PT694032E - Processo de preparalao de beta-lactamas - Google Patents

Description

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DESCRICÃO "Processo de preparação de β-lactamas" A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de β-lactamas de fórmula geral:

K0',R S (Ia)

//-NH

O que são particularmente úteis para a preparação de taxóides tais como o Taxótero ou o taxol.

Na fórmula gera (la), Ar representa um radical arilo.

Mais particularmente, Ar representa um radical fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituído com um vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilamino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, sendo entendido que os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono, que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, ou então Ar representa um radical heterocíclico aromático com 5 aneis e contendo um ou vários átomos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente substituído com um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo contendo 6 a 10 átomos dè carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, acilamino cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino contendo 1 a 4 átomos 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 2

de carbono, acilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo cuja parte arilo contém 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoílo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo cuja parte alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono

Mais particularmente, Ar representa um radical fenilo, 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-furilo, eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneos e os radicais alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino e trifluorometilo.

Ainda mais particularmente, Ar representa um radical fenilo eventualmente substituído com um átomo de cloro ou de flúor ou com um radical alquilo (metilo), alcoxi (metoxi), dialquilamino (dimetilamino), acilamino (acetilamino) ou alcoxicarbonilamino (terc-butoxicarbonilamino) ou 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-furilo.

No pedido de patente europeia EP 400 971 é descrita a preparação de uma β-lactama de fórmula geral (la), na qual a função hidroxi está protegida, por exemplo, por um radical 1-etoxietilo, por condensação de um cloreto de aciloxiacetilo com uma N-benzilideno-p-metoxianilina, seguida de eliminação do radical p-metoxifenilo e da substituição do radical aciloxi por um grupo protectorda função hidroxi tal como o radical 1-etoxietilo. Este processo conduz à formação de um produto racémico cuja resolução é necessária para se obter o isómero 3R,4S que é útil para preparar os taxóides terapeuticamente activos.

As 3-hidroxi-4-aril-2-azetidinonas possuindo uma pureza enantiomérica elevada podem ser obtidas de acordo com o processo descrito por Ojima e col. J. Org. Chem., 56, 1681-1683 (1991) que utiliza (sililoxi)acetatos quirais que não são comercialmente acessíveis e que necessitam para a sua preparação de uma resolução enzimática.

No pedido de patente europeia EP 525 589 é descrita a preparação de uma β-lactama de fórmula geral (la), na qual a função hidroxi está eventualmente esterificada, que consiste em fazer reagir uma arilimina derivada da L-treonina com um halogeneto de acetilo, em separar o diastereoisómero desejado e depois em eliminar o auxiliar quiral derivado da L-treonina. Geralmente, a imina é obtida in situ 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 3

fazendo reagir ο benzaldeído com uma L-treonina cuja função hidroxi está protegida. A mistura de diastereoisómeros, geralmente na proporção 10/1 a favor do enantiómero 3R,4S é separada por métodos habituais tais como a cristalização ou a cromatografia. A separação pode ser efectuada quer após a formação do ciclo azetidina quer após eliminação dos grupos protectores. Este processo necessita do recurso a um número importante de etapas.

Foi agora verificado, e é isto que constitui o objecto da presente invenção, que o produto de fórmula geral (la) pode ser preparado estereosselectivamente por um processo comportando um número pequeno de etapas, a partir de matérias primas facilmente e economicamente acessíveis.

De acordo com a presente invenção, as lactamas de fórmula geral (la) podem ser preparadas a partir de uma mistura de diastereoisómeros de produtos de fórmula geral:

R (Da) (Hb)

RrCO-~ que é obtida por ciclo-adição de um halogeneto de ácido de fórmula geral:

o (III)

Hal sobre uma imina quiral de fórmula geral:

Ar

Nas fórmulas gerais (Ma), (llb), (III) e (IV) (IV)

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Ar é definido como anteriormente,

Ri representa um ou vários substituintes dos quais um deve estar em posição orto ou para, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, tal como o radical metoxi, alquiltio contendo 1 a 4 átomos de carbono, tal como o radical metiltio ou dialquilamino de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, tal como o radical dimetilamino, R2 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído. R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, e

Hal representa um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro ou de bromo.

De acordo com a invenção a β-lactama de fórmula geral (la) sob a forma 3R,4S é obtida do produto de fórmula geral (lia) após substituição do indutor quiral por um átomo de hidrogénio, para obter um produto de fórmula geral: R?-C0-0 Ar 2 ''.RS 0' . i (Va)

*-NH

O na qual Ar e R2 são definidos como anteriormente, que é saponificado para se obter o produto de fórmula geral (la). A substituição do indutor quiral do produto de fórmula geral (lia) por um átomo de hidrogénio efectua-se geralmente por hidrólise em presença de nitrato de cério e de amónio ou de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona ou de acetato mercúrico ou de bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno, operando em água ou num meio hidro-orgânico a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, de preferência próxima de 20°C ou por oxidação electroquímica. Como solvente orgânico utiliza-se de preferência um nitrilo tal como o acetonitrilo ou um éster tal como o acetato de metilo ou o acetato de etilo.

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ A saponificação do éster de fórmula geral (Va) é efectuada em meio básico. De preferência utiliza-se amoníaco em solução num álcool alifático tal como o metanol ou o etanol.

