PT665013E - Tratamento da doenca vascular hiperproliferativa - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "TRATAMENTO DA DOENÇA VASCULAR HIPERPROLIFERATIVA" A Patente Europeia 13376 descreve a N— (trifluorometilfenil)-5-metillisoxazolo-4-carboxamida (composto 1) como sendo anti-inflamatório. Processos para a preparação deste composto são também nela descritos. É adicionalmente conhecido que o composto 1 e N—(trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida (composto 2) têm propriedades de imunomodulação, de modo a que são adequados como fármacos contra o transplante crónico versus doenças do hospedeiro e contra doenças autoimunes, particularmente o Lupus eritomatoso sistémico (EP 0217206). A Patente US 4061767 descreve a utilização do derivados de 2-hidroxietilidenocianoacetanilida para a preparação de fármacos com acção analgésica e anti-inflamatória. G. E. Bilder et al.(American Journal of Physiology, vol. 260(4), 1991, págs. 721-730) descreve que inibidores do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) são úteis no tratamento de perturbações da proliferação de células vasculares do músculo liso. M. L. Foegh et al. (Current Opinion in Cardiology, vol.8 (6), 1993, pág. 938-950) descreve que, embora os mecanismos moleculares para a proliferação de células do músculo liso da intima estejam longe de estar elucidados, a crescente compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos permitiu a demonstração da inibição da hiperplasia mioíntima em modelos animais por oligonucleótidos antimensageiros e 1 transferênci a de genes experimental. O documento WO 91/16892 descreve que compostos stirilo podem ser usados para inibir a actividade tirosina-guinase do receptor factor de crescimento epidérmico (FCG). T. Mattar et al. (FEBS Letters, vol. 334(2), 1993, pág. 161-164) descrevem que a leflunomida inibe a proliferação celular pela inibição de actividades especificas da tirosino-quinase. R.R. Bartlett et al. (Agents and Actions, vol. 32(1/2), 1991, págs. 10-21) descrevem que a leflunomida inibe o receptor FCG e a tirosino-quinase. 0 documento EP 0607775 A2, o qual pode ser citado de acordo com o Artigo 54(3)EPC, descreve o uso da leflunomida para a produção de um medicamento para o tratamento de doenças, no qual está envolvida a interleucina 1 beta. O documento WO 95/19169, o qual pode ser citado de acordo com o Artigo 54(3)EPC, descreve compostos que podem ser utilizados para o tratamento de perturbações proliferativas dos vasos sanguíneos.
Muitos indivíduos sofrem de doenças do coração causadas por um bloqueio parcial dos vasos sanguíneos que fornecem o coração com nutrientes. Bloqueios dos vasos sanguíneos mais severos em tais indivíduos conduzem muitas vezes à hipertensão, acidente isquémico, ataque ou enfarte do miocárdio. A oclusão vascular típica é precedida por estenose vascular resultante da hiperpiasia celular do músculo liso da íntima. A causa subjacente à hiperpiasia celular do músculo liso da íntima é o dano vascular do músculo liso e quebra da integridade do revestimento endotelial. 0 processo geral da doença pode ser denominado por uma doença hiperproliferativa vascular devido à etiologia do processo da doença. 0 espessamento da íntima após dano arterial pode ser dividido em três passos sequenciais: 1) inicio da proliferação celular do músculo liso após o dano vascular, 2) 2
ÍJ migração das células do músculo liso para a íntima, e 3) mais proliferação das células do músculo liso na íntima com deposição de matriz. Investigações da patogénese do espessamento da íntima mostraram que, após dano arterial, plaquetas, células endoteliais, macrófagos e células do músculo liso libertam factores de crescimento de paracrina e autogrina (tais como factor de crescimento derivado das plaquetas, factor de crescimento epidermal, factor de crescimento tipo-insulina, e factor de crescimento de transformação) e citoquinas que resultam na proliferação e migração das células do músculo liso. Células T e macrófagos também migram para a neoíntima. Esta cascata de acontecimentos não se limita ao dano arterial, mas também ocorre após o dano das veias e arteríolos. O dano vascular causador do espessamento da íntima pode ser geralmente categorizado como sendo induzido tanto biologica como mecanicamente. A aterosclerose é uma das mais comuns formas de dano vascular que ocorre mediado biologicamente conduzindo à estenose. A migração e proliferação do músculo liso vascular tem um papel crucial na patogénese da aterosclerose. Lesões ateroscleróticas incluem a acumulação massiva de lípidos gordos "células esponja" derivados de monócito/macrófago e células do músculo liso. A formação de regiões de "células esponja" está associada com uma carga da integridade endotelial e destruição do tecido basal. Despoletada por estes factos, produz-se re-estenose por uma rápida e selectiva proliferação de células do músculo liso vascular com o aumento de formação de novo tecido basal (matriz extracelular) e resulta em eventuais bloqueios das vias arteriais.
