PT676202E - Aplicacao de esteroides aromaticos substituidos na posicao 3 por uma cadeia aminoalcoxi dissubstituida para se obter um medicamento destinado ao controlo da fertilidade em particular da fertilidade masculina - Google Patents

Aplicacao de esteroides aromaticos substituidos na posicao 3 por uma cadeia aminoalcoxi dissubstituida para se obter um medicamento destinado ao controlo da fertilidade em particular da fertilidade masculina Download PDF

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PT676202E
PT676202E PT95400630T PT95400630T PT676202E PT 676202 E PT676202 E PT 676202E PT 95400630 T PT95400630 T PT 95400630T PT 95400630 T PT95400630 T PT 95400630T PT 676202 E PT676202 E PT 676202E
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Daniel Philibert
Armelle Bonfils
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Hoechst Marion Roussel Inc
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Description

DESCRIÇÃO "APLICAÇÃO DE ESTERÓIDES AROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 3, POR UMA CADEIA AMINOALCOXI DISSUBSTITUÍDA PARA SE OBTER UM MEDICAMENTO DESTINADO AO CONTROLO DA FERTILIDADE EM PARTICULAR DA FERTILIDADE MASCULINA" A presente invenção refere-se à aplicação de esteróides aromáticos substituídos na posição 3 por uma cadeia aminoalquiloxi dissubstituída para se obter um medicamento destinado ao controlo da fertilidade e em particular da fertilidade masculina, e às composições farmacêuticas que os contêm.
Na revista Journal of Pharmacy and Pharmacol. vol 16 n° 11 (1964), págs. 717-727, D.D. Evans e col. Descrevem-se compostos com a fórmula (I) de acordo com a invenção tendo uma actividade estrogénica e antigonadotrópica que podem ser utilizados como •contraceptivos. A invenção tem por objectivo a aplicação dos compostos com a fórmula (I):
1
na qual Ri e R2/ idênticos ou deferentes, representam um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo benzilo, ou formam em conjunto com o azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado com 5 ou 6 elementos de cadeia que compreende eventualmente um outro heteroátomo escolhido de entre o oxigénio e o azoto, R3 na posição α e β representa um grupo metilo, n designa um número inteiro compreendido entre 2 e 10, e, ou R4 e R5 formam em conjunto um grupo oxo, ou R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono e R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo cada um no máximo 8 átomos de carbono, R6 e R7 formam em conjunto um grupo oxo, ou idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, ou então R5 e R6 formam em conjunto uma dupla ligação e R4 e R7 são átomos de hidrogénio, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, para se obter um medicamento destinado ao controlo da fertilidade e em particular ao controlo da fertilidade masculina com excepção da contracepção.
Quando Ri, R2 e R5 representam um grupo alquilo compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono pode tratar-se de um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil pentilo, 2,3-dimetil butilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 3,3-dimetil pentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 3-metil-3-etilpentilo, tratando-se de preferência de metilo, etilo, isopropilo.
Quando Ri e R2 formam com o azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado com 5 ou 6 elementos de cadeia que 2 ieSZZ* compreende eventualmente um outro heteroátomo escolhido de entre o oxigénio e o azoto, tratam-se de preferência dos grupos piperidino, morfolino, piperazino ou pirrolidino.
Por grupo aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, entendem-se de preferência os grupos escolhidos de entre acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, hexanoiloxi e benzoiloxi. Pode igualmente citar-se o grupo formiloxi.
Por alcenilo tendo no máximo 8 átomos de carbono, entendem-se por exemplo os valores seguintes: vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo ou hexenilo.
Por alcinilo tendo no máximo 8 átomos de carbono, entendem-se por exemplo os grupos seguintes: etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo ou hexinilo. A invenção estende-se naturalmente aos sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I), como por exemplo aos sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcano sulfónicos por exemplo os ácidos metano ou etano sulfónicos, arilsulfónicos, por exemplo os ácidos benzeno ou paratolueno sulfónicos e arilcarboxílicos. Preferem-se os sais de ácido clorídrico.