De acordo com uma forma de pôr em prática a invenção, efectua-se a substituição do grupo indutor quiral sobre a mistura de produtos de fórmulas gerais (lia) e (llb) nas condições descritas anteriormente, para obter a mistura de produtos de fórmulas gerais: r2'C°-QaS R>

Ar R2-CO-Q^r SoAr e 0—-NH (Vb)

0=-NH (Va) na qual Ar e R2 são definidos como anteriormente, que é saponificada nas condições descritas anteriormente para obter a mistura de produtos de fórmulas gerais:

H0^R

0—-NH 0=i

•NH (Ia) (Ib) da qual se separa o produto de fórmula geral (la) por cristalização ou por cromatografia sobre fase quiral. A separação dos produtos de fórmula geral (ía) e (Ib) efectua-se por cristalização selectiva num solvente orgânico apropriado. Como solvente orgânico utiliza-se mais particularmente um nitrilo tal como o acetonitrilo ou um éster tal como o acetato de etilo. O produto de fórmula geral (lia) ou a mistura de produtos de fórmula geral (lia) e (llb) é obtido por acção de um halogeneto de ácido de fórmula geral:

(ΠΙ) 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 6 r2-co-o. Ο Hal na qual R2 é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, sobre uma imina quiral de fórmula geral:

Ar

*3 (IV) na qual Ar, R1f R2 são definidos como anteriormente.

De acordo com um outro modo de pôr em prática o processo de acordo com a invenção, efectua-se em primeiro lugar a saponificação da mistura de produtos de fórmula geral (lia) e (llb) para se obter a mistura de produtos de fórmulas gerais:

R3 (Via) r3 (VH>) de onde se separa o constituinte (Via) que é esterificado para se obter o produto de fórmula geral (lia) do qual se substitui o indutor quiral nas condições descritas anteriormente para se obter o produto de fórmula geral (Va) que é saponificado em produto de fórmula geral (la) nas condições descritas anteriormente. sendo entendido que a mistura de produtos de fórmula geral (lia) e (llb) é obtida por acção de um halogeneto de ácido de fórmula geral: I 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 7

R2-C0-0 (III) ο

Hal na qual R2 é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo sobre uma imina quiral de de fórmula geral:

(IV) na qual Ar, R., e R3 são definidos como anteriormente. A saponificação da mistura de produtos de fórmulas gerais (lia) e (llb) é efectuada em meio básico. De preferência utiliza-se o amoníaco num álcool alifático tal como o metanol ou o etanol. A separação dos produtos de fórmulas gerais (Via) e (Vlb) é efectuada de acordo com os métodos habituais tais como a cristalização ou a cromatografia. De preferência, efectua-se uma cristalização selectiva num solvente orgânico apropriado, tal como um nitrilo como o acetonitrilo ou um éster como o acetato de etilo. A esterificação do produto de fórmula geral (Via) em produto de fórmula geral (lia) é efectuada de acordo com os métodos habituais, por acção de um ácido de fórmula geral: R2-CO-OH (VII) na qual R2 é definido como anteriormente, ou de um derivado deste ácido tal como um halogeneto, o anidrido ou um anidrido misto, sobre o produto de fórmula geral (Via). De preferência, utiliza-se um halogeneto de ácido em presença de um agente básico tal como uma base mineral como o bicarbonato de sódio ou orgânica tal como uma amina terciária como a trietilamina ou a piridina.

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 8 A mistura dos produtos de fórmulas gerais (lia) e (llb), é obtida por acção do produto de fórmula geral (lll) sobre o produto de fórmula geral (IV) operando geralmente a uma temperatura compreendida entre -20°C e 50°C, de preferência na vizinhança de 0°C, em presença de uma base escolhida de entre as aminas terciárias (trietilamina, N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina) ou a piridina num solvente orgânico escolhido de entre os hidrocarbonetos alifáticos eventualmente halogenados, tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio e os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno ou os xilenos. O produto de fórmula geral (IV) pode ser obtido nas condições descritas por M. Furukawa e col., Chem. Pharm. Buli., 25, 181-184 (1977).

Os produtos de fórmula geral (la) obtidos de acordo com o processo da presente invenção são particularmente úteis para preparar taxóides tais como o Taxótero, o taxol ou os seus análogos, operando por exemplo nas condições descritas em EP 400 971 ou, após abertura em meio ácido, de acordo com Ojima e col., J. Org. Chem., 56. 1681-1683 (1991) operando nas condições descritas nas patentes europeias EP 0 336 840 e EP 0 336 841.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. EXEMPLO 1 A uma solução de 1,9 g de uma mistura dos dois epímeros de 3-acetoxi-4--fenil-2-azetidinona, forma (3R,4S) e forma (3S,4R) em 20 cm3 de metanol, injecta-se, sob agitação, uma corrente gasosa de amoníaco anidro a uma temperatura próxima de 20°C, durante 1 hora. O meio reaccional é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O sólido residual é recristalizado em 10 cm3 de acetato de etilo para dar 1,2 g de cristais brancos cujo poder rotatório é: [α]20β=+ιΐ7° (c = 0,52; metanol). Estes cristais são recristalizados três outras vezes em acetonitrilo até poder rotatório constante. Obtêm-se assim 0,40 g de 3-hidroxi-4-fenil-2-azetidinona-(3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 191°C e cujas características físicas são em todos os pontos idênticas às do produto descrito por Iwao Ojima et al., Tetrahedron., 1992, 48(34), 6985-7012. - [a]20p= +182° (c = 0,65; metanol) 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 9

