhantes.

Exemplos de agentes isotonizantes incluem cloreto de sódio, glicerina, cloreto de potássio e semelhantes.

Exemplos de ajustador/tampão de pH incluem citrato de sódio, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, di-hidrogenofosfato de sódio e semelhantes.

Exemplos de agentes calmantes incluem cloridrato de procaína, lidocaína e semelhantes.

Exemplos de antisséticos incluem para-hidroxi-benzoato de etilo, cresol, cloreto de benzalcónio e semelhantes .

Exemplos de antioxidantes incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico, vitamina E natural e semelhantes.

Exemplos de agentes corantes incluem óxido de ti-tânio, sesquióxido de ferro, Food Blue No. 1, clorofila de cobre e semelhantes.

Exemplos de edulcorantes incluem aspartame, sacarinas, sucralose, 1-mentol, aroma de hortelã e semelhantes.

Exemplos de estabilizadores incluem pirossulfito de sódio, edetato de sódio, ácido eritórbico, óxido de magnésio, dibutil-hidroxitolueno e semelhantes.

Exemplos de conservantes incluem para-hidroxi-benzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, para-hidroxibenzoato de propilo e semelhantes.

Quando um emplastro é preparado, o unguento ante-riormente descrito, creme, gel, pasta ou semelhantes, pode ser aplicados a um substrato comum de acordo com um método comum.

Como substrato, tecidos tecidos ou tecidos não tecidos que compreendem algodão, fibras descontinuas ou fibras químicas; e filmes ou folhas de espuma de cloreto de vinilo macio, polietileno, poliuretano, etc., são adequados . A quantidade do composto da presente invenção a ser incorporada em cada uma dessas formas unitárias de dosagem depende da condição do paciente a quem o composto é administrado, a forma de dosagem, etc. Em geral, no caso de um agente oral, uma injeção e um supositório, a quantidade do composto da presente invenção é de preferência 10 mg/m2 a 1000 mg/m2 por unidade de dosagem. A dose diária do medicamento em tal forma de dosagem depende da condição, peso corporal, idade, sexo, etc., do paciente e não pode ser generalizada. Por exemplo, a dose diária do composto da presente invenção para um adulto (peso corporal: 50 kg) pode ser geralmente 13,9 a 1500 mg, e de preferência 50 a 1000 mg; e é de preferência administrado em uma dose, ou em duas a três doses divididas, por dia.

Exemplos O seguinte descreve a presente invenção com mais detalhe com referência aos Exemplos. No entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado a estes Exemplos.

Foram utilizados nos Exemplos reagentes comercialmente disponíveis, a menos que seja especificado de outra forma.

Para cromatograf ia em coluna de gel de sílica, foram utilizadas Purif-Pack (marca registrada) SI produzida pela Moritex Corp., KP-Sil (marca registrada) coluna pré-embalada de sílica produzida pela Biotage ou HP-Sil (marca registrada) coluna pré-embalada de sílica produzida pela Biotage.

Para a cromatograf ia básica em coluna de gel de sílica, foi utilizada a coluna pré-embalada Purif-Pack (marca registrada) produzida pela Moritex Corp ou KP-NH (marca registrada) produzida por Biotage.

Para cromatografia preparativa em camada fina, foi utilizada Kieselgel TM 60F 254, art. 5744 produzida pela Merck ou NH2 Silica Gel 60F254 Plate produzida pela Wako.

Os espectros de RMN foram medidos utilizando o espetrómetro modelo AL400 (400 MHz, produzido pela JEOL), o espetrómetro modelo Mercury 400 (400 MHz, produzido pela Agilent Technologies, Inc.), ou o espetrómetro modelo Inova 400 (400 MHz, produzido pela Agilent Technologies, Inc.) equipado com uma sonda OMNMR (produzida pela Protasis) . A medição foi realizada utilizando tetrametilsilano como um padrão interno quando o tetrametilsilano estava contido num solvente deuterado; de outro modo, utilizou-se um solvente de RMN como padrão interno. Todos os valores δ são mostrados por ppm. A reação em micro-ondas foi realizada utilizando a Discover S-class produzida pela CEM Corporation, ou Initiator produzido pela Biotage.

Os espectros de CLEM foram medidos utilizando um Acquity SQD (quadrupolo) produzido pela Waters Corporation sob as seguintes condições.

Coluna: YMC-Triart C18, 2,0 x 50 mm, 1,9 pm (produzido pela YMC)

Detecção de EM: IEP positiva Detecção de UV: 254 e 210 nm Caudal de coluna: 0,5 mL/min

Fase móvel: Água/acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: 1 pL

Gradiente (Tabela 1)

Tempo (min) Água (%) Acetonitrilo (%) 0 95 5 0,1 95 5 2,1 5 95

3,0 STOP A purificação por HPLC preparativa de fase reversa foi realizada utilizando um sistema de separação preparativa disponível a partir da Waters Corporation.

Coluna: YMC-Actus Triart C18 20 x 50 mm, 5 pm (produzido pela YMC) e YMC-Actus Triart C18, 20 x 10 mm, 5 pm (produzido por YMC) conectada Detecção de UV: 254 nm Detecção de EM: IEP positiva Caudal da coluna: 25 mL/min

Fase móvel: Água/acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico) Volume de injeção: 0,1 a 0,5 mL

Abreviaturas s: Singuleto d: Dupleto t: Tripleto q: Quarteto m: Multipleto s lg: Singuleto Largo m lg: Multipletp Largo dd: Dupleto Duplo td: Tripleto Duplo qd: Quarteto Duplo ddd: Dupleto Duplo Duplo DMSO-d6: Dimetilsulfóxido de deuterado CDCI3: Clorofórmio Deuterado CD3OD: metanol deuterado

PdCl2(dppf) CH2CI2: Complexo de dicloreto de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano n-butil-litio: butil normal-litio

Exemplo 1 4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2, 3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (2R,3R,4S,5R)-2-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-7-il)-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3, 4-diol (15 g, 34,8 mmol) foi suspenso à temperatura ambiente em acetona (120 mL) e 2,2-dimetoxipropano (24,4 mL) . Depois disso, trifluoreto de boro eterato de dietilo (27,8 mL, 6,3 eq) foi adicionado a isso gota a gota num banho de gelo com agitação de modo a manter a temperatura interna a 10°C ou inferior. A mistura obtida foi agitada durante 75 minutos num banho de gelo, e umu solução aquosa de hidróxido de sódio 5 M (60 mL) foi, em seguida, lentamente adicionada a isso gota a gota de modo a manter a temperatura interna a 15°C ou inferior. Depois da acetona ter sido separada por destilação sob pressão reduzida, clorofórmio e água foram adicionados a isso, seguido por agitação durante cerca de 5 minutos. A solução reacional foi filtrada através de um leito de celite para remover a matéria insolúvel gerada. Depois disso, a camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com clorofórmio. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução salina saturada, e secas sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. 0 resíduo oleoso castanho foi suspenso em hexano (50 mL) , e agitado durante 2 horas. O sólido formado foi, em seguida, recolhido por filtração, seguida por secagem, obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (10,7 g, 71%) sob a forma de um sólido castanho-claro . íH-RMN (CDCls) δ: 8,23 (1H, s), 7,12 (1H, s) , 6,40 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5,76-5,74 (2H, s lg) , 5,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24-5,22 (1H, m) , 5,10-5,08 (1H, m) , 4,49 (1H, s) , 3, 97-3, 94 (1H, m) , 3,78 (1H, t, J = 11,5 Hz), 1,63 (3H, s) , 1,36 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 433 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina [(3aR,4R,6R, 6aR)-4-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (3,2 g, 7,4 mmol) e ftali-mida (2,18 g, 14,8 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (30 mL) , e trifenilfosfina (2,9 g, 11,1 mmol) foi adicionada a isso com agitação sob arrefecimento por gelo. Depois de trifenilfosfina ter sido dissolvida, azodicarboxilato de di-isopropilo (2,2 mL, 11,1 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação sob arrefecimento por gelo. Depois da solução reacional ter sido agitada durante 1,5 h sob arrefecimento por gelo, a solução reacional foi separada por destilação sob pressão reduzida, e etanol (30 mL) , água (9 mL) , e mono-hidrato de hidrazina (1,2 mL, 24,7 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente ao resíduo. Depois de ser agitado sob refluxo de um dia para o outro, a solução reacional foi separada por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e solução saturada de bicarbonato de sódio. Em seguida, a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia básica em coluna de gel de silica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio) , obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (3,23 g, quantitativo) sob a forma de um sólido amarelo. iH-RMN (CDCls) δ: 8,28 (1H, s) , 7,19 (1H, s), 6,13 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5, 65-5, 63 (2H, s lg) , 5,23 (1H, dd, J = 6,7, 3,2 Hz), 4,93 (1H, dd, J= 6,7, 4,0 Hz), 4,18-4,14 (1H, m) , 3,04 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,4, 5,9 Hz), 1,61 (3H, s), 1,37 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 432 [M+H]+

Passo 3: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofu-ro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(Aminometil)-2,2-dimetil-tetra-hidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3,23 g) foi dissolvida em clorofórmio (40 mL) , e l-aza-4-azoniabiciclo[2,2,2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil)azanido:mono-cloridrato de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Referência: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (6, 2 g, 14,1 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente. Depois da solução reacional ter sido agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, o precipitado foi separado por filtração e lavado com clorofórmio. Depois do filtrado ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: clorofórmio/metanol), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (4,0 g, 88%) sob a forma de um sólido branco-leitoso. 1H-RMN (CDCls) δ: 9,27-9,25 (1H, s lg) , 8,50 (1H, s) , 7,08 (1H, s), 6, 04-6, 02 (2H, s lg) , 5,65 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 6,3, 4,7 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 6,3, 2,2

Hz), 4,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3, 63-3,49 (2H, m) , 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 611 [M+H]+

Passo 4: Sintese do composto do exemplo 1 N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4 — d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,033 mmol), 2-etinil-l,3-difluorobenzeno (9,0 mg, 0,066 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (3 mg, 0,0043 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,011 mL, 0,066 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,20 mL) . Depois da solução reacional ser agitada a 70°C durante 2 horas, uma solução mista (0,60 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do solvente ter sido separada por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (14 mg, 91%) sob a forma de um pó amarelo. íH-RMN (CDsOD) 5: 8,25 (1H, s), 7,68 (1H, s) , 7,45-7,37 (1H, m) , 7,10-7,04 (2H, m) , 5,86 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,86-4,81 (1H, m) , 4,31-4,29 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m), 3,40- 3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 481 [M+H]+

Passo 5: Síntese de cloridrato de 4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]plrlmldlna N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-((2,6-difluoro-fenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2,2-dimetil-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcar-bamato de terc-butilo (8,05 g, 12,9 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (120 mL), e ácido clorídrico concentrado (10,8 mL, 129 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente. Depois da mistura ser agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, acetonitrilo (80 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com acetonitrilo (80 mL) , seguido por secagem, obtendo-se deste modo o cloridrato do composto em epígrafe (5,93 g, 88%) sob a forma de um sólido branco. íH-RMN (DMSO-De) δ: 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, s) , 7,55 (1H, tt, J = 8,1, 7,7 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,4, 8,1 Hz), 7,02 (1H, s lg) , 6,61 (1H, s lg) , 6,03 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 6,6, 5,1 Hz), 4,12-4,10 (1H, m) , 4,06-4,03 (1H, m) , 3,22 (1H, dd, J = 13,9, 5,5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 13,2, 5,5 Hz). CLEM (IEP) m/z 481 [M+H]+.

Exemplo 2 4- [4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- il]-2-(o-tolil)tiazole N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3, 4—d] — [1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,491 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano (40,1 mg, 0,049 mmol), e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazole (295 mg, 0,982 mmol) foram suspensos numa solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (1,23 mL) e dimetoxietano (5 mL) , seguido por agitação a 70°C durante 17 horas. A solução reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água e concentrada. 0 residuo foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) , ácido trifluoroacético (0,5 mL) , e água (0,1 mL) , seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do liquido reacional ter sido concentrado, o residuo foi purificado por cromatogra-fia básica em coluna de gel de silica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o produto alvo (110 mg, 43%) sob a forma de um sólido branco-amarelado. ^-RMN (DMSO-De) δ: 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7, 46-7,35 (3H, m) , 6,60 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,60 (1H, td, J = 6,6, 5,5 Hz), 4,14-4,11 (1H, m) , 4, 08-4,04 (1H, m) , 2,53 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 518 [M+H] + .

Exemplo 3 4-Amino-5-[2-(4-benziloxifenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidroxi-5- [ (sulfamoilami.no) me til] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epigrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-(benziloxi)-4-etinil-benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluoro-benzeno. 1H-RMN (CDCls) δ: 8,29 (1H, s) , 7,44-7,27 (8H, m) , 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,10 (2H, s), 4, 87-4, 84 (1H, m) , 4,36-4,33 (2H, m) , 3,46-3,40 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 551 [M+H]+.

Exemplo 4 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[5-(2-piridil)-2-tienil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-(5-etiniltiofen-2-il)pi-ridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluoro-benzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,49 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,25 (1H, s) , 7, 84-7,82 (2H, m) , 7,64 (1H, s) , 7,64 (1H, d, J = 4,1 Hz),

7,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,30-7,27 (1H, m) , 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,84 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m) , 3, 39-3,30 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 528 [M+H]+.

Exemplo 5 4- [4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- il]-2-(2-metoxifenil)tiazole 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 2, exceto que 2-(2-metoxifenil)-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazole foi utilizado em lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazole. iH-RMN (CDsOD) δ: 8,20 (1H, s) , 8,17 (1H, dd, J = 7,7, 1,8

Hz), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, s) , 7,49 (1H, td, J = 1,1, 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,98 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,84-4,80 (1H, m) , 4,36 (1H, dd, J = 5,5, 2,9 Hz), 4,29-4,26 (1H, m) , 4,08 (3H, s) , 3,47- 3,37 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 534 [M+H]+.

Exemplo 6 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(1-naftil)etinil]pir-rolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-etinilnaf taleno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) 5: 8,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, s) , 7, 93-7, 90 (2H, m) , 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (1H, s) , 7, 64-7,47 (3H, m) , 5,90 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 87-4,84 (1H, m) , 4,34-4,32 (1H, m) , 4,30-4,25 (1H, m) , 3,39-3, 30 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 495 [M+H]+.

Exemplo 7 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-(3-fenilprop-l-inil)-pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que prop-2-in-l-ilbenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. !H-RMN (CD3OD) δ: 8,18 (1H, s) , 7,43 (1H, s) , 7,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 87-4, 80 (1H, m) , 4,30-4,25 (1H, m) , 4,24-4,20 (1H, m) , 3,88 (2H, s) , 3,39- 3,30 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 459 [M+H]+.

Exemplo 8 4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]quinolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinilquinolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,28 (1H, s) , 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J= 8,8, 8,0 Hz), 7,76-7,73 (2H, m) , 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4, 87-4,80 (1H, m) , 4,35-4,30 (1H, m) , 4,29-4,26 (1H, m) , 3, 40-3, 30 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 9 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(fenoximetil)fe-nil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etinil-4-(fenoxi-metil)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s) , 7,61 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s) , 4,85-4,75 (1H, m) , 4,35-4,30 (1H, m) , 4,28-4,25 (1H, m) , 3,40-3,30 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 551 [M+H]+.

Exemplo 10 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(1-fenilciclo-propil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que (1-etinilciclopropil-)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluo-robenzeno. íH-RMN (CD3OD) 5: 8,21 (1H, s) , 7,46 (1H, s), 7,43-7,40 (2H, m) , 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23-7,19 (1H, m) , 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,82-4,79 (1H, m) , 4,30-4,28 (1H, m) , 4,25-4,21 (1H, m) , 3,37-3,34 (2H, m) , 1,54-1,50 (2H, m) , 1,40-1,37 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 485 [M+H]+.

Exemplo 11 1-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]isoquinolina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-etinilisoquinolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,19 (1H, s) , 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7, 88-7,78 (2H, m) , 7,38- 7,34 (1H, s lg) , 6,64 (2H, s) , 5,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,48-5,46 (1H, s lg), 5,29-5,25 (1H, s lg), 4,63-4,59 (1H, m) , 4,15-4,11 (1H, m) , 4,10-4,06 (1H, m) , 3,25-3,21 (1H, m) , 3,18-3,12 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 496 [M+H] + .

Exemplo 12 4- [4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin- 5- il]-2-fenil-oxazole O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 2, exceto que 2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il)oxazole foi utilizado em lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)-tiazole. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,28 (1H, s) , 8, 07-8, 00 (2H, m) , 7,93 (1H, s), 7,51-7,49 (3H, m), 7,48 (1H, s), 6,05 (1H, d, J= 6,3 Hz), 4,77-4,71 (2H, m) , 4,33 (1H, dd, J = 5,4, 3,2 Hz), 4,26-4,22 (1H, m) , 3,45-3,35 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 488 [M+H]+.

Exemplo 13 5-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il)etinil]quinolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 5-etinilquinolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,91 (1H, dd, J = 4,4, 1,7 Hz), 8,84-8,78 (1H, m) , 8,26 (1H, s) , 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87- 4,82 (1H, m) , 4,35-4,33 (1H, m) , 4,29-4,26 (1H, m) , 3,45- 3,36 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 14 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-(trifluorometo-xi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etinil-2-(trifluo- rometoxi)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) Ô: 8,26 (1H, s) , 7, 68-7, 62 (1H, m) , 7,65 (1H, s), 7, 50-7,46 (1H, m) , 7,42-7,38 (2H, m) , 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,86-4,81 (1H, m) , 4,31-4,29 (1H, m) , 4,27- 4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 529 [M+H]+.

Exemplo 15 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metoxi-l-naftil)-etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-metoxinaftaleno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,89-7, 80 (2H, m) , 7,66- 7,57 (1H, m) , 7,64 (1H, s) , 7,58-7,54 (1H, m) , 7,42-7,36 (2H, m) , 5,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,81 (1H, m) , 4,37-4,33 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 4,06 (3H, s) , 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 16 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2,6-dimetoxifenil)-etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-l,3-dimetoxi- benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l, 3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s) , 7,50 (1H, s) , 7,28 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,81 (1H, m) , 4,32-4,30 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,91 (6H, s) , 3, 40-3, 35 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 505 [M+H]+.

Exemplo 17 8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)met±l]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]quinolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 8-etinilquinolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,99 (1H, dd, 4,1, 1,7 Hz), 8,33 (1H, dd, 8,5, 1,7 Hz), 8,22 (1H, s), 7,91 (1H, s) , 7,90-7, 82 (2H, m) , 7,58-7,52 (2H, m) , 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m) , 4,32-4,30 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 18 4-Amino-5-[2-[2-(difluorometoxi)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofu-ran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-(difluorometoxi)-2-etinilbenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,62 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,43-7,39 (1H, m) , 7,28-7,23 (2H, m) , 7,01 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m) , 4,32-4,30 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,40- 3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 511 [M+H]+.

Exemplo 19 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(lH-pirazolo[4,3- b]piridin-5-il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 5-etinil-lH-pirazolo[4,3-bjpiridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluo-robenzeno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, s) , 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,34-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 486 [M+H]+.

Exemplo 20 4-Amino-5-[2-(4-amino-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofu-ran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3-fluoroanilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s) , 7,48 (1H, s), 7,21-7,17 (1H, m) , 6,46-6,41 (2H, m) , 5,84 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87- 4,85 (1H, m) , 4,32-4,28 (1H, m) , 4,27-4,24 (1H, m) , 3,40- 3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 478 [M+H]+.

Exemplo 21 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-(2-indan-l-iletinil)pir-rolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etinil-2,3-di-hidro-lH-indeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno . 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,19 (1H, s) , 7,42 (1H, s) , 7,42-7,38 (1H, m) , 7,26-7,18 (3H, m) , 5,81 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,84- 4,79 (1H, m) , 4,30-4,18 (3H, m) , 3,40-3,35 (2H, m), 3,04-

2,91 (2H, m) , 2, 62-2,54 (1H, m) , 2,19-2,11 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 485 [M+H]+.

Exemplo 22 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metilsulfonilfe-nil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etinil-2-(metil-sulfonil)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,75-7,70 (1H, m) , 7, 62-7,57 (1H, m) , 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,28-4,24 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 523 [M+H]+.

Exemplo 23 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]morfolina

Passo 1: Sintese de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina

2-Etinil-l,3,5-trifluorobenzeno (52 mg, 0,33 mmol) e carbonato de césio (163 mg, 0,50 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (0,50 mL) . Morfolina (0, 044 mL, 0,50 mmol) foi adicionada a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação a 80 °C de um dia para o outro. Depois da mistura resultante ser arrefecida ao ar até à temperatura ambiente, acetato de etilo (2,0 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1,0 mL) foram sequencialmente adicionados a isso, e a mistura foi partilhada numa camada aquosa e uma camada orgânica. A camada orgânica foi em seguida sequencialmente lavada com água e solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por separação do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 4- (4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina (40 mg, 54%) sob a forma de um sólido branco. íH-RMN (CDCls) 5: 6,37 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,83 (4H, dd, J = 5,7, 4,2 Hz), 3,40 (1H, s) , 3,19 (4H, dd, J = 5,7, 4,2 Hz). CLEM (IEP) m/z 224 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 23 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil) morfolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. !H-RMN (CDsOD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,56 (1H, s) , 6,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4, 85-4,79 (1H, m) , 4,30 (1H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 4,27-4,23 (1H, m) , 3,80 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42-3,32 (2H, m) , 3,27-3,22 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 566 [M+H]+.

Exemplo 24 4-Amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R, 4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluoro-anilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluo-robenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,52 (1H, s) , 6,26 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,26-4,23 (1H, m) , 3, 40-3, 34 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 25 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluoro-N-metilanilina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que metilamina foi utilizada em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCls) 5: 6,11 (2H, d, J = 10,6 Hz), 4,22-4,14 (1H, m lg) , 3,39 (1H, s) , 2,84 (3H, s) . EMBR (IEP) m/z 168 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 25 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluoro-N- metilanilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s) , 8,18 (1H, s lg) , 8,03 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,53 (1H, s) , 7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,22 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86-4,81 (1H, m) , 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,2 Hz), 4,27-4,25 (1H, m) , 3, 43-3, 34 (2H, m) , 2,79 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 26 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(etilamino)-2,6-difluoro-fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de N-etil-4-etinil-3,5-difluoroanilina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que etilamina foi utilizada em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCI3) δ: 6,10 (2H, d, J = 10,3 Hz), 4,07-4, 00 (1H, m lg) , 3,38 (1H, s) , 3,18-3,11 (2H, m) , 1,27 (5H, t, J = 7,3 Hz). EMBR (IEP) m/z 182 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 26 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que N-etil-4-etinil-3,5-difluoroanilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 8,07-8, 00 (1H, m) , 7,59-7,45 (1H, m) , 7,57 (1H, s) , 6,23 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 4,0, 3,7, 2,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 13,2, 3,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 524 [M+H]+

Exemplo 27 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[3-(isopropilami-no)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 3-etinil-N-isopro-pilanilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluo-robenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,55 (1H, s) , 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6, 79-6, 76 (2H, m) , 6, 67-6, 65 (1H, m) , 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 84-4,79 (1H, m) , 4,31 (1H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 4,25 (1H, q, J = 3,2 Hz), 3, 67-3, 54 (1H, m) , 3, 39-3, 35 (2H, m) , 1,20 (6H, d, J = 6,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 502 [M+HJ+.

Exemplo 28 4-Amino-5-[2-(5-amino-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 3-etinil-4-fluoroanilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s) , 7,38-7,33 (1H, m) , 6,99 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 6,1, 2,9 Hz), 6, 62-6, 56 (3H, m) , 5,92 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,16 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,12-4,08 (1H, m) , 4, 07-4,03 (1H, m) , 3,24-3, 08 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 478 [M+H]+.

Exemplo 29 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidina

Passo 1: Síntese de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que (R)-3-fluoropirrolidina foi utilizada em lugar de morfolina. !H-RMN (CDCls) δ: 6,07 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 52,8 Hz), 3,59-3,38 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,27-2,06 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 226 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 29 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,16 (1H, s), 7,84 (1H, s) , 7,35-7,30 (1H, m) , 6,58 (2H, s) , 6,42 (2H, d, J = 11,2 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,45 (1H, d, J = 52,7 Hz), 5,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,11-4,07 (1H, m) , 4,06-4,01 (1H, m) , 3,61-3,45 (3H, m) , 3,41-3,33 (1H, m) , 3,24-3,16 (1H, m) , 3,14-3,06 (1H, m) , 2,30-2,10 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 568 [M+H] + .

Exemplo 30 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidlna

Passo 1: Sintese de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que (R)-pirrolidin-3-ol foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCls) δ: 6,02 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4, 63-4, 60 (1H, m) , 3,50-3, 43 (2H, m), 3,40-3,38 (1H, m), 3,33 (1H, td, J = 3,3, 9,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,22-2,11 (1H, m) , 2,11-2,06 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 224 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 30 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s) , 7,85 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,60 (2H, s) , 6,35 (2H, d, J = 11,0

Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,60-4,55 (1H, m) , 4,42-4,37 (1H, m) , 4,11-4,07 (1H, m) , 4,06- 4,02 (1H, m) , 3,45-3,37 (2H, m) , 3,24-3,18 (1H, m) , 3,16-

3,09 (2H, m) , 2,07-1, 99 (1H, m) , 1, 94-1, 86 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 566, 3 [M+H]+.

Exemplo 31 4-Amino-5-[3-(2,6-difluorofenil)prop-l-inil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1,3-difluoro-2-(prop-2-in-l-il)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno . 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,20 (1H, s) , 7,40 (1H, s) , 7,36-7,30 (1H, m) , 7, 04-6, 99 (2H, m) , 5,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,80-4,69 (1H, m) , 4,28-4,25 (1H, m) , 4,22-4,20 (1H, m) , 3,88 (2H, s), 3,39-3,32 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 495 [M+H].

Exemplo 32 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil]-etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina 2 - ( (4-Etinil-3,5-difluorofenil)amino)etanol foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 2-aminoetanol foi utilizado em lugar de morfolina, e o composto em epígrafe foi em seguida obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que o 2-((4-etinil-3,5-difluorofenil)amino)etanol assim obtido foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,20 (1H, s) , 7,91 (1H, s) , 7,38 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9,5 Hz), 6,61 (2H, s lg) , 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5, 47-5, 36 (1H, m) , 5,34-5,18 (1H, m) , 4,60 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,13-4,08 (1H, m) , 4, 08-4,04 (1H, m) , 3,26-3,19 (1H, m) , 3,16-3,08 (1H, m) , 2,55 (2H, s) . CLEM (IEP) m/z 540, 3 [M+H] +.

Exemplo 33 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-l-il)fenil]-etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirroli-din-2-ona 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que pirrolidin-2-ona foi utilizada em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCla) δ: 7,35 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,47 (1H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,23-2,15 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 222 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 33 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3, 5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona foi utilizada em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) Ô: 8,18 (1H, s) , 7,97 (1H, s) , 7,64 (2H, d, J = 10,5 Hz), 7,33-7,30 (1H, s lg) , 6,58 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4, 60-4,54 (1H, m) , 4,08-4,07 (1H, m) , 4,05- 4,02 (1H, m) , 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27-3,18 (1H, m) , 3,15-3,08 (1H, m) , 2,56 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,10-2,02 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 564 [M+H].

Exemplo 34 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-5-il]etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]morfolina

Passo 1: Síntese de 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-morfolina 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina (100 mg, 0,448 mmol) foi dissolvida em etanol (3 mL) . Etóxido de sódio (uma solução a 21%, em peso, em etanol, 0,168 mL, 0,448 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação durante 0,5 horas num recipiente selado a 160°C. Depois de a mistura resultante ser arrefecida ao ar até à temperatura ambiente, acetato de etilo (5,0 mL) e uma solução saturada de cloreto de amónio (2,0 mL) foram sequencialmente adicionados a isso, e a mistura foi partilhado numa camada aquosa e uma camada orgânica. A camada orgânica foi em seguida sequencialmente lavada com água e solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etilo), obtendo-se deste modo 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-morfolina (60 mg, 54%) sob a forma de um sólido verde. 1H-RMN (CDCls) δ: 6,20 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 6,13 (1H, s), 4,12-4,07 (2H, m) , 3, 85-3, 82 (4H, m) , 3,41 (1H, s), 3,20-3,15 (4H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz). CLEM (IEP) m/z 250 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 34 O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 1, exceto que 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-morfolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-di-fluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) 5: 8,17 (1H, s) , 7,77 (1H, s) , 7,41-7,36 (1H, m) , 6,60 (2H, s) , 6,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,42 (1H, s), 5,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4, 60-4,55 (1H, m) , 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,74-3,69 (4 H, m) , 3,27-3, 05 (6H, m) , 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 592 [M+H] + .

Exemplo 35 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4,6-difluorofenil) etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de l-etoxi-2-etinil-3,5-difluorobenzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 34, exceto que 2-etinil-l,3, 5-trifluorobenzeno foi utilizado em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina. íH-RMN (CDCls) δ: 6, 48-6, 39 (2H, m) , 4,09 (2H, q, J = 7,0

Hz), 3,45 (1H, s), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz).

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 35 O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 1, exceto que l-etoxi-2-etinil-3,5-difluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,02-6, 97 (2H, m) , 6,61-6,58 (2H, m) , 5,92 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,41-5,36 (1H, m) , 5,24-5,21 (1H, m) , 4,61-4,55 (1H, m) , 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11-4,08 (1H, m) , 4,07- 4,03 (1H, m) , 3,25-3,07 (2H, m) , 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 36 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[3-(2-fluorofenil)prop-1-inil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 1, exceto que 1-fluoro-2-(prop-2-in-l-il)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) Ô: 8,20 (1H, s) , 7,54 (1H, t, J = 8, 0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,33-7,25 (1H, m) , 7,20-7,16 (1H, m), 7,13-7,08 (1H, m) , 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,80-4,77 (1H, m) , 4,30-4,28 (1H, m) , 4,24-4,23 (1H, m) , 3,90 (2H, s) , 3,40-3,31 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 477 [M+H].

Exemplo 37 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-imidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]tiomorfolina

Passo 1: Síntese de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomor-folina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que tiomorfolina foi utilizada em lugar de morfolina. iH-RMN (CDCls) δ: 6,32 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3, 69-3, 66 (4H, m) , 3,38 (1H, s) , 2, 69-2,66 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 240 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 37 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 1, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluoro-benzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s) , 7,87 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m) , 6,78 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5, 46-5, 32 (1H, m) , 5,30-5,16 (1H, m) , 4,59-4,55 (1H, m) , 4,11-4,07 (1H, m) , 4, 06-4, 02 (1H, m) , 3,78-

3,72 (4H, m) , 3, 24-3, 06 (2H, m) , 2, 63-2,58 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 582 [M+H]+.

Exemplo 38 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxi-l-piperidil)fenil]-etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metíl]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperi-din-3-ol 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que piperidin-3-ol foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCls) δ: 6,39 (2H, td, J = 17,2, 3,2 Hz), 3,91- 3,83 (1H, m) , 3,49 (1H, dd, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,38 (1H, s), 3,31-3,28 (1H, m) , 3,12-3,00 (2H, m) , 1, 98-1,82 (3H, m), 1,68-1,56 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 238 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 38 O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pipe-ridin-3-ol foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-di-fluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,20 (lH, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m) , 6,72 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4, 88-4,83 (1H, m) , 4, 60-4,54 (1H, m) , 4,11-4,08 (1H, m) , 4, 06-4,03 (1H, m) , 3,68-3,51 (3H, m) , 3,25-3,17 (1H, m) , 3,15-3,07 (1H, m) , 3,01-2,94 (1H, m) , 2,84 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1, 89-1,83 (1H, m) , 1,75-1, 69 (1H, m), 1,48-1,34 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 580 [M+H]+.

Exemplo 39 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-l-il)fe-niljetinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidin- 3-ol 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que azetidin-3-ol foi utilizado em lugar de morfolina. iH-RMN (CDCls) δ: 5,90 (2H, qd, J = 19,2, 3,4 Hz), 4,83-4,76 (1H, m) , 4,17 (2H, dd, J = 8,4, 7,0 Hz), 3,75 (2H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,38 (1H, s) , 2,21 (1H, d, J = 6,2 Hz). CLEM (IEP) m/z 210 [M+H] +

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 39 O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)aze-tidin-3-ol foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s) , 7,37-7,32 (1H, m) , 6,59 (2H, s) , 6,24 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,75 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4, 60-4,54 (2H, m) , 4,16- 4.07 (3H, m) , 4, 06-4,02 (1H, m) , 3,64 (2H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,05 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 552 [M+H]+.

Exemplo 40 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxi-l-piperidil]-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midina

Passo 1: Síntese de (3R)-1-(4-etiníl-3,5-difluorofenil)pi-peridin-3-ol 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que (R)-piperidin-3-ol foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCls) δ: 6,39 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,91-3,84 (1H, m) , 3,49 (1H, dd, J = 12,5, 3,3 Hz), 3,38 (1H, s) , 3,33-3,27 (1H, m) , 3,12-3,01 (2H, m) , 1, 98-1,85 (2H, m) , 1,80 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,69-1,60 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 238 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 40 O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-piperidin-3-ol foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m) , 6,72 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 12,3, 6,8 Hz), 4,11-4,08 (1H, m) , 4,06-4,03 (1H, m) , 3,68-3,50 (3H, m) , 3,23-3,18 (1H, m) , 3,15-3,07 (1H, m) , 3,01-2,94 (1H, m) , 2,84 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1,89-1, 83 (1H, m) , 1,75-1, 69 (1H, m) , 1,47-1,37 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 580 [M+H]+.

Exemplo 41 Ácido 1-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]pirrolidino-3-carboxilico

Passo 1: Síntese de ácido 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidino-3-carboxílico O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que ácido pirrolidino-3-carboxílico foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,06 (2H, d, J = 10,3 Hz), 3,61-3,52 (2H, m) , 3,46-3,25 (4H, m) , 2,38-2,33 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 252 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 41 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que ácido 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidino-3-carboxílico foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 12,59 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m) , 6,59 (2H, s) , 6,39 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,59-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m) , 4, 06-4,02 (1H, m) , 3,54-3,42 (2H, m) , 3,24-3, 07 (5H, m) , 2,27-2,11 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 594 [M+H] + .

Exemplo 42 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-oxo-l-piperidil)fenil]-etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperi- din-4-ona O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que piperidin-4-ona foi utilizada em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,40 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,41 (1H, s), 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 236 [M+H] +

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 42 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ona foi utilizada em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1Η, s), 7,88 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m) , 6,86 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,60 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4, 60-4,55 (1H, m) , 4,11-4,08 (1H, m) , 4,06-4,03 (1H, m) , 3,73 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,25-3,18 (1H, m) , 3,14-3,07 (1H, m), 2,44 (4H, t, J = 5,9 Hz). CLEM (IEP) m/z 578 [M+H]+.

Exemplo 43 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-l-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que azetidina foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 5,86 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3, 93-3, 89 (4H, m) , 3,37 (1H, s), 2,45-2,37 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 194 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 43 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. !H-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s) , 7,36-7,33 (1H, m) , 6,60 (2H, s), 6,20 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,57 (1H, q, J = 6,2 Hz), 4,11-4,07 (1H, m), 4,05- 4.03 (1H, m) , 3,91 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,25-3,17 (1H, m) , 3,14-3,07 (1H, m) , 2,37-2,30 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 536 [M+H]+.

Exemplo 44 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-piridil)-etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinilpiridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,12 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 6,53 (2H, s) , 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 7,0, 5,7 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 4,01-3,97 (1H, m lg), 3,18- 3,02 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 446 [M+H]+.

Exemplo 45 4-Amino-5-[2-(2-clorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-cloro-2-etinilbenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,12 (1H, s) , 7,88 (1H, s) , 7,63-7,52 (1H, m) , 7,54-7,53 (1H, m) , 7,38-7,32 (2H, m) , 7,27 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 6,53 (2H, s) , 5,86 (1H, d, J = 7,0

Hz), 4,51 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 4, 00-3, 97 (1H, m lg) , 3,19-3,02 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 479 [M+H]+.

Exemplo 46 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluorofenil)eti-nil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,11 (1H, s), 7,86 (1H, s) , 7,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,43-7,37 (1H, m) , 7,30-7,26 (2H, m) , 7,21 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,52 (2H, s) , 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, t, J = 2,5 Hz), 4,00-3,97 (1H, m), 3,17-3,02 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 463 [M+H]+.

Exemplo 47 4-Amino-7-[(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metoxifenil)-etinil]pirrolo[2, 3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etinil-2-metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,10 (1H, s) , 7,73 (1H, s) , 7,36-7,29 (3H, m) , 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 3,84-3,84 (1H, m lg), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 475 [M+HJ+.

Exemplo 48 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(4-dimetilami-nofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-N,N-dimetil-anilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluo-robenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m) , 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 3,84-3,84 (1H, m lg) , 4,00 (3H, s) , 3,21-3,01 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 475 [M+H]+.

Exemplo 49 4-Amino-5-[2-(2-cianofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinilbenzonitrilo foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. !H-RMN (DMSO-De) δ: 8,12 (1H, s) , 7,93 (1H, s) , 7,87 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,74-7,68 (2H, m), 7,52 (1H, td, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,29 (1H, m) , 6,53 (2H, s) , 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,40 (1H, s lg), 5,23 (1H, s lg), 4,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,04 (2H, dd, J = 5,5, 2,7 Hz), 4,01-3,98 (2H, m lg) , 3,19-3,03 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 470 [M+H]+.

Exemplo 50 4-Amino-5-(3-ciclo-hexilprop-l-inil)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que prop-2-in-l-ilciclo-hexano foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,05 (1H, s) , 7,56 (1H, s) , 7,27 (1H, dd, J = 7,5, 4,1 Hz), 6,51 (2H, s) , 5,79 (1H, d, J = 6,8

Hz), 4,46 (1H, dd, J = 6,8, 5,5 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 2,1 Hz), 3, 97-3, 94 (1H, m lg) , 3,17-2,99 (2H, m) , 2,32 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,76-1,72 (2H, m lg) , 1, 65-1, 60 (2H, m lg) , 1,58-1,54 (1H, m lg), 1,49-1,41 (1H, m lg), 1,23-0,93 (5H, m) . CLEM (IEP) m/z 465 [M+H] + .

Exemplo 51 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2-etinil-l-fluoro-3-metoxibenzeno 2-Fluoro-6-metoxibenzaldeido (2,0 g, 13 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) . Em seguida, carbonato de potássio (3,6 g, 26 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, e (l-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (2,3 mL, 16 mmol) foi adicionado a isso sob arrefecimento por gelo, seguido por agitação sob arrefecimento por gelo durante 1 hora e à temperatura ambiente durante mais 1 hora. A solução reacional foi partilhada com a adição de acetato de etilo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Depois de ser seco sobre sulfato de sódio, o produto resultante foi filtrado e concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 2-etinil-l-fluoro-3-metoxibenzeno (1,6 g, 11 mmol, 81%) sob a forma de um sólido castanho-avermelhado. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,31-7,22 (1H, m) , 6,76-6, 65 (2H, m) , 3, 92 (3H, s) , 3,53 (1H, s) .

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 51 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto gue 2-etinil-l-fluoro-3- metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3- difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,57 (1H, s) , 7,37-7,30 (1H, m) , 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6, 82-6, 78 (1H, m) , 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 87-4,85 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m) ,

4,26-4,24 (1H, m) , 3,97 (3H, s) , 3,40-3,35 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 493 [M+H] + .

Exemplo 52 4-Amino-5-[2-(5-benziloxi-2-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 5-(benziloxi)-2-etinilpiridina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 5-(benziloxi)picolinaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDC13) δ: 8,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,44-7,34 (5H, m) , 7,20 (2H, dd, 8,8, 2,9 Hz), 5,13 (2H, s) , 3,07 (1H, s) . CLEM (IEP) m/z 210 [M+H] +

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 52 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 5-(benziloxi)-2-etinilpiridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,29 (1H, d, J = 2, 9 Hz), 8,22 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,30 (6H, m) , 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,20 (2H, s) , 4,85-4,75 (1H, m) , 4,35-4,20 (2H, m) , 3,40-3,30 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 552 [M+H]+.

Exemplo 53 4-Amino-5-[2-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)etinil]-7-[(2R,3R, 4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 4-(benziloxi)-l-etinil-2-metoxibenzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 4-(benziloxi)-2- metoxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,48-7,32 (6H, m) , 6, 50-6, 55 (2H, m) , 5,07 (2H, s), 3,87 (3H, s) , 3,24 (1H, s) . CLEM (IEP) m/z 239 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 53 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-(benziloxi)-l-etinil-2-metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3- difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,16 (1H, s), 7,74 (1H, s) , 7,46-7,32 (7 H, m) , 6, 78-6, 76 (1H, s lg) , 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6, 63-6, 59 (2H, s lg) , 5,90 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,16 (2H, s) , 4,61-4,55 (1H, m) , 4,12-4,08 (1H, m) , 4, 06-4,04 (1H, m) ,

3,89 (3H, s), 3,26-3,15 (1H, m) , 3,15-3,03 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 581 [M+H]+.

Exemplo 54 4-Amino-5-[2-(2,6-difluoro-4-hidroxi-fenil)etinil]-7-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 4-etinil-3,5-difluorofenol O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5, 60-5,40 (1H, s 1g·), 3,42 (1H, s).

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 54 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluorofenol foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,58 (1H, s), 6,48 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,26-4,23 (1H, m) , 3, 40-3, 34 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 497 [M+H] + .

Exemplo 55 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2-etoxi-6-fluorobenzaldeído 2-Fluoro-6-hidroxibenzaldeído (50 g, 360 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (500 mL), e carbonato de potássio (74 g, 540 mmol) e iodoetano (86 mL, 1,1 mol) foram adicionados a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reacional foi partilhada com a adição de acetato de etilo e água, e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio, seguido por filtração e concentração. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de eti-lo/hexano), obtendo-se deste modo 2-etoxi-6-fluorobenzal-deído (59 g, 98%) sob a forma de um sólido branco. iH-RMN (CDC13) δ: 10,47 (1H, s), 7,50-7,41 (1H, m) , 6,77- 6,67 (2H, m) , 4,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,8 Hz). CLEM (IEP) m/z 169 [M+H]+

Passo 2: Sintese de l-etoxi-2-etinil-3-fluorobenzeno 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-etoxi-6-fluoro-benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,28-7,20 (1H, m) , 6, 74-6, 63 (2H, m) , 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,50 (1H, s) , 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz) .

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 55 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etoxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CDsOD) Ô: 8,24 (1H, s) , 7,58 (1H, s) , 7,34-7,28 (1H, m) , 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6, 82-6, 74 (1H, m) , 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,85-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,27-4,21 (3H, m) , 3, 40-3, 34 (2H, m) , 1,47 (3H, t, J = 7,0

Hz). CLEM (IEP) m/z 507 [M+H]+.

Passo 4: Sintese de cloridrato de 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]piri-midina O composto em epígrafe cloridrato de foi obtido tal como no passo 5 do Exemplo 1. 1H-RMN (DMS0-D6) δ: 8,38 (lH,s), 8,13 (1H, s) , 7,44-7,38 (1H, m) , 7,01-6,91 (3H, m) , 6, 80-6, 40 (1H, s lg) , 6, 01 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,51-4,48 (1H, m) , 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11-4,09 (1H, m) , 4, 06-4,02 (1H, m) , 3,24-3,19 (1H, m) , 3,14-3,09 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 507 [M+H]+

Exemplo 56 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-isopro-poxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2-fluoro-6-isopropoxibenzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 2-iodopropano foi utilizado em lugar de iodoetano. 1H-RMN (CDCls) δ: 10,44 (1H, s) , 7,44 (1H, td, J = 6,3, 8,5

Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 10,2, 8,5 Hz), 4,72-4, 62 (1H, m) , 1,41 (6H, d, J = 6,1 Hz).

Passo 2: Sintese de 2-etinil-l-fluoro-3-isopropoxibenzeno 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6- isopropoxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDCls) δ: 7,22 (1H, td, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,71-6,65 (2H, m) , 4, 64-4,56 (1H, m) , 3,47 (1H, s) , 1,39 (6H, d, J = 6,2 Hz) .

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 56 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-l-fluoro-3-isopropoxibenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,57 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m) , 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6, 78-6, 73 (1H, m) , 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,79-4,71 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m) , 4,27-4,24 (1H, m) , 3, 42-3,33 (2H, m) , 1,41 (6H, d, J = 5,9 Hz). CLEM (IEP) m/z 521 [M+H]+.

Exemplo 57 4-Amino-5-[2-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R, 4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 4-etinil-3,5-difluorobenzonitrilo 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 3,5-difluoro-4-formilbenzonitrilo foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDC13) δ: 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,73 (1H, s) . Passo 2: Síntese do composto do exemplo 57 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluorobenzonitrilo foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 85-4,78 (1H, m) , 4,33-4,30 (1H, m) , 4,27-4,24 (1H, m) , 3, 42-3, 33 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 506 [M+H] + .

Exemplo 58 4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-benzoato de metilo

Passo 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluorobenzimidato de metilo 3,5-Difluoro-4-formilbenzonitrilo (200 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL). Em seguida, carbonato de potássio (331 mg, 24 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, e (l-diazo-2-oxopropil)-fosfonato de dimetilo (0,22 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a isso sob arrefecimento por gelo, seguido por agitação sob arrefecimento por gelo durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante mais 2 horas e 30 minutos. A solução reacional foi partilhada com a adição de acetato de etilo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. Depois de ser seco sobre sulfato de sódio, o produto resultante foi filtrado e concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 4-etinil-3,5-difluorobenzimidato de metilo (172 mg). CLEM (IEP) m/z 196 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 58 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluorobenzimidato de metilo foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,27 (1H, s) , 7,76 (1H, s) , 7,69 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,85-4,78 (1H, m) , 4,33-4,31 (1H, m) , 4,27-4,24 (1H, m) , 3,94 (3H, s) , 3,42- 3,33 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 539 [M+H]+.

Exemplo 59 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metil-sulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de (2-etinil-3-fluorofenil)(metil)sulfano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6- (metiltio)benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. iH-RMN (CDCls) δ: 7,32-7,25 (1H, m) , 6,94 (1H, d, J = 8,1

Hz), 6, 89-6, 64 (1H, m) , 3,70 (1H, s), 2,51 (3H, s).

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 59 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que (2-etinil-3- fluorofenil)(metil)sulfano foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,65 (1H, s) , 7,37-7,31 (1H, m) , 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6, 99-6, 94 (1H, m) , 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m) ,

4,27-4,24 (1H, m) , 3,42-3,33 (2H, m) , 2,56 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 509 [M+H]+.

Exemplo 60 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 2-fluoro-6-propoxibenzaldeído 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 1-iodopropano foi utilizado em lugar de iodoetano. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,48 (1H, s) , 7,46 (1H, td, J = 6,3, 8,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 10,4, 8,5

Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1, 93-1,83 (2H, m) , 1,56 (1H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 183 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-etinil-l-fluoro-3-propoxibenzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6- propoxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDCI3) δ: 7,27-7,20 (1H, m) , 6,72-6, 63 (2H, m) , 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, s) , 1,81-1,91 (2H, m) , 1, 07 (3H, t, J = 8, 0 Hz) .

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 60 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-l-fluoro-3-propoxibenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,57 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m) , 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6, 80-6, 74 (1H, m) , 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4, 85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m) , 4,27-4,24 (1H, m) , 4,13 (2H, t, J= 6,7 Hz), 3, 42-3, 33 (2H, m) , 1, 92-1, 82 (2H, m), 1,07 (3H, t, 7,4 Hz). CLEM (IEP) m/z 521 [M+H]+.

Exemplo 61 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)ben-zaldeído O composto em epigrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano foi utilizado em lugar de iodoetano. 1H-RMN (CDCls) δ: 10,45 (1H, s), 7,53 (1H, td, J = 6,1, 8,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 223 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-etinil-l-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi )benzeno O composto em epigrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,32-7,24 (1H, m) , 6,88-6,81 (1H, m) , 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,53 (1H, s) .

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 61 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-l-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 7,39-7,33 (1H, m) , 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6, 93-6, 89 (1H, m) , 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4, 84-4,82 (1H, m) , 4,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,33-4,29 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,40-3,37 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 561 [M+H]+.

Exemplo 62 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 2-etoxi-6-metoxibenzaldeído 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 2-hidroxi-6- metoxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6- hidroxibenzaldeído. iH-RMN (CDC13) δ: 10,53 (1H, s) , 7,42 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,15-4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 181 [M+H]+

Passo 2: Síntese de l-etoxi-2-etinil-3-metoxibenzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-etoxi-6- metoxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6- metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,23 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6, 55-6, 50 (2H, m) , 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 177 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 62 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etoxi-2-etinil-3-metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , 7,27-7,23 (1H, m) , 6, 67-6, 64 (2H, m) , 5,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,88-4,80 (1H, m) , 4,32-4,30 (1H, m) , 4,26-4,23 (1H, m) , 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,42-3,31 (2H, m) , 1,45 (3H, t, J=7,0Hz). CLEM (IEP) m/z 519 [M+H]+.

Exemplo 63 8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilam±no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-7-metoxiquinolina

Passo 1: Síntese de 8-etinil-7-metoxiquinolina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 7-metoxiquinolino-8-carbaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCls) δ: 9,03 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 4,10 (3H, s), 3,87 (1H, s). CLEM (IEP) m/z 184 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 63 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 8-etinil-7-metoxiquinolina foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,92 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,22 (1H, s) , 7,92 (1H, d, J = 9,0

Hz), 7,59 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,61-4,59 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 5,4, 2,7 Hz), 4,29-4,26 (1H, m), 4,11 (3H, s), 3,44-3,34 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 526 [M+H]+.

Exemplo 64 8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-ben-zoxazina

Passo 1: Síntese de 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-ben-zoxazina 7-Fluoro-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina (1,50 g, 9,79 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (15 mL) , e carbonato de potássio (2,98 g, 21,5 mmol) e iodeto de metilo (1,67 g, 11,8 mmol) foram adicionados a isso à temperatura ambiente. Depois da mistura resultante ser agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, água (60 mL) e acetato de etilo (60 mL) foram sequencialmente adicionados a isso para partição da mistura numa camada aquosa e uma camada orgânica, seguido por separação de cada camada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (60 mL) , e as camadas orgânicas obtidas foram combinadas. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com água (60 mL) e solução salina saturada (60 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina (1,09 g) sob a forma de um óleo amarelo-claro. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,58-6,51 (3H, m) , 4,31 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,84 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 168,1 [M+H]+

Passo 2: Sintese de 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-ben-zoxazino-8-carbaldeído 7-Fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina (1,07 g, 6,40 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (17,1 mL) , e n-butil-litio (uma solução 1,6 M em hexano, 4,83 mL) foi adicionado a isso gota a gota com agitação a -78°C. Depois da mistura ser agitada a -78°C durante 3 horas, N,N-dimetilformamida (702 mg, 9,60 mmol) foi adicionada a isso gota a gota, e a temperatura foi aumentada até 0°C. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (40 mL) e acetato de etilo (40 mL) foram sequencialmente adicionados a isso, seguido por separação de cada camada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo (40 mL) , e as camadas orgânicas obtidas foram combinadas. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL), água (100 mL), e solução salina saturada (100 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro, seguido por separação do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazino-8-carbaldeído (1,13 g) sob a forma de um sólido amarelo brilhante. 1H-RMN (CDCI3) δ: 10,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6, 78-6, 73 (1H, m) , 6, 62-6, 57 (1H, m) , 4,45-4,42 (2H, m) , 3,28-3,25 (2H, m), 2,87 (3H, d, J = 1,8 Hz). CLEM (IEP) m/z 196,2 [M+H]+

Passo 3: Sintese de 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro- 1,4-benzoxazina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazino-8-carbaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDCI3) δ: 6, 59-6, 56 (2H, m) , 4,43 (2H, t, J = 4,4

Hz), 3,49 (1H, s), 3,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,84 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 192,4 [M+H] +

Passo 4: Síntese do composto do exemplo 64 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina foi utilizada em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s) , 7,38 (1H, dd, J = 7,3, 4,8 Hz), 6, 78-6, 69 (2H, m) , 6,60 (2H, s) , 5,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,40 (1H, s), 5,24 (1H, s), 4,58 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,12-4,07 (1H, m) , 4, 07-4, 02 (1H, m) , 3,26 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,23-3,16 (1H, m) , 3,15-3,07 (1H, m) , 2,82 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 534,3 [M+H]+.

Passo 5: Síntese de cloridrato de 8-[2-[4-amino-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]te-tra-hidro£uran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil] - 7 -fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina 0 cloridrato do composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 5 do Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,47 (1H, s) , 8,23 (1H, s), 6,82-6,76 (2H, m) , 6,06 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,49-4,45 (3H, m) , 4,12 (1H, dd, J = 5,2, 2,8 Hz), 4,05 (1H, td, J = 5,6, 2,8 Hz), 3,28 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 2,84 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 534,3 [M+H] +

Exemplo 65 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2,4-dimetoxi-3-piri-dil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 3-etinil-2,4-dimetoxipiridina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2,4-dimetoxinico-tinaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxi-benzaldeído. iH-RMN (CDCls) δ: 8,05 (1H, d, J = 6, 1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,02 (3H, s) , 3,95 (3H, s) , 3,58 (1H, s) . CLEM (IEP) m/z 164 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 65 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 3-etinil-2,4-dimetoxi-piridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-1,3-difluo-robenzeno. !h-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6, 1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, s) , 6,89 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,59 (2H, s) , 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,11-4,08 (1H, m) , 4, 06-4,03 (1H, m), 3,95 (6H, d, J = 2,7 Hz), 3,35 (2H, s) , 3,22-3,10 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 506 [M+H] + .

Exemplo 66 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldeído

Etil-(3-fluorofenil)sulfano (2,0 g, 12,8 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), e n-butil-lítio (uma solução 2,69 M em hexano, 5,71 mL) foi adicionado a isso gota a gota enquanto era agitada com arrefecimento a -78°C. Depois da mistura resultante ser agitada a -78°C durante 30 minutos, N,N-dimetilformamida (2,95 mL, 38,4 mmol) foi adicionada a isso, seguido por agitação durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionado ao liquido reacional, seguido por extração com acetato de etilo. Depois do solvente ter sido separada por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etilo), obtendo-se deste modo 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldeído (430 mg, 18%) sob a forma de um sólido amarelo-claro. íH-RMN (CDC13) δ: 10,52 (1H, s) , 7,51-7,46 (1H, m) , 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz).

Passo 2: Síntese de etil(2-etinil-3-fluorofenil)sulfano O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. iH-RMN (CDCI3) δ: 7,30-7,24 (1H, m) , 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 8,1 Hz), 3,71 (1H, s) , 3,03 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz).

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 66 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que etil-(2-etinil-3-fluoro-fenil)sulfano foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,16 (1H, s), 7,95 (1H, s) , 7,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,41-7,32 (2H, m) , 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, s) , 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, s lg) , 5,21 (1H, s lg) , 4,57 (1H, s lg) , 4, 09-4,06 (1H, m lg) , 4,04-4,01 (1H, m lg), 3,23-3,05 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 523 [M+H]+.

Exemplo 67 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(triazol-2-ilmetoxi)fenil]eti-nil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)-metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 4-((2H-l,2,3-triazol-2-il)metoxi)-2,6-difluorobenzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído, e que 2-(clorometil)triazole foi utilizado em lugar de iodoetano. íH-RMN (CDC13) δ: 10,21 (1H, s), 7,76 (2H, s), 6,88 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,30 (2H, s). CLEM (IEP) m/z 240 [M+H]+

Passo 2: Sintese de 2-((4-etinil-3,5-difluorofenoxi)metil)-2H-1,2,3-triazole O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 4-((2H-1,2,3-triazol-2- il)metoxi)-2,6-difluorobenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,74 (2H, s) , 7,26 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,24 (1H, s), 3,43 (1H, s). CLEM (IEP) m/z 236 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 67 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-( (4-etinil-3, 5-difluorofenoxi)metil)-2H-1,2,3-triazole foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s) , 7,96 (1H, s), 7,36-7,31 (1H, s lg) , 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,61- 6,57 (2H, s), 6,52 (2H, s) , 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,59-4,54 (1H, m) , 4,10-4,06 (1H, m) , 4,05-4,02 (1H, m) , 3,22-3,16 (1H, m) , 3,10-3,06 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 578 [M+H] + .

Exemplo 68 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-(etilamino)-6-fluoro-fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2-(etilamino)-6-fluorobenzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 2,6-difluorobenzaldeído e etilamina foram utilizados em lugar de 2-etinil-l,3,5-trifluorobenzeno e morfolina. íH-RMN (CDC13) Ô: 10,28 (1H, s) , 8,66 (1H, s lg) , 7,35-7,29 (1H, m) , 6,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3, 32-3, 25 (2H, m) , 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz). EMBR (IEP) m/z 168 [M+H] +

Passo 2: Síntese de N-etil-2-etinil-3-fluoroanilina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-(etilamino)-6-fluoro-benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxi-benzaldeído. iH-RMN (CDCI3) δ: 7,13 (1H, dd, J = 14,7, 7,7 Hz), 6,38- 6,34 (2H, m) , 4, 62-4,56 (1H, m lg) , 3,62 (1H, s) , 3,21 (2H, qd, J = 7,3, 6,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz). EMBR (IEP) m/z 164 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 68 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que N-etil-2-etinil-3-fluoro- anilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno . 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s) , 7,26 (1H, ddd, J = 8,4, 8,4, 7,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,23-4,17 (2H, m) , 4,19 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3, 56-3,54 (2H, m) , 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 69 4-Amino-5-[2-(2,4-difluoro-3-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metll]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 3-etinil-2,4-difluoropiridina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2,4-difluoronico-tinaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxiben-zaldeído. 1H-RMN (ACETONE-De) δ: 8,38 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 7,44-7,40 (1H, m), 4,46 (1H, s). CLEM (IEP) m/z 140 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 69 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 3-etinil-2,4-difluoropiridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluo-robenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s) , 8,18 (1H, dd, J = 8,2, 5,8

Hz), 7,73 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,26 (1H, q, J = 3,1 Hz), 3,43-3,33 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 482 [M+H]+.

Exemplo 70 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-4-pirrolidin-l-il-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]piri-midina

Passo 1: Síntese de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzal-deído 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 2,4,6-trifluoroben- zaldeído e pirrolidina foram utilizados em lugar de 2- etinil-1,3,5-trifluorobenzeno e morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,04 (1H, s), 6,01 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35-3,32 (4H, m) , 2,07-2,03 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 212 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1- il)benzaldeído 2,6-Difluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído (3,7 g, 18 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (37 mL), e etanotiolato de sódio (1,6 g, 18 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Acetato de etilo, água, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados à solução reacional, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e a solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: clorofórmio), obtendo-se deste modo 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído (4,4 g) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CDCls) δ: 10,18 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 14,3, 2,0 Hz), 3,39-3,35 (4H, m) , 2,91 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,07-2,04 (4H, m) , 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 254 [M+H] +

Passo 3: Síntese de 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(pirroli-din-1-il)benzaldeído 2-(Etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (79 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,6 mL), e ácido 3-cloroperbenzoico (110 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a isso num banho de gelo, seguido por agitação durante 2 horas num banho de gelo. Ácido 3-cloroperbenzoico (56 mg, 0,32 mmol) foi adicionado à mistura resultante num banho de gelo, seguido por agitação durante 1 hora num banho de gelo. Depois disso, ácido 3-cloroperbenzoico (10 mg, 0,058 mmol) foi ainda adicionado a isso num banho de gelo, seguido por agitação durante 30 minutos num banho de gelo. Clorofórmio, água, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados num banho de gelo à solução reacional, e a solução aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com a solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(pirroli-din-l-il)benzaldeído (54 mg, 0,19 mmol, 62%) sob a forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,28 (1H, s) , 7,19 (1H, d, J = 2, 6 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 13,9, 2,6 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,50-3,40 (4H, m) , 2,11-2,08 (4H, m) , 1,31 (3H, t, J = 7,5

Hz). CLEM (IEP) m/z 286 [M+H]+

Passo 4: Síntese de 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluoro-fenil)pirrolidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-(etilsulfonil)-6- fluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz), 3,63 (1H, s) , 3,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3, 36-3, 32 (4H, m) , 2, 07-2,04 (4H, m) , 1,27 (3H, t, J = 7,4

Hz). CLEM (IEP) m/z 282 [M+H]+

Passo 5: Síntese do composto do exemplo 70 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1-(3-(etilsulfonil)-4- etinil-5-fluorofenil)pirrolidina foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s) , 7,61 (1H, s) , 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 12,4, 2,3 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,81 (1H, m) , 4,32-4,30 (1H, m) , 4,27- 4,24 (1H, m) , 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,40-3,36 (4H, m) , 3,31-3,30 (2H, m) , 2,10-2,07 (4H, m) , 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz) . CLEM (IEP) m/z 624 [M+H] .

Exemplo 71 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-5-metoxi-4-piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 4-etinil-3-fluoro-5-metoxipiridina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 3-fluoro-5-metoxi-isonicotinaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDCI3) δ: 8,21-8,17 (2H, m) , 4,03 (3H, s) , 3,69 (1H, s). CLEM (IEP) m/z 152 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 71 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3-fluoro-5-metoxipiridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,37 (1H, s) , 8.20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, s lg) , 6,58 (2H, s) , 5,93 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,41-5,38 (1H, s lg) , 5,23- 5.21 (1H, s lg), 4,59-4,57 (1H, m), 4,08-4,04 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,22-3,18 (1H, m) , 3,12-3,08 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 494 [M+H].

Exemplo 72 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]fenil]etinil]-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirro-lidin-l-il]benzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 2,4,6-trifluoroben- zaldeído e (R)-pirrolidin-3-ol foram utilizados em lugar de 2-etinil-l,3,5-trifluorobenzeno e morfolina. 1H-RMN (CDCls) δ: 10,05 (1H, s), 6,03 (2H, d, J = 12,4 Hz), 4,70-4, 66 (1H, m) , 3, 60-3,53 (2H, m) , 3, 48-3,42 (1H, m) , 3,36-3,31 (1H, m) , 2,21-2,12 (2H, m) , 1,79 (1H, d, J = 3,9

Hz). CLEM (IEP) m/z 228 [M+H] +

Passo 2: Sintese de 2-etilsulfanil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hi- droxipirrolidin-1-il]benzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 70, exceto que 2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]benzaldeído foi utilizado em lugar de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,19 (1H, s) , 6,11 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6.00 (1H, dd, J = 14,1, 2,2 Hz), 4, 69-4, 66 (1H, m) , 3,63- 3,57 (2H, m) , 3,50-3,45 (1H, m) , 3,41-3,35 (1H, m) , 2,91 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,21-2,14 (2H, m) , 1,77 (1H, d, J = 4.1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (IEP) m/z 270 [M+H]+

Passo 3: Síntese de 2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hi-droxipirrolidin-1-il]benzaldeído O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 70, exceto que 2-etilsulfanil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído . !H-RMN (CDCI3) δ: 10,30 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 14,0, 2,4 Hz), 4,73-4,71 (1H, m) , 3,67- 3,42 (4H, m) , 3,46-3,42 (1H, m) , 3,35-3,32 (1H, m) , 2,21- 2,17 (2H, m) , 1,76 (1H, d, J = 3,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). CLEM (IEP) m/z 302 [M+H]+

Passo 4: Síntese de (3R)-1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidin-3-ol O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-etilsulfonil-6-fluoro- 4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. íH-RMN (CDCI3) δ: 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 11,7, 2,4 Hz), 4, 69-4, 67 (1H, m) , 3,65 (1H, s) , 3,61-3,43 (5H, m) , 3,35 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,23-2,12 (2H, m) , 1,69 (1H, d, J = 3,7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (IEP) m/z 298 [M+HJ+

Passo 5: Sintese do composto do exemplo 72 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidin-3-ol foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,62 (1H, s) , 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,79 (1H, m) , 4,58-4,54 (1H, m) , 4,32- 4,30 (1H, m) , 4,26-4,24 (1H, m) , 3,58-3,43 (6H, m) , 3,42- 3,33 (2H, m) , 2,22-2,14 (1H, m) , 2,12-2,05 (1H, m) , 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (IEP) m/z 640 [M+H].

Exemplo 73 4-Amino-5-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamollamlno)metll]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de l-cloro-2-etinil-3-fluorobenzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-cloro-6-fluoroben-zaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxi- benzaldeído. iH-RMN (CDC13) δ: 7,29-7,21 (2H, m) , 7,05-7, 00 (1H, m) , 3, 61 (1H, s) .

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 73 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-cloro-2-etinil-3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,67 (1H, s), 7,37-7,30 (2H, m) , 7,18-7,13 (1H, m) , 5,87 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,82 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,43- 3,34 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 497 [M+H].

Exemplo 7 4 4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]-1,1-dioxo-l,4-tia-zInano

Passo 1: Síntese de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfo-lino-1,1-dióxido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 70, exceto que 4-(4-etinil-3,5- difluorofenil)tiomorfolina foi utilizada em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeido. !H-RMN (CDCI3) δ: 6,40 (2H, d, J = 10,2 Hz), 3, 92-3, 88 (4H, m) , 3,42 (1H, s), 3,11-3,06 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 272 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 74 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluo-rofenil)tiomorfolino-1,1-dióxido foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s) , 7,90 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m) , 6,95 (2H, d, J = 11,4 Hz), 6,60 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,24-5,22 (1H, m) , 4, 60-4,55 (1H, m) , 4,12-4,08 (1H, m) , 4,06-4, 03 (1H, m) , 3, 95-3, 89 (4H, m) , 3,25-3,17 (1H, m) , 3,17-3,09 (5H, m) . CLEM (IEP) m/z 614 [M+H]+.

Exemplo 75 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]fenil]etinil] -pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2,6-difluoro-4-[(3R)-fluoropirrolidin- 1-il]benzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 2,4,6-trifluoro- benzaldeído e (R)-3-fluoropirrolidina foram utilizados em lugar de 2-etinil-l,3,5-trifluorobenzeno e morfolina. íH-RMN (CDC13) δ: 10,07 (1H, s) , 6,04 (2H, d, J = 12,5 Hz), 5, 47-5, 32 (1H, m) , 3,64-3,51 (4H, m) , 2,50-2,41 (1H, m) , 2.28- 2,08 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 230 [M+H]+

Passo 2: Sintese de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoro-pirrolidin-l-il]benzaldeído O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 70, exceto que 2,6-difluoro-4-[(3R)-fluoropirrolidin-l-il]benzaldeído foi utilizado em lugar de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído. 1H-RMN (CDC13) 5: 10,21 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,01 (1H, dd, J = 13,9, 1,8 Hz), 5,47-5,33 (1H, m) , 3,70- 3,52 (4H, m) , 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,49-2,40 (1H, m) , 2.28- 2,09 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 272 [M+H]+

Passo 3: Sintese de 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]benzaldeído 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 70, exceto que 2-(etiltio)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeído . íH-RMN (CDCI3) δ: 10,31 (1H, s) , 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 13,7, 2,3 Hz), 5,51-5,35 (1H, m) , 3,74- 3,60 (6H, m) , 2,53-2,45 (1H, m) , 2,29-2,14 (1H, m) , 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 304 [M+H]+

Passo 4: Síntese de (3R)-1-(3-etilsulfonil-4-etinil-5-fluo-rofenil)-3-fluoro-pirrolidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-(etilsulfonil)-6- fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

1H-RMN (CDC13) δ: 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 11,7, 2,4 Hz), 5, 47-5, 33 (1H, m) , 3, 66-3, 64 (2H, m) , 3,61-3,46 (5H, m) , 2,49-2,40 (1H, m) , 2,29-2,11 (1H, m) , 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). CLEM (IEP) m/z 300 [M+H]+

Passo 5: Sintese do composto do exemplo 75 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(3-etilsulfonil-4-etinil-5-fluorofenil)-3-fluoro-pirrolidina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,60 (1H, s) , 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 12, 2,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,47-5,34 (1H, m), 4,81-4,78 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m) , 4,25-4,23 (1H, m) , 3,70-3,44 (6H, m) , 3,41-3,32 (2H, m) , 2,42-2,15 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 642 [M+H].

Exemplo 7 6 4-Amino-5-[2-(5-benziloxipirimidin-2-il)etinil]-7-[(2R,3R, 4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina 2-Bromopirimidin-5-ol (200 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido numa mistura liquida de tetra-hidrofurano (1 mL) e N,N-dimetilformamida (1 mL). Em seguida, carbonato de potássio (170 mg, 1,3 mmol) e brometo de benzilo (0,15 mL, 1,3 mmol) foram adicionados a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução reacional foi partilhada com acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. O produto resultante foi seco sobre sulfato de sódio, seguido por filtração e concentração, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina (200 mg, 0,75 mmol, 66%) sob a forma de um pó branco. 1H-RMN (CDCls) δ: 8,31 (2H, s) , 7,45-7,36 (5H, m) , 5,15 (2H, s) . CLEM (IEP) m/z 265 [M+H]+

Passo 2 : Sintese de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)-etinil)pirimidina 5-(Benziloxi)-2-bromopirimidina (200 mg, 0,75 mmol), etiniltri-isopropilsilano (0,34 mL, 1,5 mmol), bis (trifenilfosfina)paládio (II) dicloreto de (53 mg, 0,075 mmol), iodeto de cobre (14 mg, 0,075 mmol), e di-isopro-piletilamina (0,26 mL, 1,5 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (2 mL). A solução reacional foi agitada a 70°C durante 1 hora e 30 minutos, e filtrada através de um leito de celite, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina (120 mg, 0,32 mmol, 43%) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,42 (2H, s) , 7,43-7,36 (5H, m) , 5,18 (2H, s), 1,17-1,13 (21H, m). CLEM (IEP) m/z 367 [M+H]+

Passo 3: Síntese de 5-(benziloxi)-2-etinilpirimidina 5 - (Benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina (120 mg, 0,32 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) , e uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 0,38 mL, 0,38 mmol) foi adicionadoa a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois do solvente ter sido separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 5-(benziloxi)-2-etinilpirimidina (45 mg, 0,21 mmol, 67%) sob a forma de um pó amarelo. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,43 (2H, s) , 7,44-7,38 (5H, m) , 5,19 (2H, s), 3,04 (1H, s) . CLEM (IEP) m/z 211 [M+H]+

Passo 4: Sintese do composto do exemplo 76 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 5-(benziloxi)-2-etinilpirimidina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l, 3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,57 (2H, s) , 8,26 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,49-7,33 (5H, m) , 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,30 (2H, s) , 4, 84-4,79 (1H, m) , 4,32-4,27 (1H, m) , 4, 26-4,24 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 553 [M+H]+.

Exemplo 77 4-Amino-5-[2-(4-benziloxi-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)me-til]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimldlna

Passo 1: Sintese de ((4-(benziloxi)-2-fluorofenil)etinil)-trimetilsilano O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que 4-(benziloxi)-2-fluoro-l-iodobenzeno e etiniltrimetilsilano foram utilizados em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina e etiniltri-isopropilsilano. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,43-7,33 (6H, m) , 6,77 (1H, dd, J = 10,4, 2,8 Hz), 6, 70-6, 67 (1H, m) , 5,04 (2H, s) , 0,25 (9H, s) .

Passo 2: Síntese de 4-(benziloxi)-l-etinil-2-fluorobenzeno 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que 4 ( (4-(benziloxi)-2-fluorofenil)etinil)trimetilsilano foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,43-7,29 (6H, m) , 6, 66-6, 79 (2H, m) , 5,04 (2H, s), 3,25 (1H, s).

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 77 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-(benziloxi)-l-etinil-2-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s) , 7,56 (1H, s) , 7,40-7,26 (6H, m) , 6, 87-6, 84 (2H, m) , 5,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3, 40-3,35 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 569 [M+H] + .

Exemplo 7 8 4-Amino-5-[2-[4-(benzilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de N-benzil-4-((tri-isopropilsilil)etinil) anilina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que N-benzil-4-iodoanilina e etiniltri-isopropilsilano foram utilizados em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina e etiniltri-isopropilsilano. íH-RMN (CDCls) δ: 7,37-7,25 (7H, m) , 6,53 (2H, d, J = 8,8

Hz), 4,34 (2H, s), 1,12-1,05 (21H, m). CLEM (IEP) m/z 364 [M+H]+

Passo 2: Síntese de N-benzil-4-etinilanilina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que N-benzil-4-((tri-isopropilsilil)etinil)anilina foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,39-7,25 (7H, m) , 6,55 (2H, d, J = 8,0

Hz), 4,35 (2H, s), 4,28-4,19 (1H, s lg), 2,96 (1H, s). CLEM (IEP) m/z 208 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 78 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que N-benzil-4-etinilanilina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,25 (1H, s) , 7,60 (1H, s) , 7,36-7,20 (7H, m) , 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 6,6

Hz), 4,73-4,70 (1H, m) , 4,35 (2H, s) , 4,31-4,29 (1H, m) , 4,25-4,22 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 550 [M+H]+.

Exemplo 7 9 2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2, 3-d]piri-midin-5-il]etinil]-3-fluorobenzamida

Passo 1: Síntese de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)ben-zamida 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-iodobenzamida e etiniltrimetilsilano foram utilizados em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina e etiniltri-isopropilsilano. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7, 83-7,55 (1H, s lg), 7,45-7,40 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 6,19-5,72 (1H, s lg), 0,31 (9H, s). CLEM (IEP) m/z 236 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-etinil-3-fluorobenzamida O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2- ((trimetilsilil)etinil)benzamida foi utilizada em lugar de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,89-7,86 (1H, m) , 7,46 (1H, td, J = 5,4, 8,0 Hz), 7,30-7,21 (2H, m) , 6,29-5, 45 (1H, s lg) , 3,77 (1H, S). CLEM (IEP) m/z 164 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 79 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-3-fluorobenzamida foi utilizadoa em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,66 (1H, s) , 7,47-7,41 (2H, m) , 7, 35-7,30 (1H, m) , 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,82-4,75 (1H, m) , 4,32-4,29 (1H, m) , 4,26-4,24 (1H, m) , 3,40- 3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 80 4-Amino-5-[2-(3,5-difluoro-2-metoxi-4-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]te-tra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina 2,3,5-Trifluoro-4-iodopiridina (500 mg, 1,93 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e metóxido de sódio (uma solução 5 M em metanol, 1,15 mL) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi separada e sequencialmente lavada com água e salmoura. O solvent foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o produto alvo (376 mg) sob a forma de uma mistura oleosa de 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina e 4-etinil-3-fluoro-2,5-dimetoxi-piridina. A sintese foi realizada como nos passos 2 e 3 do Exemplo 76 por utilização da mistura obtida, seguido por separação e purificação por cromatografia em coluna de gel de silica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano) para dar o composto em epígrafe. íH-RMN (CDC13) δ: 7,87 (1H, s) , 4,02 (3H, s), 3,73 (1H, s).

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 80 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,20 (1H, s), 8,19 (1H, s) , 8,14 (1H, s) , 7,32-7,29 (1H, m) , 6,59 (2H, s) , 5,94 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,58 (1H, ddd, J = 7,3, 6,2, 4,4 Hz), 4,11-4,04 (2H, m) , 3,96 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 512 [M+H] + .

Exemplo 81 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-2,5-dime-toxi-4-piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 4-etinil-3-fluoro-2,5-dimetoxipiridina

De acordo com passo 1 do Exemplo 80, o composto em epígrafe foi obtido. íH-RMN (CDCls) 5: 7,76 (1H, s), 4,01 (3H, s) , 3,97 (3H, s) , 3, 66 (1H, s) .

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 81 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto gue 4-etinil-3-fluoro-2,5-dimetoxipiridina foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD30D) δ: 8,26 (1H, s) , 7,83 (1H, s) , 7,75 (1H, s) , 5,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,85-4,82 (3H, m) , 4,34-4,32 (1H, m) , 4,29-4,26 (1H, m) , 4,04 (3H, s) , 3,99 (3H, s) , 3,70- 3,67 (1H, m) , 3,58-3,56 (1H, m) , 3,42 (1H, dd, J = 12,5, 4,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 12,5, 3,7 Hz). CLEM (IEP) m/z 524 [M+HJ+.

Exemplo 82 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanilfe-nil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de l-etilsulfanil-2-etinil-benzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 e passo 3 do Exemplo 7 6, exceto que l-bromo-2-etilsulfanil-benzeno foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,49 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,33-7,25 (2H, m) , 7,12 (1H, td, J = 1,5, 7,3 Hz), 3,47 (1H, s) , 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, dd, J = 9,5, 5,1 Hz).

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 82 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que l-etilsulfanil-2-etinil-benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s) , 7,91 (1H, s) , 7,52 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,44-7,36 (3H, m) , 7,23 (1H, td, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,61 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,59 (1H, q, J = 6,2 Hz), 4,12-4,03 (2H, m) , 3,23-3,19 (1H, m) , 3,13 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 3,05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 505,3 [M+H]+.

Exemplo 83 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)met±l]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiochromen-8-il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de tri-isopropil(tiocroman-8-iletinil)-silano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 7 6, exceto que 8-iodotiocromano foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,27-7,25 (1H, m) , 6, 97-6, 93 (1H, m) , 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3, 07-3, 04 (2H, m) , 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,12-2,06 (2H, m) , 1,26-1,04 (21H, m) .

Passo 2: Síntese de 8-etiniltiocromano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que tri-isopropil(tiocroman-8-iletinil)silano foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2- ( (tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. 1H-RMN (CDCls) 5: 7,31-7,26 (1H, m) , 7, 02-6, 98 (1H, m) , 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,45 (1H, s) , 3, 09-3, 06 (2H, m) , 2,82 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,13-2,07 (2H, m) .

Passo 3: Síntese de 8-etiniltiocromano-l,1-dióxido 1,4-Dioxano (1 mL) e água (0,50 mL) foram adicionados a 8-etiniltiocromano (59 mg, 0,34 mmol). Em seguida, oxone (420 mg, 0,68 mmol) foi adicionada a isso sob arrefecimento por gelo, e a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reacional foi partilhada à temperatura ambiente com a adição de acetato de etilo, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio, seguido por filtração e concentração. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de

etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (51 mg, 0,25 mmol, 73%) sob a forma de um sólido branco. íH-RMN (CDCls) δ: 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 3,59 (1H, s) , 3,44-3,41 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,48-2,42 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 207 [M+H] +

Passo 4: Síntese do composto do exemplo 83 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 8-etiniltiocromano-l,1-dióxido foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3- difluorobenzeno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s) , 7,69 (1H, s) , 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6

Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,79 (1H, m) , 4,32-4,30 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,54-3,51 (2H, m) , 3,43-3,33 (2H, m) , 3,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,43-2,38 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 549 [M+H].

Exemplo 84 2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-3-fluoro-benzenossulfonamida

Passo 1: Síntese de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)ben-enossulfonamida 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-iodo-benzenossulfonamida e etiniltrimetilsilano foram utilizados em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina e etiniltri-isopropilsilano. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45-7,41 (1H,

m) , 7,31-7,27 (1H, m) , 5,24 (2H, s) , 0,33 (9H, s) . CLEM (IEP) m/z 272 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-etíníl-3-fluorobenzenossulfonamida O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-((tri metilsilil) etinil)benzenossulfonamida foi utilizada em lugar de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)piri- midina. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,47 (1H,

m) , 7,37-7,31 (1H, m) , 5,21 (2H, s) , 3,90 (1H, s) . CLEM (IEP) m/z 200 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 84 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-3-fluoro- benzenossulfonamida foi utilizada em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD30D) δ: 8,30 (1H, s) , 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,54-7,49 (1H, m) , 7,46-7,41 (1H, m) , 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,81 (1H, m) , 4,33-4,30 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,43-3,33 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 542 [M+H].

Exemplo 85 4-Amino-5-[2-(2-ciano-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)-benzonitrilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-iodoben- zonitrilo e etiniltrimetilsilano foram utilizados em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina e etiniltri-isopropil-silano. iH-RMN (CDCls) δ: 7,46-7,44 (1H, m) , 7,41-7,35 (1H, m) , 7,33-7,29 (1H, m), 0,31 (9H, s). CLEM (IEP) m/z 218 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-etinil-3-fluorobenzonitrilo 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-((trime tilsilil) etinil) benzonitrilo foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. iH-RMN (CDC13) δ: 7,51 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,49-7,44 (1H, m) , 7, 39-7,35 (1H, m) , 3,72 (1H, s).

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 85 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 2-etinil-3-fluorobenzonitrilo foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,27 (1H, s) , 7,79 (1H, s), 7,66-7,64 (1H, m) , 7,57-7,53 (2H, m) , 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,80 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m) , 4,28-4,26 (1H, m) , 3,45- 3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 488 [M+H].

Exemplo 86 4-Amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 1-(ciclopropilmetoxi)-3-fluoro-2-iodo-benzeno 3-Fluoro-2-iodofenol (200 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL) . Em seguida, ciclopropilmetanol (0,14 mL, 1,7 mmol) e trifenilfosfina (440 mg, 1,7 mmol) foram adicionados a isso à temperatura ambiente, e azodicarboxilato de di-isopropilo (0,33 ml, 1,7 mmol) foi adicionado a isso num banho de gelo, seguido por agitação durante 2 horas num banho de gelo. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo 1-(ciclopropilmetoxi)-3-fluoro-2-iodobenzeno (192 mg) sob a forma de um óleo amarelo. íH-RMN (CDCls) δ: 7,26-7,19 (1H, m) , 6, 72-6, 67 (1H, m) , 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,33-1,28 (1H, m) , 0, 68-0, 63 (2H, m) , 0,44-0,41 (2H, m) .

Passo 2: Síntese de ((2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluorofenil)-etinil)trimetilsilano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que 1-(ciclopropilmetoxi)-3-fluoro-2-iodobenzeno e etiniltrimetilsilano foram utilizados em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina e etiniltri-isopropilsilano. !H-RMN (CDC13) δ: 7,17 (1H, td, J = 6, 6, 8,4 Hz), 6,69-6,64 (1H, m) , 6,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,3

Hz), 1,31-1,24 (1H, m) , 0, 64-0, 60 (2H, m) , 0,45-0,41 (2H, m) , 0,28 (9H, s) .

Passo 3: Síntese de 1-(ciclopropilmetoxi)-2-etinil-3-fluo-robenzeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que ( (2-(ciclopropilmetoxi)- 6-fluorofenil)etinil)trimetilsilano foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. íH-RMN (CDCI3) δ: 7,24 (1H, td, J = 6, 6, 8,4 Hz), 6,72 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,52 (1H, s), 1,36-1,30 (1H, m) , 0, 68-0, 63 (2H, m) , 0,43-0,39 (2H, m) .

Passo 4: Síntese do composto do exemplo 86 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 4 do Exemplo 1, exceto que 1 - (ciclopropilmetoxi)-2-etinil-3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s) , 7,59 (1H, s), 7,33-7,27 (1H, m) , 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86-4,83 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m) , 4, 28-4,26 (1H, m) , 4,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,44- 3,34 (2H, m) , 1,40-1,32 (1H, m) , 0,73-0, 68 (2H, m) , 0,43 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 533 [M+H].

Exemplo 87 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(3-piridilmeto-xi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((tri-metilsilil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfa-moilcarbamato de terc-butilo N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo-[ 2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][ 1, 3] dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 0,82 mmol), etiniltrimetilsilano (240 mg, 2,5 mmol), dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II) (58 mg, 0,082 mmol), iodeto de cobre (16 mg, 0,082 mmol), e di-isopropiletilamina (0,28 mL, 1,6 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (5 mL). A solução reacional foi agitada a 70°C de um dia para o outro e filtrada através de um leito de celite, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio) , obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (339 mg, 0,58 mmol, 71%) sob a forma de uma substância amorfa amarela. íH-RMN (CDCls) δ: 9,41 (1H, s lg) , 8,50 (1H, s), 7,16 (1H, s) , 5,98 (2H, s lg) , 5,63 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,25-5,21 (1H, m) , 5, 07-5, 03 (1H, m) , 4,51-4,49 (1H, m) , 3,59-3,50 (2H, m) , 1,59 (3H, s) , 1,43 (9H, s) , 1,34 (3H, s) , 0,26 (9H, s) . CLEM (IEP) m/z 581 [M+H] +

Passo 2: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulf amoilcarbamato de terc-butilo N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-((trimetilsi-lil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dime- tiltetra-hidrofuro[3,4 — d] [1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoil-carbamato de terc-butilo (339 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6,8 mL), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 0,70 mL, 0,70 mmol) foi adicionada a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 25 minutos. Depois do solvente ser separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofór-mio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (260 mg, 0,51 mmol, 88%) sob a forma de um pó amarelo. 1H-RMN (CDCls) δ: 9,25 (1H, s lg) , 8,51 (1H, s), 7,20 (1H, s) , 6,11 (2H, s lg) , 5,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,29-5,25 (1H, m) , 5,10-5,06 (1H, m) , 4,52-4,49 (1H, m) , 3,66-3,53 (2H, m) , 3,25 (1H, s) , 1,61 (3H, s) , 1,44 (9H, s) , 1,35 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 509 [M+H] +

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 87 N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofu-ro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (20 mg, 0,039 mmol), 3-((4-iodofenoxi)metil)piridina (24 mg, 0,079 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3 mg, 0,0043 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,013 mL, 0,079 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,30 mL) . A solução reacional foi agitada a 70°C de um dia para o outro, e uma solução mista (0,60 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionado a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do solvente foi separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (2,1 mg, 0,0039 mmol, 10%) sob a forma de um pó amarelo. 1H-RMN (CD3OD) Ô: 8, 65-8, 60 (1H, m) , 8,55-8,50 (1H, m) , 8.24 (1H, s), 7, 95-7, 90 (1H, m) , 7,50-7,40 (4H, m), 7,05- 7,00 (2H, s lg), 5, 84-5, 82 (1H, s lg) , 5,19 (2H, s) , 4,80-

4,70 (1H, m) , 4,35-4,20 (2H, m) , 3, 40-3, 30 (2H, m) . CLEM (IEP) m/z 552 [M+H] + .

Exemplo 88 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-2-piridil)-etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 87, exceto que 3-fluoro-2-iodopiridina foi utilizada em lugar de 3-((4-iodofenoxi)metil)piridina. íH-RMN (CD3OD) 5: 8,43-8,39 (1H, m) , 8,26 (1H, s) , 7,78 (1H, s), 7,78-7,71 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m) , 5,88 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4, 90-4, 60 (1H, m) , 4,33-4,31 (1H, m) , 4,28- 4.25 (1H, m), 3,40-3,31 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 464 [M+H]+.

Exemplo 89 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoil-amino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 87, exceto que (2-iodofenil)(metil)- sulfano foi utilizado em lugar de 3-((4-iodofenoxi)metil)-piridina. iH-RMN (CDsOD) δ: 8,24 (1H, s) , 7,62 (1H, s) , 7,48-7,46 (1H, m) , 7, 37-7,34 (2H, m) , 7,22-7,16 (1H, m) , 5,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,27- 4,25 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m) , 2,55 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 491 [M+H] +.

Exemplo 90 2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]benzenossulfonamida O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 87, exceto que 2-iodobenzenossulfonamida foi utilizada em lugar de 3-((4-iodofenoxi)metil)piridina. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s) , 8,02 (1H, dd, J = 8,0, 4,0

Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 4,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,85-7,56 (1H, m) , 7, 53-7,49 (1H, m) , 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 524 [M+H]+.

Exemplo 91 3- [[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sul-famoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]fenoxi]metil]benzamida 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 87, exceto que 3-((4-iodofenoxi)metil)-benzamida foi utilizada em lugar de 3-((4-iodofenoxi)metil ) piridina. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s) , 7,54- 7,49 (1H, m) , 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m) , 4,33-4,29 (1H, m) , 4,27-4,25 (1H, m) , 3,40-3,35 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 594 [M+H]+.

Exemplo 92 4- [2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfa-moilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]isoquinolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 87, exceto que 4-iodoisoquinolina foi utilizada em lugar de 3-((4-iodofenoxi)metil)piridina. 1H-RMN (CDsOD) δ: 9,20 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95- 7,90 (1H, m) , 7,81 (1H, s) , 7, 80-7,74 (1H, m) , 5,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,81 (1H, m) , 4,36-4,33 (1H, m) , 4,29- 4,25 (1H, m), 3,43-3,39 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 93 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]-pirimidina

Passo 1: Sintese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dime-tiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-amino-2,2-dimetil-hexa-hidrociclopenta-[d][1,3]dioxin-7-ol

Cloridrato de (1R, 2S, 3R, 5R)-3-amino-5-(hidroxime-til)ciclopentane-1,2-diol (40 g, 218 mmol) foi dissolvido à temperatura ambiente em metanol (400 mL) e 2,2-dime-toxipropano (54 mL, 436 mmol), e ácido metanossulfónico (14 mL, 218 mmol) foi adicionado a isso gota a gota num banho de gelo com agitação de modo a manter a temperatura interna a 7°C ou inferior. Depois da mistura ser agitada num banho de gelo durante 5 minutos e à temperatura ambiente de um dia para o outro, trietilamina (122 mL, 872 mmol) foi adicionada a isso gota a gota num banho de gelo de modo a manter a temperatura interna a 10°C ou inferior. Depois da mistura ser agitada num banho de gelo durante 5 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se deste modo o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura isomérica bruta (102 g). CLEM (IEP) m/z 188 [M+H] +

Passo 2: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pir-rolo[2, 3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol A mistura isomérica bruta (102 g) de ((3aR,4R, 6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d]-[1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-amino-2,2-di-metil-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol obtida no passo 1 do Exemplo 93, e 2 -(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldeído (46 g, 240 mmol) foi suspensa em 2-butanol (400 mL) . Em seguida, trietilamina (61 mL, 436 mmol) foi adicionada a isso à temperatura ambiente, e a solução reacional foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Depois do solvente reacional ser separado por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi partilhado com a adição de acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação, obtendo-se deste modo o composto em epígrafe sob a forma de uma mistura isomérica bruta (72 g) . CLEM (IEP) m/z 324 [M+H]+

Passo 3: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol A mistura isomérica bruta (72 g) de ((3aR,4R,6R, 6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dime-tiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol, obtida no passo 2 do Exemplo 93, foi suspensa em acetona (720 mL) , e ácido metanossulfónico (14,2 mL, 218 mmol) foi adicionado a isso num banho de gelo. Depois da solução reacional ser agitada num banho de gelo durante 40 minutos e à temperatura ambiente de um dia para o outro, tri- etilamina (122 mL, 872 mmol) foi adicionada a isso gota a gota num banho de gelo de modo a manter a temperatura interna a 10°C ou inferior. Depois da mistura ser agitada num banho de gelo durante 10 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado com a adição de acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi separado por destilação, dando deste modo um produto bruto do composto em epígrafe (77 g) sob a forma de um óleo castanho. íH-RMN (CDCls) δ: 8,63 (1H, s) , 7,33 (1H, d, J = 3, 7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5, 03-4, 95 (2H, m) , 4,73-4,70 (1H, m) , 3, 90-3, 86 (1H, m) , 3,83-378 (1H, m), 2,52-2,43 (2H, m) , 2,38-2,32 (1H, m) , 2,18-2,16 (1H, m) , 1,60 (3H, s) , 1,32 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 324 [M+H] +

Passo 4: Sintese de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildime-tilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta-[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 produto bruto (77 g), i.e., ((3aR,4R,6R,6aS)-6- (4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol, obtido no passo 3 do Exemplo 93 foi dissolvido em N,N-dimetilfor-mamida (770 mL). Em seguida, imidazole (37 g, 545 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, e terc-butildi-metilclorossilicano (58 g, 382 mmol) foi adicionado num banho de água (25°C), seguido por agitação durante 40 minutos num banho de água (29°C). A solução reacional foi partilhada com a adição de acetato de etilo (800 mL) e água (800 mL) num banho de gelo, e a camada orgânica foi lavada com água (400 mL) . Depois da camada aquosa (cerca de 300 mL) ser removida, solução salina saturada (100 mL) foi adicionada à camada orgânica e lavada, seguido por lavagem adicional com solução salina saturada (400 mL). Depois de o produto resultante ser seco sobre sulfato de sódio, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (79 g, quatro passos: 83%) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3) 6: 8,62 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 3, 7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5, 09-5, 04 (1H, m) , 4,88 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,67-4, 64 (1H, m) , 3, 82-3,74 (2H, m) , 2,39-2,37 (3H, m) , 1,59 (3H, s) , 1,31 (3H, s) , 0,93 (9H, s) , 0,087 (3H, s), 0,074 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 438 [M+H]+

Passo 5: Sintese de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildi-metilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopen-ta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pi-rimidina 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildimetilsilil)-oxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]— dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (79 g, 180 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (790 mL), e N-iodossuccinimida (45 g, 198 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação a 50°C durante 11 horas e à temperatura ambiente durante 12 horas. Acetato de etilo (600 mL) , uma solução saturada de hidrogenos-sulfito de sódio (300 mL) , e água (600 mL) foram adicionados num banho de gelo à solução reacional, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois de partição, a camada orgânica foi sequencialmente lavada com a mistura liquida de água (600 mL) e solução salina saturada (100 mL) , e solução salina saturada (500 mL) . Depois do produto resultante ser seco sobre sulfato de sódio, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, dando deste modo um produto bruto do composto em epígrafe (95 g) sob a forma de um óleo castanho. iH-RMN (CDC13) δ: 8,61 (1H, s) , 7,46 (1H, s), 5,08-5,04 (1H, m) , 4,85 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4, 64-4, 62 (1H, m) , 3,81- 3,73 (2H, m) , 2,42-2,32 (3H, m) , 1,58 (3H, s) , 1,30 (3H, s), 0,94 (9H, s), 0,095 (3H, s), 0,082 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 564 [M+H]+

Passo 6: Sintese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol O produto bruto (95 g), i.e., 7-((3aS,4R,6R,6aR)- 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hi-dro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidina, obtida no passo 5 do Exemplo 93 foi dissolvido em tetra-hidrofurano (950 mL) , e uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 180 mL) foi adicionada a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi partilhada num banho de gelo com a adição de acetato de etilo (500 mL) , água (500 mL) , e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (300 mL) , e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (500 mL) , e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (70 g, dois passos: 86%) sob a forma de uma substância amorfa verde-clara. 1H-RMN (CDCI3) Ô: 8,62 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , 5,05-4,99 (1H, m) , 4,91 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,71-4,68 (1H, m) , 3,89- 3,85 (1H, m) , 3,82-3,78 (1H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 2,31- 2,27 (1H, m) , 1, 90-1, 88 (1H, m) , 1,59 (3H, s) , 1,31 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 450 [M+H]+

Passo 7: Sintese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol ((3aR,4R,6R,6aS)-G-(4-Chloro-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (70 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (350 mL) , e amoníaco aquoso a 28% (350 mL) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação a 100°C de um dia para o outro num recipiente resistente à pressão. Depois do solvente ser separado por destilação sob pressão reduzida, o produto resultante foi suspenso em água (700 mL) , seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água (420 mL), seguido por secagem para dar o composto em epígrafe (67 g, 99%) sob a forma de um pó castanho-claro. íH-RMN (CDCI3) δ: 8,26 (1H, s) , 7,12 (1H, s) , 5,69-5,67 (2H, s lg) , 4,94 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4, 90-4, 84 (1H, m) , 4,72-4,70 (1H, m) , 3, 89-3, 85 (1H, m) , 3,81-3,77 (1H, m) , 3, 06-3, 04 (1H, s lg), 2,58-2,46 (2H, m), 2, 35-2,27 (1H, m) , 1,59 (3H, s), 1,33 (3H, s) CLEM (IEP) m/z 431 [M+H]+.

Passo 8: Sintese de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina ((3aR, 4R,6R,6aS)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclo-penta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (51 g, 118 mmol) e ftali-mida (35 g, 236 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidro-furano (1000 mL) . Em seguida, trifenilfosfina (93 g, 354 mmol) foi adicionada a isso com agitação sob arrefecimento por gelo. Depois da trifenilfosfina ser dissolvida, azodicarboxilato de di-isopropilo (70 mL, 354 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação sob arrefecimento por gelo. Depois da solução reacional ser agitada durante 30 minutos sob arrefecimento por gelo, o produto resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 90 minutos, e a solução reacional foi separada por destilação sob pressão reduzida. Etanol (750 mL) , mono-hidrato de hidrazina (25 mL, 519 mmol), e água (150 mL) foram adicionados ao resíduo, seguido por agitação a 80°C de um dia para o outro. Depois do solvente ser separado por destilação sob pressão reduzida, o produto resultante foi partilhado com a adição de clorofórmio, água, e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi em seguida separada e extraída com clorofórmio. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (52 g, 89%, em peso,) sob a forma de uma substância amorfa amarela. 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,27 (1H, s) , 7,13 (1H, s) , 5,62-5,60 (2H, s lg) , 4, 96-4, 90 (2H, m) , 4,56 (1H, t, J = 6,0 Hz),

2,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,46-2,40 (1H, m) , 2,27-2,21 (1H, m) , 2,17-2,08 (1H, m) , 1,58 (3H, s) , 1,32 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 430 [M+H]+.

Passo 9: Sintese de N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(Aminometil)-2,2-dimetilte-tra-hidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (51,5 g, 89%, em peso, ca. 107 mmol) obtida no passo 8 do Exemplo 93 foi dissolvida em acetonitrilo (515 mL) . Em seguida, l-aza-4-azoniabiciclo-[2,2,2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil)azanida: mo-no-cloridrato de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Referência: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (70,5 g, 160 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente. Depois da solução reacional ser agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, água (1030 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (258 mL) foram adicionados à solução reacional, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água (1545 mL), seguido por secagem para dar o composto em epígrafe (57,1 g, 88%) sob a forma de um óleo amarelado. íH-RMN (CDCls) δ: 8,33 (1H, s) , 7,05 (1H, s) , 6,62-6,60 (1H, s lg) , 5,73-5,71 (2H, s lg) , 4,99 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,78-4,72 (1H, m) , 4, 64-4,62 (1H, m) , 3, 36-3,32 (1H, m) , 3,24-3,25 (1H, m) , 2,57-2,46 (2H, m) , 2,38-2,32 (1H, m) , 1,56 (3H, s), 1,48 (9H, s) , 1,29 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 609 [M+H]+.

Passo 10: Sintese do composto do exemplo 93 N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(A-amino-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3—d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopen-ta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-bu-tilo (20 mg, 0, 033 mmol), 1-etinilnaftaleno (10 mg, 0,066 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3 mg, 0,0043 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,011 mL, 0,066 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,30 mL). Depois da solução reacional ser agitada a 70°C durante 1 hora, uma solução mista (0,60 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do solvente ser separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (8,2 mg, 50%) sob a forma de um pó amarelo. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (1H, s) , 7, 93-7, 89 (2H, m) , 7,78-7,75 (1H, m) , 7,74 (1H, s) , 7,64- 7,47 (3H, m) , 5,02-4, 95 (1H, m) , 4,47-4,44 (1H, m) , 4,05- 4,03 (1H, m), 3,30-3,16 (2H, m), 2,52-2,44 (1H, m), 2,37- 2,28 (1H, m), 1,90-1,82 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 493 [M+H]+.

Exemplo 94 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2,6-dimetoxifenil)etinil]pir-rolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 2-etinil-l,3-dimeto- xibenzeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s) , 7,52 (1H, s) , 7,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4, 95-4,86 (1H, m) , 4,40-4,35 (1H, m) , 4,05-3, 95 (1H, m) , 3,91 (6H, s) , 3,30-3,13 (2H, m) , 2,50-2,40 (1H, m) , 2,34-2,28 (1H, m) , 1,85-1,73 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 95 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metoxifenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 2-etinil-l-fluoro-3- metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s) , 7,59 (1H, s) , 7,34-7,28 (1H, m) , 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6, 78-6, 74 (1H, m) , 4,97- 4,86 (1H, m) , 4,43-4,39 (1H, m) , 4,03-4, 00 (1H, m) , 3,96 (3H, s), 3,30-3,23 (1H, m) , 3,22-3,14 (1H, m) , 2,50-2,40 (1H, m) , 2,34-2,28 (1H, m) , 1,85-1,73 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 491 [M+H] +.

Exemplo 96 8-[2-[4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-11]etinil]quinolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 8-etinilquinolina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 9, 04-9, 02 (1H, m) , 8,40-8,35 (1H, m) , 8,16 (1H, s), 7, 94-7, 85 (2H, m) , 7,63 (1H, s) , 7,61-7,57 (2H, m) , 5,00-4,91 (1H, m) , 4,46-4,42 (1H, m) , 4,05-4,00 (1H, m) , 3,30-3,14 (2H, m) , 2,50-2,38 (1H, m) , 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 97 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-fluorofenil) etinil] -pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que l-etoxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,14 (1H, s) , 7,60 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m) , 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6, 79-6, 74 (1H, m) , 5,00- 4,91 (1H, m) , 4,45-4,42 (1H, m) , 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,05-4, 00 (1H, m) , 3,30-3,24 (1H, m) , 3,21-3,15 (1H, m) , 2,50-2,40 (1H, m) , 2,34-2,28 (1H, m) , 1,87-1,81 (1H, m) , 1.47 (3H, t, J = 7,1 Hz). CLEM (IEP) m/z 505 [M+H]+.

Passo 2: Sintese de cloridrato de 4-amino-7-[(IR,2S,3R,4R)- 2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe cloridrato de foi obtido de acordo com passo 5 do Exemplo 1. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,32 (1H, s) , 7,95 (1H, s) , 7,38-7,34 (1H, m) , 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6, 84-6, 80 (1H, m) , 5,13-5,09 (1H, m) , 4,41-4,37 (1H, m) , 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4, 02-4,00 (1H, m) , 3,28-3,23 (1H, m) , 3,19-3,13 (1H, m) , 2,47-2,42 (1H, m) , 2,32-2,80 (1H, m) , 1, 87-1,79 (1H, m) , 1.48 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 505 [M+H]+

Exemplo 98 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino) me til] ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fe-nil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 2-etinil-l-fluoro-3-metilsulfanil-benzeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,15 (1H, s) , 7,67 (1H, s) , 7,35-7,30 (1H, m) , 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6, 98-6, 92 (1H, m) , 5,00- 4,91 (1H, m) , 4,45-4,40 (1H, m) , 4,05-4, 00 (1H, m) , 3,30- 3,24 (1H, m) , 3,21-3,15 (1H, m) , 2,56 (3H, s) , 2,50-2,41 (1H, m) , 2,34-2,28 (1H, m) , 1, 87-1,78 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 507 [M+H]+.

Exemplo 99 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fe-nil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que l-etilsulfanil-2-etinil- 3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de Ι έ tini lnaf taleno . iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, s) , 7,42-7,36 (1H, m) , 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,8

Hz), 6,65 (1H, dd, J = 6, 6, 5,9 Hz), 6,53 (2H, s lg) , 4,90 (1H, ddd, J = 10,3, 9,9, 8,4 Hz), 4,71 (1H, s lg) , 4,24 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 5,5, 3,7 Hz), 3,10-3,05 (1H, m) , 3,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2, 96-2,89 (1H, m) , 2,22 (1H, td, J = 13,2, 8,1 Hz), 2,15-2,06 (1H, m) , 1,61-1,53 (1H, m) , 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 521 [M+H]+.

Exemplo 100 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etoxi-6-metoxifenil)etinil]-pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que l-etoxi-2-etinil-3-metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. íH-RMN (DMSO-De) δ: 8,12 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6, 72-6, 65 (3H, m) , 6,53 (2H, s) , 4,92-4,85 (2H, m) , 4,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,25-4,20 (1H, m) , 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s) , 3, 82-3, 78 (1H, m) , 3,12- 3.06 (1H, m), 2,96-2, 90 (1H, m) , 2,23-2,18 (1H, m), 2,15- 2.07 (1H, m) , 1,61-1,53 (1H, m) , 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 517,3 [M+H] + .

Exemplo 101 4-[4-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-etinil]-3,5-difluoro-fenil]morfolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s), 7,59 (1H, s) , 6,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4, 97-4, 93 (1H, m) , 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 5,7 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,80 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,27-3,11 (6H, m) , 2,48-2,40 (1H, m) , 2, 35-2,25 (1H, m) , 1,84-1, 76 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 564 [M+H] + .

Exemplo 102 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(1-piperidil)fenil]etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ci-clopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperi-dina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que piperidina foi utilizada em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCI3) δ: 6,34 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,37 (1H, s) , 3,26-3,20 (4H, m) , 1, 68-1, 60 (6H, m) . CLEM (IEP) m/z 222 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 102 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,54 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,98-4,91 (1H, m) , 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,8 Hz), 3,31-3,30 (4H, m) , 3,28-3,14 (2H, m) , 2,48-2,39 (1H, m) , 2, 35-2,26 (1H, m) , 1,85-1,75 (1H, m) , 1,70-1, 63 (6H, m) . CLEM (IEP) m/z 562 [M+H]+.

Exemplo 103 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-4-metil-piperazina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 4-metilpiperazina foi utilizada em lugar de morfolina. íH-RMN (CDCls) δ: 6,36 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,39 (1H, s) ,

3,27-3, 23 (4H, m) , 2,54-2,50 (4H, m) , 2,34 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 237 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 103 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-4-metilpiperazina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,23 (1H, s) , 7,76 (1H, s) , 6,76 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5, 06-4, 97 (1H, m) , 4,40 (1H, dd, J = 8,6, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,7 Hz), 3,49-3,11 (10H, m) , 2,97 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 577 [M+H]+.

Exemplo 104 4-Amino-5- [2- [2,6-difluoro-4- (pirazol-l-ilmetoxi) fenil] eti-nil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)-metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 4-((lH-pirazol-l-il)metoxi)-2,6-difluo-robenzaldeido O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído e cloridrato de 1-(clorometil)pirazole foram utilizados em lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído e iodoetano. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,20 (1H, s), 7, 65-7, 62 (2H, m) , 6,81 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,39 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,05 (2H, S) . CLEM (IEP) m/z 239 [M+H] +

Passo 2: Sintese de 1-((4-etinil-3,5-difluorofenoxi)metil)-lH-pirazole O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 4-( (lH-pirazol-1-il)metoxi)-2,6-difluorobenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. 1H-RMN (CDC13) δ: 7, 64-7, 60 (2H, m) , 6,73 (2H, d, J = 8,8

Hz), 6,37 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,99 (2H, s) , 3,42 (1H, s) . CLEM (IEP) m/z 235 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 104 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-( (4-etinil-3,5-difluorofenoxi)metil)-lH-pirazole foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,51 (2H, s) , 6,37-6,36 (1H, m) , 6,18 (2H, s) , 4,91-4,86 (2H, m) , 4, 69-4, 66 (1H, s lg) , 4,23-4,19 (1H, m) , 3, 80-3, 77 (1H, s lg) , 3,09-3,04 (1H, m) , 2, 95-2, 88 (1H, m) , 2,26-2,18 (1H, m) , 2,14-2,10 (1H, m) , 1,59-1,51 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 575 [M+H] + .

Exemplo 105 4-Amino-5-[2-(2,6-difluoro-4-pirrolidin-l-il-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]-ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirro-lidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que pirrolidina foi utilizada em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,02 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,38 (1H, s) , 3,28-3,22 (4H, m) , 2,04-2,00 (4H, m) . CLEM (IEP) m/z 208 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 105 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3, 5-difluorofenil)pirrolidina foi utilizada em lugar de 1- etinilnaftaleno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,54 (1H, s) , 6,21 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,6, 5,7 Hz), 4,00 (1H, t, J = 4,6 Hz), 3, 67-3, 62 (1H, m) , 3,29-3, 05 (6H, m) , 2,48- 2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,08-2,02 (4H, m), 1,85- 1,75 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 548 [M+H]+.

Exemplo 106 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-[2-etoxi-6-fluoro-4-(1-piperi-dil)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 1-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)pipe-ridina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 34, exceto que 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidina foi utilizada em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina. iH-RMN (CDC13) δ: 6,24 (1H, dd, J = 12,8, 2,2 Hz), 6,18- 6.16 (1H, m) , 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,42 (1H, s) , 3,27- 3,22 (4H, m) , 1,73-1, 60 (6H, m) , 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 248 [M+H] +

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 106 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)piperidina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s) , 7,50 (1H, s) , 6,33-6,30 (2H, m) , 4, 97-4, 90 (1H, m) , 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,29-3,13 (6H, m) , 2,47-2,40 (1H, m) , 2, 34-2,26 (1H, m) , 1, 84-1,75 (1H, m) , 1,71-1,61 (6H, m) , 1,45 (3H, t, J = 7,1

Hz). CLEM (IEP) m/z 588 [M+H]+.

Exemplo 107 4-Amino-5-[2-(4-benziloxi-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]-ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 4-(benziloxi)-2,6-difluorobenzaldeido 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 55, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxi-benzaldeído e brometo de benzilo foram utilizados em lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído e iodoetano. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,20 (1H, s) , 7, 49-7,36 (5H, m) , 6,57 (2H, d, J = 10,5 Hz), 5,11 (2H, s) . CLEM (IEP) m/z 249 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 5-(benziloxi)-2-etinil-l,3-difluoroben-zeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 4-(benziloxi)-2,6-difluorobenzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído. iH-RMN (CDCI3) δ: 7,41-7,36 (5H, m) , 6,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,04 (2H, s), 3,42 (1H, s). CLEM (IEP) m/z 245 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 107 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 5-(benziloxi)-2-etinil- 1,3-difluorobenzeno foi utilizado em lugar de 1-etinilna-ftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s) , 7,63 (1H, s) , 7,45-7,34 (5H, m) , 6,78 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,13 (2H, s) , 4,92-4,88 (1H, m) , 4,43-4,40 (1H, m) , 4,02-3, 98 (1H, m) , 3,30-3,13 (2H, m) , 2,46-2,40 (1H, m) , 2,31-2,28 (1H, m) , 1,83-1,78 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 585 [M+H]+.

Exemplo 108 3-[4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-mo±lamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octano

Passo 1: Sintese de 3-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 8-oxa-3-azabiciclo- [3,2,1]octano foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCls) δ: 6,28 (2H, dd, J = 13,9, 2,9 Hz), 4,52- 4,49 (2H, m) , 3,40 (1H, s) , 3,26 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (2H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 2,04-1, 96 (2H, m) , 1,89-1,82 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 250 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 3-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 34, exceto que 3-(4-etinil-3, 5-difluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano foi utilizado em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,12 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 6,03 (1H, s), 4,51-4,47 (2H, m) , 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,40 (1H, s), 3,28 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,06 (2H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 2, 03-1, 92 (2H, m) , 1, 92-1, 84 (2H, m) , 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 276 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 108 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 3- (3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s) , 7,49 (1H, s) , 6,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,25 (1H, s), 4, 94-4, 90 (1H, m) , 4,47 (2H, s), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,45 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 12,8, 6,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 12,6, 6,8 Hz), 2,97 (2H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 2,48-2,39 (1H, m) , 2,35-2,25 (1H, m) , 2,00-1, 87 (4H, m) , 1,84-1,74 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 616 [M+H]+.

Exemplo 109 4-Amino-5-[2-(2,3-di-hidrobenzotiofen-7-il)etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ci-clopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno-7-carbal-deído 7-Bromo-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno (200 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL), e uma soluçãp de n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 1,4 mL, 2,2 mmol) foi adicionada a isso a -78°C, seguido por agitação a -78°C durante 30 minutos. Depois disso, N,N-dimetilformamida (0,22 mL, 2,8 mmol) foi adicionada a isso a -78 °C, seguido por agitação a -78°C durante 20 minutos e à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, água, e acetato de etilo foram adicionados à solução reacional, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com a solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secasobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (74 mg, 49%) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCls) δ: 10,05 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,42-3,37 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,6 Hz). CLEM (IEP) m/z 165 [M+H]+

Passo 2: Sintese de 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2,3-di-hidroben-zo[b]tiofeno-7-carbaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

1H-RMN (CDCls) δ: 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,40-3,31 (5H, m) .

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 109 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. iH-RMN (CD3OD) Ô: 8,15 (1H, s) , 7,60 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,17 (1H, m) , 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 4, 97-4,88 (1H, m) , 4,43-4,40 (1H, m) , 4, 02-4, 00 (1H, m) , 3,44-3,34 (4H, m) , 3, 29-3, 23 (1H, m) , 3,20-3,15 (1H, m) , 2,48-2,41 (1H, m) , 2,32-2,28 (1H, m) , 1,86-1,78 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 501 [M+H] .

Exemplo 110 8-[4-[2-[4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]— octano

Passo 1: Síntese de 8-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que 3-oxa-8-azabiciclo-[3,2,1]octano foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCls) δ: 6,23 (2H, dd, J = 13,6, 3,3 Hz), 4,01- 3,98 (2H, m) , 3,81 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,53 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,39 (1H, s), 2,16-2,01 (4H, m). CLEM (IEP) m/z 250 [M+H]+

Passo 2: Sintese de 8-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 34, exceto que 8-(4-etinil-3, 5- difluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano foi utilizado em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,08 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 6,00 (1H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,01 (2H, d, J = 2,6 Hz), 3,85 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,52 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3.39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,13-2,00 (4H, m) , 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 276 [M+H]+

Passo 3: Síntese do composto do exemplo 110 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 8-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s) , 7,50 (1H, s) , 6,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4, 97-4, 92 (1H, m) , 4.39 (1H, dd, J = 8,4, 5,8 Hz), 4,21-4,14 (4H, m) , 4,01 (1H, dd, J = 5,8, 3,8 Hz), 3,83 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,52 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,30-3,12 (2H, m) , 2,49-2,39 (1H, m) , 2,35-2,26 (1H, m) , 2,10-1,99 (4H, m) , 1, 85-1,75 (1H, m) , 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 616 [M+H]+.

Exemplo 111 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoil-amino)metil]ciclopentil]-5-[2-[2-metilsulfanil-4-(1-piperidil)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de 4-fluoro-2-(metiltio)benzaldeído

Tiometóxido de sódio (680 mg, 9,6 mmol) foi suspenso em tolueno (10 mL) , e 2,4-difluorobenzaldeído (1 g, 7,0 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 80°C durante 2 dias. Acetato de etilo e água foram adicionados à solução reacional. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução salina saturada, e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (499 mg, 42%) sob a forma de um sólido branco. 1H-RMN (CDC13) δ: 10,15 (1H, s) , 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 6,1

Hz), 7,01 (1H, dd, J = 10,1, 2,3 Hz), 6,95 (1H, td, J = 2,3, 8,3 Hz), 2,49 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 171 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 2-(metiltio)-4-(piperidin-l-il)benzal-deído 4-Fluoro-2-(metiltio)benzaldeído (200 mg, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol) foram suspensos em dimetilsulfóxido (2 mL) , e piperidina (0,16 ml, 1,6 mmol) foi adicionada a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação a 80°C durante 2 horas e 30 minutos. Acetato de etilo e água foram adicionados à temperatura ambiente à solução reacional, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com a solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (345 mg) sob a forma de um óleo amarelo. !H-RMN (CDC13) δ: 9,99 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz),

3,43-3,40 (4H, m) , 2,47 (3H, s) , 1,80-1,70 (6H, m) . CLEM (IEP) m/z 236 [M+H] +

Passo 3: Sintese de 1-(4-etinil-3-(metiltio)fenil)piperidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 51, exceto que 2-(metiltio)-4-(pipe-ridin-l-il)benzaldeído foi utilizado em lugar de 2-fluoro- 6-metoxibenzaldeído.

1H-RMN (CDCI3) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 3,35 (1H, s) ,

3,24-3,21 (4H, m) , 2,49 (3H, s), 1,72-1,58 (6H, m) . CLEM (IEP) m/z 232 [M+H]+

Passo 4: Sintese do composto do exemplo 111 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3-(metil-tio)fenil)piperidine foi utilizado em lugar de 1-etinil-naftaleno. íH-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s) , 7,53 (1H, s) , 7,29 (lH, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 4,96-4,87 (lH, m), 4,42-4,38 (1H, m), 4,02- 4,00 (1H, m) , 3,29-3,15 (6H, m) , 2,52 (3H, s) , 2,48-2,40 (1H, m) , 2,28-2,32 (1H, m) , 1,85-1,77 (1H, m) , 1,72-1,61 (6H, m). CLEM (IEP) m/z 572 [M+H].

Exemplo 112 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-etinil]-3-etoxi-5-fluoro-fenil]morfolina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 4-(3-etoxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina foi utilizado em lugar de 1-etinil-naftaleno. 1H-RMN (DMSO-De) 5: 8,12 (1H, s) , 7,73 (1H, s) , 6,65 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6, 56-6, 39 (4H, m) , 4,91-4,84 (2H, m) , 4,69 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,23-4,16 (2H, m) , 3,79 (1H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 3,74-3,68 (4H, m), 3,26-3,21 (4H, m), 3,12- 3,04 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,27-2,17 (1H, m), 2,15- 2.07 (2H, m) , 1,60-1,51 (1H, m) , 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 590 [M+H] + .

Exemplo 113 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(4-metoxi-2-metilsulfonil-fe-nil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de tri-isopropil((4-metoxi-2-(metilsul-fonil)fenil)etinil)silano 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 76, exceto que l-bromo-2-metanosulfonil-4-metoxibenzeno foi utilizado em lugar de 5-(benziloxi)-2-bromopirimidina. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,61-7,59 (2H, m) , 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2.7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,33 (3H, s) , 1,19-1,12 (21H, m) . CLEM (IEP) m/z 367 [M+H] +

Passo 2: Síntese de l-etinil-4-metoxi-2-(metilsulfonil)ben-zeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 76, exceto que tri-isopropil((4-metoxi-2-(metilsulfonil)fenil)etinil)silano foi utilizado em lugar de 5 - (benziloxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7, 64-7, 62 (2H, m) , 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 2.7 Hz), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 3,31 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 211 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 113 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que l-etinil-4-metoxi-2-(metilsulfonil)benzeno foi utilizado em lugar de 1- etinilnaftaleno. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,16 (1H, s) , 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 4,99-4,91 (1H, m) , 4,44-4,40 (1H, m) , 4,03- 4,01 (1H, m) , 3,91 (3H, s) , 3,30 (3H, s), 3, 39-3, 24 (1H, m) , 3,21-3,16 (1H, m) , 2,50-2,42 (1H, m) , 2,35-2,28 (1H, m) , 1, 87-1,79 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 551 [M+H] .

Exemplo 114 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-4-pirrolidin-l-il-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,13 (1H, s) , 7,62 (1H, s) , 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 12,4, 2,6 Hz), 4,98-4,90 (1H, m) , 4,43-4,39 (1H, m) , 4,02-4, 00 (1H, m) , 3,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,39-3,34 (4H, m) , 3,28-3,24 (1H, m) , 3,20- 3,15 (1H, m) , 2,48-2,40 (1H, m) , 2,34-2,28 (1H, m), 2,09- 2,06 (4Η, m), 1, 85-1,77 (1Η, m), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (IEP) m/z 622 [M+H] .

Exemplo 115 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-l-il]fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sul-famoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3, 5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s) , 7,54 (1H, s) , 6,25 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,2 Hz), 5, 04-4, 95 (1H, m) , 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,9 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,7 Hz), 3,64-3,10 (6H, m) , 2,49-2,38 (1H, m) , 2, 37-2,26 (2H, m) , 2,22-2,12 (1H, m) , 1, 84-1,75 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 566 [M+H]+.

Exemplo 116 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sul-famoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que (S)-3-fluoropirrolidina foi utilizada em lugar de morfolina.

íH-RMN (CDCI3) δ: 6,06 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,5 Hz), 3, 62-3, 39 (5H, m) , 2,47-2,36 (1H, m) , 2,28-2,07 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 226 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 116 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,11 (1H, s) , 7,53 (1H, s) , 6,22 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,2 Hz), 4, 93-4, 90 (1H, m) , 4,42-4,37 (1H, m) , 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 3,62- 3,15 (6H, m) , 2,49-2,40 (1H, m) , 2,34-2,27 (2H, m), 2,22- 2,08 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 566 [M+H]+.

Exemplo 117 4-Amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(1,l-dioxo-2,3-di-hidrobenzotio-fen-7-il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 1,1-dióxido 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo-[b]tiofeno O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 70, exceto que 7-etinil-2,3-di- hidrobenzo[b]tiofeno foi utilizado em lugar de 2-(etiltio)- 6- fluoro-4-(pirrolidin-l-il)benzaldeido. 1H-RMN (CDC13) Ô: 7,57-7,51 (2H, m) , 7,36 (1H, d, J = 7,1

Hz), 3,57-3,52 (3H, m) , 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz). CLEM (IEP) m/z 193 [M+H] +

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 117 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1,1-dióxido de 7-etinil- 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,74 (1H, s) , 7,64 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5, 00-4, 89 (1H, m) , 4,44-4,40 (1H, m) , 4, 03-4, 00 (1H, m) , 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22-3,11 (2H, m) , 2,48-2,42 (1H, m) , 2,32-2,26 (1H, m) , 1,87-1,77 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 533 [M+H].

Exemplo 118 4-Amino-5-[2-[4-(azetidin-l-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]- 7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]-ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)azetidina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s) , 7,56 (1H, s) , 6,03 (2H, d, J = 10,0 Hz), 4, 99-4, 89 (1H, m) , 4,40 (1H, dd, J = 8,5, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,7 Hz), 3,94 (4H, t, J = 7,4 Hz), 3,28-3, 09 (2H, m) , 2,46-2,36 (3H, m) , 2,34-2,24 (1H, m) , 1,85-1,72 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 534 [M+H] + .

Exemplo 119 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-hidroxi-l-piperidil)fenil]-etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Sintese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperi-din-4-ol O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que piperidin-4-ol foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDCI3) δ: 6,36 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3, 93-3, 87 (1H, m) , 3,58 (2H, td, J = 13,0, 4,9 Hz), 3,40 (1H, s) , 3,06- 3,00 (2H, m) , 2,21-2,10 (1H, m) , 1,99-1,91 (2H, m) , 1,65- 1,55 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 238 [M+H]+

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 119 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5- difluorofenil)piperidin-4-ol foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,19 (1H, s) , 7,57 (1H, s) , 6,57 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,98-4,89 (1H, m) , 4,40 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 3, 85-3, 78 (1H, m) , 3,70- 3,65 (2H, m) , 3,30-3,14 (2H, m) , 3, 08-3, 00 (2H, m) , 2,49- 2,40 (1H, m) , 2,36-2,25 (1H, m) , 1, 97-1,88 (2H, m), 1,85- 1,75 (1H, m), 1,60-1,50 (2H, m). CLEM (IEP) m/z 578 [M+H]+.

Exemplo 120 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]fenil]etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sul-famollamlno)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,98-4,90 (1H, m), 4,55-4,51 (1H, m), 4,43- 4,36 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 3,51-3,42 (2H, m) , 3,40-3,33 (1H, m) , 3,27-3,14 (3H, m) , 2,48-2,40 (1H, m) , 2,34-2,26 (1H, m) , 2,20-2,09 (1H, m) , 2,08-2,00 (1H, m) , 1, 84-1,75 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 564 [M+H] + .

Exemplo 121 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 23, exceto que (S)-pirrolidin-3-ol foi utilizado em lugar de morfolina. 1H-RMN (CDC13) δ: 6,03 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4, 64-4, 60 (1H, m) , 3,51-3,43 (2H, m) , 3,39 (1H, s) , 3,34 (1H, td, J = 3,2, 9,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,22-2,12 (1H, m) , 2,12-2,05 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 224 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 121 O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que (3S)-1-(4-etinil-3, 5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,97-4,89 (1H, m), 4,54-4,49 (1H, m), 4,46- 4,35 (1H, m) , 4,03-3, 96 (1H, m) , 3,51-3,41 (2H, m), 3,40- 3,33 (1H, m), 3,27-3,12 (3H, m), 2,48-2,39 (1H, m) , 2,35- 2,25 (1H, m), 2,19-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84- 1,74 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 564 [M+H]+.

Exemplo 122 8-[2-[4-amino-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina

Passo 1: 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina foi utilizada em lugar de 1-etinilnaftaleno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,17-8,12 (2H, m) , 7,84 (1H, s) , 6,77- 6,64 (3H, m) , 6,53 (2H, s) , 4,88 (1H, dd, J = 18,7, 8,4

Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,1, 3,3 Hz), 3,25 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,12-3,04 (1H, m) , 2, 96-2,89 (1H, m) , 2,82 (3H, s) , 2,24-2,19 (1H, m) , 2,15-2,08 (1H, m) , 1,56 (1H, dd, J = 20,9, 11,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 532,3 [M+H]+.

Passo 2: Sintese de cloridrato de 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S, 3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopen-til]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil- 2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina O composto em epígrafe cloridrato de foi obtido tal como no passo 5 do Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-De) 5: 8,45 (1H, s) , 8,24 (1H, s), 6,81-6,74 (2H, m) , 4,98 (1H, dd, J = 19,1, 8,8 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,0, 5,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,1, 2,9 Hz), 3,27 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 12,8, 6,6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 12,5, 7,3 Hz), 2,84 (3H, s), 2,29-2,22 (1H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,58 (1H, dd, J= 20,7, 10,8 Hz). CLEM (IEP) m/z 532,4 [M+H]+

Exemplo 123 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiochromen-8-il)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 10 do Exemplo 93, exceto que 1,1-dióxido de 8- etiniltiocromano foi utilizado em lugar de 1-etinilnaftaleno. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,16 (1H, s) , 7,73 (1H, s) , 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,7

Hz), 5, 03-4,89 (1H, m) , 4,44-4,40 (1H, m) , 4, 04-4, 02 (1H, m) , 3, 56-3, 53 (2H, m) , 3, 30-3, 25 (1H, m) , 3,22-3,17 (1H, m) , 3,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,50-2,39 (3H, m) , 2,36-2,27 (1H, m) , 1, 87-1,79 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 547 [M+H] .

Exemplo 124 4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(aminoetil)tetra-hidrofuran-3-ol O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 do Exemplo 1, exceto que (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil) -tetra-hidrofuran-3-ol foi utilizado em lugar de [(3aR,4R, 6R,6aR)-4-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-6-il]metanol. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,09 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , 6,52 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,37 (1H, td, J = 6,6, 4,0 Hz), 3,89 (1H, td, J = 7,0, 4,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2, 7,0 Hz), 2, 66-2,59 (1H, m) , 2,33 (1H, ddd, J = 13,9, 7,0, 3,7 Hz). CLEM (IEP) m/z 376 [M+H]+

Passo 2: Sintese de N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]metil sulfamoll]carbamato de terc-butilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 1, exceto que (2R, 3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(aminoetil)tetra-hidrofuran-3-ol foi utilizado em lugar de 7-((3aR,4R, 6R, 6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d] [1,3]-dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. iH-RMN (DMSO-De) 5: 10,84 (1H, s) , 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, s) , 6,76-6,61 (2H, m lg) , 6,35 (1H, dd, J = 8,8, 5,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,28-4,26 (1H, m lg) , 3,90-3,87 (1H, m) , 3,16-3,10 (2H, m) , 2,59-2,52 (1H, m) , 2,11-2,06 (1H, m), 1,36 (9H, s). CLEM (IEP) m/z 555 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 124 N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2, 3- d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]metil-sulfamoil]carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,072 mmol), 2-etinil-1,3-difluorobenzeno (15 mg, 0,11 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (10 mg, 0,014 mmol), iodeto de cobre (2,7 mg, 0,014 mmol), e di-isopropiletilamina (0,030 mL, 0,18 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,5 mL). A solução reacional foi agitada a 70°C de um dia para o outro. Depois disso, ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a isso à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do solvente ser separado por destilação, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (1,2 mg, 4%) sob a forma de um pó branco. !H-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s) , 8,00 (1H, s) , 7,53-7,47 (1H, m) , 7,29-7,24 (1H, m) , 7,18-7,15 (1H, m) , 6,58 (2H, s) , 6,43 (1H, dd, J = 8,8, 5,6 Hz), 5,35 (1H, d, J = 4,1

Hz), 4,39-4,35 (1H, m lg), 3,98-3,94 (1H, m lg), 3,18-3,03 (2H, m lg), 2,66-2,59 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 465 [M+H]+.

Exemplo 125 4-Amino-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo-[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 124, exceto que 1-etinilnaf taleno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. iH-RMN (CD3OD) δ: 8,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1H, s) , 8,07 (1H, s) , 7,96 (1H, s lg) , 7,94 (1H, s lg) , 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7, 67-7,46 (3H, m) , 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 4, 62-4,59 (1H, m) , 4,18-4,15 (1H, m) , 3,41-3,34 (2H, m) , 2,77 (1H, ddd, J = 13,9, 7,7, 6,2 Hz), 2,45 (1H, ddd, J = 13,9, 6,2, 2,9 Hz). CLEM (IEP) m/z 479 [M+H]+.

Exemplo 126 4-[4-Amino-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)me-til]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-(o-tolil)tiazole O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 2, exceto que N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-iljmetil sulfamoil]carbamato de terc-butilo foi utilizado em lugar de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4 —d] — [1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo. ^-RMN (CD3OD) δ: 8,37 (1H, s) , 8,26 (1H, s) , 8,15 (1H, s) , 8,04-8,01 (1H, m) , 7,66 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,49-7,35 (3H, m) , 6,68 (1H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 4,61-4,58 (1H, m) , 4,16 (1H, td, J = 5,9, 3,3 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 13,6, 4,8 Hz), 2,72-2, 65 (1H, m) , 2,55 (3H, s), 2,47 (1H, ddd, J = 13,6, 6,2, 3,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 502 [M+H]+.

Exemplo 127 4-Amino-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,4S, 5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-pirrolo[2,3-d]pirimidina 0 composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 3 do Exemplo 124, exceto que l-etoxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37 (1H, ddd, J = 8,8, 8,4, 7,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,37 (1H, s lg) , 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,99- 3,93 (1H, m) , 3,22-3, 04 (2H, m) , 2,67-2,61 (1H, m) , 2,17

(1H, dd, J = 13,6, 5,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 491 [M+H]+.

Exemplo 128 4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(IR,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-l-il]-pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de ((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenil-silil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopen-ta[d][1,3]dioxol-4-ol (3aR,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)- 2,2-dimetil-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4(6aH)-ona (1,0 g, 2.36 mmol) e hepta-hidrato de cloreto de césio (881 mg, 2.36 mmol) foram suspensos em metanol (5 mL) , e boro-hidreto de sódio (92%, 146 mg, 3,54 mmol) foi adicionado a isso com agitação a 0°C. Depois da mistura ser agitada a 0°C durante 2 horas, água (20 mL) foi adicionada a isso. Ácido acético foi em seguida adicionado a isso até o pH do liquido reacional se tornar cerca de 5. Depois do liquido reacional ser partilhado entre acetato de etilo e água, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi sequencialmente lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução salina saturada, e seca sobre sulfato de magnésio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (960 mg) sob a forma de um óleo incolor. íH-RMN (CDCls) δ: 7,72-7, 66 (4H, m) , 7,45-7,37 (6H, m) , 5,85 (1H, s) , 4,88 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 6,2, 5,9 Hz), 4,58-4,55 (1H, m lg) , 4,39 (1H, d, J = 14,7

Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,7 Hz), 1,37 (3H, s) , 1,34 (3H, s) , 1,08 (9H, s). CLEM (IEP) m/z 425 [M+H]+

Passo 2: Síntese de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenil-silil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopen-ta[d][l,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)- metil)-2,2-dimetil-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]di-oxol-4-ol (960 mg, 2,26 mmol), 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina (632 mg, 2,26 mmol), e trifenilfosfina (889 mg, 3,39 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (7 mL). Em seguida, azodicarboxilato de di-isopropilo (667 yL, 3,39 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação a 0°C. Depois do liquido reacional ser agitado à temperatura ambiente durante 14 horas, o liquido reacional foi concentrado, e o resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (1,33 g) sob a forma de uma substância amorfa incolor. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,69 (1H, s) , 7,72-7, 69 (4H, m) , 7,49- 7,39 (6H, m) , 7,15 (1H, s) , 5, 88-5, 86 (1H, m lg) , 5,84-5,82 (1H, m lg) , 5,21 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,49 (2H, d, J = 14,7 Hz), 1,44 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,11 (9H, s). CLEM (IEP) m/z 687 [M+H]+

Passo 3: Síntese de ((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pir-rolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-11)metanol 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)-oxi)metil)-2,2-dimeti1-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d]- [1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16,2 g, 23,6 mmol) foi suspensa em 1,4-dioxano (50 mL) e amoníaco aquoso (28%, 50 mL), seguido por aquecimento com agitação a 100°C durante 24 horas numa recipiente resistente à pressão. Depois do solvente ser separado por destilação, tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado ao residuo, e fluoreto de tetrabutilamónio (uma solução 1 M em tetra-hidrofurano, 47 mL) foi adicionado a isso com agitação à temperatura ambiente, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois da solução reacional ser partilhado entre acetato de etilo e água, a camada aquosa foi separada, e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina saturada, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cro-matografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (7,4 g) sob a forma de um sólido branco-leitoso. íH-RMN (DMSO-De) δ: 8,12 (1H, s), 7,18 (1H, s) , 6,63 (2H, s lg) , 5,63-5,61 (1H, m lg) , 5,59-5, 59 (1H, m lg) , 5,29 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 5,7, 5,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 (3H, s) , 1,25 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 429 [M+H] +

Passo 4: Sintese de (((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)(sulfamoil)carbama-to de terc-butilo ((3aR,6R,6aS)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta-[d] [1,3]dioxol-4-il)metanol (100 mg, 0,233 mmol), sulfa- moilcarbamato de terc-butilo (60 mg, 0,30 mmol), e trifenilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (1 mL) . Em seguida, azodicarboxilato de di-isopropilo (69 yL, 0,35 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação a 0°C. Depois do liquido reacional ser agitado durante 3 horas sob arrefecimento por gelo, metanol (1 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos. O liquido reacional foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (60 mg) sob a forma de uma substância amorfa incolor. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,22 (1H, s) , 6,91 (1H, s) , 6,36-6,07 (4H, m lg) , 5,81 (1H, s lg) , 5,69 (1H, s lg) , 5,32 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4, 66-4,52 (3H, m) , 1,55 (9H, s) , 1,48 (3H, s), 1,34 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 607 [M+H]+

Passo 5: Sintese do composto do exemplo 128 (((3aR,6R,6aS)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopen-ta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)(sulfamoil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,099 mmol), 2-etinil-l,3-difluorobenzeno (27,3 mg, 0,198 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfi-na)paládio(II) (3,5 mg, 0,005 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,034 mL, 0,19 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,7 mL). Depois da solução reacional ser agitada a 50°C durante 1 hora, o líquido reacional foi concentrado, e o resíduo foi grosseiramente purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/cloro-fórmio). 0 resíduo obtido foi dissolvido à temperatura ambiente em acetonitrilo (0,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) , seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. Depois do líquido reacional ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio) , obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (5,7 mg, 12%) sob a forma de um sólido branco. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,16 (1H, s) , 7,56 (1H, s), 7,45-7,38 (1H, m) , 7,11-7,05 (2H, m) , 5,94 (1H, s lg) , 5,63 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,27 (1H, t, J = 5,5

Hz), 3,95 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 16,5 Hz). CLEM (IEP) m/z 477 [M+H] + .

Exemplo 129 4-Amino-7-[(IR,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)-metil]ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 5 do Exemplo 128, exceto que l-etoxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-l,3- difluorobenzeno. íH-RMN (CDsOD) δ: 8,14 (1H, s) , 7,45 (1H, s) , 7,30 (1H, ddd, J = 8,8, 8,4, 6,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,94 (1H, s lg) , 5,61 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,5, 4,8

Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 16,1 Hz),

3,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). CLEM (IEP) m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 130 4-Amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)-metil]ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 5 do Exemplo 128, exceto que 2-etinil-l-fluoro-3-metanossulfanil-benzeno foi utilizado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,17 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,41 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 6,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,64 (2H, s), 5,74 (1H, s) , 5,56 (1H, s lg) , 5,10 (1H, d, J = 6,2

Hz), 5,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,48 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,11-4,06 (1H, m) , 3, 73-3, 59 (2H, m) , 2,55 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 505 [M+H] + .

Exemplo 131

Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-(2-feniletinil)-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofu-ran-2-il]metilo

Passo 1: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(fenil-etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol [(3aR,4R,6R, 6aR)-4-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (1 g, 2,3 mmol), fenilacetileno (354 mg, 3,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (161 mg, 0,23 mmol), e iodeto de cobre (44 mg, 0,23 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (10 mL), Em seguida, realizada uma purga com azoto, e depois de di-isopropiletilamina (0,78 mL, 4,6 mmol) ser adicionada a isso, a solução reacional foi agitada a 70°C durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada através de um leito de celite e lavada com clorofórmio, seguido por separação do solvente por destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (800 mg, 85%) sob a forma de uma substância amorfa amarela. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,27 (1H, s), 7,51-7,49 (2H, m) , 7,39- 7,36 (3H, m) , 7,27-7,25 (1H, m) , 6,52 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,85-5,72 (2H, s lg), 5,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,12-5,09 (1H, m) , 4,52-4,50 (1H, s lg) , 4, 00-3, 96 (1H, m) , 3, 83-3,76 (1H, m) , 1,64 (3H, s) , 1,37 (3H, S) . CLEM (IEP) m/z 407 [M+H]+

Passo 2: Síntese de sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro-[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metanol (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (0,5 mL). Em seguida, tri-etilamina (0, 084 mL, 0,59 mmol) foi adicionada a isso à temperatura ambiente, e cloreto de sulfamoilo (0,5 M acetonitrilo solution, 0,27 mL) foi adicionado a isso num banho de gelo. Depois de a mistura resultante ser agitada durante 40 minutos num banho de gelo, o solvente foi separado por destilação. Em seguida, clorofórmio e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foram adicionados a isso, e a camada aquosa foi extraída com a mistura líquida de clorofórmio/metanol = 5/1. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio, seguido por separação do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (39 mg, 67%) sob a forma de uma substância amorfa amarela. 1H-RMN (CDC13) δ: 8,29 (1H, s) , 7,52-7,49 (2H, m) , 7,37- 7,36 (3H, m) , 7,30 (1H, s) , 6,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,72- 5,68 (2H, s lg) , 5,35 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz), 5,13-5,11 (1H, m) , 4,50-4,43 (3H, m) , 1,62 (3H, s) , 1,39 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 486 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 131

Sulfamato de ((3aR, 4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il) -2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo (380 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (4 mL), e uma solução mista (9,5 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 8 horas. Depois do solvente ser separado por destilação, metanol foi adicionado, e o solvente foi separado por destilação novamente. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (323 mg, 92%) sob a forma de um pó branco. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,15 (1H, s) , 7,67 (1H, s), 7,55-7,52 (2H, m) , 7,39-7,37 (3H, m) , 6,22 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,90-4,80 (1H, m), 4,47-4,26 (4H, m). CLEM (IEP) m/z 446 [M+H]+.

Exemplo 132 sulfamato de [(2R, 3S,4R, 5R)-5-[4-Amino-5-[2-(2,6-difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]metilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 131, exceto que 2-etinil-l,3-difluorobenzeno foi utilizado em lugar de fenilacetileno. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,20 (1Η, s) , 7,97 (1H, s) , 7,55-7,50 (1H, m) , 7,31-7,25 (2H, m) , 6, 45-6, 37 (2H, s lg) , 6,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,47-4, 43 (1H, m) , 4,28-4,23 (1H, m) , 4,20- 4,09 (5H, m). CLEM (IEP) m/z 482 [M+H]+.

Exemplo 133

Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(1-naftil)eti-nil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]metilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 131, exceto que 1-etinilnaftaleno foi utilizado em lugar de fenilacetileno. 1H-RMN (CDsOD) 5: 8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, s), 7, 94-7, 90 (2H, m) , 7,86 (1H, s) , 7,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7, 69-7,48 (3H, m) , 6,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4, 87-4, 80 (1H, m), 4,52-4,26 (4H, m). CLEM (IEP) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 134

Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-(2-feniletinil)pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]-metilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 131, exceto que (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidro-furan-3-ol foi utilizado em lugar de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4- amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-6-il]metanol. 1H-RMN (CDsOD) Ô: 8,14 (1H, s) , 7,67 (1H, s) , 7,54-7,52 (2H, m) , 7, 39-7,36 (3H, m) , 6,65 (1H, dd, J = 7,8, 6,1 Hz), 4,57-4,55 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 11,0, 3,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 11,0, 3,9 Hz), 4,18 (1H, td, J = 3,2, 3,9 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 13,7, 7,8, 6,1 Hz), 2,39 (1H, ddd, J = 13,7, 6,1, 3,2 Hz). CLEM (IEP) m/z 430 [M+H]+.

Exemplo 135

Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[a-Amino-5-(l-benzilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi-tetra-hidrofu-ran-2-il]metilo

Passo 1: Síntese de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-(1-benzil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroxi-metil)tetra-hidrofuran-3-ol (2R,3S,5R)-5-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol (100 mg, 0,265 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (15,3 mg, 0,013 mmol), e l-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (98 mg, 0,34 mmol) foram suspensos numa solução aquosa de carbonato de sódio 2 M (0,66 mL) e 1,2-dimetoxietano (2 mL), seguido por agitação a 100°C durante 3 horas. A solução reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi lavada com água, seguido por concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/cloro-fórmio), obtendo-se deste modo o produto alvo (66 mg, 61%) sob a forma de um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,18 (1H, s lg) , 7,59 (1H, s) , 7,44 (1H, s) , 7,38-7,32 (3H, m) , 7,27-7,23 (2H, m) , 6,90 (1H, s) , 6,24 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 5, 42-5, 38 (2H, m) , 5,32 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,15 (1H, s) , 3,91 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,75 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3, 05-2, 98 (1H, m) , 2,25 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz). EMBR (IEP) m/z 407 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 135 (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-(l-benzil-lH-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3 — d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol (53 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (1 mL) . Em seguida, mono-cloridrato de 1-aza-4-azoniabiciclo[2,2,2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicar-bonil)azanida: 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Referência:

Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (114 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a isso à temperatura ambiente. Depois da solução reacional ser agitada a 40 °C de um dia para o outro, ácido trifluoroacético (0,3 mL) foi adicionado ao líquido reacional, seguido por agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio) , obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (4,7 mg, 7%) sob a forma de um sólido branco-leitoso . iH-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s) , 7,88 (1H, s) , 7,69 (1H, s) , 7,41 (1H, s), 7,37-7,28 (5H, m), 6,71 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,39 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, m lg), 4,29-4,28 (2H, m lg) , 4,18-4,15 (1H, m lg) , 2, 62-2,55 (1H, m) , 2,39-2,35 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 486 [M+H] + .

Exemplo 136

Sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-[4-amino-5-(1-benzilpirazol-4-il)pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,3-di-hidroxi-ciclopen-til]metilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 135, exceto que ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol foi utilizado em lugar de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pi-rimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol. 1H-RMN (CD3OD) Ô: 8,10 (1H, s) , 7,85 (1H, s) , 7,66 (1H, s) , 7,37-7,21 (6H, m) , 5,39 (2H, s) , 5, 07-4, 98 (1H, m) , 4,32 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 4,25 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 5,7, 3,5 Hz), 2,48-2,34 (2H, m) , 1,82-1,76 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 500 [M+H]+.

Exemplo 137

Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-[1-[(3,4-dimetilfe-nil)metil]pirazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hi-droxi-tetra-hidrofuran-2-il]metilo

Passo 1: Sintese de 1-(3,4-dimetilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole 4-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole (1,0 g, 5,2 mmol), carbonato de césio (2,18 g, 6,7 mmol), e cloreto de 3,4-dimetilbenzilo (0,98 mL, 6,7 mmol) foram suspensos em acetonitrilo (10 mL). Depois da mistura ser agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, o sólido foi separado por filtração através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: acetato de etilo/hexano), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (1,29 g, 80%) sob a forma de um óleo amarelo-claro. 1H-RMN (CDCls) δ: 7,80 (1H, s) , 7,63 (1H, s), 7,14-6,97 (3H, m) , 5,21 (2H, s) , 2,25 (3H, s) , 2,25 (3H, s) , 1,29 (12H, s) . EMBR (IEP) m/z 313 [M+H] +

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 137 O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 135, exceto que 1-(3,4-dimetilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole foi utilizado em lugar de l-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole. iH-RMN (CDsOD) δ: 8,12 (1H, s) , 7,83 (1H, s) , 7,66 (1H, s) , 7,39 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,9, 6,2 Hz), 5,29 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, m) , 4,28 (2H, m) , 4,16 (1H, m) , 3,60 (1H, dd, J = 14,1, 7,1 Hz), 2, 62-2,55 (1H, m) , 2,40- 2,34 (1H, m) , 2,25 (3H, s) , 2,23 (3H, s) . CLEM (IEP) m/z 514 [M+H]+.

Exemplo 138

Sulfamato de [(IR,2S,4R)-4-[4-amino-5-[1-[(3,4-dimetilfe-nil)metil]pirazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxi-ciclopentil]metilo

Passo 1: Síntese de (IS,2R,4R)-4-(4-amino-5-iodo-7H-pir-rolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)ciclopentanol O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2, passo 5, e passo 7 do Exemplo 93, exceto que (IS,2R,4R)-4-amino-2-(hidroximetil)ciclopentanol foi utilizado em lugar de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol. 1H-RMN (DMSO-De) δ: 8,06 (1H, s), 7,54 (1H, s) , 6,64 (2H, s lg) , 5,23-5,14 (1H, m) , 4,73 (1H, s lg) , 4,61 (1H, s lg) , 4,01 (1H, m) , 3,48-3,44 (1H, m), 3,41-3,36 (1H, m), 2,23- 2,16 (1H, m) , 2,08-2,01 (1H, m) , 1, 96-1,85 (2H, m) , 1,58- 1,50 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 375 [M+H]+

Passo 2: Síntese do composto do exemplo 138 O composto em epígrafe foi obtido tal como no

Exemplo 135, exceto que (IS,2R,4R)-4-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)ciclopentanol e 1-(3,4-dimetilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxa-borolan-2-il)-lH-pirazole foram utilizados em lugar de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol e l-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazole. !H-RMN (CDsOD) δ: 8,10 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s) , 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,39-5,31 (1H, m) , 5,29 (2H, s) , 4,30-4,20 (3H, m) , 2,53-2,46 (1H, m) , 2,38-2,15 (3H, m) , 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s) , 1, 87-1,79 (1H, m) . CLEM (IEP) m/z 512 [M+H]+.

Exemplo 139

Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-[2-(o-tolil)tiazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxi-tetra-hidrofu-ran-2-il]metilo O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 135, exceto que 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa-borolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazole foi utilizado em lugar de l-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole. !H-RMN (CDsOD) δ: 8,07 (1H, s) , 8,04 (1H, s) , 7,92 (1H, s) , 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42-7,36 (2H, m) , 7,34-7,30 (1H, m) , 6,75 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4, 62-4,59 (1H, m) , 4,39 (1H, dd, J = 11,0, 3,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 11,0, 3,2 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 6,1, 3,2 Hz), 2,59-2,56 (1H, m) , 2,56 (3H, s), 2,46-2,41 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 503 [M+H]+.

Exemplo 140 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2-(etiltio)-6-fluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d]- [1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (39 mg, 0,064 mmol), etil-(2-etinil-3-fluorofenil)sulfano (23 mg, 0,13 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (4,5 mg, 0,0064 mmol), iodeto de cobre (1,2 mg, 0,0064 mmol), e di-isopropiletilamina (0,022 mL, 0,13 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (1 mL) . Depois da solução reacional ser agitada a 50°C durante 3 horas, o solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (28 mg, 66%) sob a forma de um pó amarelo. 1H-RMN (CDCI3) δ: 9,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (1H, s) , 7,31 (1H, s), 7,24-7,20 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6, 74-6, 59 (2H, m lg) , 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 6,2, 4,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 2,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,72-3,66 (1H, m) , 3,60 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,02 (3H, q, J = 7,3 Hz), 1,61 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, s) .

Passo 2: Sintese do composto do exemplo 140 N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-((2-(etiltio) -6-fluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sul-famoilcarbamato de terc-butilo (55 mg, 0,0829 mmol) foi suspenso com agitação sob arrefecimento por gelo em 1,4-dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL) enquanto oxone (102 mg, 0,166 mmol) foi adicionada a isso. Depois do liquido reacional ser agitado à temperatura ambiente durante 3 horas, a solução reacional foi partilhado entre acetato de etilo e água, e a camada orgânica foi extraída. Depois do solvente ser separado por destilação, acetonitrilo (0,5 mL), água (0,1 mL), e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram sequencialmente adicionados ao resíduo, e a solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido reacional foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia básica em coluna de gel de sílica (solvente de desenvolvimento: metanol/clorofórmio), obtendo-se deste modo o composto em epígrafe (20 mg) sob a forma de um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 5,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,58 (2H, s) , 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, s lg) , 4, 62-4,58 (1H, m) , 4, 09-4, 07 (1H, m lg) , 4,05- 4,02 (1H, m) , 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,22-3,17 (1H, m) , 3,14-3,06 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 555 [M+H]+.

Exemplo 141 4-Amino-5-[2-(4-benziloxi-2-metilsulfonil-fenil)etinil]-7-[(IR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilamino)metil]-ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

Passo 1: (5-(Benziloxi)-2-iodofenil)(metil)sulfano O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 1 do Exemplo 76, exceto que 4-iodo-3-(metilsul-fanil)fenol foi utilizado em lugar de 2-bromopirimidin-5- ol. !H-RMN (CDCls) δ: 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43-7,34 (5H, m) , 6,74 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,8

Hz), 5,06 (2H, s), 3,63 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 356 [M+H]+

Passo 2: Sintese de (5-(benziloxi)-2-etinilfenil)(metil)-sulfano O composto em epígrafe foi obtido tal como no passo 2 e passo 3 do Exemplo 76, exceto que (5-(benziloxi)-2-iodofenil)(metil)sulfano foi utilizado em lugar de 5- (benziloxi)-2-bromopirimidina. 1H-RMN (CDC13) δ: 7,41-7,34 (6H, m) , 6,76 (1H, d, J = 2,3

Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 5,08 (2H, s) , 3,39 (1H, s), 2,45 (3H, s). CLEM (IEP) m/z 255 [M+H]+

Passo 3: Sintese do composto do exemplo 141 O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 140, exceto que (5-(benziloxi)-2-etinilfenil) (me-til)sulfano foi utilizado em lugar de etil (2-etinil-3-fluorofenil)sulfano. 1H-RMN (CDsOD) δ: 8,20 (1H, s) , 7,82 (1H, s) , 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 6,8

Hz), 7,42-7,32 (4H, m) , 5,23 (2H, s) , 5, 05-4, 95 (1H, m) , 4,43-4,39 (1H, m) , 4,03-4,00 (1H, m) , 3,30 (3H, s) , 3,27-3,12 (2H, m) , 2,50-2,42 (1H, m) , 2,32-2,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). CLEM (IEP) m/z 627 [M+H].

Exemplo 142 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fe-nil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 140, exceto que N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hi-dro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarba-mato de terc-butilo foi utilizado em lugar de N-(((3aR,4R, 6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)-sulfamoilcarbamato de terc-butilo. iH-RMN (DMSO-De) δ: 8,13 (1Η, s) , 7,99 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,50 (2H, s) , 4,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,27-4,22 (1H, m), 4,08 (1H, q, J = 5,3 Hz), 3,79-3,76 (1H, m) , 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,10-3,03 (1H, m) , 2, 94-2,87 (1H, m) , 2,24-2,17 (1H, m) , 2,12-2,06 (1H, m) , 1, 60-1,52 (1H, m) , 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz). CLEM (IEP) m/z 553 [M+H] + .

Exemplo 143 4-Amino-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]plrlmldlna O composto em epígrafe foi obtido tal como no Exemplo 140, exceto que N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxi-tetra-hidrofuran-2-il]metilsulfamoil]carbamato de terc-butilo foi utilizado em lugar de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d]- [1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo. !H-RMN (DMSO-De) δ: 8,18 (1H, s) , 8,03 (1H, s), 7,87-7,83 (1H, m) , 7, 80-7,75 (1H, m) , 7,73-7, 68 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,56 (2H, s) , 6,43 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 4,37 (1H, s lg) , 3,97 (1H, td, J = 2,0, 4,6 Hz), 3,50 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,20-3,14 (1H, m) , 3,12-3,05 (1H, m) , 2,71-2,62 (1H, m) , 2,21-2,16 (1H, m) , 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz). CLEM (IEP) m/z 539 [M+H]+.

Exemplo Comparativo N-[ (IS)-1-indanil]-7-[(IR)-3a-hidroxi-4a-(sulfamoiloximetil)ciclopentil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (MLN4924) foi obtido realizando a síntese de acordo com o método descrito no Documento de Patentes 1.

As tabelas a seguir mostram as fórmulas estruturais dos compostos de exemplo da presente aplicação.

Tabela 1

Tabela 2

(continuação)

Tabela 3

(continuação)

Tabela 4

(continuação)

Tabela 5

(continuação)

Tabela 6

Tabela 7

Tabela 8

(continuação)

Tabela 9

(continuação)

Tabela 10

(continuação)

Tabela 11

(continuação)

Tabela 12

(continuação)

Tabela 13

(continuação)

Tabela 14

Tabela 15

Exemplo de teste 1: Atividade inibidora de conjugação de Nedd8

Uma solução purificada de NAE (heterodimero de APPBPl e UBA3) foi preparada da seguinte maneira. 0 gene APPBPl humano (número de Sequência de Referência NCBI: NM_003905) região correspondente aos aminoácidos 1 a 534 da proteína APPBPl humana (número de Sequência de Referência NCBI: NP_003896, comprimento total: 534 aminoácidos) foi inserido em pBacPAK9 (produzido por Clontech) para construir um plasmídeo pBacPAK9-APPBPl para expressar a proteína de comprimento total APPBPl possuindo uma marca His e uma sequência de reconhecimento de protease TEV no terminal N. Em seguida, inseriu-se o gene UBA3 humano (número de Sequência de Referência NCBI: NM_003968) correspondente aos aminoácidos 1 a 463 da proteína UBA3 humana (número de Sequência de Referência NCBI: NP_003959, comprimento total: 463 aminoácidos) em pBacPAK9 para construir um plasmídeo pBacPAK9-UBA3 para expressar proteína UBA3 de comprimento total. 0 pBacPAK9-APPBPl ou pBacPAK9-UBA3 e BacPAK6 DNA foram cotransfectados em células de insetos (Sf9, produzido por Clontech) para produzir um baculovírus recombinante contendo ο APPBPl ou o gene UBA3. 0 baculovírus recombinante do gene APPBPl foi misturado com o baculovírus recombinante do gene UBA3, e a mistura resultante foi utilizada para infectar células Sf9. As células Sf9 infectadas com baculovírus foram incubadas a 28°C com agitação durante 72 horas no Meio de Insetos de Grace (produzido por Gibco) e as células recolhidas foram suspensas num tampão de lise (Tris-HCl 50 mM, NaCl 200 mM e 10 % de glicerol (pH 7,4)), seguido de sonicação. A solução de células sonicadas foi centrifugada (40 000 x g, durante 30 minutos) para se obter o sobrenadante como um extrato bruto. O extrato bruto foi fraccionado em uma coluna HisTrap HP (produzida pela GE Healthcare) e uma coluna TALON Superflow (produzida por Clontech), seguida da adição de uma protease TEV. Em seguida, realizou-se uma reação de clivagem His-tag a 4°C de um dia para o outro. A solução resultante foi submetida a cromatografia em coluna TALON Superflow e a fração não absorvida foi recolhida. Esta fração foi aplicada a uma coluna HiLoad 16/60 Superdex 75 do tipo prep equilibrada com Tris-HCl 50 mM, NaCl 200 mM e glicerol a 10% (pH 7,4) e fraccionada. Uma fração contendo um complexo APPBPl/UBA3 foi concentrada para se obter uma solução purificada de NAE. A purificação anterior foi realizada inteiramente a 4°C. A solução de NAE purificada foi armazenada a -80°C até sua utilização.

Uma solução de GST-UBC12 purificada foi preparada da seguinte maneira. Foi inserido o gene UBC12 humano (número de Sequência de Referência NCBI: NM_003969) correspondente aos aminoácidos 1 a 183 da proteína UBC12 humana (Número de Sequência de Referência NCBI: NP_003960, comprimento total: 183 aminoácidos) em pGEX-4T-2 (produzido por GE Healthcare) para construir um plasmídeo pGEX-UBC12 para expressar a proteína de comprimento total UBC12 com uma marca GST no terminal N. 0 pGEX-UBC12 foi introduzido em Escherichia coli (BL21 (DE3), produzido por Stratagene), seguido de cultura a 37 °C durante 2 horas na presença de isopropil-beta-D-tiogalactopiranósido 1 mM (produzido por Sigma-Aldrich). A Escherichia coli recolhida foi suspensa em PBS, seguido de sonicação. A solução de células sonicadas foi centrifugada (40 000 x g, durante 5 minutos) para se obter o sobrenadante como um extrato bruto. Um veículo Glutathione Sepharose 4B (produzido por GE Healthcare) foi adicionado ao extrato bruto e eluído com Tris-HCl 50 mM (pH 7,9), NaCl 150 mM e uma solução de glutationa reduzida 10 mM, seguida de diálise com HEPES 50 mM (pH 7,5) e uma solução de BSA a 0,05% para obter uma solução purificada de GST-UBC12. A solução de GST-UBC12 purificada foi dividida e armazenada a -80°C até utilização. A actividade inibidora de conjugação de Nedd8 foi medida utilizando um sistema de ensaio AlphaScreen. Cada uma da solução de NAE purificada e solução de GST-UBC12 foi diluída com um tampão de ensaio (HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCl 5 mM2, DTT 1 mM, BSA a 0,05%) e adicionada a uma placa de 384 poços (#3673, produzida por Corning) contendo o composto de teste. Após a reação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se uma solução obtida por diluição de ATP e Biotin-Nedd8 (produzida por Boston Biochem) com o tampão de ensaio, seguindo-se a reação durante 90 minutos.

Foi adicionado a cada poço mistura de detecção (HEPES 50 mM (pH 7,5), BSA a 0,05%, 0,04 mg/mL de esférulas Aceitadoras anti-GST, 0,04 mg/mL de esférulas Dadoras de estreptavidina) (#6760603M, produzido por Perkin Elmer) na mesma quantidade que a da solução de reação. Em seguida, após a reação em um local escuro à temperatura ambiente durante 1 hora, a intensidade de fluorescência foi medida utilizando um leitor de placas de multimarcas Envision (produzido por Perkin Elmer). A taxa de inibição de Neddi-lação (%) obtida pelo composto da presente invenção foi determinada pela equação (equação A) a seguir usando o sinal de fluorescência de um grupo livre de composto de teste como um controlo positivo e o sinal de fluorescência do grupo do composto de teste e livre de ATP como um controlo negativo. A concentração à qual a conjugação de Nedd8 foi reduzida com a adição de cada composto até 50% do controlo foi calculada (CI50 (μΜ)) e utilizada como um indice relativo da atividade inibidora da conjugação Nedd8.

Taxa de inibição (%)=100-(T-B)/(C-B) x 100 (Equação A) T: Sinal num poço ao qual foi adicionado um composto de teste C: Sinal num poço ao qual não foi adicionado um composto de teste B: Sinal num poço ao qual um composto de teste e ATP não foram adicionados A Tabela 16 a seguir mostra os resultados.

Tabela 16

Estes resultados mostram que os compostos da presente invenção apresentaram uma actividade inibidora de conjugação de Nedd8 muito excelente, em comparação com o Exemplo Comparativo.

Exemplo de Teste 2: Inibição do crescimento celular 1 A capacidade dos compostos de teste para inibir o crescimento celular foi determinada pela quantificação de ATP a partir de células viáveis usando um Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo™ (#G7573, produzido por Promega, Inc.). As linhas celulares CCRF-CEM de leucemia linfoblástica T aguda humana (distribuídas por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (atualmente Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.)) foram semeadas numa placa de 96 poços (# 165305, produzida por Thermo Scientific Nunc ) a uma concentração de 1000 células/100 pL de meio por poço. As células foram cultivadas numa incubadora com CO2 a 5% a 37°C de um dia para o outro, e o composto de teste foi adicionado a isso, seguido de cultura durante mais 72 horas. Foi adicionado a cada poço um reagente de ensaio de viabilidade de células luminescentes CellTiter-Glo™ numa quantidade igual ao meio, agitou-se durante 5 minutos num agitador em condições de sombra e depois deixado em repouso à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. A intensidade da luminescência foi medida usando um leitor de microplacas (EnSpire™ Multimode Plate Reader, produzido por PerkinElmer Japan Co., Ltd.) e utilizado como indice do número de células viáveis em cada poço. A taxa de inibição do crescimento celular (%) obtida pelo composto da presente invenção foi determinada pela seguinte equação (equação B) utilizando a intensidade de luminescência de um grupo não tratado com fármaco (controlo) como controlo. A concentração a que o número de células foi reduzido com a adição de cada composto até 50% do controlo foi calculada (CI50 (μΜ)).

Taxa de inibição (%)=(C-T)/C x 100 (Equação B) T: intensidade de luminescência num poço ao qual foi adicionado um composto de teste C: intensidade da luminescência num poço ao qual não foi adicionada uma substância de teste A Tabela 17 a seguir mostra os resultados.

Tabela 17

(continuação)

Estes resultados indicam que os compostos da presente invenção inibiram o crescimento das linhas celulares CCRF-CEM de leucemia humana.

Exemplo de Teste 3: Inibição da atividade enzimática da anidrase carbónica II A inibição da atividade enzimática da anidrase II carbónica foi medida medindo a atividade da esterase à qual a anidrase carbónica II degrada o acetato de 4-nitrofenilo (4-NPA) (produzido por Sigma-Aldrich). Uma solução de anidrase II carbónica purificada (C6624, produzida por

Sigma-Aldrich) foi diluída com um tampão de ensaio (Tris-HC1 50 mM (pH 7,5)) até 100 nM e foram adicionados 50 pL da solução resultante a uma placa de 96 poços (3695, produzida por Costar) contendo 40 pL da substância de teste. Após a reação à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se a cada poço 10 pL de uma solução 50 mM de 4-NPA, seguido por incubação durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução de 4-NPA 50 mM foi preparada por diluição de 10 vezes de uma solução de 4-NPA 500 mM, que foi preparada no momento da utilização dissolvendo o

produto da reação em DMSO, com o tampão de ensaio. A absorvância a 405 nm foi medida utilizando um leitor de microplacas (SpectraMax 250, produzido por Molecular Devices). O nível de atividade da reação de hidrólise enzimática do éster foi calculado usando a seguinte equação (equação C) subtraindo a absorvância no poço ao qual a anidrase carbónica II não foi adicionada.

Taxa de inibição (%)=100-(T-B)/(C-B) x 100 (Equação C) T: Absorvância num poço ao qual foi adicionado um composto de teste C: Absorvância num poço ao qual não foi adicionado um composto de teste

B: Absorvância num poço ao qual não foi adicionada uma substância de teste e anidrase carbónica II A Tabela 18 a seguir mostra os resultados.

Tabela 18

Estes resultados confirmam que o composto do Exemplo Comparativo apresentou actividade inibidora contra a anidrase carbónica II, enquanto os compostos dos Exemplos exibiram uma actividade inibidora significativamente reduzida.

Exemplo de Teste 4: Inibição do crescimento celular 2 A capacidade dos compostos de teste para inibir o crescimento celular foi determinada como no Exemplo de Teste 2, exceto que as linhas celulares, a placa de cultura e o número de células semeadas por poço foram como mostrado na Tabela 19. Para a placa de cultura, utilizou-se uma placa de 384 poços (# 3571, produzida pela Corning). A Tabela 20 a seguir mostra os resultados.

Tabela 19

(continuação)

Tabela 20

De acordo com os resultados anteriores, estes compostos da presente invenção inibiram o crescimento da linha celular HCT116 do cancro do cólon humano, linha celular Capan-1 do cancro do pâncreas humano, linha celular A-427 do cancro do pulmão humano, linha celular MDA-MB-453 do cancro da mama humano, linha celular LNCAP.FGC do cancro de próstata humano, linha celular SJCRH30 do osteossarcoma e sarcoma dos tecidos moles humanos, linha celular U266B1 de mieloma múltiplo humano, linha celular A-431 do cancro de pele humano, linha celular MV-4-11 da leucemia aguda humana e linha de celular DB do linfoma de células B grandes difuso humano.

Exemplo de Teste 5: Efeito antitumoral sobre células tumorais transplantadas para ratinhos 1

As linhas celulares HCT-116 de cancro do cólon humano foram lavadas em PBS e suspensas a uma concentração de 4 x 107 células/mL. 0,1 mL desta suspensão celular foi implantada subcutaneamente no peito direito de ratinhos BALB/cAJcl-nu/nu de 6 semanas de idade (produzidos por CLEA Japan, Inc.) . O comprimento e a largura do tumor implantado e o peso corporal foram medidos. O volume do tumor (VT) foi calculado utilizando a seguinte equação (equação D). VT (mm3) = (comprimentoxlargura2)/2, em que a unidade de comprimento e largura é mm (equação D)

Quando o VT atingiu 100 a 300 mm3, os animais foram atribuídos a cada grupo de acordo com um procedimento de aleatorização estratificada. O dia foi considerado dia 1, o VT no dia foi considerado VTl, e o peso corporal no dia foi considerado PCI.

Uma quantidade necessária do composto de teste foi pesada para preparar uma solução de administração. O composto do Exemplo 1 foi administrado por via intravenosa numa quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1, 4, 8 e 11 e o composto do Exemplo Comparativo foi administrado por via intravenosa numa quantidade de 10 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1, 4, 8 e 11.

Posteriormente, o comprimento e a largura do tumor e o peso corporal (PCn) no dia n foram medidos ao longo do tempo da mesma maneira, e o VTn de cada ratinho foi calculado. Além disso, o volume relativo do tumor (VRTn) foi calculado com base no VTn de cada ratinho usando a seguinte equação (equação E) ; o valor de tratamento/con-trolo (T/C) (%) foi calculado com base no VRTn médio de cada grupo de administração de fármaco usando a seguinte equação (equação F) ; e a taxa de variação de peso (VPCn) foi calculada usando a seguinte equação (equação G). VRTn=VTn/VTl (equação E) T/Cn (%)=(VTR médio de cada grupo de administração de fármaco no último dia do teste)/(VRT médio do grupo de controlo no último dia do teste) x 100 (equação F) VPCn (%)=[PCn-PCl]/PCI x 100% (equação G)

Fig. 1 e 2, e a Tabela 21 a seguir mostram os resultados .

Tabela 21

Uma comparação de VRT15 usando o teste de Dunnett revelou que o VRT do composto do exemplo e o composto do exemplo comparativo foi significativamente menor do que o do controlo. Além disso, uma comparação usando o teste t de Aspin-Welch revelou que o VRT do Exemplo 1 era significativamente menor do que o do Exemplo Comparativo. A variação do peso corporal foi num grau aceitável, em comparação com o controlo.

Estes resultados confirmam os excelentes efeitos inibidores do crescimento tumoral deste composto da presente invenção em tumores humanos.

Exemplo de Teste 6: Efeito antitumoral sobre células tumorais transplantadas para ratinhos 2

Os efeitos inibidores do crescimento tumoral em tumores humanos foram avaliados como no Exemplo de Teste 5, com a excepção de que foi utilizado o composto cloridrato obtido no Exemplo 55 e os animais foram atribuídos a cada grupo de acordo com um procedimento de aleatorização estratificada quando o VT atingiu 100 a 200 mm3.

As Fig. 3 e 4, e a tabela a seguir (Tabela 22) mostram os resultados.

Tabela 22

Uma comparação de VRT15 usando o teste de Dunnett revelou que o VRT do composto do exemplo e o composto de exemplo comparativo foi significativamente menor do que o do controlo. Além disso, uma comparação usando o teste t de Aspin-Welch revelou que o VRT do Exemplo 55 era significativamente menor do que o do Exemplo Comparativo. A variação do peso corporal foi num grau aceitável, em comparação com o controlo.

Estes resultados confirmam os excelentes efeitos inibidores do crescimento tumoral deste composto da presente invenção em tumores humanos.

Exemplo de Teste 7: Efeito antitumoral sobre células tumorais transplantadas para ratinhos 3

Os efeitos inibidores do crescimento tumoral em tumores humanos foram avaliados como no Exemplo de Teste 5, com a excepção de que foram utilizados o cloridrato do composto obtido no Exemplo 122, o cloridrato do composto (Exemplo 64) e linhas celulares CCRF-CEM de leucemia linfoblástica aguda humana (ALL), e os animais foram atribuídos a cada grupo de acordo com um procedimento de randomização estratificada quando o VT atingiu 140 a 380 mm3.

Neste altura, as linhas celulares foram lavadas em PBS e suspensas em 50% de PBS e 50% de matriz de

membrana de base Matrigel (# 356237, produzida por BD

Biosciences) a uma concentração de 1 x 108 células/mL. 0,1 mL desta suspensão celular foi implantada subcutaneamente no peito direito de ratinhos BALB/cAJcl-nu/nu com 6 semanas de idade (produzidos por CLEA Japan, Inc.). O cloridrato do composto (Exemplo 122) foi administrado por via intravenosa numa quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1 e 8 e o cloridrato do composto (Exemplo 133) foi

administrado por via intravenosa numa quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1 e 8. A solução de administração do Exemplo Comparativo foi administrada por via intravenosa numa quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1, 4, 8 e 11.

As Fig. 5 e 6, e a Tabela 23 a seguir mostram os resultados.

Tabela 23

Uma comparação do VRT dos Exemplos 120 e 133 foi feita usando o teste de Dunnett no dia 15. Os resultados revelaram que o VRT dos Exemplos 120 e 133 no dia 15 era significativamente menor que o do controlo. A variação do peso corporal foi quase igual à do controlo.

Estes resultados confirmaram que estes compostos dos Exemplos apresentaram efeitos antitumorais.

Uma comparação de VRT15 usando o teste de Dunnett revelou que o VRT dos compostos de exemplo e o composto do exemplo comparativo foi significativamente menor do que o do controlo. Além disso, o VRT dos compostos dos Exemplos 122 e 64 foi comparado com o VRT do composto do Exemplo Comparativo usando o teste de Dunnett. Os resultados revelaram que o VRT do Exemplo 122 e do Exemplo 64 era significativamente inferior ao do Exemplo Comparativo.

Estes resultados confirmam os excelentes efeitos inibidores dos compostos da presente invenção no crescimento de tumores humanos.

Lisboa, 30 de novembro de 2017

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Um composto ou um seu sal, representado pela Fórmula (A) a seguir: em que:

assess é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é -0-, -CH2-, ou -CH=; Y é -NH- ou -0-; Ri é hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um grupo amino; R.2 é hidrogénio, flúor, um grupo hidroxi, um grupo ciano ou um grupo amino; R3 é um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo arileno C6-C14 ou um grupo heteroarileno monociclico ou biciclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0; R.4 é uma ligação, um grupo metileno ou um grupo cicloalquilideno C3-C7; R5 é um grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que pode ter um ou rnais R.6, um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Rõ, ou um grupo heteroci-cloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Re; Rô é halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo ciano um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte, um grupo carbamoilo um grupo alcoxicarbonilo C1-C6, um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, um grupo heterocicloalquilo saturado monociclico ou biciclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0, e que pode ter um ou mais de entre halogéneos, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte, um grupo amino, um grupo mono- ou di-(alquil C1-C4)amino que pode ter um ou mais grupos hidroxi ou grupo fenilo como substituinte, um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de entre halogéneo, grupo cicloalquilo C3-C7 saturado ou grupo heterocicloalquilo insaturado monocíclico ou bicíclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte, um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoilo como substituinte, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo alquilsulfonilo C1-C6, ou um grupo aminossulfonilo, quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade dos R.6 pode ser igual ou diferente.

2. 0 composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1, em que na Fórmula (A), Ri é hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxi; R2 é hidrogénio, flúor ou um grupo hidroxi; e R3 é um grupo etinileno ou um grupo heteroarileno monociclico ou biciclico possuindo 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0.

3. 0 composto ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na Fórmula (A), Ri é um grupo hidroxi; R2 é hidrogénio ou um grupo hidroxi; R3 é um grupo etinileno ou um grupo heteroarileno monociclico possuindo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0; r.5 é um grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que pode ter um ou mars R.6, um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Rô, ou um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Rô; e Rô é halogéneo; um grupo hidroxi; um grupo ciano; um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte; um grupo carbamoílo; um grupo alcoxicarbonilo C1-C6; um grupo heterocicloalquilo insaturado monociclico ou biciclico possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, Se 0; um grupo heterocicloalquilo saturado monociclico ou biciclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais de entre halogéneo, grupo hidroxi, grupo carboxilo ou grupo alquilo C1-C6 como substituinte; um grupo amino; um grupo mono- ou di-(alquil Cl-C4)amino que pode ter um ou mais grupo hidroxi ou grupo fenilo como substituinte; um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de entre halogéneo, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 ou grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte; um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílo como substituinte; um grupo alquiltio C1-C4; um grupo alquilsulfonilo C1-C4; ou um grupo aminossulfonilo (quando dois ou mais Rô estão presentes, a pluralidade dos Rô pode ser igual ou diferente).

4. Um composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que, na Fórmula (A), Ri é um grupo hidroxi; R.2 é hidrogénio ou um grupo hidroxi; R.3 é um grupo etinileno ou um grupo heteroarileno monociclico possuindo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0; R5 é um grupo cicloalquilo saturado C3-C7 que pode ter um ou mais R6; um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Rõ; e Rõ é flúor; cloro; um grupo hidroxi; um grupo ciano; um grupo alquilo C1-C6 que pode ter um ou mais grupos fenoxi como substituinte; um grupo carbamoílo; um grupo alcoxicarbonilo C1-C6; um grupo piridinilo; um grupo azeti-dinilo; um grupo hidroxiazetidinilo; um grupo tiomorfo-linilo; um grupo dioxidotiomorfolinilo; um grupo metilpipe-razinilo; um grupo hidroxipiperidinilo; um grupo oxopipe-ridinilo; um grupo piperidinilo; um grupo hidroxi-pirro-lidinilo; um grupo oxopirrolidinilo; um grupo pirrolidi-nilo; um grupo carboxilpirrolidinilo; um grupo fluoro-pirrolidinilo; um grupo morfolinilo; um grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ilo; um grupo 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1]octan-8-ilo; um grupo amino; um grupo metilamino; um grupo etilamino; um grupo isopropilamino; um grupo hidro- xietilamino; um grupo dimetilamino; um grupo fenilmetil-amino; um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais de halogéneo, grupo cicloalquilo saturado C3-C7 ou grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado possuindo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 como substituinte; um grupo benziloxi que pode ter um ou mais grupos carbamoilo como substituinte; um grupo alquiltio C1-C4; um grupo alquilsulfonilo C1-C4; ou um grupo aminossulfonilo (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade dos R6 podem ser igual ou diferente).

5. Um composto ou um seu sal de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que, na Fórmula (A), Ri é um grupo hidroxi; R2 é um grupo hidroxi; R3 é um grupo etinileno; R4 é uma ligação; R5 é um grupo cicloalquilo C6-C10 insaturado que pode ter um ou mais Rõ; ou um grupo heterocicloalquilo monocíclico ou bicíclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais R6; e Re é flúor; cloro; um grupo hidroxi; um grupo ciano; um grupo metilo; um grupo 3-fluoro-pirrolidinilo; um grupo morfolinilo; um grupo tiomorfolinilo; um grupo 3-hidroxiazetidinilo; um grupo azetidinilo; um grupo amino; um grupo N-metilamino; um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais grupos halogéneo ou cicloalquilo C3-C7 saturado como substituinte; ou um grupo alquiltio C1-C4 (quando dois ou mais R.6 estão presentes, a pluralidade dos R6 pode ser igual ou diferente).

6. Um composto ou um seu sal de acordo com as reivindicações 1 a 5, em que na Fórmula (A), Y é -NH-; Ri é um grupo hidroxi; R2 é um grupo hidroxi; R3 é um grupo etinileno; R4 é uma ligação; R5 é um grupo fenilo ou um grupo naftilo que pode ter um ou mais Rô; ou um grupo heterocicloalquilo monociclico ou biciclico insaturado que tem pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, S e 0 e que pode ter um ou mais Rô; Rô é flúor; um grupo metilo; um 3-fluoropirrolidinilo; um 3- hidroxiazetidinilo; azetidinilo; um grupo amino; um grupo N-metilamino; um grupo alcoxi C1-C6 que pode ter um ou mais grupos ciclopropilo; ou um grupo alquiltio C1-C4 (quando dois ou mais Rô estão presentes, a pluralidade dos Rô pode ser igual ou diferente).

7. 0 composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o composto ou um seu sal é pelo menos um membro selecionado a partir do grupo que consiste em: 4- amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R, 4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidro-furan-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil ] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pi-rimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-4,6-difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-l-il)fenil] etinil] -7- [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-l-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]- 7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propoxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 8- [2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino) metil ] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]piri-midin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilami-no)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetoxi)-6-fluoro-fenil]etinil]- 7- [(2R, 3R,4S,5R)-3,4-di-hidroxi-5-[(sulfamoilamino)metil]-tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfamoilami-no)metil]ciclopentil]-5-[2-(2 — fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 8- [2-[4-amino-7-[(lR,2S,3R,4R)-2,3-di-hidroxi-4-[(sulfa-moilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(IR,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)-metil]ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-etoxi-6-fluoro-fenil)-etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; e 4-amino-7-[(lR,4R,5S)-4,5-di-hidroxi-3-[(sulfamoilamino)metil] ciclopent-2-en-l-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; e sais destes compostos .

8. Um inibidor ΝΑΕ compreendendo o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, como ingrediente ativo.

9. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto ou um seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 .

10. Um agente antitumoral compreendendo o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7. Lisboa, 30 de novembro de 2017