PT659414E

PT659414E - Inibicao de hirsutismo de alopecia em mulheres

Info

Publication number: PT659414E
Application number: PT94309471T
Authority: PT
Inventors: George Joseph Cullinan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 2001-11-30
Also published as: DK0659414T3; NO944920L; CN1107703A; DE69427807T2; KR950016728A; AU690162B2; CA2138498A1; NZ270171A; JPH07215864A; EP0659414A3; NO944920D0; AU8155094A; US5686468A; IL112040A0; HUT71479A; PH31440A; ZA9410092B; DE69427807D1; US5574048A; GR3036977T3

Description

-1 - DESCRIÇÃO "INIBIÇÃO DE HIRSUTISMO E ALOPECIA EM MULHERES” O hirsutismo (hipertricose) é caracterizado por excessivo crescimento de cabelo. Em mulheres, o hirsutismo refere-se especificamente a crescimento excessivo de cabelo num padrão e distribuição macho. Clinicamente, o hirsutismo em mulheres é visto como um crescimento de cabelo terminal na face (em particular no lábio superior), no queixo, peito, costas, e abdómen inferior (escutcheon). Este crescimento de cabelo é muitas vezes visto como ligeiro e pode ser a causa de embaraçoso stress psicológico. O hirsutismo é uma ocorrência vulgar na menopausa, mas pode ocorrer em qualquer altura depois da puberdade. A etiologia da condição tem estado ligada à sobre produção de androgénios por quaisquer dos ovários ou glândulas suprarenais ou ambas. O hirsutismo em mulheres pode ser tratado por várias formas. O tratamento cosmético da condição, incluindo acção de barbear, arrancar de cabelos, e branqueamento, enquanto eficaz no aperfeiçoamento da aparência do doente, são apenas paliativos e devem ser constantemente re-aplicados. Os esteróides de glucocorticóides são muitas vezes eficazes; no entanto, têm o potencial de efeitos laterais graves tais como Syndrome de Cushing. Os contraceptivos orais podem ser eficazes; no entanto, devem ser tomados cuidados devido a certas progestinas usadas em regímens contraceptivos orais vulgares poderem contribuir actualmente para o hirsutismo devido aos seus efeitos laterais androgénicos. A cimetidina e a Spironolactona têm mostrado alguma eficácia no tratamento de hirsutismo; no entanto, cada um destes pode ter efeitos laterais indesejados. É evidente, que um agente mais eficaz e melhor tolerado seria útil. -2- >'

A alopecia (perda de cabelo) pode ocorrer em mulheres por várias razões, e inclui alopecia padrão feminina. A alopecia padrão feminina é caracterizada por perda de cabelo crónica e progressiva começando muitas vezes à volta de trinta anos de idade e acelerando na menopausa. A perda de cabelo é geralmente limitada a calvície central num padrão difuso. Esta perda de cabelo é cosmeticamente prejudicial e psicologicamente perturbadora para o doente. A etiologia da condição tem sido ligada para um nível elevado de androgénios e a resposta subsequente de androgénios sensível a folículos de cabelo. O tratamento da situação é principalmente de natureza cosmética, por exemplo, cabeleira postiça, estilos de cabelo que cobrem a área afectada, etc. O composto, Spironolactona, tem sido usado, mas tem efeitos laterais. De facto, seria útil um tratamento eficaz para esta condição.

Este invento providencia o uso de um composto de fórmula I

ou —C—Ar, em que Ar é fenilo substituído facultativamente; R2 é seleccionado a partir de pirrolidino, hexametilenoimino, e piperidino; e os seus sais e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis para inibição de hirsutismo ou alopecia em mulheres. -3- {Μη

Este invento refere-se à descoberta de que um grupo seleccionado de 2-fenil-3-aroílbenzotiofenos (benzotiofenos), os de fórmula I; são úteis para a inibição de alopecia ou hirsutismo em mulheres. Os métodos de tratamento providenciados por este invento são praticados por administração a um ser humano com necessidade de uma dose de um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, que é eficaz para inibir alopecia ou hirsutismo. O termo inibir é definido para incluir o seu significado geralmente aceite que inclui o tratamento profilaticamente de um ser humano para incorrer um problema descrito, e refreamento do queixo e/ou tratamento de um problema existente. Assim, o método presente inclui os dois tratamentos médicos terapêutico e ou/profilático, como apropriado.