- espectro de RMN: (200 ΜΗζ; DMSO d6; δ em ppm). 4,75 (d, J = 5 Hz, 1H: -CHCfíHs); 4,99 (t largo; J = 5 Hz, 1H: -CHOH); 5,88 (d, J = 5 Hz, 1H: -OH); 7,25 a 7,45 (mt; 5H; -CqH5)\ 8,52 (s largo, 1H; =NH). A mistura dos dois epímeros de 3-acetoxi-4-fenil-2-azetidinona, forma (3R, 4S) e forma (3S.4R) pode ser preparada da maneira seguinte; A uma solução de 5,1 g de uma mistura em proporção molar 75/25 dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1 -[(S)-1 -(4-metoxifenil)]etil-4-fenil-2-azetidinona, respectivamente forma (3R,4S) e forma (3S,4R) em 165 cm3 de acetonitrilo adiciona-se, gota a gota, em 45 minutos, sob agitação a uma temperatura próxima de 0°C, uma solução de 27,5 g de nitrato de amónio e de cério em 250 cm3 de água destilada. A solução obtida é agitada durante 30 minutos a 0°C e depois 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e adicionada de hidrogenocarbonato de sódio até à saturação. O meio reaccional é extraído por 3 vezes com 150 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas duas vezes com 25 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se 5,1 g de cristais brancos que se prurificam por cromatografia sobre 190 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4 cm de diâmetro (eluente: diclorometano) recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções que não contêm senão 0 produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°c. Obtêm-se assim, 2,8 g de cristais brancos que se recristalizam em 20 cm3 de acetato de etilo para dar 2,2 g de uma mistura dos dois epímeros de 3-acetoxi-4-fenil-2-azetidinona, forma (3R, 4S) e forma (3S,4R), sob a forma de cristais brancos que fundem a 170°C e cujas características físicas são as seguintes: - [a]20p= -8,2° (c = 0,78; metanol) - espectro de RMN: (300 MHz; CDCI3; δ em ppm). 1,68 (s, 3H: -OCOCjH3); 5,04 (d, J = 5 Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,88 (dd, J = 5 e 2,5 Hz, 1H: -CHC6H5); 6,63 (mf, IH: =NH); 7,25 a 7,45 (mt; 5H: -C6H5) A mistura em proporção molar 75/25 dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-fenil-2-azetidinona, respectivamente forma (3R,4S) e forma (3S,4R), pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 13,2 g de N-benzilideno-(S)-[1-(4-metoxifenil)etilamina] em 100 cm3 de clorofórmio, adiciona-se, sob agitação e a uma temperatura

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 10 próxima de 20°C, 10,3 cm3 de trietilamina e em seguida arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de -20°C e adiciona-se gota a gota, em 75 minutos e mantendo aquela temperatura, uma solução de 4 cm3 de cloreto de 2-acetoxiacetilo em 50 cm3 de clorofórmio. A solução obtida é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois é adicionada de 40 cm3 de água destilada e de 200 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é separada por decantação, lavada com 20 cm3 de água destilada e depois sucessivamente por 50 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1N, por 20 cm3 de água destilada, por 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e por 2 vezes com 10 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 16 g de um óleo castanho que se purifica por cromatografia sobre 100 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro (eluente: diclorometano), recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções que não contêm senão o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 11,8 g de cristais brancos que se recristalizam em 15 cm3 de óxido de di-isopropilo para dar 4,4 g de uma mistura em proporção molar 75/25 dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-fenil-2-azetidinona, respectivamente forma (3R,4S) e forma (3S.4R), sob a forma de cristais brancos que fundem a 70°C. A N-benzilideno-[1-(4-metoxifenil)etilamina]-(S) pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 5,6 g de benzaldeído em 25 cm3 de diclorometano adiciona-se, sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C, 8,5 g de 1-(4--metoxifenil)etilamina-(S) e 5 g de crivo molecular 4 À. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C e em seguida filtrada sobre frita de vidro guarnecida com celite. A frita de vidro é lavada por 3 vezes com 20 cm3 de diclorometano e os filtrados são reunidos e em seguida concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 13,4 g de N-benzilideno-[1-(4metoxifenil)etilamina]-(S) sob a forma de um óleo castanho claro. - [a]20p= +13,4° (c = 0,70; metanol) A 1-(4-metoxifenil)etilamina-(S) pode ser preparada de acordo com o método descrito por H. O. Bernhardt et al., Helv. Chim. Acta., 1973, 56(4), 1266-1303.

tf .áfC

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 11 EXEMPLO 2 A uma solução de 2,0 g de 3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) em 100 cm3 de metanol injecta-se, sob agitação, uma corrente gasosa de amoníaco anidro a uma temperatura próxima de 20°C durante 1 hora. O meio reaccional é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 2,0 g de cristais brancos que se recristalizam em 8 cm3 de acetato de etilo para dar 1,3 g de 3-hidroxi-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 130°C e cujas características físicas são as seguintes: - [cx]20q= +119° (c = 0,64; metanol) - espectro de RMN: (300 MHz; DMSO d6; δ em ppm). 4,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H: -CH-(3-tienilo); 4,92 (dd; J = 7 e 4,5 Hz, 1H: -CHOH); 5,92 (d, J = 7 Hz, 1H: -OH); 7,04 (dd; J = 5 e 1,5 Hz, 1H: -H em 4 do 3-tienilo); 7,35 (dd, J = 3 e 1,5 Hz, 1 Η: -H em 2 do 3-tienilo); 7,51 (dd, J = 5 e 3 Hz, 1 Η: -H em 5 do 3-tienilo); 8,50 (s, 1H: =NH). A 3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 5,1 g de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etii-4-(3-tienil)-2--azetidinona-(3R,4S) em 150 cm3 de acetonitrilo adiciona-se gota a gota, em 45 minutos sob agitação a uma temperatura próxima de 0°C, uma solução de 27 g de nitrato de amónio e de cério em 225 cm3 de água destilada. A solução obtida é agitada durante 30 minutos a 0°C e depois 1 hora a uma temperatura próxima de 20°C e adicionada de hidrogenocarbonato de sódio até à saturação. O meio reaccional é extraído por 3 vezes com 200 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 4 vezes com 15 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 5 g de cristais brancos que se purificam por cromatografia sobre 190 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (99,5-0,5 em volume] recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções que não contêm senão o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 2,1 g de 3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 168°C e cujas características físicas são as seguintes: 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ

12 - espectro de RMN: (200 ΜΗζ; CDCI3; δ em ppm). 1,80 (s, 3H: -OCOCH3); 5,12 (d; J = 5 Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,85 [dd, J = 5 e 2,5 Hz, 1H: -CH-(3-tienilo)]; 6,41 (mf; 1H: -=NH); 7,04 (dd, J = 5 e 1 Hz, 1H: -H em 4 do 3-tienilo); 7,27 (mt mascarado pela. banda do solvente residual: -H em 2 do 3-tienilo); 7,35 (dd, J = 5 e 3 Hz, 1 Η: -H em 5 do 3-tienilo). A 3-acetoxi-1 -[(S)-1 -(4-metoxifenil)]etil-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 5,1 g de 3-hidroxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil]etil-4-(3-tienil)-2--azetidinona-(3R,4S) em 75 cm3 de diclorometano, adiciona-se 1,5 cm3 de piridina e em seguida, gota a gota em 15 minutos sob agitação e a uma temperatura próxima de 20°C, uma solução de 1,36 cm3 de cloreto de acetilo em 10 cm3 de diclorometano. A solução obtida é agitada durante 2,5 horas a uma temperatura próxima de 20°C, depois adicionada de 0,75 cm3 de piridina, de 0,45 cm3 de cloreto de acetilo e mantida sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C durante 1 hora. O meio reaccional é em seguida adicionado de 25 cm3 de água destilada e agitado durante 5 minutos. A fase aquosa é separada por decantação e em seguida extraída por 50 cm3 de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 2 vezes com 20 cm3 de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 5,9 g de um sólido branco que se purifica por cromatografia sobre 110 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volumes] recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções que não contêm senão o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C.

Obtêm-se assim 5,6 g de 3-acetoxi-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 60°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (200 MHz; CDCI3; δ em ppm). 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3); 1,71(s; 3H: -OCOCH3); 3,5 (s, 3H: OCH3); 4,62 e 5,51 [(2d, J = 5 Hz, 1H cada um: -CHOCOCH3 e -CH-(3-tienilo)]; 4,87 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3); 6,73 [d, J = 8,5 Hz, 2H: C6H40CH3(-H 3 e H 5)]; 6,89 (dd, J = 5 e 1,5 Hz, 1H: -H em 4 do 3-tienilo): 7,02 [(mt, 3H: -C6H4OCH3(-H 2 e -H 6) e -H em 2 do 3-tienilo)]; 7,16 (dd, J = 5 e 3 Hz, 1H: -H em 5 do 3-tienilo).

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 13 A 3-hidroxi-1 -[(S)-1 -(4-metoxifenil]etil-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 10,5 g de uma mistura em proporção molar 75/25 dos dois dioastereoisómeros de 3-acetoxí-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(3-tienil)-2--azetidinona, respectivamente forma (3R,4S) e forma (3S,4R) em 150 cm3 de metanol, injecta-se sob agitação, uma corrente gasosa de amoníaco anidro a uma temperatura próxima de 20°C durante 2,5 horas. O meio reaccional é em seguida concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O sólido residual é recristalizado uma primeira vez em 25 cm3 de acetato de etilo e depois uma segunda vez em 18 cm3 de acetonitrilo. Obtêm-se assim 5,2 g de 3-hidroxi-1-[(S)-1--(4-metoxifenil]etil-4-(3-tienil)-2-azetidinona-(3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 150°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (200 MHz; CDCI3 δ em ppm). 1,38 (d, J = 7,5 Hz, 3H: -CHCH3); 3,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H: -OH); 3,81 (s, 3H: -OCH3); 4,63 [d, J = 5 Hz, 1H: -CH-(3-tienilo)]; 4,89 (dd, J = 7,5 e 5 Hz, 1H: -CHOH); 4,97 (q, J = 7,5 Hz, 1H: -CHCH3); 6,85 [d, J = 8 Hz, 2H: -C6H40CH3(-H 3 e H 5)]; 7,11 (dd, J = 5 e 1,5 Hz, 1H: -H em 4 do 3-tienilo); 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H: -C6H4OCH3 (-H 2 e -H 6)]; 7,22 (dd, J = 3 e 1,5 Hz, 1 Η: -H em 2 do 3-tienilo); 7,37 (dd, J = 5 e 3 Hz, 1 Η: -H em 5 do 3-tienilo) A mistura em proporção molar 75/25 dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1 -[(S)-1 -(4-metoxifenil)]etil-4-(3-tienil)-2-azetidinona, respectivamente forma (3R.4S) e forma (3S,4R), pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 9,2 g de N-(3-tienil)metilideno-(S)-[1-(4--metoxifenil)etilaminaj em 75 cm3 de clorofórmio, adiciona-se, sob agitação e a uma temperatura próxima de 20°C, 10,5 cm3 de trietilamina e em seguida arrefece-se a mistura reaccional até uma temperatura próxima de -20°C e adiciona-se gota a gota, em 75 minutos e mantendo aquela temperatura, uma solução de 4 cm3 de cloreto de 2-acetoxiacetilo em 40 cm3 de clorofórmio. A solução obtida é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois é adicionada de 40 cm3 de água destilada e de 200 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é separada por decantação, lavada com 40 cm3 de água destilada e depois sucessivamente por 75 cm3 de uma solução aquosa de ácido

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 14 clorídrico 1Ν, por 25 cm3 de água destilada, por 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e por 2 vezes com 25 cm3 de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 16,5 g de um óleo castanho que se purifica por cromatografia sobre 170 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (99,5-0,5 em volume)], recolhendo fracções de 20 cm3. As fracções que não contêm senão o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 10,6 g de uma mistura em proporção molar 75/25 dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(3-tienil)-2-azetidinona, respectivamente forma (3R,4S) e forma (3S,4R), sob a forma de um sólido espesso amarelo. A N-(3-tienil)metilideno-(S)-[1-(4-metoxi)feniletilamina] pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 3,5 g de 3-tiofenocarbaldeído em 20 cm3 de diclorometano adiciona-se, sob agitação a uma temperatura próxima de 20°C, 5,8 g de (S)-1-(4-metoxifenil)etilamina e 4 g de crivo molecular 4 Á. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois filtrada sobre frita de vidro guarnecida de celite. A frita de vidro é lavada por 3 vezes com 15 cm3 de diclorometano e os filtrados são reunidos e depois concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. Obtêm-se assim 9,25 g de N-(3-tienil)metilideno-(S)-[1-(4-metoxi)feniletilamina] sob a forma de cristais ocre que fundem a 60°C. EXEMPLO 3 A uma solução de 3,88 g de 3-acetoxi-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R) em 60 cm3 de metanol, injecta-se, sob agitação, uma corrente gasosa de amoníaco anidro a uma temperatura próxima de 5°C durante uma hora. O meio reaccional é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O sólido residual é purificado por cromatografia sobre 180 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 4 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (95-5 em volume)] recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções não contendo senão o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 2,24 g de 3-hidroxi-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R)

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ sob a forma de cristais brancos que fundem a 174°C e cujas características físicas são as seguintes: - [α]20ο= +121° (c = 0,53; metanol) - espectro de RMN: [200 MHz; DMSO d6; δ em ppm]: 4,96 [no limite, 2H: -CH-(2-tienilo) e -CHOH]; 6,05 (mf desdobrado, 1H: -OH); de 6,95 a 7,10 (mt, 2H: -H em 4 e -H em 3 do 2-tienilo); 7,47 (mt, 1H: -H em 5 do 2-tienilo); 8,64 (mf, 1H: -NH). A 3-acetoxi-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R) pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 3,75 g de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(3,4-dimetoxifenil)]etil-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R) em 110 cm3 de acetonitrilo, adiciona-se gota a gota em 75 minutos, sob agitação a uma temperatura próxima de -5°C, uma solução de 21,84 g de nitrato de amónio e de cério em 180 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. No fim da adição, adicionam-se 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. O meio reaccional é extraído por 3 vezes com 150 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 150 cm3 de água destilada e depois secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 4,1 g de um merengue creme que é purificado por cromatografia sobre 400 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro [eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)], recolhendo fracções de 15 cm3. As fracções que não contêm senão o produto procurado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 1,40 g de 3-acetoxi-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R) sob a forma de cristais brancos que fundem a 176°C e cujas características físicas são as seguintes: - [a]20p= -63° (c = 0,49; metanol) - espectro de RMN: [200 MHz; DMSO d6; δ em ppm]: 1,82 (s, 3H: -OCOCH3); 5,28 (d; J = 4,5 Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,83 (dd, J = 4,5 e 2,5 Hz, 1H: -CH-(2-tienilo)]; de 7,95 a 7,10 (mt; 2H: -H em 4 e -H em 3 do 2-tienilo); 7,60 (d largo, J = 4,5 Hz, 1H: -H em 5 do 2-tienilo); 9,00 (mf, 1 Η: -NH-). A 3-acetoxi-1 -[(S)-1 -(3,4-dimetoxifenil)]etil-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R) pode ser preparada da maneira seguinte:

A uma solução de 45,95 g de N-(2-tienil)metilideno-(S)-[1-(3,4-dimetoxifenil)etilamina] em 450 cm3 de clorofórmio e 70 cm3 de trietilamina, adiciona-se gota a gota em 3 horas, sob agitação e a uma temperatura próxima de -30°C, uma solução de 22,1 cm3 de cloreto de acetoxiacetilo em 150 cm3 de clorofórmio. Terminada a adição, o meio reaccional é reaquecido até uma temperatura próxima de 20°C e mantido sob agitação a essa temperatura durante 15 horas. Adiciona-se em seguida 20 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica é decantada, lavada por 2 vezes com 200 cm3 de água destilada e em seguida seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se 76,7 g de cristais castanhos que são recristalizados em 250 cm3 de etanol absoluto para dar 25,4 g de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(3,4-dimetoxifenil)]etil-4-(2-tienil)-2-azetidinona-(3R,4R) sob a forma de cristais brancos que fundem a 100°C e cujas características físicas são as seguintes: - [a]20[)= -8o (c = 0,50; metanol) - espectro de RMN: (200 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,45 (d, J = 7,5 Hz, 3H: -CHCH3); 1,87 (s, 3H: -COCH3); 3,82 e 3,89 (2s, 3H cada um: -OCH3); 4,91 e 5,69 (2d; J = 4,5 Hz, 1H cada um: -CHOCOCH3 e -CH-(2-tienilo)]; 4,99 (q, J = 7,5 Hz, 1H: CHCH3); de 6,70 a 7,05 [mt, 5H: -C6H3(OCH3)2(-H 2, H 5, H 6), -H em 4 e -H em 3 do 2-tienilo); 7,33 (dd, J = 4,5 e 2 Hz, 1H: -H em 5 do 2-tienilo). A (S)-N-(2-tienil)metilideno-1-[(3,4-dimetoxifenil)etilamina] pode ser preparada da maneira seguinte: A uma solução de 43,8 g de (S)-1-(3,4-dimetoxifenil)etilamina em 400 cm3 de diclorometano, adiciona-se sob agitação, a uma temperatura próxima de 20°C, 16,8 cm3 de 2-tiofenocarbaldeído e 35 g de crivo molecular 4 Á. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C e em seguida filtrada sobre frita de vidro guarnecida de celite. A frita de vidro é lavada por 3 vezes com 50 cm3 de diclorometano e os filtrados são reunidos e em seguida concentrados até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 45,95 g de (S)-N-(2-tienil)metilideno-1-[(3,4-dimetoxifenil)etilamina] sob a forma de um óleo incolor, cujas características físicas são as seguintes: - [oc]20d= -20o (c = °-52; metanol) - espectro de RMN: (200 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,58 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3); 3,86 e 3,90 (2s, 3H cada um: -OCH3); 4,48 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3); 6,84 (d, J =

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 17 8 Hz, 1Η: -C6H3(OCH3)2(-H 5); 6,88 (dd, J = 8 e 1,5 Hz, 1H: -C6H3(OCH3)2(-id 6); 6,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H: -C6H3(OCH3)2(-H 2); 7,06 (dd, J = 4,5 e 3 Hz, 1 Η: -H em 4 do 2-tienilo); 7,29 (d largo, J = 3 Hz, 1H: -H em 3 do 2-tienilo); 7,39 (d largo, J = 4,5 Hz, 1H: -H em 5 do 2-tienilo); 8,41 (s, 1H: -CH=N-). A (S)-1-(3,4-dimetoxifenil)etilamina pode ser preparada de acordo com o método descrito por V. M. Potatov et al., Vestn. Mosk. Univ., Ser. 2: Khim. 1997, 18(4),446 (CA: 88,62074 c). EXEMPLO 4

Operando como no Exemplo 2 mas a partir de 0,8 g de 3-acetoxi-4-(4-tiazolil)-2-azetidinona-(3R,4S), obtêm-se 0,52 g de 3-hidroxi-4-(4-tiazolil)-2-azetidinona-(3R,4S) sob a forma de cristais beges que fundem a 190°C e cujas características físicas são as seguintes: - [cc]20q= +1 12o (c = 0,51; metanol) - espectro de RMN: (200 MHz; DMSO d6; δ em ppm): 4,91 [(d, J = 5 Hz, 1H: -CH-(4-tiazolilo)]; 5,00 (dd, J = 8 e 5 Hz, 1H: -CHOH); 5,93 (d, J = 8 Hz, 1H: -OH); 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H: -H em 5 do 4-tiazolílo); 8,55 (s largo, 1H: -NH-); 9,10 (d, J = 2 Hz, 1 Η: -HH em 2 do 4-tiazolilo).

Operando como no exemplo 2, a partir de matérias-primas convenientes são preparados os intermediários seguintes: - 3-acetoxi-4-(4-tiazolil)-2-azetidinona (3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 155°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (200 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,85 (s, 3H: -OCOCH3); 5,35 (d, J = 5 Hz, 1H: -CHOCOCH3); 6,03 [(dd, J = 5 e 2,5 Hz, 1H: -CH-(4-tiazolilo)]; 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H: -NH-), 7,4 (d, J = 2 Hz, 1H: -H em 5 do 4-tiazolilo); 8,86 (d, J = 2 Hz, 1H: -H em 2 do 4-tiazolilo). - 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(4-tiazolil)-2-azetidinona (3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 110°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (300 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,39 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3); 1,80 (s, 3H: -OCOCH3); 3,80 (s, 3H: -OCH3); 4,97 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3-), 5,00

84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 18 e 5,72 [2d, J = 5 Hz, 1Η cada um: -CHOCOCH3 e -CH-(4-tiazolilo)]; 6,84 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -CgH4OCH3(-H 3e-H 5)]; 7,13 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 2 e -H 6)]; 7,19 (d, J = 2 Hz, 1H: -H em 5 do 4-tiazolilo); 8,79 (d, J = 2 Hz, 1H: -H em 2 do 4-tiazolilo). - 3-hidroxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(4-tiazolil)-2-azetidinona (3R,4S) sob a forma de cristais brancos que fundem a 90°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (200 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3); 3,78 (s, 3H: -OCH3); 4,53 (q, J = 11 Hz, 1H: -OH), 4,65 [(d, J = 5 Hz, 1H: -Cjd-(4-tiazolilo)]; 4,93 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3); 5,02 (dd, J = 11 e 5 Hz 1H: -CHOH); 6,85 [(d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 3e-H 5)]; 7,13 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 2 e -H 6)]; 7,19 (d, J = 2 Hz, 1H: -H em 5 do 4-tiazolilo); 8,85 (d, J = 2 Hz, 1 Η: -H em 2 do 4-tiazolilo). - a mistura em proporção molar (75/25) dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(4-tiazolil)-2-azetidinona, respectivamente forma (3R.4S) e forma (3S,4R) sob a forma de um óleo espesso amarelo. - a N-(4-tiazolil)metilideno-(S)-[1-(4-metoxi)feniletilaminaJ sob a forma de um óleo espesso amarelo. - o 4-tiazolcarbaldeído preparado de acordo com 0 método descrito por A. Dondoni etal., Synthesis, 1987, 998-1001. EXEMPLO 5

Operando como no exemplo 2 mas a partir de 1,15 g de 3-acetoxi-4-(5--tiazolil)-2-azetidinona (3R,4S), obtém-se 0,85 g de 3-hidroxi-4-(5-tiazolil)-2--azetidinona (3R,4R), sob a forma de cristais beges que fundem a 180°C e cujas características são as seguintes: - [a]20o= +74° (c = °>45: metanol) - espectro de RMN: (300 MHz; DMSO d6; δ em ppm): 5,00 (dd, J = 5 e 8 Hz, 1H: CHOH); 5,06 [dd, J = 5 Hz, 1H: -CH-(5-tiazolilo)]; 6,23 (d, J = 8 Hz, 1H: -CH: -OH); 7,80 (s largo, 1H; -H em 4 do 5-tiazolilo); 8,69 (mt, 1H: -NH-); 9,02 (s largo, 1H: -H em 2 do 5-tiazolilo).

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Operando como no exemplo 2, a partir de matérias-primas convenientes são preparados os intermediários seguintes: - 3-acetoxi-4-(5-tiazolil)-2-azetidinona (3R,4R) sob a forma de cristais brancos que fundem a 140°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (300 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,89 (s, 3H: -OCOCH3); 5,36 (d, J = 4,5 Hz, 1H: -CHOCOCH3); 5,90 [(mt, 1H: -CH-(5-tiazolilo)]; 7,03 (mt, 1H: -NH-), 7.82 (s, 1 Η: -H em 4 do 5-tiazolilo); 8,83 (s, 1 Η: -H em 2 do 5-tiazolilo). - 3-acetoxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(5-tiazolil)-2-azetidinona (3R,4R) sob a forma de cristais brancos que fundem a 90°C e cujas características físicas são as seguintes: - espectro de RMN: (300 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3); 1,90 (s, 3H: -OCOCH3); 3,81 (s, 3H: -OCH3); 4,97 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3-), 4,97 e 5,75 [2d, J = 5 Hz, 1H cada um: -CHOCOCH3 e -CH-(5-tiazolilo)]; 6,85 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 3 e -H 5)]; 7,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 2 e -H 6)]; 7,71 (s, 1H: -H em 4 do 5-tiazolilo); 8,83 (s, 1H: -H em 2 do 5-tiazolilo). - 3-hidroxi-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)]etil-4-(5-tiazolil)-2-azetidinona (3R,4R): cristais brancos que fundem a 160°C e cujas características são as seguintes: - espectro de RMN: (300 MHz; CDCI3; δ em ppm): 1,39 (d, J = 7 Hz, 3H: -CHCH3); 3.82 (s, 3H: -OCH3); 4,85 e 5,00 [2d, J = 5 Hz, 1H cada um: -CH-(5-tiazolilo) e CHOH]; 4,95 (q, J = 7 Hz, 1H: -CHCH3); 5,18 (s largo, 1H: -OH); 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 3 e -H 5)]; 7,15 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -C6H4OCH3(-H 2 e -H 6)]; 7,68 (s, 1H: -H em 4 do 5-tiazolilo); 8,82 (s, 1H: -H em 2 do 5-tiazolilo). - a mistura em proporção molar (75/25) dos dois diastereoisómeros de 3-acetoxi-1- -[(S)-1 -(4-metoxifenil)]etil-4-(5-tiazolil)-2-azetidinona, respectivamente forma (3R,4R) e forma (3S,4S) sob a forma de um óleo espesso amarelo. - a N-(5-tiazolil)metílideno-(S)-[1-(4-metoxi)feniletilamina] sob a forma de um óleo espesso amarelo. 20 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ - ο 5-tiazolcarbaldeído preparado de acordo com o método descrito por A. Dondoni et al., Synthesis, 1987, 998-1001.