Danos mecânicos que conduzam ao espessamento da íntima acontecem após angioplastia de balão, cirurgia vascular, cirurgia 3
^-'XK
Jbj- j-.j r\ \ /
de transplante, e outros processos evasivos semelhantes que destróiem a integridade vascular. 0 espessamento da íntima após dano por cateterismo de balão tem sido estudado em animais como um modelo para a re-estenose arterial que ocorre em doentes humanos após angioplastia de balão. Tem-se observado que a desendotelilização com um catéter intra-arterial que dilata uma artéria danifica as camadas mais internas do músculo liso médio e pode até matar algumas das células mais internas. A danificação é seguida por uma proliferação das células do músculo liso médio, apôs a qual muitas delas migram para a íntima através da membrana no tecido elástico interno e proliferam para formar uma lesão neo-íntima. A estenose vascular pode ser detectada e avaliada utilizando técnicas de imagem angiográfica ou sonográfica e é frequentemente tratada por angioplastia coronária percutânea transluminal (cateterismo de balão). No entanto, alguns meses após a angioplastia, o fluxo sanguíneo é reduzido em aproximadamente 30-40 por cento destes pacientes como resultado de re-estenose causada por uma resposta ao dano vascular mecânico sofrido durante o processo da angioplastia, conforme descrito acima.
Numa tentativa para desenvolver melhores agentes para a prevenção ou redução da proliferação do músculo liso e espessamento da íntima, o uso do dano arterial induzido por catéter de balão numa série de mamíferos tem sido desenvolvido como um modelo padrão de dano vascular que conduzirá ao espessamento da íntima e eventual estreitamento vascular.
Surpreendentemente, um composto de fórmula I ou n revela uma inibição eficaz do espessamento da íntima nas artérias carótidas danificadas. 4
Assim, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula I ou II
em que R1 é a) metilo, b) (C3-C6)-cicloalquilo, c) (C2-C6)-alquilo, tendo uma ou duas ligações triplas entre os átomos de carbono, R2 é a) —CF3 ou b) -CN R3 é a) (Cl~Ci)-alquilo ou 5 7
t b) átomo de hidrogénio X é a) átomo de carbono ou b) átomo de azoto, estando o composto de fórmula II presente como tal ou na forma de um sal fisiologicamente tolerável, para a produção de um medicamento para prevenção ou tratamento da doença vascular hiperproliferativa mediada mecanicamente nos mamíferos, antes, simultânea ou subsequentemente ao referido mamífero suportar um dano vascular mediado mecanicamente.
Os preferidos são os compostos de fórmula I ou II em que R1 é a) metilo, b) ciclopropilo ou C) -ch2-ch2-c=ch , R2 é -CF3, R3 é metilo ou átomo de hidrogénio e X é átomo de carbono. 6
Á M> Οι-7 V1 '7
Especialmente preferido é um composto de fórmula I ou II, em que R1 é metilo, R2 é —CF3, R3 é átomo de hidrogénio e X é átomo de carbono.
Sais adequados toleráveis fisiologicamente do composto de fórmula II são, por exemplo, sais de metais alcalino-terrosos ou de amónia, incluindo os de bases orgânicas de amónia toleráveis fisiologicamente.
Os compostos de fórmula I ou II podem ser preparados pelo processo seguinte:
Um composto de fórmula III
O
(III)
no qual Y representa um átomo de halogéneo, preferencialmente cloro ou bromo, reage com a amina de fórmula IV NH2- X- — R2 R3 (IV) em que R2, R3 e X têm os mesmos significados que na fórmula I, para dar origem ao composto de fórmula I, e este podem então reagir em presença de um agente básico para dar origem ao composto de fórmula II. 7
£u-
^rC
As substâncias de partida para as reacções são conhecidas ou podem ser facilmente preparadas por métodos conhecidos da literatura. As reacções acima mencionadas são efectuadas sob condições padrão de uma forma conhecida (EP 13376; EP 484223; EP 538783; EP 4061767).
Os fármacos de acordo cora a presente invenção podem ser administrados pelas vias oral, intravascular, tópica, rectal, parenteral, intranasal, intrabrônquica, transdérmica, ou por via de um "stent" vascular impregnado com um composto de fórmula i ou II. A administração é efectuada antes, durante e/ou após um dano vascular mediado biologica ou mecanicamente, ou sob condições que predispõem um mamifero a sofrer tal dano vascular.
Formas adequadas de administração farmacêuticas sólidas ou liquidas são, por exemplo, grânulos, pós, comprimidos revestidos, comprimidos, (micro)cápsulas, supositórios, xaropes, sumos, suspensões, emulsões, drageias ou soluções injectáveis e preparações tendo uma libertação retardada da substância activa, utilizando auxiliares juntamente com estas preparações, tais como excipientes, desintegrantes, ligantes, agentes de revestimento, agentes de dilatação, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes ou solubilizantes. Auxiliares usualmente utilizados sáo, por exemplo, carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, proteína láctea, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animal e vegetal, polietilenoglicóis, e solventes, tais como, por exemplo, água esterilizada e álcoois mono- ou polihidricos, por exemplo glicerol.
Preferencialmente, as preparações farmacêuticas são preparadas e administradas em doses unitárias, cada unidade contendo como o constituinte activo uma certa dose do composto de 8
fórmula I e/ou IIr em que o composto de fórmula II está presente como tal ou na forma de um sal fisiologicamente tolerável. No caso de unidades de dosagem unitárias, tais como comprimidos, cápsulas ou supositórios, esta dose pode ir até 500 mg, preferencialmente 5 a 400 mg, mais preferencialmente 5 a 200 mg, em particular 10 a 100 mg e especialmente 10 a 25 mg.
Para o tratamento de um paciente (70 kg) que sofra de doença vascular hiperproliferativa, estão indicados, nas fases iniciais, um tratamento de infusão intravenosa de no máximo 1200 mg por dia e nas fases finais de reabilitação uma administração oral de 3 vezes 300 mg por dia do composto de fórmula I e/ou II e/ou dos sais correspondentes do composto de fórmula II.
No entanto, sob certas circunstâncias, doses inferiores ou mais elevadas poderão também ser adequadas. A administração da dose pode ser efectuada tanto através de administração simples na forma de uma unidade de dosagem individual, ou então por várias unidades de dosagem menores e por administração múltipla de doses subdivididas em intervalos específicos.
Um composto de fórmula I ou II e/ou os seus sais correspondentes podem também ser combinados durante a preparação das formas de adminstração farmacêutica acima referidas, juntamente com outras substâncias imunossupressivas, por exemplo, rapamicina (Wyeth-Ayerst Inc., Princeton, NJ), ácido micofenólico (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), ciclosporina A (Sandoz Inc., East Hannover, NJ), FK 506 (Fujisawa Inc., osaka, Japan) ou sódio brequinar.
Como tal, o composto de fórmula I ou II é útil, por si só ou combinado com outras substâncias farmacologicamente eficazes na prevenção ou tratamento da hiperplasia de células do 9
músculo liso da intima, re-estenose, e oclusão vascular num mamifero após dano vascular mediado mecanicamente, ou sob condições que predisponham um mamifero a sofrer tal dano vascular. Danos vasculares mediados mecanicamente incluem danos vasculares causados por processos de cateterismo ou de raspagem vascular tais como angioplastia coronária transluminal percutânea; cirurgia vascular; cirurgia de transplante; tratamento a laser, e outros processos evasivos que destróiem a integridade da intima vascular ou do endotélio. A prevenção inclui a prevenção profiláctica da doença vascular hiperproliferativa num mamífero susceptível, e o tratamento inclui deter o desenvolvimento e retardar a progressão da doença vascular hiperproliferativa num mamífero susceptível.
Exemplo 1
Testes e resultados farmacológicos 0 efeito da N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazolo-carboxamida (composto I) na doença vascular hiperproliferativa foi estabelecido num processo de teste farmacológico padrão in vivo que compete com os efeitos hiperproliferativos observados nos mamíferos que estão a sofrer de proliferação do músculo liso da íntima e que estão, portanto, a desenvolver re-estenose. A ciclosporina A foi também avaliada neste processo de teste com o objectivo de comparação. 0 composto i foi também avaliado num processo de teste farmacológico padrão in vivo que compete com o dano vascular sofrido e re-estenose que se desenvolve após a angioplastia coronária transluminal percutânea nos humanos. 10
UU, A proliferação do músculo liso da intima foi produzida por dano causado pelo catéter de balão na artéria carótida esquerda em grupos de 6 ratazanas Sprague-Dawley macho. 0 despojamento do endotélio e o dano vascular foram obtidos nas artérias carótidas esquerdas das ratazanas Sprague-Dawley macho. Um catéter de balão (2 French Fogarty, Edwards Laboratories, Santa Anna, CA) foi passado através da artéria carótida externa até à aorta. O balão foi em seguida insuflado com uma quantidade de água suficiente para distender a artéria carótida comum e foi em seguida puxado para a artéria carótida externa. Este processo de insuflar e retirar o balão foi repetido três vezes. Este processo conduz ao completo desprovimento do endotélio ao longo da artéria carótida comum, e também ocorre tipicamente algum dano nas células medianas do músculo liso.
Durante um período de 17 dias (3 dias antes da operação a 13 dias após operação), estas ratazanas foram divididas em 2 grupos de 6 animais e tratados diariamente com o composto 1 (20 mg/kg/dia, intraperitonial (i-p.)) ou com ciclosporina A (3 mg/kg/dia; i.p.).
Um grupo danificado não-tratado com qualquer droga foi utilizado como um controlo do dano para estabelecer a quantidade de espessamento da íntima na ausência do tratamento. A carótida direita foi usada como um controlo do dano em todos os grupos.
Após o período de 14 dias pós-operatório, as ratazanas foram sacrificadas e as carótidas removidas. As áreas médias da parede íntima, média e total do vaso sanguíneo foram medidas por morfometria. A artéria danificada foi também examinada utilizando testes histopatológicos. Os resultados são apresentados como uma percentagem da íntima, expressa da seguinte forma: 11 * 100 área da íntima área da íntima + área do meio O quadro seguinte mostra os dados obtidos na experiência anterior.
Efeito de substâncias-teste no espessamento da íntima em artérias carótidas danificadas
Grupo Teste
Controlo não-danifiçado Controlo danificado não-tratado Composto 1 (20 mg/kg)
CsA* (3 mg/kg — 14 dias) * S.E. = erro padrão,
Percentagem da íntima (± S.E.)* 0,00 ± 0,00 “ 46,06 ± 16,36 7,88 ± 7,88 39,39 ± 26,06 CsA = ciclosporina A
Estes resultados revelam que o tratamento com o composto 1 resulta numa diminuição de 83% na percentagem média do espessamento da íntima em comparação com o grupo controlo não—tratado. A ciclosporina A falhou em produzir qualquer redução significativa do espessamento da intima.
Os resultados do processo de teste padrão in vivo demonstra que o composto 1 é útil na prevenção ou tratamento da doença vascular hiperproliferativa. Especificamente, o composto 1 é útil na prevenção ou tratamento da hiperplasia das células do músculo liso da íntima, re-estenose e oclusão vascular num mamífero, após dano vascular mediado mecanicamente, ou sob condições que predisponham um mamífero a sofrer tal dano vascular. 12
Exemplo 2
Preparação de N-(4-trifluorometil£enil)-5-metilisoxazolo-4- carboxamida (Composto 1)
O H
CF,
Adiciona-se uma solução de 0,05 mole de cloreto de 5—metilisoxazolo-4-carbonilo (7,3 g) em 20 ml de acetonitrilo gota-a-gota e à temperatura ambiente a uma solução de 0,1 mole de 4-trifluorometilanilina (16,1 g) em 150 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 20 minutos, o precipitado de cloridrato de 4—trifluorometilanilina é retirado por filtração sob vácuo e lavado duas vezes com 20 ml de acetonitrilo de cada vez, e os filtrados combinados são concentrados sob pressão reduzida. O rendimento é 12,8 g de N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazolo-4-carboxamida (Composto 1) branco cristalino.
Ponto de fusão a partir de toluol 166,5°C. 13 \
Ν
Exemplo 3
Preparaçao de N- hidroxicrotonamida (Composto 2) de N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3- o NC-C-
II
c
Dissolve-se 0,1 mole de N-(4-trifluorometilfenil)-5- metilisoxazolo-4-carboxamida em 100 ml de metanol e trata-se a +10°C com uma solução de 0,11 mole (4,4 g) de hidróxido de sódio em 100 ml de água. A mistura é agitada durante 30 minutos e, após diluição com água, é acidificada com ácido clorídrico concentrado. 0 conjunto de cristais precipitados é retirado por filtração a vácuo, lavado com água e seco ao ar. 0 rendimento é 24,4 g de N-(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida (Composto 2).
Ponto de fusão a partir de metanol 205 a 206°C.
Exemplo 4
Toxicidade aguda após administração intraperitoneal A toxicidade aguda após administração intraperitoneal das substâncias teste foi determinada com ratos NMRI (20 a 25 g) e ratazanas SD (120 a 195 g). A substância teste foi suspendida numa solução de carboximetilcelulose de sódio a 1% de concentração. As diferentes dosagens da substância teste foram 14 administradas aos ratos num volume de 10 ml/kg de massa corporal e às ratazanas num volume de 5 ml/kg de massa corporal. Foram usados 10 animais por dosagem. Após 3 semanas, a toxicidade aguda foi determinada pelo método de Litchfield e Wilcox. Os resultados estão resumidos no Quadro 2.
Quadro 2
Composto 1 Composto 2 Toxicidade aguda Toxicidade aguda intraperitoneal intraperitoneal LDS0 (mg/kg) ld50 (mg/kg) Rato NMRI Ratazana SD 185 (163 - 210) 170 (153 - 189) 150 (100 - 200)
Lisboa, 14 de Dezembro de 2001
/agente oficial da propriedade industrial. 15
Claims (8)
- :-=37REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula I ou II(I) (II) em que R1 é a) metilo, b) (C3-C6)-cicloalquilo, c) (C2-C6)-alquilo, tendo uma ou duas ligações triplas entre os átomos de carbono, R2 é a) —CF3 ou b) -CN 1J- R1 é a) (Cj-C*)-alquilo ou b) átomo de hidrogénio, X é a) átomo de carbono ou b) átomo de azoto, estando o composto de fórmula II presente como tal ou na forma de um sal fisiologicamente tolerável, para a produção de um medicamento para prevenção ou tratamento da doença vascular hiperproliferativa mediada mecanicamente nos mamíferos, antes, simultaneamente ou subsequente ao referido mamífero suportar um dano vascular mediado mecanicamente.
- 2 1 R1 é metilo ou átomo de hidrogénio e X é átomo de carbono. \
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que um composto de fórmula I ou II é seleccionado no grupo que compreende N—(4-trifluorometilfenil)-2-ciano-3-hidroxicrotonamida e N-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazolo-4-carboxamida.
- 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a administração deve ser efectuada pelas vias oral, parenteral, intravascular, intranasal, intrabrônquica, transdérmica, rectal, ou por via de um "stent" vascular impregnado com um composto de fórmula i ou n.
- 5. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula I ou II deve ser administrado simultaneamente ao referido mamífero sujeito a um processo de angioplastia coronária transluminal percutânea.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, que compreende ainda o composto de fórmula I ou II a ser administrado subsequente ao referido mamífero sujeito a um processo de angioplastia coronária transluminal percutânea.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a doença vascular hiperproliferativa á seleccionada no grupo que consiste de oclusão hiperplásica e vascular das células do músculo liso da íntima.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento contém adicionalmente um composto seleccionado no 3 grupo que consiste de rapamicina, ácido micofenólico, ciclosporina A, a substância FK 506 e sódio brequinar. Lisboa, 14 de Dezembro de 2001ENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 4
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