Raloxifene, um composto deste invento em que é o sal hidrocloreto i <5 λ de um composto de fórmula I, R e R são hidrogénio e R é 1-piperidinilo, é uma molécula reguladora nuclear. O raloxifene tem sido revelado ligar-se ao estrogénio receptor e pensou-se ser originalmente uma molécula cuja função e farmacologia era a de um anti-estrogénio em que é bloqueado a capacidade de estrogénio para activar o tecido uterino e cancros da mama dependente do estrogénio. Na verdade, o raloxifene bloqueia a acção de estrogénio em algumas células; no entanto em outros tipos de células, o raloxifene activa os mesmos genes que o estrogénio faz e revela a mesma farmacologia, por exemplo, osteoporose, hiperlipidemia. Como resultado, o raloxifene tem sido referido como um anti-estrogénio com propriedades mistas agonista-antagonista. O único perfil que o raloxifene revela e difere do de estrogénio pensa-se agora ser devido à única activação e/ou supressão de várias funções de genes pelo complexo receptor de raloxifene-estrogénio como oposto à activação e/ou supressão de genes pelo complexo receptor de estrogénio-estrogénio. Assim, apesar do raloxifene e estrogénio utilizarem e competirem para o mesmo receptor, o êxito -4-farmacológico da regulação de genes dos dois não é facilmente previsto e é único para cada.

Em geral, o composto é formulado com excipientes vulgares, diluentes ou veículos, e comprimem-se em comprimidos, ou formulados como elixires ou soluções para administração oral conveniente, ou administrado pelas vias intramuscular ou intravenosa. Os compostos podem ser administrados transdermicamente, e podem ser formulados como formas de dosagem de libertação prolongada.

Os compostos usados neste invento podem ser preparados de acordo com os processos estabelecidos, tal como os descritos com detalhe nas Patentes dos Estados Unidos da América N°s 4 133 814, 4 418 068 e 4 380 635. Em geral, o processo inicia-se com um benzõ[b]tiofeno contendo um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxilfenilo). O composto inicial é protegido, acilado, e desprotegido para formar os compostos de fórmula I. Exemplos da preparação destes compostos são providenciados nas patentes dos Estados Unidos da América atrás descritas. O fenilo substituído inclui o fenilo substituído uma vez ou duas vezes com alquilo CpCô, alcoxi Cj-C4, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, ou tri(cloro ou fluoro)metilo.

Os compostos usados neste invento formam sais de adição de base e de ácido farmaceuticamente aceitáveis com uma grande variedade de ácidos e bases orgânicas e inorgânicas e inclui os sais fisiologicamente aceitáveis que são usados muitas vezes em química farmacêutica. Estes sais também são parte deste invento. Os ácidos inorgânicos típicos usados para formar estes sais incluem o ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfurico, fosfórico e hipofos-fórico. Também podem ser usados os sais derivados de ácidos orgânicos, tais como os ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanóicos fenilo substituídos, ácidos hidroxialcanóicos e hidroxialcanodióicos, ácidos aromáticos, -5-

J ácidos sulfónico alifáticos e aromáticos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, β-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, benzeno-sulfonato, p-bromo-fenilsulfonato, clorobenzenossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfo-nato, metanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenos-sulfonato, xilenossulfonato e tartarato. Um sal preferido é o sal hidrocloreto.

Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis são tipicamente formados por reacção de um composto de fórmula I com uma quantidade equimolar ou excesso de ácido. Os reagentes são em geral combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno. O sal precipita em geral da solução dentro de cerca de 1 hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração ou o solvente pode ser extraído por métodos convencionais.

As bases vulgarmente usadas para a formação de sais incluem hidróxido de amónio e hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino-terrosos, carbonatos, assim como aminas alifáticas e primárias, aminas secundárias e terciárias, diaminas alifáticas. As bases especialmente úteis na preparação de sais de adição incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, metilamina, dietilamina, etileno diamina e ciclohexilamina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis aumentaram geralmente as

-6- características de solubilidade comparado com o composto a partir do qual são derivados, e assim são muitas vezes mais apropriados para formulação como líquidos ou emulsões.