Os traços ondulados nas posições 8, 9 e 14 significam que os hidrogénios estão na posição (8β, 9α, 14α) ou (8α, 9β, 14β) . A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, na qual: 3
R3 é um grupo metilo na posição β, assim como os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, obedecendo à fórmula geral (IA) :
/ R - na qual Ri, R2 e n são tal como definidos anteriormente, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, obedecendo à fórmula geral (IB) :
4
na qual Ri, R2, R5 e n são tal como definidos anteriormente, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, obedecendo à fórmula geral (Ic) :
na qual Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, n é tal como definido anteriormente, e a) ou R4 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa um grupo hidróxilo, b) ou R4 e R5 formam em conjunto um grupo oxo, c) ou R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, obedecendo à fórmula geral (ID) : 5
na qual Ri, R2 e n são tal como definidos anteriormente, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, obedecendo à fórmula geral (IE) :
na qual Ri, R2 e n são tal como definidos anteriormente, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, obedecendo à fórmula geral (IF) :
6 N i τ&
Ο^? na qual Ri, R2 e n são tal como definidos anteriormente, e, ou R4 e R5 formam em conjunto um grupo oxo, ou, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, R6 e R7 formam em conjunto um grupo oxo, ou, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, ou R5 e Re formam em conjunto uma dupla ligação e R4 e R7 são átomos de hidrogénio, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Ά invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I) , tal como definida anteriormente, na qual Ri e R2 idênticos representam um grupo metilo ou um grupo etilo, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem mais especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida anteriormente, na qual n é igual a 2, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção tem muito especialmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula geral (I) seguintes: 3-[2-(dimetilamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, 3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, cloridrato de 3—[2 — (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, cloridrato de 3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3-[2-(1-piperidinil) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, 3-[2-(4-morfolinil) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, 7
3-[3- (dimetilamino) propoxi]-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-ona, 3—[3— (dietilamino) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - 3—[4 — (dimetilamino) butoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, 3—[5— (dimetilamino) pentiloxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3-[5- (dietilamino) pentiloxi]-estra-l, 3, 5(10) -trien-17-ona, - 3—[10— (dimetilamino) deciloxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien- 17-ona, - 3-[3-[bis (fenilmetil) amino] propoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, (17β)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ol, - (17β) -3-[3- (dimetilamino) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10) trien-17-ol, (17β) —3—[3— (dietilamino) propoxi]-estra-l, 3,5 (10) trien-17-ol, (17a) —3—[3— (dietilamino) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ol (17a) —3—[2— (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ol, (17a)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ol, 3-[2-(dimetilamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-16-ona, 3—[2—(dietilamino) etoxil-estra-1,3,5(10)-trien-16-ona, - cloridrato de 3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-16-ona, 3-[2^- (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, 3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - 3-[2- (1-piperidinil) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, 3-[3- (1-piperidinil) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - cloridrato de 3-[2-(dietilamino) etoxij-estra-l, 3, 5 (10) -trieno, 3-[2-(4-morfolinil) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trieno, 3-[2-(dimetilamino) etoxi)]-estra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraeno, 3-[2-(dietilamino) etoxi)]estra-l,3,5(10),16-tetraeno, 8 (17α) —3—[3— (dimetilamino) propoxi].-17-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ol, (17α)-3-[2-(dimetilamino) etoxi]-17-metil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ol, - (17a) -3-[3- (dimetilamino) propoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a) — 3—[2 — (dimetilamino) etoxi]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-17-ol, (17a)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-17-ol, - (17a) —3—[3— (dimetilamino) propoxi]-17-propil-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ol, - cloridrato de (17a) —3—[3— (dimetilamino) propoxi]-17-propil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a) —3—[3— (dimetilamino) propoxi]-17-(1-propenil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, - cloridrato de (17a)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-17-(1-propenil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a)-3-[2-(dimetilamino) etoxi) ]-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10), 20-tetraen-17-ol, - (17a) -3-[3- (dimetilamino) propoxi]-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10) , 20-tetraen-17-ol, (17a)-3-[2-(dimetilamino) etoxi]-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10)-trien-20-in-17-ol, (17a)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-17-ol, - cloridrato de (17a)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-20in-17-ol, - (17a) —3—[2— (dietilamino) etoxi]-19-nor-pregna-l, 3, 5 (10) -trien-20-in-17-ol, (17a) —3—[3— (dietilamino) propoxi]-19-nor-pregna-l, 3,5(10)- 9
trien-20in-17-ol, (17α)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, - cloridrato de (17a) -3-[2-[metil (fenilmetil) amino]-etoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, (17a)-3-[3-[metil (fenilmetil) amino] propoxi]-19-nor-pregna-1,3,5 (10)-trien-20-in-17-ol, (8α, 9a, 13a, 14β)-3-[2- (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - (8α, 9α, 13α, 14β)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l,3,5 (10)-trien-17-ona, (8α, 9α13α, 14β) —3—[2— (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, (8α, 9a, 13a, 14β) —3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trieno, - cloridrato de (8α, 9β, 13α, 14β)-3-[2 (dietilamino) etoxi]-estra-1,3,5(10)-trieno, - (8α, 9β, 13a, 14β, 17a) —3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ol, - (13a) —3—[2— (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona, (13a) —3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona, (13a)-3-[2-(dimetilamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trieno, (13a)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno. A síntese dos produtos com a fórmula (I) é descrita na patente Francesa 1 338 308 e nas patentes de adição 90 803 e 90 804, a patente Americana 3 212 971 e nas patentes Britânicas 984 028 e 984 029.
Os produtos com a fórmula (I) são conhecidos pelas suas propriedades antilipémicas ou hipocolesterolémicas. 10
A requerente colocou em evidência as suas novas propriedades na regulação do fluxo cálcico no espermatozóide.
Os produtos da invenção apresentam 1) uma forte afinidade para os receptores Sigma (ver testes farmacológicos) 2) uma actividade relacionada com o influxo do cálcio no espermatozóide.
Os resultados dos testes mostram que de entre os produtos que se fixam sobre os receptores Sigma, alguns agem estimulando o influxo do cálcio no espermatozóide, outros inibem o influxo do cálcio estimulado ou não pela progesterona, molécula descrita como se ligando ao receptor Sigma.
Os produtos com a fórmula (I), tendo uma actividade agonista, estimulam o influxo do cálcio no espermatozóide. Podem portanto ser utilizados no tratamento de certas formas de esterilidade caracterizadas por um poder fecundante insuficiente dos espermatozóides.
Os produtos com a fórmula (I) tendo uma actividade agonista, inibem o influxo do cálcio no espermatozóide. Eles são portanto potencialmente utilizáveis no controlo da reacção acrossomial e intervêm por consequência no poder fecundante do espermatozóide. Eles podem portanto ser utilizados como contraceptivos e em particular como contraceptivos masculinos.
Eles podem também ser utilizados no domínio veterinário como contraceptivos de machos nos animais domésticos (cães, gatos . . .) ou para limitar a proliferação de qualquer espécie prejudicial, em particular os roedores ou os pombos. 11
A posologia útil varia em função da afecção a tratar e da via de administração. Pode variar de 10 a 1000 mg por dia no homem adulto por via oral. A invenção tem igualmente por objecto a aplicação precedente dos compostos com a fórmula (I) tal como anteriormente definidos a titulo de contraceptivos masculinos sendo entendido que a utilização da contracepção a titulo privado é excluída.
TESTES FARMACOLÓGICOS MÉTODO
Preparação dos espermatozóides humanos 0 esperma humano provém de dadores sãos. Os espermatozóides móveis são separados por centrifugação sobre um gradiente de Percoll (47,5-95%) e depois são colocados em suspensão num meio BWW (Biggers Whitten e Whittingham) hipertónico contendo: NaCl 166 mM, KC1 5 MM, CaCl2 1,3 MM, KH2PO4 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, glucose 5,5 mM, lactato de sódio 21 mM, piruvato de sódio 0,25 mM, NaHC03 25 mM, Hepes 20 mM e 0,8% de HSA (Albumina de Soro Humano) (410 mosm/litro) , pH 7,4 à temperatura ambiente.
Medição do cálcio intracelular
Os espermatozóides móveis são incubados no mínimo durante 2 horas num meio capacitante BWW/HSA. São em seguida incubados (a uma concentração de 5-10xl06/ml) com Fura2-AM (concentração final de 2 μΜ) a 37°C durante 45 minutos. Após lavagem por centrifugação durante 10 min em BWW sem HSA, os espermatozóides são colocados em suspensão a uma concentração de 4xl06/ml. O 12
sinal de fluorescência é medido a 37 °C com a ajuda de um espectrofluorimetro com comprimentos de onda de excitação de 340 e 380 nm (PTIM 2001-Kontron) ou a 340, 360 e 380 nm (Hitachi F 2000 - B. Braun Science Tec.)· A emissão de fluorescência é registada a 505 nm. A progesterona ou os produtos a testar, dissolvidos em etanol absoluto, são adicionados ao meio de incubação a uma concentração final de 0,1 % de etanol. Quando se procura um efeito antagonista da progesterona, o produto é adicionado ao meio 2 min antes da progesterona. No final de cada dosagem, são adicionados 5 μΜ de ionomicina à amostra a fim de medir o sinal de fluorescência máximo; em seguida os espermatozóides são permeabilizados com 0,05% de Triton X-100 e são adicionados 10 mM de EGTA (pH 9,5) a fim de medir o sinal de fluorescência mínimo. Estes valores permitem calcular a concentração intracelular em cálcio ([CA2+]i) segundo o método descrito por Grunkiewicz e col. (Grunkiewicz G., Phoenie M. e Tsien R.Y. (1985) J. Biol. Chem 260, 3440- 3450) . Os resultados das concentrações em cálcio intracelular são expressos em relação ao nível basal tomado arbitrariamente como igual a 1.
Receptor sigma: medição da afinidade relativa de ligação A afinidade relativa de ligação é avaliada em preparações de membranas de cérebro e de testículos de rato.
Preparação das membranas: São utilizados ratos machos Sprague-Dawley provenientes de Iffa Credo e pesando cerca de 200 g. Os animais são sacrificados por decapitação, o cérebro e os testículos são pré-retirados e homogeneizados em 10 a 25 volumes de tampão Tris HC1 50 mM (pH 7,7) a 4°C, com a ajuda de um Ultrathurax. Os homogeneizados são centrifugados a 30 000 g durante 15 min a 4°C, os sólidos são em seguida lavados por 3 vezes por 13 colocação em suspensão (no mesmo tampão) e centrifugação nas mesmas condições. As membranas assim obtidas são conservadas a -80°C.
Incubação: 0 marcador dos receptores sigma utilizado é o 3H PPP (propil-3-(3-hidroxifenol) piperidina) de NEN (New England Nuclear) possuindo uma actividade especifica de 3404 Gbq/mmol.
As membranas são colocadas em suspensão num tampão Tris HC1 50 mM, pH 8,0 de forma a obter uma concentração em proteínas de cerca de 0,6 mg/ml para os testículos e 1 mg/ml para o cérebro. As alíquotas de homogeneizado são incubadas durante 90 min a 25°C (num volume total de 0,5 ml) com 3 nM de 3H PPP na presença de concentrações crescentes de produto de referência (haloperidol) ou produtos a testar. No final da incubação, o 3H PPP ligado às membranas é separado do 3H PPP livre por filtração rápida em filtros Whatman GF/C previamente pré-tratados com 0,05 % de polietilenoimina. O precipitado é em seguida lavado por 2 vezes com 5 ml de tampão Tris HC1. A contagem da radioactividade é efectuada após a adição de 20 ml de líquido cintilante Aqualite (Baker). Cálculo da afinidade relativa de ligação (ARL): São traçadas as duas curvas seguintes: percentagem do marcador tritiado ligado 100 x B/Bo em função do logaritmo da concentração do produto de referência frio ou em função do logaritmo da concentração do produto. É determinada a recta de equação seguinte: 150 = 100(BO/BO+Bmin/BO)/2 ou 150 = 100(1+Bmin/BO)/2 = 50(1+Bmin/BO) 14
ΒΟ = concentração do marcador tritiado ligado na ausência de qualquer produto frio. B = concentração do marcador tritiado ligado na presença de uma concentração X de produto frio.
Bmin = concentração do marcador tritiado ligado na presença de um grande excesso do produto de referência frio (5 000 nM).
As intersecções da recta 150 e das curvas, permitem determinar as concentrações do produto de referência frio (CH) e do produto frio testado (CX) que inibem em 50% a ligação especifica do marcador tritiado sobre o receptor. A afinidade relativa de ligação (ARL) do produto testado é determinada pela equação: ARL = 100 (CH)/(CX). 0 ARL do haloperidol é tomado arbitrariamente como igual a 100. 15
Afinidade relativa de ligação para o receptor Sigma Cérebro Testículo (rato) (rato) Ref : Haloperidol 100, 0 100, 0 Progesterona 0,7 0, 3 Estrona < 0, 06 (8α, 9β, 13a, 14β) — 3—[2— (dimetil- amino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno (pdt X) 23, 0 0,5 3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra- 1,3,5 (10)-trien-17-ona (pdt W) 85, 0 12, 5 3—[2— (1-piperidinil) etoxi]-estra 1,3,5(10)-trien-17-ona 28, 0 (13a) —3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra- 1,3,5(10)-trien-17-ona 39,0 3-[2- (1-piperidinil) etoxi]-estra- 54,0 1,3,5(10)-trieno cloridrato de (8α,9β,13a,14β)-3- 28, 0 [2 (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trieno (17a) -3-[2- (dietilamino) etoxi]-19-nor- 24,0 pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol
Aumento da concentração em cálcio intracelular ([CA2+Ti) induzido pela proqesterona e pelo produto W 16
Progesterona (10 5M) Produto W (10
Exp. 1 4,25 3, 56 Exp. 2 6, 60 2,55
Estes resultados são expressos em relação ao nível basal tomado como igual a 1.
Os níveis de base iniciais são:
Exp. 1 = 200 nm e Exp. 2 = 250 nm.
Efeito da dose do produto X sobre (ΓCA2*! i)
PRODUTO X IO'7 M IO'6 M 5x10'6 M 10"5 M 2x10'5 M Exp. 1 1,50 1, 63 2,55 7,20 8,50 Exp. 2 1,38 1, 78 5,56 12, 00 8, 00
Os resultados são expressos em relação ao nível basal tomado como igual a 1.
Comparagâo dos efeitos da progesterona a 10~5 M e do produto X a 10'5 M sobre (ΓθΑ2+Η) Média ± SEM n = 3
Progesterona Produto X 4,90 + 0,92 4,80 + 0,92
Os resultados são expressos em relação ao nível basal tomado como igual a 1. 17
CONCLUSÃO:
Efeito sobre o cálcio intracelular dos espermatozóides humanos A progesterona na concentração 10“5 M induz um aumento transitório do ([CA2+]i) seguido de uma segunda fase em que o {[CA2+]i) é ligeiramente superior ao nível basal. 0 produto X provoca um aumento dependente da dose do ([CA2+]i) que atinge o valor de IO-5 M uma intensidade igual à provocada pela progesterona. Contrariamente ao que se observa com a progesterona, este efeito é prolongado no tempo.
Afinidade relativa de ligação (ARL) para o receptor Sigma
Este produto assim como a progesterona, são capazes de deslocar o 3H PPP. As ARLs calculadas sobre as membranas de cérebro do rato foram igualmente avaliadas em testículos e são expressas no quadro.
As diferenças observadas entre os ARL ao nível do cérebro e dos testículos poderiam explicar-se por uma repartição diferente dos diversos tipos de sítios do receptor sigma entre estes dois órgãos.
Taís produtos podem portanto estimular a reacção acrossomial no caso de agonistas como o produto X e portanto serem utilizados em certas formas de esterilidade caracterizadas por um poder fecundante insuficiente dos espermatozóides.
18

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    na qual, Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou um grupo benzilo, ou formam em conjunto com o azoto ao qual estão ligados um heterociclo saturado com 5 ou 6 elementos de cadeia que compreende eventualmente um outro heteroátomo escolhido de entre o oxigénio e o azoto, R3 na posição α e β representa um grupo metilo, n designa um número inteiro compreendido entre 2 e 10, e, ouR4eR5 formam em conjunto um grupo oxo, ou R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono e ou R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, alquilo, alcenilo ou alcinilo tendo cada um no máximo 8 átomos de carbono, R6 e R7 formam em conjunto um grupo oxo, ou, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, ou R5 e R6 formam em conjunto uma dupla ligação e R4 e R7 são átomos de hidrogénio, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, para se obter um medicamento destinado ao controlo da fertilidade e em particular ao 1 controlo da fertilidade masculina com excepção da contracepção.
  2. 2. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I) , tal como definida na reivindicação 1, na qual: R3 é um grupo metilo na posição β, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 3. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida nas reivindicações 1 ou 2, obedecendo à fórmula geral (IA) : \ / ir .V
    (ΙΛ> 5_ na qual Ri e R2 e n são tal como definidos na reivindicação 1, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida nas reivindicações 1 ou 2, obedecendo à fórmula geral (IB) : 2
    na qual Ri, R2, R5 e n são tal como definidos na reivindicação 1, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. 5. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I) , tal como definida na reivindicação 1, obedecendo à fórmula geral (Ic) :
    (Ic) 3: na qual Ri e R2r idênticos ou diferentes, representam um grupo alquilo tendo de 1 a 8 átomos de carbono, n é tal como definido anteriormente, e a) ou R4 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa um grupo hidróxilo, b) ou R4 e R5 formam em conjunto um grupo oxo, c) ou R4 e R5 representam um átomo de hidrogénio, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. 3 6.
    Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida na reivindicação 1 ou 2, obedecendo à fórmula geral (ID) :
    na qual RX/ R2 e n são tal como definidos na reivindicação 1, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 7. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida na reivindicação 1 ou 2, obedecendo à fórmula geral (IE) :
    na qual Ri, R2 e n são tal como definidos na reivindicação 1, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  6. 8. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida na reivindicação 1, obedecendo à fórmula geral (IF) : 4
    na qual Ri, R2 e n são tal como definidos na reivindicação 1, e, ou, R4 e R5 formam em conjunto um grupo oxo, ou, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, R6 e R7 formam em conjunto um grupo oxo, ou, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou aciloxi tendo no máximo 12 átomos de carbono, ou R5 e R6 formam em conjunto uma dupla ligação e R4 e R7 são átomos de hidrogénio, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 9. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida em qualquer das reivindicações la 8, na qual Ri e R2 idênticos, representam um grupo metilo ou grupo etilo, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 10. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I), tal como definida em qualquer das reivindicações 1 a 9, na qual n é igual a 2, assim como os seus sais de adição formados com os ácidos farmaceuticamente aceitáveis. 5
  9. 11. Aplicação de acordo com a reivindicação 1 dos compostos com a fórmula geral (I) , tal como definida na reivindicação 1, seguintes: - 3—[2 —(dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3,5(10)-trien-17-ona, - 3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - cloridrato de 3—[2 — (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona, - cloridrato de 3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona, - 3-[2-(1-piperidinil) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, - 3-[2- (4-morfolinil) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3—[3— (dimetilamino) propoxi]-estra-l,3, 5 (10)-trien-17- ona, - 3-[3-(dietilamino) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - 3-[4-(dimetilamino) butoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - 3 —[5— (dimetilamino) pentiloxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3-[5-(dietilamino) pentiloxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - 3-[10-(dimetilamino) deciloxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-17-ona, 3-[3-[bis (fenilmetil) amino] propoxij-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, (17β)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, - (17β)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10) trien-17-ol, (17β) —3—[3— (dietilamino) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10) trien-17-ol, 6
    - (17α) —3—[3— (dietilamino) propoxi]-estra-l, 3,5 (10)-trien-17-ol (17α) —3—[2— (dime ti lamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien- 17-ol, - (17a)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ol, - 3-[2-(dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-16-ona, - 3-[2- (dietilamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-16-ona, - cloridrato de 3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trien-16-ona, - 3—[2— (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - 3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - 3—[2— (1-piperidinil) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - 3-[3- (1-piperidinil) propoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - cloridrato de 3-[2- (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10) -trieno, - 3-[2-(4-morfolinil) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - 3-[2-(dimetilamino) etoxi)]-estra-l,3,5(10),16-tetraeno, - 3-[2-(dietilamino) etoxi) ]estra-l, 3, 5 (10) , 16-tetraeno, (17a) —3—[3— (dimetilamino) propoxi]-17-metil-estra- 1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a) —3—[2— (dimetilamino) 1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a) —3—[3— (dimetilamino) 1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a) —3—[2— (dimetilamino) etoxi]-17-metil-estra- propoxi]-19-nor-pregna- etoxi]-19-nor-pregna- 1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-17-ol, 7
    (17a) —3—[3— (dimetilamino) propoxi]-17-propil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, cloridrato de (17a)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-17-propil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, (17a) — 3—[3— (dimetilamino) propoxi]-17-(l-propenil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, cloridrato de (17a)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-17-(1-propenil)-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, etoxi) ]-19-nor-pregna-propoxi]-19-nor-pregna-etoxi]-19-nor-pregna-propoxi]-19-nor-pregna- (17a)-3-[2-(dimetilamino) 1,3,5(10),20-tetraen-17-ol, (17a) — 3—[3— (dimetilamino) 1,3,5(10),20-tetraen-17-ol, (17a)-3-[2-(dimetilamino) 1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, (17a)-3-[3-(dimetilamino) 1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, - cloridrato de (17a)-3-[3-(dimetilamino) propoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-20in-17-ol, (17a)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, (17a)-3-[3-(dietilamino) propoxi]-19-nor-pregna- 1,3,5(10)-trien-20in-17-ol, - (17a)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino] etoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, - cloridrato de (17a)-3-[2-[metil (fenilmetil) amino]-etoxi]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, (17a)-3-[3-[metil (fenilmetil) amino] propoxi]-19-nor-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol, (8α, 9a, 13a, 14β)-3-[2- (dimetilamino) etoxi]-estra- 1,3,5(10)-trien-17-ona, 8 .«A (8α, 9α, 13α, 14β)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra- 1,3,5(10)-trien-17-ona, (8α, 9α13α, 14β) —3—[2— (dimetilainino) etoxi]-estra- 1,3,5(10)-trieno, (8α, 9α, 13α, 14β)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra- 1,3,5(10)-trieno, - cloridrato de (8α,9β,13α,14β)— 3—[2(dietilamino) etoxi]-estra-1,3, 5(10)-trieno, (8α, 9β, 13α, 14β, 17α)-3-[2- (dietilamino) etoxi]-estra-1,3,5(10)-trien-17-ol, (13α)-3-[2- (dimetilamino) etoxi]-estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, - (13a) —3—[2— (dietilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trien-17-ona, - (13a) —3—[2— (dimetilamino) etoxi]-estra-l, 3, 5 (10)-trieno, - (13a)-3-[2-(dietilamino) etoxi]-estra-l, 3,5 (10)-trieno.
  10. 12. Aplicação dos compostos com a fórmula geral (I) tal como definida nas reivindicações 1 a 11 a titulo de contraceptivos masculinos, sendo entendido que a utilização da contracepção a titulo privado é excluída.
    9
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