PT733046E - Benzoilguanidinas sua preparacao e sua utilizacao em medicamentos - Google Patents

Benzoilguanidinas sua preparacao e sua utilizacao em medicamentos Download PDF

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Dietrich Arndts
Georg Speck
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

• 733046 Γ
DESCRIÇÃO "BENZOILGUANIDINAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO EM MEDICAMENTOS" A invenção refere-se a novas benzoilguanidinas, à sua preparação de acordo com processos convencionais, e à sua utilização em medicamentos, ou na respectiva preparação.
Os novos compostos correspondem à fórmula
e podem ocorrer como bases ou como sais com ácidos. Na fórmula I A representa R, w R1 - 1 -
Ri representa R'-S02- ou R'-NH-S02- (R' representa C1-C5-alquilo, Ci-Cs-alquilo substituído por halogéneo ou por fenilo, em que o radical fenilo pode possuir até três substituintes do grupo halogéneo, C1-C4-alquilo ou C1-C4-alcoxi), F, Cl ou CF3; R2 representa um radical de fórmula NH2
NH
(II) (III) (IV) 0
- 2 - (V)
- 3 -
V
em que R3, R4 e R4·, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, Ci-C4-alquilo, e R4 e R4· também representam fenilo, benzilo e C3-C7-cicloalquilo, R5 e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxi ou halogéneo, - 4 - Γ benzilo ou R7 representa hidrogénio, Ci-C4~alquilo, benziloxi,
Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, Ci-C4-alquilo, fenilo ou halogéneo,
Rio representa hidrogénio ou Ci-C6-alquilo, que também pode estar substituído por fenilo, ou por fenilo que, por sua vez, está substituído por metilo, metoxi ou halogéneo,
Rn e R12, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, metilo, metoxi, fenilo, benzilo, nitro, ciano, halogéneo, trifluormetilo, amino, NR10Ri3, 1-pirrolidinilo, 1-pirazolinilo, 1-imidazolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo ou carbamoilo, Rn também representa um anel benzeno condensado ao anel principal, o qual pode possuir até três substituintes do grupo metilo, metoxi, halogéneo, CF3 e CN, R13 representa hidrogénio, Cx-C^alquilo, que também pode estar substituído por fenilo, fenoxi ou benziloxi, ou halogéneo, e E e G, que podem ser iguais ou diferentes, representam azoto ou CH.
Os grupos alquilo citados nas definições anteriores podem ter cadeia linear ou ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono, em especial 1 a 3 átomos e, sobretudo, 1 a 2 átomos. Dos halogéneos são preferidos flúor, cloro e bromo, sobretudo flúor e cloro.
Sempre que os novos compostos possam existir em diversas formas estereoisoméricas ou como isómeros cis/trans, as fórmulas anteriores dizem respeito tanto às formas puras como também às suas misturas. - 5 - Γ
t
Os grupos R2-A [= R2-(l-piperazino-4-ilo)], tipicamente, têm estruturas como as seguintes: R.
Rc (VII')
N—
(VIII')
(X')
Ru R
N. Ν' - 6 - (xi') 12 Γ
(XII') (XIV )
Os novos compostos são obtidos de acordo com processos correntes, em especial de acordo com os seguintes processos: 1. Reacção de um composto de fórmula
(xvi) com uma amina de fórmula R2 - A - Η (XVII) em que Rx e R2 têm os significados indicados acima. - 7 - A reacção é realizada num dissolvente ou numa mistura de dissolventes polares, o mais anidros possível, em especial sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, de preferência na presença de uma base, nomeadamente de trietilamina, N-metilpiperidina ou piridina, a quente. 2. Para a preparação dos compostos nos quais R2 representa um radical de fórmula II, III ou IV, o acoplamento também pode ser realizado por intermédio de um outro átomo de azoto do radical R2. A título de exemplo, os compostos em que R2 tem a fórmula II também são obtidos fazendo-se reagir, como foi descrito em 1., uma amina de fórmula
(na qual R! tem o significado dado acima), com o derivado de quinazolinona de fórmula
3. Reacção de um composto de fórmula - 8 -
V
(R = radical alquilo, benzilo) com guanidina. A reacção não está limitada ao éster em que R tem o significado indicado, no entanto, o especialista na técnica deverá, preferivelmente, utilizar um éster de fácil preparação, nomeadamente o éster de metilo ou de etilo, ou um éster em cuja reacção se forme um álcool que não cause problemas.
Utiliza-se de preferência o álcool que também está presente no grupo éster, fazendo-se reagir, por exemplo, um éster metílico de fórmula XX em metanol, à temperatura de ebulição. Este processo é o que melhor se presta para a preparação dos compostos de acordo com a invenção.
Sempre que os compostos possam ocorrer em formas estereo-isoméricas, são utilizados os respectivos produtos de partida, ou as misturas eventualmente formadas na preparação são separadas nos seus componentes.
As substâncias de partida, desde que não sejam já conhecidas, são igualmente obtidas de acordo com processos convencionais. Se, por exemplo, em vez das N-amidino-carboxamidas de fórmula XVI ou de fórmula XVII, forem utilizados os correspondentes ésteres, chega-se então às substâncias de partida de fórmula XX. - 9 - í- U,
Os compostos de fórmula I são utilizáveis como substâncias activas em medicamentos ou podem ter também utilização como produtos intermédios para a preparação das referidas substâncias activas. Entre outras acções os novos compostos inibem as trocas Na+/H+ e as trocas Na+/Li+. As substâncias activas de acordo com a invenção podem ser utilizadas como agentes antihipertensivos, mucoliticos, diuréticos e cancerostáticos; são igualmente utilizáveis nas doenças que estão associadas a isquémias (por exemplo, isquémias cardial, cerebral, gastrointestinal, pulmonar, renal, isquémia do figado, ou isquémia da musculatura do esqueleto). As doenças correspondentes são, por exemplo, doenças coronárias, angina de peito, embolias na circulação pulmonar, insuficiência aguda ou crónica dos rins, insuficiência renal crónica, enfarte cerebral (por exemplo, depois do restabelecimento da irrigação sanguínea de áreas do cérebro após a remoção de obstruções dos vasos sanguíneos, e também em combinação com t-PA, estreptocinases, urocinase, etc.), e perturbações agudas e crónicas da irrigação sanguínea do cérebro. No caso da reperfusão do coração isquémico (por exemplo, depois de um ataque de angina de peito ou de um enfarte cardíaco) podem surgir lesões irreversíveis em cardiomiócitos na respectiva região. Os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados, entre outros casos, num ataque desta natureza para protecção do coração. São também de salientar as reduzidas acções colaterais dos novos compostos, em especial também sobre os receptores ax e/ou ã2-
No campo da aplicação isquémia é também proporcionado o impedimento de lesões nos transplantados (por exemplo, como protecção dos transplantados antes, durante e depois da -10- Γ transplantação), que podem ocorrer em associação com transplantações.
Para a utilização das substâncias activas prestam-se formulações correntes, como, nomeadamente, comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, soluções para injecção, eventualmente também composições aplicáveis por via nasal, sendo a quantidade da substância activa numa administração individual, em geral, de 1 a 200 mg, de preferência de 20 a 100 mg. A preparação destas formas de medicamentos é realizada de uma forma conhecida por si.
Exemplos 1. Comprimidos (composição) composto de acordo com o exemplo 40,0 mg amido de milho 144,0 mg fosfato de cálcio 115,0 mg estearato de magnésio 1/0 mg 300,0 mg 2. Cápsulas de gelatina 0 conteúdo de uma cápsula consiste em 50,0 mg de um composto de acordo com a invenção e 150,0 mg de amido de milho.
Os compostos dos quadros adiante têm por base a seguinte fórmula (Ia): -11- CH 3-S02 Ο ΝΗ
ΝΗ 2
(Ia)
Os exemplos de síntese que se seguem permitirão elucidar mais pormenorizadamente a presente invenção.
Exemplo 1 dicloridrato de N-[2-(4-amino-6/7-dimetoxi)-quinazolinil]-Ν' — [1-[4-(N-amidino-carbamoil)-2-metil-sulfonil]-fenil-Ν,Ν'-piperazina
NH2 a) 5,8 g (19,44 mmol) de 4-piperazinil-3-metil-sulfonil-benzoato de metilo, 4,65 g (19,44 mmol) de l-amino-3-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e 2,02 g (20 mmol) de trietilamina são fervidos ao refluxo, durante 1,5 horas, em 115 ml de álcool n-amílico. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente filtra-se por sucção para a separação do produto de reacção cristalizado (6,37 g). -12-
V
b) A uma solução de guanidina, obtida a partir de 1,91 g (20 mmol) de cloridrato de guanidina e 20 mmol de NaH em 40 ml de dimetilformamida, são adicionados 2,06 g (4 mmol) do éster obtido em a), e aquece-se a 100-110°C durante duas horas, sob atmosfera de azoto. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente filtra-se para separação dos insolúveis e o filtrado é evaporado em vácuo até à secura. O resíduo é purificado cromatograficamente como eluído, através de uma coluna de sílica-gel com uma solução de acetato de etilo:isopropanol:amónia = 70:30:5. São obtidos, em solução metanólica acidificada com ácido clorídrico, 1,2 g do composto de título com p.f.: 240-243°C.
Os compostos apresentados nos quadros que se seguem podem ser obtidos em conformidade com os exemplos anteriores e/ou com as indicações dadas na descrição.
Quadro 1
Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2- (l-piperazino-4-ilo)] representa um radical de fórmula VII'a:
(VII'a) -13- r
Nr r8 r9 1 H H 2 ch3 Cl 3 Cl Cl 4 ch3 ch3
Quadro 2
Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2- (l-piperazino-4-ilo)] representa um radical de fórmula VIII'a:
2 Cl 3 ch3
Quadro 3
Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2-(l-piperazino-4-ilo)] representa um radical de fórmula X'a: -14-
(R3 e Rg representam H)
Nr r8 Rl3 1 H H 2 c2h5 H 3 H ch3 4 Í-C3H7 H 5 í—C3H7 ch3 6 H Br 7 Br H 8 ch3 H
Quadro 3a
Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2-(l-piperazino-4-ilo)] representa um radical de fórmula X'b:
(X'b) -15- Γ U >5*. t (R3 e R9 representam H)
Nr r8 R13 1 H H 2 c2h5 H 3 H ch3 4 í-c3h7 H 5 í-C3H7 ch3 6 H Br 7 Br H 8 ch3 H
Quadro 4
Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2- (l-piperazino-4-ilo)] representa um radical de fórmula XI'a: R,
R 11 (XI'a)
Nr
Rl2 P · f · [°c] 1 nh2 H 2 conh2 H 3 Cl H 4 Cl Cl 5 H H 6 H ch3 7 ch3 H 8 ch3 ch3 -16- Γ
Quadro 5
Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2- (l-piperazino-4-ilo)] representa um radical de fórmula XII'a:
(XII'a) em que R14 ou R15 representam os radicais R3 ou R4.
Nr Rl4 R15 Forma p.f.[°C] 1 H ch3 2 ch3 H 3 ch3 ch3 cis 4 ch3 ch3 trans 5 c2h5 ch3 cis/trans 6 c2h5 C2H5 cis 7 c2h5 c2h5 trans 8 H H 240-3 9 H í-C3H7 Quadro 6 Compostos de fórmula Ia, em que R2-A [= R2 — (1 — piperazino -4-ilo)] representa um radical de -17- p Lc, ^^ fórmula XIV, em que os dados das posições para R5 e Rg se referem ao sistema de anel quinazolinona
Nr Ri Rs R6 p. 1 H H H 2 H 6-OCH3 7-OCH3 3 H 8-OCH3 H 4 H 6-OH 7-OH 5 H 7-OH H 6 H 8-OH H 7 H 6-C1 H 8 H 6-CH3 7-CH3 9 ch3 H H 10 ch3 6-OCH3 7-OCH3 11 ch3 8-OCH3 H 12 ch3 6-OH 7-OH 13 ch3 7-OH H 14 ch3 8-OH H 15 ch3 6-C1 H 16 ch3 6-CH3 7-CH3 Quadro 8 Compostos de CH3 fórmula Ia com diversos radicais e com A igual a 1,4-piperazinodiilo p.f.[°C] -18- 1 fenilo 270-3 2 2-pirimidinilo 200-3 3 2-pirazinilo 245-8
Lisboa, 16 de Julho de 2001.
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula
    na qual A representa R, /“Λ -N 4 R' RX representa R'-S02- ou R'-NH-S02- (R' representa Cj-Cs-alquilo, Ci-Cs-alquilo substituído por halogéneo ou por fenilo, em que o radical fenilo pode possuir até três substituintes do grupo halogéneo, C1-C4-alquilo ou C1-C4-alcoxi), F, Cl ou CF3; R2 representa um radical de fórmula
    - í -
  2. 2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, na qual R2 representa um radical de fórmulas II até XV, R3, R4 e R4', que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou um radical C1-C3-alquilo.
    - 2 - (VIII)
  3. 3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais R2 representa um radical de fórmula XI, E ou G representam um átomo de azoto.
    - 3 -
    em que R3, R4 e R4i, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, C1-C4-alquilo, e R3 e R4. também representam fenilo, benzilo e C3-C7-cicloalquilo, R5 e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, metilo, metoxi, hidroxi ou halogéneo, R7 representa hidrogénio, Ci~C4-alquilo, benzilo ou benziloxi, R8 e R9, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, Ci-C4-alquilo, fenilo ou halogéneo, Rio representa hidrogénio ou Ci-C6-alquilo, que também pode estar substituído por fenilo, ou por fenilo que, por sua vez, está substituído por metilo, metoxi ou halogéneo, Rn e Rn, que podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, metilo, metoxi, fenilo, benzilo, nitro, ciano, halogéneo, trif luormetilo, amino, NR10R13, 1- pirrolidinilo, 1-pirazolinilo, 1-imidazolidinilo, 1- - 4 -
    piperidinilo, 1-piperazinilo ou carbamoilo, Rn também representa um anel benzeno condensado ao anel principal, o qual pode possuir até três substituintes do grupo metilo, metoxi, halogéneo, CF3 e CN, R13 representa hidrogénio, C1-C4~alquilo, que também pode estar substituído por fenilo, fenoxi ou benziloxi, ou halogéneo, e E e G, que podem ser iguais ou diferentes, representam azoto ou CH, em que os compostos de fórmula I podem ocorrer como bases ou como sais e eventualmente na forma dos estereoisómeros individuais ou como isómeros cis/trans, ou das misturas destes isómeros.
  4. 4. Compostos de fórmula Ia 0 NH
    (Ia) de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que A e R2 têm os significados indicados acima.
  5. - 5 - 5.6. 7.
    Medicamento caracterizado por conter um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4, além de substâncias auxiliares e/ou de suporte correntes. Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de medicamentos. Compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4, para utilização no tratamento de doenças que estão associadas a isquémias, em enfarte cerebral, em perturbações agudas e crónicas da irrigação sanguínea do cérebro, para a protecção do coração e para o impedimento de lesões em transplantados. Processo para a preparação de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 4, de acordo com métodos convencionais, caracterizado por (a) fazer reagir um composto de fórmula O NH R 1
    (XVI) Cl com uma amina de fórmula R2 - A - H (XVII) em que Rj e R2 têm os significados indicados acima, ou por -6- (b) se fazer reagir um composto de fórmula
    (XVIII) na qual Rx tem o significado dado acima, com um composto de fórmula
    ou por (c) se fazer reagir com guanidina um composto de fórmula
    na qual R representa um radical alquilo inferior, e por eventualmente se separarem os produtos obtidos em formas estereoisomericamente diferentes, e/ou por, se desejado, se transformarem as bases obtidas em sais, com ácidos, ou se transformarem os sais obtidos em bases livres. Lisboa,16 de Julho de 2001. O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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