As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por processos conhecidos no domínio. Por exemplo, os compostos podem ser formulados com excipientes, diluentes ou veículos vulgares, e formados em comprimidos, cápsulas, suspensões ou pós. Exemplos de excipientes, diluentes, e veículos que são adequados para estas formulações incluem o seguinte: agentes de enchimento e de prolongamento tais como amido, açúcares, manitol e derivados silícicos; agentes de ligação tais como carboximetil celulose e outros derivados de celulose, alginatos, gelatina, e polivinil pirrolidona; agentes de humidade tais como glicerol; agentes desintegrantes tais como carbonato de cálcio e bicarbonato de sódio; agentes para retardar a dissolução tal como parafina; aceleradores de resorção tais como compostos de amónio quartenário; agentes de superfície activa tais como álcool cetílico, glicerol monoestearato; veículos de adsorção tais como caulino e bentonite; e lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio e de magnésio, e glicoóis de polietilo sólido.

Os compostos também podem ser formulados como elixires ou soluções para administração oral conveniente ou como soluções apropriadas para administração parentérica, por exemplo por vias intramuscular, subcutânea ou intravenosa. Em adição, os compostos são bem seguidos para formulação como formas de dosagem de libertação retardada e semelhante. As formulações podem ser assim constituídas e libertam apenas o ingrediente activo ou de preferência numa parte particular do tracto intestinal, possivelmente durante um período de tempo. A dosagem particular de um composto de fórmula I necessária para inibir alopecia ou hirsutismo, de acordo com este invento dependerá da gravidade -7-da condição, da via de administração, e dos factores relacionados que serão decididos pelo médico assistente. Em geral, as doses diárias aceites e eficazes serão de 0,1 a 1000 mg/dia, e mais tipicamente de 50 a 200 mg/dia. Estas dosagens serão administradas a um indivíduo com necessidade de tratamento de uma vez até três vezes por cada dia, ou mais vezes como necessário para tratar eficazmente o problema. E geralmente preferido administrar um composto de formulai na forma de um sal de adição ácida , como é usual na administração de produtos farmacêuticos contendo um grupo básico, tal como o anel piperidino.

Formulações

Nas formulações que se seguem, "Ingrediente activo" significa um composto de fórmula I.

Formulação 1: Cápsulas de gelatina

As cápsulas de gelatina dura são preparadas usando o seguinte:

Ingrediente Ouantidade (me/cápsula) Ingrediente activo 0,1 - 1000 Amido, NF 0-650 Pó fluido de amido 0-650 Silicone fluido 350 centistokes 0-15

Os ingredientes são misturados, passados através de um crivo de malha U.S. N° 45, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura. -8- ‘{Μη ^

Exemplos de formulações de cápsulas específicas de raloxifene que têm sido preparadas incluem as preparadas em seguida:

Formulação 2: Cápsula de raloxifene

Inerediente Ouantidade (me/cápsula^ Raloxifene 1 Amido, NF 112 Pó fluido de amido 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7

Formulação 3: Cápsula de raloxifene

Inerediente Ouantidade (me/cápsula) Raloxifene 5 Amido, NF 108 Pó fluido de amido 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7

Formulação 4: Cápsula de raloxifene

Inerediente Ouantidade fme/cápsula) Raloxifene 10 Amido, NF 103 Pó fluido de amido 225,3 Silicone fluido 350 centistokes 1,7 -9- Formulacão 5: Cápsula de raloxifene Ingrediente Ouantidade (me/cápsula) Raloxifene 50 Amido, NF 150 Pó fluido de amido 397 Silicone fluido 350 centistokes 3,0 -9-

As formulações específicas anteriores podem ser alteradas em concordância com as variações razoáveis obtidas.