Lisboa, SEÍ. 200§

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Claims (5)

1. 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 1/6

   Reivindicações 1 - Processo de preparação de uma β-lactama de fórmula geral:

   O (Ia) na qual Ar representa um radical fenilo ou a- ou β-naftilo, eventualmente substituído com um vários átomos ou radicais escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, ariltio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, formilo, acilo, acilámino, aroilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoílo, dialquilcarbamoílo, ciano, nitro e trifluorometilo, sendo entendido que os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 4 átomos de carbono, que os radicais alcenilo e alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono e que os radicais arilo são radicais fenilo ou a- ou β-naftilo, ou então Ar representa um radical heterocíclico aromático com 5 aneis e contendo um ou vários átomos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente substituído com um ou vários substituintes idênticos ou diferentes escolhidos de entre os átomos de halogéneo (flúor, cloro, bromo, iodo) e os radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono, alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, ariloxi contendo 6 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino em que cada porção alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, acilamino cuja parte acilo contém 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino contendo 1 a 4 átomos de carbono, acilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilo cuja parte arilo contém 6 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxi, carbamoílo, alquilcarbamoílo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoílo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo cuja parte alcoxi contém 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado por se substituir o grupo inductor quiral de um produto de fórmula geral:

   ou de uma mistura de produtos de fórmula geral: R2-CO-Q^r SoAr

   --R 1 2 (lia) R2-C°-Q<S Rj^

   - -R, R3 (iro) na qual R-| representa um ou vários substituintes dos quais um deve estar em posição orto ou para, idênticos ou diferentes, seleccionados de entre os radicais alcoxi contendo 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio cuja partre alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou dialquilamino de que cada parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, R2 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono e R3 representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, para se obter um produto de fórmula geral Ro-CO-O Ar _S 0' (Va) O-NH ou uma mistura de produtos de fórmula geral: RyCO-O^g r>At 0=i-NH (Va) 0==- NH (Vb)

   84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 3/6 na qual Ar e R2 são definidos como anteriormente, que é saponificada para se obter o produto de fórmula geral: o //-NH (Ia) ou a mistura de produtos de fórmula geral: H0,R So^ H0<S R>^ 0=-NH (Ia) 0=-NH (Ib) da qual se separa 0 produto de fórmula geral (la) por cristalização selectiva ou por cromatografia sobre fase quiral, sendo entendido que o produto de fórmula geral (lia) ou a mistura de produtos de fórmula geral (Ila) e (llb) é obtida por acção de um halogeneto de ácido de fórmula geral: r2-co-o. (Hl) O Hal na qual 1¾ é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, sobre uma imina quiral de fórmula geral:

   na qual Ar, R-j e R2 são definidos como anteriormente.

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2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substituição do grupo inductor quiral ser efectuada por hidrólise em presença de nitrato de cério e de mónio ou de 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona ou de acetato mercúrico ou de bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno, operando em água ou num meio hidro-orgânico a uma temperatura compreendida entre 0°C e 50°C ou por oxidação electroquímica.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o solvente ser seleccionado de entre os nitrilos e os ésteres.
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a saponificação ser efectuada por meio de amoníaco em solução num álcool alifático.
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se efectuar a saponificação da mistura de produtos de fórmula geral: r2

   (lia) r2'CQ-Q<S R>

   — R 1 *3 (Ub) nas quais Ar, R-j, R2 e R3 são definidos como anteriormente, para obter uma mistura de produtos de fórmula geral:

   R3 (Via) R3 (VIb) na qual Ar, R-|, R2 e R3 são definidos como anteriormente,

   84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 5/6 da qual se separa o constituinte de fórmula geral (Via) que se esterifica por meio de um ácido de fórmula geral: R2-CO-OH (VII) na qual R2 é definido como anteriormente, para obter um produto de fórmula geral: R2-CO-O, 0 - xAr

   --R, (Da) na qual Ar, R-j, R2 e R3 são definidos como anteriormente, do qual se substitui 0 grupo indutor quiral para obter 0 produto de fórmula geral: Ro-CO-O Ar 2 SR S >0 O NH (Va) que se saponifica para obter 0 produto de fórmula geral (la), sendo entendido que a mistura de produtos de fórmula geral (Ma) e (llb) é obtida por acção de um halogeneto de ácido de fórmula geral: r2-co-o. (ΠΙ) Hal na qual R2 é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, sobre uma imina quiral de fórmula geral: 84 195 ΕΡ Ο 694 032/ΡΤ 6/6 Αγ \ Ν

   R 3 (IV) na qual Ar, R-|, R2 e R3 são definidos como anteriormente, Lisboa, atl. 2uUy Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -