PT623347E - Utilizacao de derivados do acido bisfosfonico para a preparacao de medicamentos destinados a favorecer a reparacao ossea - Google Patents

Utilizacao de derivados do acido bisfosfonico para a preparacao de medicamentos destinados a favorecer a reparacao ossea Download PDF

Info

Publication number
PT623347E
PT623347E PT94400719T PT94400719T PT623347E PT 623347 E PT623347 E PT 623347E PT 94400719 T PT94400719 T PT 94400719T PT 94400719 T PT94400719 T PT 94400719T PT 623347 E PT623347 E PT 623347E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
amino
pharmaceutically acceptable
preparation
salts
Prior art date
Application number
PT94400719T
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Barbier
Frederic Lacheretz
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9445758&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT623347(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PT623347E publication Critical patent/PT623347E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO BISFOSFÓNICO PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS DESTINADOS A FAVORECER A REPARAÇÃO ÓSSEA" O presente invento tem como objecto a utilização de derivados do ácido bisfosfónico para a preparação de medicamentos destinados a favorecer a reparação óssea em medicina humana e veterinária. O processo fisiológico de reparação óssea define-se pelo aparecimento sucessivo de tecidos cicatriciais diferentes, que são, por ordem de aparição: a cartilagem, o osso primário (não organizado) e depois o osso lamelar (organizado). Cada um destes não se forma senão depois da destruição do precedente. Um tal conserto é portanto consecutivo a uma ressorção que é assegurada por células macrófagas: os condroclastos para a ressorção da cartilagem e os osteoclastos para a ressorção do osso. Isto está bem descrito em: Le tissu osseux, editado sob a direcção de L. Teot, J. Vidal, J. Dossa, colecção: Biologie de 1’áppareil locomoteur, Diffusion Vigot, 1989, e por H.M. Frost em The biology of ffacture healing. An overview for clinicians, I e II, Clin. Orthop., 1989, 248, 283.
Na descrição e nas reivindicações que se seguem, por derivado do ácido bisfosfónico, entende-se um composto de fórmula:
(D HO— P—Ç—P—OH I I I ohr2 oh na qual: - Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um hidroxilo, um amino, um monoalquil(Ci-C4)amino, um dialquil(Cj-C4)amino; - R2 representa um átomo de halogénio, um alquilo linear contendo de 1 a 5 átomos de carbono não substituído ou substituído com um grupo escolhido de entre um átomo de cloro, um hidroxilo, um amino, um monoalquil(C|-C4)amino, um dialquil(CrC4)amino, um cicloalquil(C3-C7)amino. ou R2 representa um fenoxi, um fenilo, um tiol, um feniltio, um clorofeniltio, um piridilo, um piridilmetilo, um 1-piridil-l-hidroximetilo, um imidazolilmetilo, um tiomorfolin-4-ilo; e os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Estes compostos são conhecidos, e foram descritos como medicamentos para o tratamento das afecções ósseas, nomeadamente nas patentes a seguir indicadas; BE 902308, BE 865434, DE 2130794, US 4134969, EP 162510, FR 2525223, EP 39033, US 4578376, EP 203549, BE 822930, US 4621077, JP 55-98193, EP 186405, EP 100718, WO 86/00902, WO 87/03598, US 4922007, EP 304961, JP 63-150291, EP 325482.
De entre estes derivados do ácido bisfosfónico, podem-se citar, em particular, os compostos seguintes: o ácido 1-hidroxietilidenobisfosfónico cuja denominação -3-
./Μ
comum internacional é ácido etidrónico, e os seus sais de sódio; - o ácido 2-piridin-2-iletilidenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido piridrónico, e os seus sais de sódio; - o ácido diclorometilenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido clorodrónico, e os seus sais de sódio; - o ácido 3-amino-l-hidroxibutilidenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido parmidrónico, e os seus sais de sódio; - o ácido 4-amino-l-hidroxibutilidenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido alendrónico, e os seus sais de sódio; - o ácido 6-amino-l-hidroxi-hexilidenobisfosfónico, e os seus sais; - o ácido fenoximetilenobisfosfónico, e os seus sais; - o ácido tiomorfolinometilenobisfosfónico, e os seus sais; - o ácido 4-clorofeniltiometilenobisfosfónico cuja denominação comum é ácido tiludrónico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nomeadamente o sal dissódico; - o ácido l-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilidenobisfosfónico cuja den-minação comum internacional é ácido risedrónico, e os seus sais de sódio; - o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-2-il)etil-l,l-bisfosfónico e os seus sais; - o ácido (ciclo-heptilamino)metilenobisfosfónico e os seus sais; - o ácido 2-hidroxietilideno-2-(piridin-3-il)etil-l,l-bisfosfónico e os seus sais de sódio;
De uma maneira geral, chamam-se bisfosfonatos, os sais de deri- vados de ácido bisfosfónico mencionados em cima.
De acordo com o presente invento, a utilização do ácido tiludrónico e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente o sal dissódico, é particularmente preferida. O efeito biológico dos derivados do ácido bisfosfónico é o de inibir a ressorção óssea diminuindo a actividade dos osteoclastos, tal como aparece nas publicações a seguir: - H. Fleisch, R.G.G. Russel, M.D. Francis: Disphosphonates inhibit hydroxyapatite dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo; Science, 1969,1965.1262-1264; - P.M. Boonekamp, L.J.A. Van der Wee-als, M.M.L. Van Wijk-Lennep, C.W. Thesing, O.L.M. Bijvoet: Two modes of action of bisphosphonates on osteoclastic resorption of mineralized matrix; Bone Miner., 1986,1,27-39; - A.M. Flanagham, T.J. Chambers: Dichloromethylene bisphosphonate (CI2, MBP) inhibits bone resorption through injuiy to osteoclasts that resorb CIMBP coated bone. Bone Miner., 1989, 6,33. Vários derivados do ácido bisfosfónico estão actualmente em desenvolvimento no homem ou são comercializados para serem utilizados no tratamento de doenças ósseas como a doença de Paget e a osteoporose. Estas doenças são caracterizadas por uma estimulação osteoclástica (mais importante ainda na doença de Paget que na osteoporose) que é necessário travar.
Um artigo de H.C. Tennenbaum et al. publicado em Bone, 1992,13, 249-255, faz menção a um aumento in vitro de marcadores enzimáticos da osteogénese após administração dos bisfosfonatos com dose fraca.
Um artigo de Feretti et al. publicado em Bone Miner., 1990, 1_1, 111-122, relata uma melhoria das propriedades biomecânicas do osso, sem aumento da massa óssea, observada ex-vivo após administração de bisfosfonatos.
Por outro lado, como os bisfosfonatos inibem a ressorção óssea e como a etapa de ressorção é indispensável no processo de reparação óssea que se produz a seguir a uma fractura ou a uma intervenção em cirurgia óssea, não se pode esperar um efeito benéfico da administração dos bisfosfonatos na reparação óssea e pode-se mesmo esperar que estes bisfosfonatos sejam contra-indicados no caso da reparação óssea. Assim, pode-se citar F. Bonnel e B. Tachot: Biologie de la cicatrisation osseuse des fractures in Le Tissu Osseux (supra-citado, editado sob a direcção de L. Teot, J. Vidal, J. Dossa, colecção: Biologie de láppareil locomoteur, Diffusion Vigot, 1989); "Os Difosfonatos. Estes têm como efeito o travar a ressorção osteoclástica e diminuem a remodelação óssea no seu conjunto. Estes devem ser parados em caso de fractura até à consolidação".
Portanto, descobriu-se de modo totalmente inesperado, que os derivados do ácido bisfosfónico são úteis na reparação óssea, nomeadamente para a sua aceleração.
Deste modo, o presente invento tem como objecto a utilização de derivados do ácido bisfosfónico para a preparação de medicamentos destinados a favorecer a reparação óssea, nomeadamente a seguir a uma fractura ou a uma intervenção de cirurgia óssea.
Tais medicamentos podem ser utilizados em medicina humana e em -6-
medicina veterinária.
Tais medicamentos podem ser administrados através de diferentes vias de administração, por exemplo por via oral, por via parentérica, por administração percutânea, ou por meio de um implante.
Quando se prepara um medicamento para administração por via oral, pode-se utilizar qualquer excipiente adequado e em particular um excipiente que facilite a absorção do medicamento, tal como o larilsulfato de sódio.
As doses de administração do medicamento de acordo com o invento dependem do derivado do ácido bisfosfónico utilizado, do modo de administração e da importância do efeito procurado na reparação óssea. O medicamento de acordo com o invento pode ser administrado em dose única ou repetida. Para a administração em dose repetida, pode-se escolher uma administração contínua quotidiana, 1 a 3 vezes por dia, durante o tempo que dure a reparação da fractura (um a vários meses) ou uma administração intermitente, por exemplo 1 dia por semana, durante um a vários meses. A unidade de doseamento pode compreender de 0,001 mg a 400 mg de derivado(s) do ácido bisfosfónico de fórmula (I), mais particularmente de 0,01 mg a 400 mg.
Deste modo, as doses de administração do medicamento preparado de acordo com o invento podem variar de 0,001 mg a 1,2 g por dia, mais particularmente de 0,01 mg a 1,2 g por dia.
De preferência a unidade de doseamento compreende de 0,1 a 250 mg de derivado(s) do ácido bisfosfónico de fórmula (I).
Para uma administração por via oral, a composição farmacêutica de acordo com o invento pode ser sob a forma de comprimido, de cápsula, de pó, de granulado, de gotas ou de qualquer outra forma administrável por via oral. A composição de acordo com o invento pode conter, para além disso, ingredientes utilizados habitualmente em farmácia para a preparação em formas orais. Assim a composição de acordo com o invento pode conter um agente de desintegração, um agente de fluxo, um lubrificante e qualquer excipiente de massa adequada.
Como excipiente de massa, pode-se utilizar a lactose, a celulose ou os amidos. Como lubrificante pode-se utilizar o ácido esteárico, o estearato de magnésio, a L-leucina ou, por exemplo, o tribehenato de glicerol. Como agente de desintegração, pode-se utilizar o carboxilmetilamido sódico, a carboximetilcelulose sódica reticulada ou, por exemplo, a polivinilpirrolidona reticulada. Como agente de fluxo, pode-se utilizar a sílica pura ou o dióxido de silício coloidal. O presente invento refere-se igualmente a formas orais para dissolução instantânea e a forma orais efervescentes obtidas juntando um componente efervescente à composição de acordo com o invento. Como componente efervescente, pode-se utilizar, por exemplo, o ácido tártrico e o bicarbonato de sódio ou o ácido cítrico e o bicarbonato de sódio. A forma de comprimido é uma forma preferida de acordo com o invento. O invento refere-se igualmente a comprimidos de dissolução instantânea cobertos com um revestimento. Uma composição contendo laurilsulfato de sódio dc acordo com a patente europeia EP 336851 é particularmente adequada.
Para uma administração por via oral do tiludronato a dose unitária varia de 0,05 mg a 1000 mg, com vantagem de 0,05 mg a 400 mg, mais particularmente de 0,1 mg a 250 mg.
Para uma administração por via oral do pamidronato ou do etidronato a dose unitária varia de 0,05 mg a 1 g, com vantagem de 0,05 mg a 400 mg.
Para uma administração por via oral do alendronato, do residronato ou do ácido (ciclo-heptilamino)metilenobisfosfónico ou de um dos seus sais, a dose diária administrada varia de 0,001 mg a 100 mg, de modo preferencial de 0,01 mg a 100 mg.
Para uma administração parentérica, utilizam-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estéreis e injectáveis que podem conter agentes de dispersão e/ou agentes humidifícantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol.
Para uma administração por via percutânea, a composição de acordo com o invento pode ser sob a forma de um créme, de uma pomada ou de uma composição para administração transdérmica. EXEMPLO 1: Medida da reparação óssea.
Um estudo experimental de reparação óssea foi realizado em cães utilizando um modelo de hemiosteotomia. -9-
O princípio da hemiosteotomia é o de produzir uma linha de fractura incompleta ao nível da diáfíse de um osso longo (ulna) pertencendo a uma secção óssea dupla. A semi-fractura é assim estabilizada pela parte não fracturada do mesmo osso e pelo segundo osso, evitando qualquer utilização de material de fixação.
Três grupos compostos de quatro cães Beagle machos foram utilizados e respectivamente tratados, uma vez por dia, com a alimentação durante seis semanas (JO a J45) a partir da hemiosteotomia. Os produtos são administrados sob a forma de cápsulas. TABELA 1
Grupo Número de animais Produto Dose (mg/kg) 1 4 Veículo - (cápsulas vazias) 2 4 tiludronato 5 3 4 etidronato 10
Foi realizada uma dupla administração de tetraciclina com vários dias de intervalo para marcar a linha de mineralização em dois tempos diferentes nos dias J26 e J27 e depois J41 e J42.
No dia J45 após a hemiosteotomia, os animais foram sacrificados. Os hemiosteotomizados foram tomados e preparados para o exame histomorfométrico seguinte: - medida do número de osteoclastos por mm , - medida da superfície activa de ressorçao (%): irata-se da superfície ocupada por osteoclastos em relação à superfície total. Esta medida permite avaliar a ressorção óssea, - medida da superfície de marcação dupla (%) em relação à superfície total de osso: esta medida permite quantificar o osso lamelar, - medida do volume trabecular ósseo (TV), expresso em percentagem do volume ósseo total (BV). Este representa a ruptura criada por hemiosteotomia, a quantidade de osso formada, incluindo o tecido osteóide e o tecido mineralizado.
No dia J45 após a hemiosteotomia, efectuam-se igualmente testes biomecânicos por análise da frequência de ressonância: as frequências de ressonância são medidas no ulna no plano longitudinal, as vibrações são registadas através de um microfone colocado 1 cm acima do osso, a estimulação é produzida pelo impacto de um martelo a meio do comprimento do ulna. Os sinais são transmitidos a um analisador de espectro que dá a frequência do espectro e determinam-se as frequências de ressonância. A média de 4 medições é calculada para os sinais registados. Dois parâmetros são assim avaliados: 1) Rigidez óssea: avaliação da resistência óssea a vibrações no plano longitudinal. A rigidez calculada é: F1M em Hz1xg. F: frequência de ressonância (Hertz). M: massa (grama). 1
Resistência à ruptura: cálculo da força oposta às vibrações no plano longitudinal. -11 -
A .r:c
A resistência à ruptura é: F2ML em Hz^xgx mm. L: comprimento (mm).
Os resultados (média e desvio padrão em relação à média: e.s.m.) são apresentados nas tabelas a seguir: TABELA 2
Grupo (produto) Número de osteoclastos por mm2 (e.s.m.) Superfície activa de ressorção (%) (e.s.m.) Superfície de marcação dupla (%) (e.s.m.) Grupo 1 8,19 3,32 2,21 (testemunho) (1,19) (0,35) (1,48) Grupo 2 9,54 5,44 20,55* (tiludronato) (1,73) (0,61) (2,96) Grupo 3 5,58 4,95 6,49 (etidronato) (0,92) (0,18) (4,12) *:p<0,05.
Os resultados mostram claramente um aumento da quantidade de osso lamelar definitivo para os dois bisfosfonatos enquanto, paralelamente, os parâmetros de ressorção óssea não foram modificados. TABELA 3
Grupo (produto) Volume trabecular ósseo BV/TV % (e.s.m.) Rigidez óssea Hz2xg (e.s.m.) Resistência à ruptura Hz2xgxmm (e.s.m.) Grupo 1 65,5 85,9 101,8 (testemunho) (2,6) (16,9) (17,1) Grupo 2 70,4 157,4 192,8 (tiludronato) (0,9) (26,7) (32,5) Grupo 3 60,3 110,8 135,4 (etidronato) (6,2 (25,9) _(34,1)
Estes resultados mostram que após o tratamento com um bisfosfonato:
-12- - o volume trabecular ósseo nao foi significativamenle diminuído pelo tratamento, - as qualidades biomecânicas são melhoradas, com efeito: a rigidez óssea e a resistência à ruptura são aumentadas, sobretudo com o tiludronato. EXEMPLO 2: Comprimido para melhoria da reparação óssea.
Comprimido divisível: - sal dissódico do ácido tiludrónico correspondente a 200 mg de ácido 240 mg - laurilsulfato de sódio 4,5 mg - carboximetilcelulose sódica reticulada 24 mg - lactose microcristalina 177 mg - estearato de magnésio 4.5 me 450 mg EXEMPLO 3: Comprimido para melhoria da reparação óssea. Comprimido divisível: - sal dissódico do ácido tiludrónico correspondente a 50 mg de ácido 60 mg - laurilsulfato de sódio 3 mg - carboximetilcelulose sódica reticulada 6 mg - lactose anidra 44,25 mg - estearato de magnésio 1.25 me 114,5 mg EXEMPLO 4: Comprimido para melhoria da reparação óssea. -13- - sal dissódico do ácido liludrónico correspondente a 25 mg de ácido 30 mg - carboximetilcelulose sódica reticulada 3 mg - estearato de magnésio 0,75 mg - lactose microcristalina 22.25 mg 56 mg EXEMPLO 5: Solução injectável para melhoria da reparação óssea. - sal dissódico do ácido etidrónico - água para injecção 300 mg 6 ml EXEMPLO 6: Preparação para perfiisão para melhoria da reparação óssea. liofílizado de pamidronato de sódio água para injecção 15 mg 6 ml EXEMPLO 7: Preparação para perfusão para melhoria da reparação óssea. sal dissódico de ácido clodrónico hidróxido de sódio água para injecção 300 mg q.b.p. pH 5 5ml
Lisboa, 20 de Dezembro de 2001
AXU. K <->Ua ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado do ácido bisfosfónico de fórmula: O R,0
    0) na qual: - R.! representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um hidroxilo, um amino, um monoalquil(Ci-C4)amino, um dialquil(Ci-C4)amino; - R2 representa um átomo de halogénio, um alquilo linear contendo de 1 a 5 átomos de carbono não substituído ou substituído com um grupo escolhido de entre um átomo de cloro, um hidroxilo, um amino, um monoalquil(Ci-C4)amino, um dial-quil(Ci-C4)amino, um cicloalquil(C3-C7)amino, ou R2 representa um fenoxi, um fenilo, um tiol, um feniltio, um clorofeniltio, um piridilo, um piridilmetilo, um 1-piridil-l-hidroximetilo, um imidazolilmetilo, um tiomorfolin-4-ilo; e os seus sais com ácido minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos destinados a favorecer a reparação óssea; os referidos medicamentos sendo destinados a uma administração oral e contendo igualmente laurilsulfato de sódio.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 na qual o medicamento contém de 0,001 mg a 400 mg do derivado(s) de ácido bisfosfónico de fórmula (I).
  3. 3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 na qual o mediamento contém de 0,1 mg a 250 mg do derivado(s) de ácido bisfosfónico de fórmula (I).
  4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 de: o ácido 2-piridin-2-iletilidenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido piridrónico, e os seus sais de sódio; o ácido diclorometilenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido clorodrónico, e os seus sais de sódio; o ácido 3-amino-l-hidroxipropilidenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido pamidrónico, e os seus sais de sódio; o ácido 4-amino-l-hidroxibutilidenobisfosfónico, cuja denominação comum internacional é ácido alendrónico, e os seus sais de sódio; o ácido 6-amino-l-hidroxi-hexilidenobisfosfónico, e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis; o ácido fenoximetilenobisfosfónico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; o ácido tiomorfolinometilenobisfosfónico, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; o ácido 4-clorofeniltiometilenobisfosfónico cuja denominação comum internacional é ácido tiludrónico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; nomeadamente o sal dissódico; o ácido l-hidroxi-2-(piridin-3-il)etilidenobisfosfónico cuja denominação comum internacional é ácido risedrónico, e os seus sais de sódio; o ácido l-hidroxi-2-(imidazol-2-il)etil-1,1-bisfosfónico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; o ácido (ciclo-heptilamino)metilenobisfosfónico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; o ácido 2-hidroxietilideno-2-(piridin-3-il)-l,l-bisfosfónico e os seus sais de sódio;
  5. 5. Utilização de um derivado do ácido bisfosfónico, escolhido de entre o ácido etidrónico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e o sal dissódico de ácido tiludrónico, para a prepração de medicamentos destinados a favorecer a reparação óssea.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 na qual o medicamento contém de 0,001 a 400 mg do derivado(s) de ácido bisfosfónico de acordo com a referida reivindicação 5.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 5 ou 6 na qual o medicamento contém de 0,1 a 250 mg do derivado(s) de ácido bisfosfónico de acordo com a referida reivindicação 5.
  8. 8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 para a preparação de medicamentos destinados a uma administração percutânea.
  9. 9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7 para a preparação de medicamentos destinados a uma administração oral.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de comprimidos possuindo a seguinte composição para 450 mg: sal dissódico do ácido tiludrónico correspondente -4- a 2U0 mg de ácido 240 mg - laurilsulfato de sódio 4,5 mg - carboximetilcelulose sódica reticulada 24 mg - lactose microcristalina 177 mg - estearato de magnésio 4,5 mg
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de comprimidos possuindo a seguinte composição para 114,5 mg: sal dissódico do ácido tiludrónico correspondente a 50 mg de ácido 60 mg - laurilsulfato de sódio 3 mg - carboximetilcelulose sódica reticulada 6 mg - lactose anidra 44,25 mg - estearato de magnésio 1,25 mg Lisboa, 20 de Dezembro de 2001 r h c-* U I ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 USBOA
PT94400719T 1993-04-05 1994-04-01 Utilizacao de derivados do acido bisfosfonico para a preparacao de medicamentos destinados a favorecer a reparacao ossea PT623347E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9303999A FR2703590B1 (fr) 1993-04-05 1993-04-05 Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT623347E true PT623347E (pt) 2002-03-28

Family

ID=9445758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94400719T PT623347E (pt) 1993-04-05 1994-04-01 Utilizacao de derivados do acido bisfosfonico para a preparacao de medicamentos destinados a favorecer a reparacao ossea

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5488041A (pt)
EP (1) EP0623347B1 (pt)
JP (1) JP3062001B2 (pt)
CN (1) CN1062735C (pt)
AT (1) ATE207752T1 (pt)
AU (1) AU680229B2 (pt)
CA (1) CA2120538C (pt)
DE (1) DE69428827T2 (pt)
DK (1) DK0623347T3 (pt)
ES (1) ES2166771T3 (pt)
FR (1) FR2703590B1 (pt)
HU (1) HU220764B1 (pt)
IL (1) IL109212A (pt)
NO (1) NO305304B1 (pt)
NZ (1) NZ260244A (pt)
PT (1) PT623347E (pt)
ZA (1) ZA942358B (pt)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
AU5973496A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices
EP0753523A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-15 Gador S.A. Amino-substituted bisphosphonic acids
US5853759A (en) * 1996-05-17 1998-12-29 Merck & Co.. Inc. Effervescent alendronate formulation
NZ334836A (en) * 1996-10-04 2000-11-24 Merck & Co Inc Liquid alendronate formulations and their use in preventing bone resorption
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US7598246B2 (en) * 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
GB2336311A (en) * 1998-04-15 1999-10-20 Merck & Co Inc Bisphosphonate Dosing Regimen
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
FR2803520B1 (fr) * 2000-01-12 2002-09-20 Ceva Sante Animale Procede pour augmenter la production d'oeufs et consolider la coquille des oeufs chez les volailles
EP1136069A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-26 SPA SOCIETA' PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A. Pharmaceutical compositions containing clodronates for high local tolerance intramuscular administration
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
US7488496B2 (en) * 2002-03-06 2009-02-10 Christer Rosen Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
WO2003086415A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
BR0308901A (pt) 2002-05-10 2005-01-04 Hoffmann La Roche ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose
US20040137058A1 (en) * 2002-07-09 2004-07-15 Katdare Ashok V. Effervescent bisphosphonate formulation
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
ITMI20040218A1 (it) * 2004-02-10 2004-05-10 Abiogen Pharma Spa Uso di neridronato sodico per promuovere la neoformazione ossea
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
KR100564628B1 (ko) * 2004-06-16 2006-03-28 삼성전자주식회사 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법
WO2006018033A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Mepha Ag Formulations of bisphosphonates
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
US20070087052A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Katdare Ashok V Effervescent bisphosphonate formulation
EP1923049A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-21 Besins Healthcare Pharmaceutical compositions comprising a bisphosphonate compound
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1194748B (it) * 1981-02-12 1988-09-28 Gentili Ist Spa Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
GB8419489D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
GB8530603D0 (en) * 1985-12-12 1986-01-22 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
FR2629716B1 (fr) * 1988-04-07 1991-07-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
HUT68010A (en) 1991-12-17 1995-05-29 Procter & Gamble Pharma The use of bisphonates and parathyroid hormone for the treatment of osteoporosis
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
EP0600834A1 (en) * 1992-11-30 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
US5403829A (en) * 1993-03-24 1995-04-04 Leiras Oy Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery

Also Published As

Publication number Publication date
ES2166771T3 (es) 2002-05-01
NO305304B1 (no) 1999-05-10
CN1062735C (zh) 2001-03-07
US5488041A (en) 1996-01-30
NO941185L (no) 1994-10-06
DK0623347T3 (da) 2002-02-11
ATE207752T1 (de) 2001-11-15
FR2703590B1 (fr) 1995-06-30
JP3062001B2 (ja) 2000-07-10
EP0623347B1 (fr) 2001-10-31
DE69428827D1 (de) 2001-12-06
IL109212A0 (en) 1994-07-31
JPH0748261A (ja) 1995-02-21
CA2120538A1 (en) 1994-10-06
NO941185D0 (no) 1994-03-30
NZ260244A (en) 1997-06-24
CN1104091A (zh) 1995-06-28
AU680229B2 (en) 1997-07-24
ZA942358B (en) 1995-10-05
HUT68310A (en) 1995-06-28
EP0623347A1 (fr) 1994-11-09
HU9400967D0 (en) 1994-06-28
CA2120538C (en) 1999-02-23
HU220764B1 (hu) 2002-05-28
IL109212A (en) 2001-07-24
FR2703590A1 (fr) 1994-10-14
AU5910294A (en) 1994-10-06
DE69428827T2 (de) 2002-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3062001B2 (ja) 骨修復を促進することを意図した医薬組成物の調製のためのビスホスホン酸誘導体の使用および対応する医薬組成物
Peter et al. Effect of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs
TWI275393B (en) Use of bisphosphonates for pain treatment
EP0758241B1 (en) Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration
JP2002529490A (ja) 歯牙吸収性病変の阻害方法
US6489312B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates
NZ556278A (en) Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoperosis
EP0600834A1 (en) Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing
JP2013151553A (ja) 骨代謝疾患の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロネートの使用
US6255288B1 (en) Certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing
KR20020027562A (ko) 골절 치료용 약제
US6696429B2 (en) Process for treating lameness by administration of a bisphosphonic acid derivative
CN117462687A (zh) 一种用于制备预防或治疗骨转移癌药物的组合物及其应用
CN109219438A (zh) 双膦酸/盐的骨骼去除
CA2183764C (en) Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration
HK1055901A (en) Use of estramustine phosphate in the treatment of bone metastasis