Uma formulação de comprimido é preparada usando os ingredientes seguintes:

Formulação 6: Comprimidos

Ingrediente Ouantidade (mg/comprimidos) Ingrediente activo 0,1 -1000 Celulose, microcristalina 0-650 Dióxido de silício, micronizado 0-650 Estearato ácido 0-15

Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos. - 10-

Altemativamente, os comprimidos contendo cada um 0,1 - 1000 mg de ingrediente activo são preparados como se segue:

Formulação 7: Comprimidos

Ingrediente Ouantidade (mg/comorimido) Ingrediente activo 0,1 -1000 Amido 45 Celulose microcristalina 35 (como solução a 10% em água) 3,0 Carboximetil celulose de sódio 4,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 1 O ingrediente activo, amido e celulose são passados através de um crivo de malha U.S. N° 45 e totalmente misturados. A solução de polivinil-pirrolidona é misturada com os pós resultantes que são depois passados através de um crivo de malha U.S. N° 14. Os grânulos assim produzidos são secos entre 50°-60° e passados através de um crivo de malha U.S. N°18. O carboximetil sódio amido, estearato de magnésio e talco, passados previamente através de um um crivo de malha U.S. N°60, são depois adicionados aos grânulos que, depois da mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para dar comprimidos.

As suspensões contendo cada uma 0,1 -1000 mg de medicamento por dose de 5 mL são preparadas como se segue:

-11 -

Formulação 8: Suspensões

Ingrediente Ouantidade <mg/5 ml) Ingrediente activo 0,1 -1000 mg Carboximetil celulose de Sódio 50 mg Xarope 1,25 mg Solução de ácido benzóico 0,10 mL Aroma q.v. Cor q.v. Água purificada para perfazer 5 mL Ο medicamento é passado através de um crivo de malha U.S. N° 45 e misturado com o carboximetilcelulose de sódio e xarope para formar uma pasta macia. A solução de ácido benzóico, aroma e cor são diluídos com alguma água e adicionados, com agitação. Em seguida é adicionado água suficiente para produzir o volume necessário.

As composições seguintes são preparadas para aplicação tópica:

Formulação 9 _Ingrediente

Hidroxipropilcelulose Ingrediente Activo Isopropanol q.s.

Formulação 10

Quantidade (mg/5 ml) 1,5 g 1,5- 30 g 100 g - 12- {/ΙΜΛ [/Λ

Ingrediente Ouantidade ímg/5 ml) Hidroxipropilcelulose 1,5 g Lactato de etilo 15,0 g Ingrediente Activo 1,5-30 g Isopropanol q.s. 100 g

Formulação 11

Ingrediente_Quantidade (mg/5 mH

Hidroxipropilcelulose 1,0 g Hidroxitolueno butilado 0,02 g Ingrediente Activo 1,5-25 g Etanol q.s. 100 g

Formulação 12 Ingrediente Ouantidade (mg/5 ml) Hidroxipropilcelulose 1,5 g Hidroxitolueno butilado 0,01 g Triglicéridos de ácido gordo Cg-Ci2 10,0 g Ingrediente Activo 1,5-30 g Isopropanol q.s. 100 g

As formulações 9-12 tomam a forma de geles e são destinadas para • « 13. ίΜη ^

ο tratamento tópico de acne.

Formulação 13 Ingrediente Ouantidade (mg/5 ml) Isopropanol 46,0 g Ingrediente Activo 1,0-15 g Triglicéridos de ácido gordo Q-C12 49,0 g

Formulação 14

Ingrediente_Quantidade (mg/5 ml) Etanol 69,0 g Lactato de etilo 10,0 g Ingrediente Activo 1,5-20 g Triglicéridos de ácido gordo Cg-Ci2 30 g

Formulação 15

Ingrediente_Quantidade (mg/5 ml) Isopropanol 47,0 g Acetona 10g Lactato de etilo 10,0 g Ingrediente Activo 1 - 15 g Triglicéridos de ácido gordo Cg-C^ 30,0 g

- 14- Formulacão 16 Ingrediente Ouantidade (mg/5 ml) Etanol Hidroxitolueno butilado Ingrediente Activo 95,08 g 0,02 g 1,5- 25 g

As formulações 13, 14, 15 e 16 têm a forma de loções Formulação 17

Ingrediente Ouantidade ímg/5 ml) Vaselina branca Parafina líquida Cera de parafina refinada Ingrediente Activo Formulação 18 50 g 15.0 g 32.0 g 1 -20 g Ingrediente Ouantidade fmg/5 ml) Vaselina branca Parafina líquida Cera de parafina refinada Ingrediente Activo 50.0 g 13.0 g 32.0 g 1 -20 g

As formulações 17 e 18 têm a forma de paus ("sticks"). -15- tu, ^

PROCEDIMENTOS DE TESTE

HIRSUTISMO São seleccionados três a vinte mulheres que sofrem de hirsutismo Estes doentes são avaliados inicialmente em relação à extensão e gravidade de hirsutismo. A avaliação clínica é feita pelos métodos descritos na referência "Methods of Skin Research", John Wiley and Sons, páginas 308-318 (1985), e as referências aí citadas. Os doentes recebem 10-400 mg de um composto activo deste invento por dia na forma de uma dose smples ou dividida por administração oral. Altemativamente, aplicam um crème ou loção a 10%, em peso de ingrediente activo uma vez ou duas vezes por dia nas áreas afectadas. O doente continua este protocolo durante seis meses. Em intervalos apropriados, a reavaliação seria feita por um dos métodos atrás descritos.

ALOPECIA São seleccionadas três a vinte mulheres que sofram de alopecia padrão feminina. Estes doentes são avaliados inicialmente em relação extensão e gravidade da alopecia. Esta avaliação clínica é feita pelos métodos descritos na referência "Methods of Skin Research", John Wiley and Sons, páginas 308-318 (1985), e Habif, T., "Clinicai Dermatology", C. V. Mosby Co., Capítulo 23, páginas 493-504 (1985); e as referências aí citadas, aqui incorporadas como referência. Especialmente úteis nestas avaliações é o processo de "aplicação de cabelo" e medida da razão de anagénio em relação a telogénio. Os doentes recebem 10-400 mg de um composto activo deste invento por dia sob a forma de uma dose simples ou dose dividida para por administração oral. Altemativamente, aplicam um creme, loção ou shampoo à área afectada, uma vez ou duas vezes por dia. Este protocolo continua durante seis meses. Em intervalos 1 - 16- apropriados, a reavaliação é feita por um dos métodos descritos nas referências anteriores. É exibido um resultado positivo por um aumento na razão de anagénio em relação a telogénio ou um aumento no número de cabelos terminal na região de calvície afectada. A utilidade dos compostos do invento é ilustrada pelo impacto positivo de terem um ou mais dos sintomas quando usados num estudo como o anterior.

Lisboa, 26 de Julho de 2001

LUIS SILVA CARVALHO

Agente Oficial da Proprisdade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims

yiM( REIVINDICAÇÕES 1. O uso de um composto tendo a fórmula

(I) O em que R1 e R1 são independentemente hidrogénio, -CH3, -l —(Cj—C6 alquilo), ou —H?—Ar, em que Ar é fenilo substituído facultativamente; R é seleccionado a partir de pirrolidino e piperidino; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para inibição de hirsutismo numa mulher.
2. O uso da Reivindicação 1, em que o referido composto é o seu sal hidrocloreto. 1 O uso da Reivindicação 1, em que o referido medicamento é profiláctico. -2-
4. O uso da Reivindicação 1, em que o referido composto é

ou o seu sal hidrocloreto.
5, O uso de um composto contendo a fórmula

(I) em que R1 e R3 são independentemente hidrogénio, -CH3, —C—(Q—C6 alquilo), O II ou —C—Ar, em que Ar é fenilo substituído facultativamente; -3- R2 é seleccionado a partir de pirrolidino e piperidino; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para inibição de alopecia numa mulher.
6. O uso da Reivindicação 5, em que o referido composto é o seu sal hidrocloreto.
7. O uso da Reivindicação 5, em que o referido medicamento é profiláctico.
8. O uso da Reivindicação 5, em que o referido composto é

ou o seu sal hidrocloreto. Lisboa, 26 de Julho de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propric-dade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA