PT736018E

PT736018E - Derivados de 4,5-diariloxazol

Info

Publication number: PT736018E
Application number: PT95902969T
Authority: PT
Inventors: Kiyoshi Taniguchi; Masanobu Nagano; Kouji Hattori; Kazunori Tsubaki; Osamu Okitsu; Seiichiro Tabuchi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1993-12-20
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 2000-10-31
Also published as: CN1138328A; JPH09506894A; DK0736018T3; AU686286B2; HU9601685D0; CN1090184C; KR960706482A; CN1046714C; GR3034542T3; CA2179399A1; WO1995017393A1; KR100345943B1; ATE194335T1; DE69425162T2; EP0736018A1; EP0736018B1; ES2147836T3; US6025375A; DE69425162D1; AU1200695A

Description

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DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE 4,5-DIARILOXAZOL”

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos compostos hetero-ciclicos, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, úteis como medicamentos.

TÉCNICA ANTERIOR São já conhecidos diversos compostos heterociclicos, tais como os descritos, por exemplo, no documento EP 0434034A1. 0 documento EP-A-0 434 034 descreve derivados de oxazol, aos quais há substituintes fenilo que estão directamente ligados, úteis como inibidores da agregação de plaquetas sanguíneas em mamíferos. O documento US-A-3 578 671 descreve ácidos oxazol-2-poli- (carbono alifáticò)-monocarboxílicos arilados nas posições 4 e/ou 5 do anel oxazol. Os compostos deste tipo são agentes anti-infla-matórios activos. O documento ‘Chemical Abstracts’ 117, número 15, 150926e, descreve compostos miméticos de prostaciclina não prostanóides que são derivados de 4,5-difeniloxazol. O documento ‘Chemical Abstracts’ 120, número 15, 191585y, descreve o ácido 3—[4— (4, 5-difenil-2-oxazolil)-5-oxazolil]-fenoxi]-acético e as relações existentes entre a estrutura e a actividade deste composto, o qual é um composto mimético de prostaciclina não pros-tanóide. O documento ‘Chemical Abstracts’ 119, número 19, 203360r, descreve a cloro-sulfonação de trifeniloxazol e a conversão de cloreto de sulfonilo em sulfonamidas. 0 documento ‘Chemical Abstracts’ 118, número 11, 101852q, descreve um método para determinar o anel oxazol em compostos 1,3--oxazol-2,4,5-trissubstituídos conjugados, recorrendo a técnicas de espectrometria por infravermelhos. 1 -3

0 documento ‘Chemical Abstracts’ 120, número 11, 134475p, descreve a preparação de compostos de fenilimidazol como agonistas do receptor I2 das prostaglandinas. 0 documento ‘Chemical Abstracts’ 98, número 15, 125936q, descreve o método de sintese e a actividade hipolipidémica de alguns derivados de ácido 4-(oxazol-4-il 2,5-substituído)-fenoxialcanóico. O documento ‘Chemical Abstracts’ 118, número 19, 191350b, descreve a preparação de derivados de ácido fenoxiacético, fundido com grupos alcano cíclicos, como agonistas do receptor I2 das prostaglandinas.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos hetero-cíclicos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos compostos heterocíclicos, e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem actividades farmacológicas, tais como actividade inibidora da agregação das plaquetas, actividade vasodila-tadora, actividade anti-hipertensiva ou semelhantes, e que são agonistas I2 das prostaglandinas, aos processos para a sua produção, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização para a preparação de medicamentos.

Sendo assim, constitui um objecto da presente invenção proporcionar novos compostos heterocíclico úteis e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Constitui outro objecto da presente invenção proporcionar processos para produzir os compostos heterocíclicos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Constitui também outro objecto da presente invenção proporcionar uma composição farmacêutica que contenha os compostos heterocíclicos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Constitui ainda outro objecto da presente invenção proporcionar a utilização dos compostos heterocíclicos ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de obstrução arterial, 2

J

doenças cerebro-vasculares, cirrose hepática, arteriosclerose, doença isquémica cardíaca, restenose pós-angioplastia coronária transluminal percutânea, hipertensão ou semelhantes.

Os compostos heterociclicos da presente invenção podem ser representados pela fórmula estrutural (I) seguinte:

em que o símbolo R1 representa um grupo carboxi ou carboxi esteri-ficado, o símbolo Rz representa um grupo fenilo ou alquil (Οχ—C6) -fenilo, o símbolo RJ representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo A1 representa um grupo alquileno (Ci-Cs), o símbolo A2 representa uma ligação ou um grupo alquileno (Οχ-Οε) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ou um grupo cicloalceno (C3-C6), podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi (Ci~C6)) .

De acordo com a presente invenção, os novos compostos hetero-cíclicos de fórmula estrutural (I) podem ser preparados pelos procedimentos ilustrados nos esquemas seguintes. 3

Processo 1

ou um seu sal ·►

X^-A1—R^· (III) ou um seu sal

ou um seu sal

Processo 2

ou um seu sal reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxi

4 5S-·- Processo 3 [)

Oxidação O-A1-!*1 (Id) ou um seu sal

Processo 4 o2 Q-aU22^Xr: (Id) ou um seu sal

(Ie) ou um seu sal 5

Processo 5

Processo 6

Redução

Oxidação N· R<

O-A^-rI R3 dg) ou um seu sal 6

Processo 7

(Ie) ou um seu sal

(Ih) ou um seu sal

Processo 8

(11) ou um seu sal

! em que cada um dos símbolos R1, R2, R3, A1, K e -Q- e a estrutura

possuem as significações definidas antes, o símbolo Χχ representa um resíduo ácido, o símbolo R1a representa um grupo carboxi esterificado, o símbolo -Q1- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais (em que a estrutura 0^S2'

OU V,<s/ ΓΪ.

representa um grupo cicloalceno (C3-C6)), o símbolo -Q2- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais . ,

(em que a estrutura \,5J representa um grupo cicloalcano (C3-Cs) que possui um grupo epoxi), o símbolo -Q3- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ao — ou ^ CK- (em que a estrutura representa um grupo cicloalcano (C3-C6) que possui um grupo hidroxi), 8

o símbolo -Qy- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

(em que a estrutura representa um grupo cicloalcano (C3-C6) ) , o símbolo -Q5- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais -tsT21·- ou o (em que a estrutura representa um grupo cicloalcano (C3-C6) que possui dois grupos hidroxi), o símbolo -Q6- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais ou (em que a estrutura

O representa um grupo cicloalcano (C3-C6) que possui um grupo alcoxi (Ci-C6) ) , 0 composto de partida de fórmula estrutural (II) é novo e pode ser preparado pelos processos a seguir indicados. 9

Processo A

A^-Q-CN

0-R4 (IV) ou um seu sal Φ

Hidrólise

-f-A2“Q-COOH

0-R (Va) ou um seu sal II o ho-ck-c-r2 R3 (VI) ou um seu sal

10

Processo B 4 “A2 0-R4

νη5 (VIII) ou um seu sal

(IX) ou um seu sal

(X) (XI) ou um seu sal ou um seu sal

(Xlla) ou um seu sal 11

Processo C

ou um seu sal

(IXa) ou um seu sal

Processo D

(II) ou um seu sal

12

Processo Ε

(X) ou um seu sal

R°-so2-ch?nc (XIII)

(IVa) ou um seu sal

Processo F

x1 2 3 4-q-rs (XIV) ou um seu sal (XV) ou um seu sal 13 1 -q-r6 2

O—R 3 (V) 4 ou um seu sal

Processo G

reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxi -|-a2-q-cooh 0-R4 (Va) ou um seu sal

Processo H 10·

VA7

O-R (XVI) ou um seu sal

Redução -4-aS O-R4

.0 (Xa) ou um seu sal 14

Processo I 0

O-Si—e-R7) 3 Ó (XVII) ou um seu sal (XVIII) ou um seu sal «ff 0

(XVIa) ou um seu sal em que cada um dos símbolos R2, R3, A1, A2, -Q-, -Q1- e -Q3- e a estrutura

O possuem as significações definidas antes o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) , o símbolo R4a representa um grupo alquilo (Ci-C6) , o símbolo Y representa um átomo de halogénio, o símbolo X2 representa um resíduo ácido, o símbolo R5 representa um grupo fenilo ou alquil (Ci-C6)-fenilo, o símbolo R6 representa um grupo carboxi ou carboxi esteri-fiçado, o símbolo R6a representa um grupo carboxi esterificado, o símbolo A10 representa um grupo alquileno (Ci-C6) que possui um grupo hidroxi, o símbolo A2a representa um grupo alquileno (Ci-C6) e o símbolo R7 representa um grupo alquilo (Ci-C6) -Os sais adequados, farmaceuticamente aceitáveis, do composto objecto de fórmula estrutural (I) são sais não tóxicos convencionais Γ\

e compreendem sais de metais, tais como sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.) e sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, etc.), sais de amónio, sais de bases orgânicas (por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de diciclo-hexilamina, sais de N, N’-dibenziletíleno-diamina, etc.), sais de ácidos orgânicos (por exemplo, acetato, ma-leato, tartrato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, formato, to-lueno-sulfonato, trifluoroacetato, etc.), sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), sais de aminoácidos (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glu-tâmico, etc.) e semelhantes.

Nas descrições anteriores, e também nas descrições subsequentes, da presente memória descritiva, são explicados pormenorizadamente os exemplos adequados e as ilustrações das diversas definições que a presente invenção abrange no seu âmbito, conforme a seguir se indica. 0 termo “(Ci-C6)” significa entre 1 e 6 átomos de carbono, salvo se indicado de outro modo.

Um grupo “alquileno (Ci-C6) ” adequado pode incluir um que seja linear ou ramificado e que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, penta-metileno, hexametileno ou semelhante, e de preferência um que possua 1 a 3 átomos de carbono.

Um grupo “alquilo (Ci~C6)” adequado pode incluir um que seja linear ou ramificado e que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec--butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo ou semelhante, e de preferência um que possua 1 a 4 átomos de carbono.

Como exemplos adequados do resíduo éster de um grupo carboxi esterificado é possível referir os ésteres alquílicos(Ci-C6) (por exemplo, éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster iso-propílíco, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster hexílico, etc.) que podem conter pelo menos um substituinte adequado, por exemplo, ésteres de alcanoiloxi (Ci-C6) - 16

-alquilo(Ci-C6) [por exemplo, éster acetoximetílico, éster propionilo-ximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetilico, éster 1 (ou 2)-acetoxietílico, éster 1 (ou 2 ou 3)-acetoxipropílico, éster 1 (ou 2 ou 3 ou 4)-acetoxibutilico, éster 1 (ou 2)-propioniloxietílico, éster 1(ou 2 ou 3)-propioniloxipropílico, éster 1(ou 2)-butiriloxi-etílico, éster 1(ou 2)-isobutiriloxietílico, éster 1(ou 2)-pivaloilo-xietílico, éster 1 (ou 2)-hexanoiletilico, éster isobutiriloxi-metílico, éster 2-etilbutiriloximetilico, éster 3, 3-dimetilbutiri-loximetílico, éster 1 (ou 2)-pentanoiloxietílico, etc.], ésteres de alquil (Ci-C6)-sulfonilalquilo (Ci~C6) (por exemplo, éster 2-mesiletí-lico, etc.), ésteres de mono(ou di- ou tri-)-haloalquilo(Ci~C6) (por exemplo, éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.), ésteres de alcoxi (Ci-C6) -carboniloxialquilo (Ci-C6) (por exemplo, éster metoxicarboniloximetilico, éster etoxicarboniloximetílico, éster 2-metoxicarboniloxietílico, éster 1-etoxicarboniloxietílico, éster 1-isopropoxicarboniloxietílico, etc.), ésteres de ftalidi-lideno-alquilo(inferior) ou ésteres de (5-(alquilo inferior)-2-oxo--1,3-dioxol-4-il)-alquilo(Ci-C6) [por exemplo, éster (5-metil-2-oxo--1,3-dioxol-4-il)-metilico, éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)--metílico, éster (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etílico, etc.]; ésteres de alcenilo (C2-C6) (por exemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.); ésteres de alquinilo(C2-C6) (por exemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc.); ésteres de aril-alquilo (Ci-C6) que podem possuir pelos menos um substituinte adequado, tais como os ésteres de mono-(ou di- ou tri-) fenil-alquilo (Ci-C6) que podem possuir pelo menos um substituinte adequado (por exemplo, éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritilico, éster benzidrilico, éster bis (metoxi-fenil)-metílico, éster 3,4-dimetoxibenzílico, éster 4-hidroxi-3,5--di-t-butilbenzílico, etc.); ésteres aríliços que podem possuir pelo menos um substituinte adequado (por exemplo, éster fenílico, éster 4-clorofenilico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc.); ésteres ftali-dílicos; e semelhantes. 17 r·'

0 grupo “cicloalcano (C3-C6) ” adequado pode ser seleccionado entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano e ciclo-hexano. 0 grupo “cicloalceno (C3-C6)” adequado pode ser seleccionado entre ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno e ciclo-hexeno. 0 grupo “alcoxi(Ci-Ce) ” adequado pode ser seleccionado entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi e semelhantes. A expressão “resíduo ácido” adequado pode referir-se a átomos de halogénio (por exemplo, cloro, bromo, iodo, etc.), grupos alcanoilo-xi-(Ci-C6) (por exemplo, acetiloxi, etc.), sulfoniloxi (por exemplo, metilsulfoniloxi, fenilsulfoniloxi, tolilsulfoniloxi, etc.) e semelhantes . 0 temo “halogénio” adequado pode referir-se aos indicados anteriormente como exemplos.

Constituem um grupo preferencial de compostos objecto de fórmula estrutural (I) aqueles em que: o símbolo R1 representa um grupo carboxi ou carboxi esteri-ficado (mais preferencialmente alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, o símbolo R2 representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo RJ representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo A1 representa um grupo alquileno(Ci-C6) (de preferência alquileno (C1-C3) e mais preferencialmente um grupo metileno), o símbolo A2 representa uma ligação ou um grupo alquileno (Ci-C6) (de preferência alquileno (C1-C3) e mais preferencialmente um grupo metileno) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ou 18 (em que a estrutura representa um grupo cicloalcano (C3-C6) ou um grupo cicloalceno (C3-C6), podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 3 (de preferência um ou dois) substituintes se-leccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi (Ci-C6) ) .

Constituem um grupo mais preferencial de compostos objecto de fórmula estrutural (I) aqueles em que:. o símbolo R1 representa um grupo carboxi esterificado (mais preferencialmente alcoxi(Ci-C6)-carbonilo), o símbolo representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo A1 representa um grupo alquileno(Ci-C6) (de preferência alquileno(C1-C3) e mais preferencialmente metileno), o símbolo Az representa uma ligação ou um grupo alquileno (Ci-Cs) (de preferência alquileno(C1-C3) e mais preferencialmente metileno) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

em que a estrutura

representa um grupo ciclo- alcano(C3-C6) que pode possuir um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi(Ci-C6) , ou um grupo cicloalceno (C3-C6) ) ,

em que a estrutura

representa um grupo ciclo alcano (C3-C6) que pode possuir um ou dois substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi e hidroxi, ou um grupo cicloalcano (03-0θ) ) ou então Ρ

alcano (C3-Cs)) .

Seguidamente explicar-se-á pormenorizadamente os processos para a preparação do composto objecto e dos compostos de partida da presente invenção.

Processo 1 0 composto de fórmula estrutural (I), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (II) ou um seu sal com o composto de fórmula estrutural (III) ou um seu sal.

Normalmente efectua-se esta reacção num solvente, por exemplo, seleccionado entre acetonitrilo, benzeno, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, éter dietilico ou qualquer outro solvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura da reacção não é critica, efectuando-se a reacção normalmente com arrefecimento ou com aquecimento.

Normalmente efectua-se a reacção na presença de uma base.

Como bases adequadas é possível referir as bases inorgânicas, tais como hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxidos de metais alcalino--terrosos (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonatos de metais alcalino--terrosos (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.) ou semelhantes, e as bases orgânicas, tais como trialquil(Ci~ -C6)-amina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diisopropil-etilamina, etc.), dialquil (Ci-C6)-anilina (por exemplo, dimetilanilina, etc.), piridina ou semelhantes. 20 Γ

Processo 2 0 composto de fórmula estrutural (Ib), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Ia), ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxi.

Os métodos adequados para esta reacção podem compreender os convencionais, tais como hidrólise, redução ou semelhantes. (i) Para a hidrólise

De preferência, efectua-se a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido, incluindo um ácido de Lewis.

Como bases adequadas é possível referir as bases inorgânica e as bases orgânicas, tais como metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio, etc.), os hidróxido ou os carbonatos ou os bicarbonatos dos mesmos, trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1, 5-diazabiciclo[4, 3, 0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo- [2.2.2]octano, 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou semelhantes.

Como ácidos adequados é possível referir os ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) e os ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul-fúrico, etc.). De preferência, a reacção de eliminação mediante a utilização de ácidos de Lewis, tais como os ácidos tri-halo-acéticos (por exemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) ou semelhantes, é efectuada na presença de agentes captadores de catiões (por exemplo, anisol, fenol, etc.).

Normalmente efectua-se a reacção num solvente, tal como a água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, uma mistura dos mesmos ou qualquer outro solvente que não afecte prejudicialmente a reacção. Também é possível utilizar como solvente uma base ou um ácido no estado líquido. A temperatura da reacção não é crítica, efectuando--se a reacção normalmente com arrefecimento ou com aquecimento. 21 Γχ

(ii) Para a redução A redução é efectuada de um modo convencional, por exemplo, por redução química ou redução catalítica.

Como agentes redutores adequados para utilização na redução química refere-se uma combinação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou de um composto metálico (por exemplo, cloreto de cromo, acetato de cromo, etc.) com um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.).

Os catalisadores adequados utilizáveis na redução catalítica são os convencionais, tais como os catalisadores de platina (por exemplo, lâminas de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, arame de platina, etc.), os catalisadores de paládio (por exemplo, paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc.), os catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), os catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), os catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney, etc.), os catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e semelhantes. Normalmente, efectua-se a reacção num solvente convencional que não afecte prejudicialmente a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, tetra-hidro-furano ou uma sua mistura. Além disso, no caso de os ácidos referidos antes para utilização na redução química serem líquidos, então também é possível utilizá-los como solventes. A temperatura de reacção desta redução não é crítica, efectuando-se a reacção de preferência com arrefecimento ou com aquecimento. 22

Processo 3 O composto de fórmula estrutural (Id), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Ic), ou um seu sal, a uma reacção de oxidação. A oxidação é efectuada de forma convencional, sendo possível referir como reagentes oxidantes adequados os perácidos (por exemplo, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, ácido perfórmico, ácido peracético, ácido perftálico, etc.) e semelhantes.

Efectua-se a reacção normalmente num solvente convencional, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropí-lico, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, dicloreto de etileno, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção desta redução não é crítica, efectuando-se a reacção de preferência com arrefecimento ou com aquecimento.

Processo 4 0 composto de fórmula estrutural (Ie), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Id), ou um seu sal, a uma reacção de redução.

Esta redução pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao descrito no Processo 2 referido antes e sendo assim, quanto aos reagentes utilizáveis e às condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.), faz-se referência aos descritos no Processo 2.

Processo 5 0 composto de fórmula estrutural (If), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Id), ou um seu sal, a uma reacção de redução.

Esta redução pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao descrito no Processo 2 referido antes e sendo assim, quanto aos 23

reagentes utilizáveis e às condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.), faz-se referência aos descritos no Processo 2.

Processo 6 0 composto de fórmula estrutural (Ig), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Id), ou um seu sal, a uma reacção de oxidação.

Esta oxidação pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao descrito no Processo 3 referido antes e sendo assim, quanto aos reagentes utilizáveis e às condições de reacção (por exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.), faz-se referência aos descritos no Processo 3.

Processo 7 0 composto de fórmula estrutural (Ih), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Ie), ou um seu sal, a uma reacção de alquilação.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito no Exemplo 20, adiante descrito, ou de um modo idêntico.

Processo 8 O composto de fórmula estrutural (Ij), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (li), ou um seu sal, a uma reacção de redução.

Processo A - Φ O composto de fórmula estrutural (Va), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (IV), ou um seu sal, a uma reacção de hidrólise. 24 fc

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito na preparação 2, adiante descrita, ou de um modo idêntico.

Processo A - (D 0 composto de fórmula estrutural (VII), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (Va), ou um seu sal, com o composto de fórmula estrutural (VI) ou com um seu sal.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito na preparação 3, adiante descrita, ou de um modo idêntico.

Processo A - © 0 composto de fórmula estrutural (IX), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (VII), ou um seu sal, com o composto de fórmula estrutural (VIII) ou com um seu sal.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito na preparação 4, adiante descrita, ou de um modo idêntico.

Processo B 0 composto de fórmula estrutural (Xlla), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (X), ou um seu sal, com o composto de fórmula estrutural (XI) ou com um seu sal.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com os métodos descritos nas preparações 6 e 7, adiante descritas, ou de modos idênticos .

Processo C O composto de fórmula estrutural (IXa), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (XII), ou um seu sal, a uma reacção de desidratação.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com os métodos descritos nas preparações 8 e 9, adiante descritas, ou de modos idênticos. 25

Processo D 0 composto de fórmula estrutural (II), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (IXb), ou um seu sal, a uma reacção de desalquilação.

Como reagentes utilizáveis nesta reacção é possível referir os seleccionados entre halotrialquilsilanos (por exemplo, iodotrimetil-silano, etc.), tioalcóxidos de metais alcalinos (por exemplo, tio-etóxido de sódio, etc.), sulfuretos de metais alcalinos (por exemplo, sulfureto de sódio, etc.), difenilfosforetos de metais alcalinos (por exemplo, difenilfosforeto de litio, etc.), halogenetos de alumínio (por exemplo, cloreto de alumínio, brometo de alumínio, etc.), tri-halogenetos de boro (por exemplo, tricloreto de boro, tribrometo de boro, etc.), cloridrato de piridina, halogenetos de alquil-magnésio (por exemplo, iodeto de metil-magnésio, etc.), halogenetos de litio (por exemplo, cloreto de litio, etc.) e semelhantes.

Efectua-se a reacção normalmente num solvente convencional, tal como água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, álcool iso-propílico, etc.), tetra-hidrofurano, dioxano, diclorometano, di-cloreto de etileno, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetil-acetamida ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção desta redução não é crítica, efectuando-se a reacção de preferência com arrefecimento ou com aquecimento.

Processo E 0 composto de fórmula estrutural (IVa), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (X), ou um seu sal, com o composto de fórmula estrutural (XIII).

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito na preparação 1, adiante descrita, ou de um modo idêntico.

Processo F 0 composto de fórmula estrutural (V), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (XIV), ou 26

I

um seu sal, com o composto de fórmula estrutural (XV) ou com um seu sal.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito na preparação 28, adiante descrita, ou de um modo idêntico.

Processo G 0 composto de fórmula estrutural (Va) , ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (Vb), ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxi.

Processo H 0 composto de fórmula estrutural (Xa), ou um seu sal, pode ser preparado submetendo o composto de fórmula estrutural (XVI), ou um seu sal, a uma reacção de redução.

Esta redução pode ser efectuada praticamente de um modo idêntico ao descrito no Processo 2 referido antes e sendo assim, quanto aos reagentes utilizáveis e às condições de reacção (por ^exemplo, solvente, temperatura de reacção, etc.), faz-se referência aos descritos no Processo 2.

Processo I ' 0 composto de fórmula estrutural (XVIa), ou um seu sal, pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula estrutural (XVII), ou um seu sal, com o composto de fórmula estrutural (XVIII) ou com um seu sal.

Esta reacção pode ser efectuada em conformidade com o método descrito na preparação 43, adiante descrita, οϋ de um modo idêntico. 27

0 composto objecto de fórmula estrutural (I) da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem actividades farmacológicas, tais como actividade inibidora da agregação das plaquetas, actividade vasodilatadora, actividade anti-hipertensiva ou semelhantes, e são agonistas I2 das prostaglandinas, podendo assim ser utilizados para o tratamento e/ou para a prevenção de estados patológicos, tais como obstrução arterial (por exemplo, obstrução arterial crónica, etc.), doenças cerebro-vasculares, úlcera gástrica, hepatite, insuficiência hepática, cirrose hepática, arteriosclerose, doença isquémica cardíaca, restenose pós-angioplastia coronária transluminal percutânea, hipertensão, inflamação, ataque cardíaco, doenças renais (por exemplo, ataque renal, nefrite, etc.), neuropatia diabética, nefropatia diabética, transtorno circulatório periférico e semelhantes, e também para proteger os órgãos após um transplante.

Para demonstrar a utilidade do composto objecto de fórmula estrutural (I), são apresentados seguidamente os dados farmacológicos do seu composto representativo.

i) Inibição da agregação das plaquetas humanas induzida por ADP

[I] Composto de ensaio isómero C obtido no exemplo 2.

[II] Método de ensaio

Procedeu-se à colheita de sangue a partir de seres humanos voluntários saudáveis e misturou-se com 1/10 do seu volume de citrato de sódio a 3,8%, pH 7,4. Centrifugou-se o sangue com citrato a 150 g durante 10 minutos e separou-se o plasma rico em plaquetas (PRP). Centrifugou-se o sangue restante durante mais 10 minutos a 1500 g para preparar o plasma pobre em plaquetas (PPP) que foi utilizado como referência para a agregação de plaquetas. Os estudos de agregação foram efectuados utilizando um aparelho ‘HEMATRACER 28 \Ã· 801’ (NBS, Japão) que é um agregómetro de 8 canais. Misturou-se 25 de solução de amostra e 225 pL de PRP e agitou-se a 1000 r.p m durante 2 minutos à temperatura de 37°C. Induziu-se a agregação com solução de ADP numa concentração final de 2,5 μΜ.

[III] Resultados do ensaio

Composto de ensaio Inibição (%) 3,2 x IO'" M 100 ± 0,4 ii) Efeito sobre a pressão sanguínea arterial média em ratoQ conscientes [I] Composto de ensaio [3-[[ (IS) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio [II] Método de ensaio

Anestesiou-se com éter dietilico ratos (macho) da estirpe Sprague-Dawley, com 8 a 9 semanas de idade, e inseriu-se na sua artéria femural uma cânula de polietileno cheia com solução de heparina, para se medir a pressão sanguínea média. Efectuou-se a medição da pressão sanguínea média com um transdutor de pressão e registou-se num polígrafo. Decorridas duas horas após a operação, administrou-se por via oral o composto de ensaio, em suspensão em metil-celulose a 0,5%, num volume de 5 mL/kg. O efeito hipotensor do composto de ensaio, administrado por via oral, foi expresso sob a forma da diminuição máxima (R máx.). Em poucas palavras, expressou-se o valor R máx. como sendo a variação percentual máxima respeitante à pressão sanguínea média, medida antes da administração do composto de ensaio.

[III] Resultados do ensaio 29

Composto de ensaio Inibição (%) 3,2 mg/kg 31, 3 A composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada sob a forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, no estado sólido, semi-sólido ou liquido (por exemplo, em comprimidos, pastilhas, trociscos, cápsulas, supositórios, cremes, unguentos, aerossóis, pós, soluções, emulsões, suspensões, etc.)/ que contém como ingrediente activo o composto objecto de fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, adequada para administração por cia rectal, pulmonar (inalação nasal ou bucal), nasal, ocular, externa (tópica), oral ou parentérica (incluindo subcutânea, intravenosa e intramuscular) ou insuflação. A composição farmacêutica da presente invenção pode conter diversos materiais veiculantes, orgânicos ou inorgânicos, que se utilizam de forma convencional para fins farmacêuticos, tais como excipientes (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.), agentes aglutinantes (por exemplo, celulose, metil--celulose, hidroxipropil-celulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno-glicol, sacarose, amido, etc.), desinte-grantes (por exemplo, amido, carboximetil-celulose, sal de cálcio de carboximetil-celulose, hidroxipropil-amido, amido-glicolato de sódio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, lauril-sulfato de sódio, etc.), agentes aromatizantes (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina, laranja em pó, etc.), conservantes (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metil--parabeno, propil-parabeno, etc.), estabilizadores (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.), agentes de suspensão (por exemplo, metil-celulose, polivíníl-pírrolidona, estearato de alumínio, etc.), agentes dispersantes, agentes diluentes aquosos (por exemplo, água), base cerosa (por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, petrolato branco, etc.). 30

0 ingrediente eficaz pode ser administrado normalmente numa dose unitária compreendida entre 0,01 mg/kg e 50 mg/kg, 1 a 4 vezes ao dia. Não obstante, a dosagem anterior pode ser alimentada o reduzida em função da idade, do peso e do estado do paciente ou do método de administração.

As preparações e os exemplos seguintes são apresentadas unicamente com o intuito de ilustrar mais minuciosamente a presente invenção.

Preparação 1 A uma solução agitada de 4,10 g de 2-[ (3-metoxifenil)-metil]--ciclo-hexanona e 4,10 g de isocianeto de (p-tolilsulfonil)-metilo em 1,2-dimetoxietano adicionou-se, gota a gota e sob arrefecimento com gelo, durante 30 minutos, uma solução de 4,10 g de t-butóxido de potássio em 38 mL de uma mistura' a 1:1 de t-butanol e 1,2-dimetoxietano. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à mesma temperatura e depois durante 2,5 horas à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de uma mistura de éter dietilico e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e salmoura, secou--se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica, utilizando uma mistura de n-hexano/acetato de etilo como eluente, para se obter 3,73 g de l-ciano-2-[(3-metoxifenil)-metil]-ciclo-hexano com o aspecto de um óleo. IV (película) : 2224, 1260 cm-i. KMN (CDC13, δ): 0,9-1,7 (16H, m) , 1,8-2,7 (m) + 3,10 (dd, J = 3,5 Hz, 13,4 Hz) + 3,35 (m) total 8H, 3,79 (3H, s) , 3,80 (3H, s), 6,7-6,8 (6H, m), 7,1-7,3 (2H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 230 (M* + 1) .

Preparação 2

Preparou-se uma solução de 3,60 g de l-ciano-2-[ (3-metoxifenil)-metil]-ciclo-hexano e 2,82 g de hidróxido de potássio em 31

12,3 mL de etileno-glicol, manteve-se ao refluxo durante 5 horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e diluiu-se com água e com uma solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio. Lavou-se a mistura resultante três vezes com éter dietilico, acidificou-se com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com éter dietilico. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo para se obter 3,11 g de ácido 2-[ (3-metoxifenil) -metil]-ciclo--hexano-carboxílico com o aspecto de um óleo. IV (película) : 2750-2350, 1700, 1260 cm'1. RMN (CDC13, δ): 0,8-2,3 (m) + 2,6-2,9 (m) total 24H, 3,8 (6H, s), 6,6-6,7 (6H, m) , 7,0-7,3 (2H, m) . (-) Espectro de Massa APCI (mVz) : 247 (M+ - 1) .

Preparação 3

Adicionou-se 501 mg de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida a uma solução agitada constituída por 500 mg de ácido 2-[ (3-metoxifenil) -metil]-ciclo-hexano-carboxílico, 427 mg de benzoina e 12,2 mg de 4-dimetilaminopiridina em 10 mL de diclo-rometano, sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à mesma temperatura e depois durante 1 hora à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico IN, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromato-grafia através de gel de sílica, utilizando n-hexano/tolueno como eluente, para se obter 455 mg de ácido 2-[ (3-metoxifenil)-metil]--ciclo-hexano-carboxilato de 2-oxo-l,2-difeniletilo com o aspecto de um óleo incolor. IV (película) : 1725, 1690 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 0,9-2,3 (40H, largo), 2,5-3,0 (8H, m) , 3,6-3,8 (12H, m) , 6,59-6,61 (m) + 6, 68-6, 76 (m) total 12H, 6,8-6,9 (4H, m) , 7,0-7,5 (6H, m) , 7,9-8,0 (8H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 433 (M* + 1) . 32 #·

Preparação 4

Preparou-se uma solução de 440 mg de carboxilato de 2-[(3-metoxi-fenil)-metil]-ciclo-hexano de 2-oxo-l,2-difeniletilo e 593 mg de acetato de amónio em 2,4 mL de ácido acético, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma mistura de água e diclorometano. Lavou-se a camada orgânica com água e com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo para se obter 394 mg de 2—[2—[ (3— -metoxifenil) -metil]-ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol. IV (película) : 1600, 1260 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,0-1,8 (14H, largo), 2,0-2,4 (largo) + 2,5- -2,8 (largo) + 3,2-3,3 (m) total 10H, 6,6-6,7 (6H, m) , 7,1 (2H, m), 7,3-7,4 (12H, m) , 7,5-7,7 (8H, m) . (+) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 424 (M+ + 1) .

Preparação 5 A uma solução agitada de 370 mg de 2—[2—[ (3-metoxifenil) -metil]- -ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol em 2,0 mL de diclorometano adicionou--se, gota a gota e sob arrefecimento com gelo, uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em diclorometano 81,25 mL). Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à mesma temperatura e depois durante 22 horas à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de uma mistura de acetato de etilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica, utilizando n-hexano/acetato de etilo como eluente, para se obter 303 mg de 2-[2-[(3-hidroxifenil)--metil]-ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol com o aspecto de um xarope. RMN (CDCI3, δ): 0,8-1,1 (2H, m) , 1,2-1,8 (12H, largo), 2,0-2,8 (m) + 3,25-3,28 (m) total 10H, 6,5-6,7 (6H, m) , 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,4 (12H, m), 7,5-7,7 (8H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 410 (M* + 1) . 33 Γ\

Preparação 6

Adicionou-se n-butil-litio (em hexano, 1,7N, 12 mL) a uma· solução de 4,5-difeniloxazol em tetra-hidrofurano (100 mL), à temperatura de -78°C e em atmosfera de azoto. Decorridos 30 minutos adicionou-se, gota a gota e à mesma temperatura, uma solução de 3,8 g de 2-(3-metoxibenzil)-ciclopentanona em 10 mL de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura de 0°C, verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura constituída por 200 mL de acetato de etilo e 50 mL de ácido clorídrico IN. Lavou--se a camada orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica (mistura de n-hexano/acetato de etilo a 5:1~2.1) para se obter 8,0 g de 1-hidroxi-l-(4,5-di-feniloxazol-2-il)-2-(3-metoxibenzil)-ciclopentano. IV (puro) : 3350-3400, 1600 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,25-3,00 (9H, m) , 3,57, 3,71 (3H, cada um s) , 6,6-6,8 (3H, m) , 7,0-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa (m/e) : 42 6 (M+ + 1) .

Preparação 7 A uma solução agitada constituída por 6,0 g de 4,5-difeniloxazol em 36 mL de tetra-hidrofurano e 18 mL de éter dietílico adicionou-se, gota a gota e sob arrefecimento com neve carbónica/ /tetracloreto de carbono, uma solução 1,5M de diisopropilamida de lítio/mono (tetra-hidrofurano) em ciclo-hexano (19,9 m-L) , agitou-se a mistura à mesma temperatura por uns instantes e depois à temperatura de 0°C por uns instantes. Adicionou-se à mistura de reacção, sob arrefecimento com neve carbónica/acetona, uma solução de 5,92 g de 2-[ (3-metoxifenil)-metil]-ciclo-hexanona em 16 mL de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante várias horas. Depois deixou-se a temperatura da mistura de reacção aumentar gradualmente até à temperatura ambiente e deixou-se em 34

repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura com uma solução aquosa de cloreto de amónio e repartiu-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Separou-se a camada de acetato de etilo, lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico IN (duas vezes), com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica (mistura de n-hexano/acetato de etilo a 10:1). 0 primeiro eluido proporcionou 4,48 g de 2-[ (1RS, 2RS)-l-hidroxi-2-[ (3-metoxife-nil)-metil]-ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol com o aspecto de uma pasta de cor amarelo ténue. IV (puro) : 3430, 1590, 1250 cm"1. RMN (CDC13, δ): 1,5-1,8 (6H, largo), 1,91-1,96 (2H, m) , 2,25- -2,65 (3H, m) , 3,22 (1H, s), 3,62 (3H, s), 6, 57-6, 67 (3H, m) , 7,02-7,10 (1H, m), 7,32-7,41 (6H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,61--7, 66 (2H, m) .

Espectro de Massa ( ( + ) APCI): 440 (M+ + 1) . O segundo eluido proporcionou 2,24 g de 2-[(1RS,2SR)-1-hidroxi--2-[(3-metoxifenil)-metil]-ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol com o. aspecto de uma pasta de cor amarelo ténue. IV (puro) : 3410, 1590, 1240 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,6-1,9 (7H, largo), 2,09-2,15 (2H, m) , 2,20- -2,26 (1H, m) , 3,08 (1H, d largo, J = 9,9 Hz), 3,52 (1H, s) , 3,75 (3H, s), 6, 69-6,76 (3H, m) , 7,12-7,20 (1H, m) , 7,3-7,45 (6H, m) , 7,58-7, 72 (4H, m) .

Espectro de Massa ((+) APCI): 440 (M+ + 1) .

Preparação 8 A uma solução de 8,0 g de 1-hidroxi-l-(4,5-difeniloxazol-2-il)--2-(3-metoxibenzil)-ciclopentano em 160 mL de tolueno adicionou-se 2,6 g de hidrogeno-sulfato de potássio e agitou-se a solução durante 1 hora ao refluxo. Após o arrefecimento, lavou-se a solução com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 35

com salmoura, e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica para se obter 8,0 g de uma mistura de 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-5-(3-metoxibenzil)--ciclopenteno e 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-2-(3-metoxibenzil)-ciclo-penteno. IV (puro): 1590, 1480, 1440 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,8-2,2 (2H, m) , 2,3-2,7 (3H, m) , 3,75, 3,77 (3H, cada um s) , 6,6-7,0 (4H, m) , 7,1-7,4 (6H, m) , 7,5-7,8 (4H, m) .

Espectro de Massa (m/e): 408 (M+ + 1) .

Preparação 9

Preparou-se uma suspensão de 2,23 g de 2-[(1RS,2SR)-1-hidroxi- -2-[ (3-metoxifenil)-metil]-ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol e 7,56 g de DL-metionina em 33,0 mL de ácido metano-sulfónico, agitou-se à temperatura de 60°C durante 17 horas e em seguida adicionou-se-lhe mais 7,56 g de DL-metionina e 33,0 mL de ácido metano-sulfónico. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 23 horas e verteu--se sobre gelo fundente. Extraiu-se três vezes com acetato de etilo a mistura aquosa resultante. Combinou-se os extractos, lavou-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (mistura de n--hexano/éter dietilico a 100:20). 0 primeiro eluído proporcionou 897 mg de 2-[6-[ (3-hidroxifenil)-metil]-ciclo-hexeno-l-il]-4,5-difeniloxazol sob a forma de uma pasta. IV (puro) : 3350, 1590 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,50-1, 83 (4H, largo), 2,29-2,35 (2H, largo), 2, 43-2, 54 (1H, m) , 3,12-3,34 (2H, m) , 5,67 (1H, largo), 6,64- 6,65 (1H, m) , 6,80-6,91 (3H, m) , 7,12 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,31-7,40 (6H, m) , 7,57-7,71 (4H, m) .

Espectro de Massa (( + ) APCI): 408 (M+ + 1) . 36

Preparação 10

Adicionou-se brometo de 3-metoxifenil-magnésio (53,5 mmol) em 60 mL de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C e em atmosfera de N2, a uma solução constituída por uma mistura de 7,0 g de 1,2-epoxiciclopetano e 260 mg de cloreto de cobre(I) em 70 mL de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura de 0°C. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico IN e depois lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Concentrou-se os extractos orgânicos combinados e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 13 g de l-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-ciclo-pentano. IV (puro) : 3350, 1605 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,5-2,3 (7H, m) , 2,7-2,9 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 4,0-4,2 (1H, m) , 6,7-6,9 (3H, m) , 7,23 (1H, t, J = 8 Hz) .

Espectro de Massa: 175 (M+ + 1 - H20) .

Preparação 11

De um modo idêntico ao descrito na preparação 10, obteve-se o composto a seguir indicado. l-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-ciclo-hexano IV (puro) : 3400, 1605 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,2-2,4 (10H, m) , 3,5-3,7 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 6,7-7,0 (3H, m) , 7,1-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 189 (M+ + 1 - 18) .

Preparação 12

Adicionou-se 9,6 mL de dimetilsulfóxido, à temperatura de -78°C, a uma solução de 9,0 mL de cloreto de oxalilo em 200 mL de cloreto de metileno. Decorridos 10 minutos adicionou-se à solução uma outra solução constituída por 13 g de l-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-ciclo-pentano em 20 mL de cloreto de metileno, à mesma temperatura. Ao 37

fim de 15 minutos, adicionou-se trietilamina à mistura resultante, à temperatura de -78°C, e aqueceu-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora. Lavou-se a mistura de reacção com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a solução orgânica e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 8,9 g de 2- (3-metoxifenil) -ciclo-pentanona. IV (puro) : 1730, 1600 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,8-2,6 (6H, m) , 3,29 (1H, dd, J = 9,0, 11,5

Hz), 3,79 (3H, s), 6,7-6,9 (3H, m) , 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz).

Espectro de Massa: 191 (M+ + 1).

Preparação 13

De um modo idêntico ao descrito na preparação 12, obteve-se o composto a seguir indicado. 2- (3-metoxifenil)-ciclo-hexanona IV (puro): 1710 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,7-2,6 (8H, m) , 3,5-3,7 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 6, 6-6,9 (3H, m) , 7,25 (1H, t, J = 7 Hz) .

Espectro de Massa: 205 (M+ + 1).

Preparação 14

Adicionou-se 1,4 g de hidreto de sódio (a 60% em óleo), à temperatura de 0°C e em atmosfera de N2, a uma solução de 8,0 mL de ácido dietilfosfonoacético em 80 mL de 1,2-dimetoxietano. Depois de se agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se à solução uma outra solução constituída por 4,5 g de 2-(3-metoxifenil ) -ciclopentanona em 20 mL de 1,2-dimetoxietano. Depois de se agitar durante 12 horas, verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Secou-se e concentrou-se o solvente e depois purificou-se o resíduo resultante por cromatografia em coluna através de gel de sílica 38 para se obter 5,0 g de [2- (3-metoxifenil) -ciclopentilideno]-acetato de etilo. IV (puro): 1700 cm1. RMN (CDCls, δ): 1,26 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,4-2,3 (4H, m) , 2,4--3,2 (3H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 5,40 (1H, s), 6,6-7,0 (3H, m) , 7,1-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 261 (M+ + 1) .

Preparação 15

De um modo idêntico ao descrito na preparação 14, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) [2-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexilideno]-acetato de etilo. IV (puro) : 1710, 1640, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,2-1,4 (3H, m) , 1,4-2,0 (6H, m) , 2,2-3,2 (5H, m), 3,79 (3H, s) , 4,0-4,3 (2H, m) , 5,60 (1H, s) , 6,6-6,9 (3H, m) , 7,0-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 289 (M* + 1) . (2) [2-(3-metoxifenil) -ciclo-hexilideno]-acetato de etilo. IV (puro): 1700, 1630 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-2,3 (7H, m) , 3,3--3,5 (1H, m) , 3,6-3,8 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 5,14 (1H, s), 6,6-6,9 (3H, m) , 7,25 (1H, t, J = 8 Hz) .

Espectro de Massa: 275 (M+ + 1) .

Preparação 16

Adicionou-se 1 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno a uma solução de 1,5 g de [2-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexilideno]-acetato de etilo em 20 mL de benzeno e agitou-se a mistura ao refluxo durante 3 dias. No final deste intervalo de tempo, lavou-se a mistura com água, com ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Evaporou-se o solvente que se 39

secou para se obter 1,4 g de 1-(3-metoxifenil)-2-(etoxicarbonil-metil)-ciclo-hexeno. IV (puro) : 1720 cm"1 2. RMN (CDC13, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,5-2,4 (8H, m) , 2,90 (2H, s), 3,79 (3H, s) , 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (1H, m).

Espectro de Massa: 275 (M+ + 1) .

Preparação 17

Preparou-se uma mistura de 1,9 g de 2-ciclo-hexeno-l-ona e 5,8 mL de cloreto de trimetilsililo em 30 mL de tetra-hidrofurano e adicionou-se, à temperatura de -78°C e em atmosfera de N2, a uma solução de 19,8 mmol de cloreto de 3-metoxibenzil-magnésio em 20 mL de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de 0°C. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de acetato de etilo e ácido clorídrico IN e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Concentrou-se os extractos orgânicos combinados e purificou--se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 2,12 g de 3-(3-metoxibenzíl)-cíclo-hexanona. IV (puro) : 1705 cm"2. RMN (CDCI3, δ): 1,2-2,6 (11H, m) , 3,80 (3H, s) , 6,6-6,8 (3H, m) , 7,20 (1H, t, J = 8 Hz) .

Espectro de Massa: 219 (M+ + 1) .

Preparação 18 40 1

De um modo idêntico ao descrito na preparação 17, foram obtidos os compostos a seguir indicados. 2 3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanona IV (puro): 1705, 1605 cm"2. RMN (CDCI3, δ): 1,6-2,6 (8H, m) , 2,8-3,1 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 6,7-7,0 (3H, m) , 7,1-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 205 (M+ + 1) .

(2) 3-(3-raetoxifenil)-ciclopentanona IV (puro) : 1740 cm_i. RMN (CDC13, δ): 1,8-2,8 (6H, m) , s), 6,7-6,9 (3H, m), 7,2-7,4 (1H,

Espectro de Massa: 191 (M+ + 1) .

Preparação 19

De um modo idêntico ao descrito na preparação 1, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) l-ciano-3-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexano IV (puro) : 2220, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 0,8-2,2 (9H, m) , 2,2-2,6 (3H, m) , 3,44 (3H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,24 (1H, t, J = 8 Hz).

Espectro de Massa: 230 (M+ + 1) . (2) l-ciano-3-(3-metoxifenil)-ciclopentano IV (puro) : 2220, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,5-2,6 (6H, m) , 2,8-3,4 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 6,7-6,9 (3H, m) , 7,2-7,4 (1H, m) .

Espectro de Massa: 202 (M+ + 1) . (3) l-ciano-3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexano IV (puro) : 2220, 1600 cm"1 2. RMN (CDCI3, δ): 1,4-2,6 (9H, m) , 2,8-3,0 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 6,7-7,0 (3H, m) , 7,1-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 216 (M+ + 1) .

Preparação 20 41 1

De um modo idêntico ao descrito na preparação 2, foram obtidos os compostos a seguir indicados. 2 Ácido 3-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexanocarboxilico IV (puro): 1700, 1600 cm"2. RMN (CDCI3, Ô): 0,8-2,8 (11H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,6-6,8 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 8 Hz).

Espectro de Massa: 249 (M* + 1) . (2) Ácido 3-(3-metoxifenil)-ciclopentanocarboxilico RMN (CDC13, δ): 1,8-2,5 (6H, m) , 2,9-3,3 (2H, m) , 3,80 (3H, s), 6,6-7,0 (3H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz).

Espectro de Massa: 221 (M* + 1) . (3) Ácido 3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanocarboxilico IV (puro) : 1690, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,4-2,9 (10H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,6-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (1H, m).

Espectro de Massa: 235 (M* + 1) .

Preparação 21

Adicionou-se progressivamente 11,13 g de carbonato de sódio a uma solução agitada constituída por 5,85 g de di-hidroxi-(3-metoxifenil) -borano e 8,68 g de ácido 3-iodobenzóico em 138 mL de água, à temperatura ambiente, e depois acrescentou-se 78,6 g de acetato de paládio(II), progressivamente e à mesma temperatura. Agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 4 horas. Filtrou-se a mistura de reacção, depois lavou-se duas vezes o filtrado com éter dietílico e ajustou-se o valor do pH para 2,0 com ácido clorídrico 6N. Recolheu-se por filtração o pó precipitado e dissolveu--se em acetato de etilo. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Lavou-se o resíduo com n-hexano para. se obter 4,34 g de ácido 3’-metoxi-3-bifenilcarboxílico com o aspecto de um pó. P.f.: 128,9°C-132,3°C. IV (Nujol) : 167 0 cm-1. RMN (DMSO-ds, δ): 3,85 (3H, s) , 6,97-7,01 (1H, m) , 7,22-7,28 (2H, m) , 7,38-7,46 (1H, m) , 7,56-7,64 (1H, m) , 7, 92-7, 97 (2H, m) , 8,18-8,24 (1H, m) . (-) Espectro de Massa APCI: 227 (M+ +1) . 42

Preparação 22

Preparou-se uma suspensão de 4,1 g de ácido 3’-metoxi-3-bi-fenilcarboxílico e 26,7 g de DL-metionina em 116 mL de ácido metano--sulfónico, agitou-se à temperatura ambiente durante 22 horas, diluiu-se com água e extraiu-se três vezes com éter dietilico. Combinou-se os extractos, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de n-hexano para proporcionar 3,59 g de ácido 3’-hidroxi-3-bifenilcarboxílico com o aspecto de um pó incolor. P.f.: 169, 4°C-170, 6°C. IV (Nujol) : 3300, 1685 cm-1. RMN (DMSO-ds, δ): 6,79-6, 84 (1H, m) , 7,06-7,13 (2H, m) , 7,25--7,33 (1H, m), 7,55-7, 63 (1H, m) , 7, 84-7, 96 (2H, m) , 8,12-8,14 (1H, m), 9,59 (1H, largo). ( + ) Espectro de Massa APCI: 215 (M+ + 1) .

Preparação 23 43

Preparação 24

De um modo idêntico ao descrito na preparação 4, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) 2-(1-ciclo-hexenil)-4,5-difeniloxazol IV (Nujol) : 1600 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,65-1,83 (4H, m) , 2,27-2,30 (2H, m) , 2,54--2,58 (2H, m), 6,87-6,91 (1H, m) , 7,29-7, 40 (6H, m) , 7,57-7,81 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 302 (M+ + 1) . (2) 2-(2-bromofenil)-4,5-difeniloxazol P. f.: 80,8°C-82,5°C IV (Nujol): 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 7,25-7,47 (8H, m) , 7, 70-7, 78 (5H, m) , .8,12 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 7,7 Hz). ( + ) Espectro de Massa APCI: 378 (M+ + 2), 376 (M*) .

Preparação 25

Adicionou-se 2,64 g de N-bromo-succinimida a uma suspensão agitada constituída por 3,00 g de 2-(1-ciclo-hexenil)-4,5-difenil-oxazol em 20 mL de dimetilsulfóxido e 267 mg de água, à temperatura ambiente, e depois agitou-se a mistura resultante durante 19 horas à mesma temperatura. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 1,52 g de 2-bromo-l-(4,5-difenil-2--oxazolil)-ciclo-hexanol com o aspecto de um sólido amarelo. P. f. : 128,8°C-130,4°C IV (Nujol) : 3200, 1600 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,5-1,6 (2H, m) , 1, 83-2, 04 (4H, m) , 2,33-2,56 (3H, m) , 3,64 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 7,3 Hz), 7,29-7, 43 (6H, m), 7,57-7, 70 (4H, m) . 44 (+) Espectro de Massa APCI: 400 (M* + 2), 398 (MT) .

Preparação 26

Preparou-se uma mistura de 120 mg de 2-bromo-l-(4,5-difenil-2--oxazolil)-ciclo-hexanol e 83 mg de carbonato de potássio em 0,3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, agitou-se à temperatura ambiente durante 6 horas e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo para se obter 94 mg de 2-(1,2-epoxi-ciclo--hexil)-4,5-difeniloxazol com o aspecto de um pó amarelo ténue.

P. f. : 65, 8°C-76, 0°C IV (Nujol) : 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,30-1,63 (4H, m) , 1,94-2,14 (2H, m) , 2,28- -2,42 (1H, m), 2,56-2,73 (1H, m), 3,83-3,84 (1H, m), 7,31-7,42 (6H, m), 7,52-7, 66 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 318 (M’' + 1) .

Preparação 27

Preparou-se uma mistura de 25,0 g de 4,4’-dimetilbenzoina, 230 mL de formamida e 16,0 mL de oxicloreto de fósforo e agitou-se ao refluxo durante 5,5 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se sobre água e depois extraiu-se duas vezes com éter dietilico. Lavou-se com salmoura as fases orgânicas reunidas e secou-se sobre sulfato de magnésio e carvão activado. Filtrou-se a mistura, evaporou-se sob vácuo e depois purificou-se por cromatografia em coluna através de gel de sílica. Evaporou-se o solvente para se obter 15,41 g de 4,5-bis(4--metilfenil)-oxazol no estado sólido.

P.f.: 93,0°C-94,3°C IV (Nujol) : 1610 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 2,37 (6H, s) , 7,16-7,20 (4H, m) , 7,47-7,51 (4H, m) , 7,91 (1H, s) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 250 (MT + 1) . 45

Análise: Calculado para Ci7H15NO: C, 81,90; H, 6,06; N, 5,62 Encontrado: C, 81,95; H, 6,00; N, 5,58.

Preparação 28

Adicionou-se lentamente uma solução constituída por 14,01 g de cloreto de 3-metoxibenzilo em 50 mL de tetra-hidrofurano a uma suspensão de 2,18 g de magnésio e uma quantidade catalítica de iodo em 50 mL de tetra-hidrofurano, à temperatura de 60°C e durante 40 minutos. Depois de se agitar durante 1 hora à mesma temperatura, deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente. Separou-se por filtração o material insolúvel e preparou-se uma solução de Grignard. Adicionou-se lentamente a solução de Grignard, durante 1 hora e à temperatura de -60°C, a uma suspensão de 4,50 g de (5R)-acetoxi-l-ciclopentanocarboxilato de etilo e 0,56 g de iodeto de cobre (I) em 100 mL de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante 1 hora à mesma temperatura, adicionou-se à mistura de reacção 100 mL de ácido clorídrico IN. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ácido clorídrico IN, com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura. Secou-se (sulfato de sódio), eliminou-se o solvente sob pressão reduzida e depois efectuou-se uma operação de cromatografia intermitente através de 250 g de gel de sílica para se obter 4,73 g de (-)-5(S)-(3-metoxibenzil)-1-ciclopentanocarbo-xilato de etilo com o aspecto de um óleo incolor.

[a]D: -11,2° (c = 1, CH2C12) IV (película) : 1700, 1620 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74-2,04 (2H, m) , 2,32-2,46 (3H, m) , 3,09-3,23 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,72-6,80 (4H, m), 7,15-7,26 (1H, m).

Espectro de Massa (APCI) m/e: 261 (M+ + 1) . 46

Preparação 29

De um modo idêntico ao descrito na preparação 28, obteve-se o composto a seguir indicado. (+)-5(R)-(3-metoxibenzil)-1-ciclopentenocarboxilato de etilo [a]D: +11,8° (c = 1,05, CH2C12) IV (película) : 1700, 1620 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,74-2,04 (2H, m) , 2,32-2, 46 (3H, m), 3, 09-3,23 (2H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,72-6, 80 (4H, m) , 7,15-7,26 (1H, m) .

Espectro de Massa (APCI) m/e: 261 (M+ + 1) .

Preparação 30 A uma solução de 1,0 g de hidreto de sódio (a 60% em óleo) em 50 mL de N, N-dimetilformamida adicionou-se 6,1 g de iodeto de tri-metil-sulfónio, à temperatura ambiente e em atmosfera de N2, e depois agitou-se durante 20 minutos. Adicionou-se à solução, gota a gota, uma outra solução de 5,2 g de trans-l-etoxicarbonil-2-(3-me-toxifenil)-etileno em 10 mL de N,N-dimetilformamida e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura constituída por 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada orgânica com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se a solução e submeteu--se o resíduo a cromatografia (mistura a 4.1 de hexano:acetato de etilo) para se obter 1,0 g de trans-l-etoxicarbonil-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropano.

IV (puro): 1720 cm 1. RMN (CDCI3, δ) : 0,7-0,9 (1H, m) , 1,25 (3H, t, J. = 7,0 Hz) , 1,5- -1,7 (1H, m) , 1,8-2,0 (1H, m) , 2,4-2,6 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,16 (2H, q , J = 7,0 Hz) , 6, 6- 6,9 (3H, m) , 7,19 (1H, t, J = 8, 0 Hz).

Espectro de Massa: 221 (M+ + 1) . 47

Preparação 31

Preparou-se uma solução de 4,30 g de (-)-5-(S)-(3-metoxi-benzil)-1-ciclopentenocarboxilato de etilo e 25 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN em 30 mL de etanol e agitou-se à temperatura de 60°C durante 4 horas. Eliminou-se o solvente sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico IN e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Por eliminação do solvente obteve-se 3,82 g de um ácido carboxílico impuro com o aspecto de um óleo amarelo ([a]D: -9,65° (c = 1, CH2C12) . A uma solução do ácido carboxílico impuro em 80 mL de uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (1:1) adicionou-se 1,96 g de (+)--1-feniletilamina, sob agitação e à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o pó que precipitou (3,97 g, p.f.: 125°C-13l°C) e a partir do filtrado obteve-se mais 0,20 g de pó (p.f.: 127°C-129°C) . Por recristalização dos pós combinados a partir de 100 mL de uma mistura a 1:1 de hexano: acetato de etilo obteve-se um sal puro de ácido (-)-5-(S)-(3-metoxibenzil)-1-ciclopentenocarboxílico e (+)-l--feniletilamina com o aspecto de agulhas incolores (3,27 g, p.f.: 135°C-136°C, [a]D: -21,87° (c = 1, CH2C12) .

Repartiu-se o sal entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN e com salmoura. Por secagem (sulfato de sódio) e eliminação do solvente obteve-se 2,09 g de ácido (-)-5 (S)- (3-metoxibenzil)-1-ciclopentenocarboxílico com o aspecto de um óleo incolor.

[a]D: -14,91° (c = 1,2, CH2C12) IV (película) : 1700, 1665 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,74-2,12 (2H, m) , 2, 36-2,49 (3H, m) , 3,15- -3,23 (2H, m) , 3,81 (3H, s), 6,73-6, 83 (3H, m) , 6,97 (1H, m) , 7,16-7,26 (1H, m).

Espectro de Massa (APCI) m/e: 233 (M+ + 1) . 48

Preparação 32

De um modo idêntico ao descrito na preparação 31, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) ácido (+)-5(R)-(3-metoxibenzil)-1-ciclopentenocarboxílico [cc]D: +15,09° (c = 1,04, CH2C12) IV (película) : 1700, 1665 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,74-2,12 (2H, m), 2,36-2,49 (3H, m) , 3,15--3,23 (2H, m) , 3,81 (3H, s) , 6,73-6, 83 (3H, m) , 6,97 (1H, m) , 7,16-7,26 (1H, m).

Espectro de Massa (APCI) m/e: 233 (M+ + 1) . (2) ácido trans-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanocarboxilico RMN (CDCI3, δ): 1,3-1,5 (1H, m) , 1,6-1,8 (1H, m) , 1,8-2,0 (1H, m), 2,5-2,7 (1H, m) , 3,79 (3H, s) , 6,6-6,9 (3H, m) , 7,20 (1H, t, J = 8 Hz) .

Espectro de Massa BAR: 192 (M+) . (3) ácido [2-(3-metoxifenil)-ciclopentilideno]-acético Espectro de Massa: 233 (M+ + 1) . (4) ácido [2-(3-metoxifenil)-ciclo-hexilideno]-acético IV (Nujol) : 1700, 1640 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,4-2,4 (7H, m) , 3,3-3,5 (1H, m) , 3,6-3,8 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 5,17 (1H, s) .

Espectro de Massa: 247 (Μ* + 1) . (5) ácido [1-(3-metoxifenil)-ciclo-hexeno-2-il]-acético IV (Nujol) : 1700 cm-1. RMN (CDCI3, Ô): 1,5-2,4 (8H, m) , 2,98 (2H, s) , 3,79 (3H, s) ,. 6,6-6,8 (3H, m) , 7,71-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 247 (M+ + 1) . (6) ácido [2-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexilideno]-acético IV (puro) : 1680, 1630, 1600 cm"1. 49

RMN (CDC13, δ): 1,3-1,9 (6H, m) , 2,2-3,2 (5H, m) , 3,79 (3H s), 5,62 (1H, s), β,β-6,8 (3H, m) , 7,0-7,3 (1H, m) .

Espectro de Massa: 261 (M+ + 1) .

Preparação 33

De um modo idêntico ao descrito na preparação 3, obteve-se o composto a seguir indicado. 2-(3-metoxifenilmetil)-ciclo-hexano-carboxilato de 2-oxo-l,2--bis(4-metilfenil)-etilo IV (puro) : 1725, 1685 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,16-2,00 (8H, m largo), 2,0-2,3 (1H, m) , 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,43 (1H, m) , 2,57-2,92 (2H, m), 3,69-3,80 (3H, m), 6,58-6,76 (2H, m) , 6,83-6,91 (1H, m) , 7,05-7,25 (6H, m), 7,27-7,38 (2H, m), 7,82-7,87 (2H, m). ( + ) Espectro de Massa (APCI): 471 (M+ + 1) .

Preparação 34

Dissolveu-se 64 mg de sódio em 10 mL de etanol e adicionou-se 0,5 g de ácido 3’-hidroxi-3-bifenilcarboxilico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois acrescentou-se--lhe 1 gota de ácido sulfúrico concentrado e 642 mg de brometo de desilo. Agitou-se a mistura resultante ao refluxo durante 3 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e repartiu-se entre água e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água (duas vezes), com ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a croma-tografia através de gel de sílica (n-hexano:acetato de etilo) para se obter 744 mg de 3’-hidroxi-3-bifenilcarboxilato de 2-oxo-l,2-di-feniletilo sob a forma de uma pasta. IV (puro) : 3370, 1720, 1690 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 5,75 (1H, largo), 6,82-6,86 (1H, m) , 7,05-7,13 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, m) , 7,37-7,60 (9H, m) , 7,71 (1H, m) , 7,99-8,10 (3H, m), 8,29-8,30 (1H, m). 50

Espectro de Massa ((+) APCI): 409 (M* + 1) .

Preparação 35

De um modo idêntico ao descrito na preparação 4, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) 2-[2- (3-metoxifenilmetil) -ciclo-hexil]-4, 5-bis (4-metilfenil) --oxazol IV (puro) : 1590 cm-1. EMN (CDC13, δ): 1,3-1,8 (12H, m largo), 2,04-2,09 (4H, m largo), 2,28-2,32 (2H, m), 2,37 (12H, s), 2,51-2,78 (4H, m), 3,20 (2H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,71 (3H, s) , 6, 64-6, 72 (6H, m) , 7,07-7,18 (10H, m), 7,43-7,59 (8H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI: 452 (M* + 1) . (2) 2- (3’-hidroxi-3-bifenilil)-4,5-difeniloxazol IV (puro): 3350, 1600 cm-1. RMN (DMSO-ds, δ): 6, 82-6, 87 (1H, m) , 7,14-7,20 (2H, m) , 7,29--7,33 (1H, m), 7, 42-7,53 (6H, m), 7,62-7,73 (5H, m) , 7,79-7,83 (1H, m) , 8,08-8,12 (1H, m) , 8,28 (1H, m) , 9,64 (1H, s) . Espectro de Massa (( + ) APCI): 390 (M+ + 1) .

Preparação 36

Preparou-se uma solução de 1,99 g de ácido (-)-5(S)-(3-metoxi-benzil)-1-ciclopentenocarboxílico, 2 mL de cloreto de tionilo e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida em 20 mL de cloreto de metileno e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. A eliminação do solvente sob pressão reduzida proporcionou o cloreto de ácido impuro com o aspecto de um óleo pardo. A uma solução do cloreto de ácido impuro e de 1,97 g de benzoina em 20 mL de cloreto de metileno adicionou-se, à temperatura ambiente, 2 mL de piridina. Agitou-se a solução durante 4 horas à mesma temperatura e lavou-se com ácido clorídrico IN (2x) e salmoura. Por secagem (sulfato de sódio) e eliminação do solvente obteve-se um óleo amarelo. 51

Preparou-se uma solução do óleo amarelo e 14,98 g de acetato de amónio em 80 mL de ácido acético, agitou-se durante 7,5 horas à temperatura de 130°C e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Eliminou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (3 x), novamente com água e com salmoura. Por secagem (sulfato de sódio), eliminação do solvente sob pressão reduzida e subsequente cromatografia intermitente através de 100 g de gel de sílica obteve-se 2,69 g de (+)-1-(4,5--difeniloxazol-2-il)-5(S)-(3-metoxibenzil)-ciclopenteno com o aspecto de um sólido amarelo pálido (ee 99,6%).

P. f. : 73°C-75°C

[a]D: +65,24° (c = 1,075, CH2C12) IV (Nujol) : 1600 cm"1. RMN (CDC13, δ): 1,89 (1H, m) , 2,00-2,11 (1H, m) , 2,46 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J = 13,3 Hz, 9,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 13,3 Hz, 4.1 Hz), 3,56 (1H, m) , 3,77 (3H, s) , 6,70-6, 87 (4H, m) , 7,15- -7,72 (11H, m).

Espectro de Massa (APCI) m/e: 40 8 (M+ + 1) .

Preparação 37

De um modo idêntico ao descrito na preparação 36, obteve-se o composto a seguir indicado. (-) -1-(4, 5-difeniloxazol-2-il)-5(R)-(3-metoxibenzil)-ciclopenteno .

[oc]D: -46,91° (c = 1,29, CH2C12) IV (película) : 1600 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,89 (1H, m) , 2,00-2,11 (1H, m) , 2,46 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J *= 13,3 Hz, 9,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 13,3 Hz, 4.1 Hz), 3,56 (1H, m) , 3,77 (3H, s) , 6,70-6, 87 (4H, m) , 7,15- -7,72 (11H, m).

Espectro de Massa (APCI) m/e: 408 (M4 + 1) .

Preparação 38

De um modo idêntico ao descrito nas preparações 3 e 4, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropano IV (puro) : 1610, 1590 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,4-Ι,β (1H, m) , 1,7-1,9 (1H, m) , 2,3-2,5 (1H, m), 2,6-2,8 (1H, m) , 3,74 (3H, s) , 6,7-7,9 (3H, . m) , 7,2-7,8 (11H, s).

Espectro de Massa: 368 (M+ + 1) . (2) 2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metileno]-l- (3-metoxifenil) -ciclo--hexano IV (puro): 1640 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,4-2,4 (7H, m) , 3,4-3,6 (1H, m) , 3,81 (3H, s), 3,7-3,9 (1H, m) , 5,66 (1H, s) , 6,7-6,9 (3H, m) , 7,2-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 422 (M+ + 1). (3) 1- (3-metoxifenil) -2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-ciclo--hexeno IV (puro) : 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,6-1,8 (4H, m) , 2,1-2,4 (4H, m) , 3,48 (2H, s), 3,76 (3H, s), 6,7-6,9 (3H, m) , 7,2-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 422 (M+ + 1) . (4) 2-[[2- (3-metoxibenzil) -ciclo-hexilideno]-metil]-4,5-difenil--oxazol IV (puro) : 1640, 1610 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,2-1,9 (6H, m) , 2,4-3,3 (5H, m) , 3,80 (3H, s), 6,13 (1H, s), 6,6-6,9 (3H, m) , 7,0-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 436 (M+ + 1) . (5) 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-3-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexano IV (puro) : 1600, 1590 cm-1. 53 :- RMN (CDCls, δ): 0,8-2,2 (9H, m) , 2,5-2,7 (2H, m) , 2,8-3,3 (1H, m) , 3,76, 3,80 (3H, s cada iam), 6,7-6,9 (3H, m) , 7,1-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 424 (M+ + 1) . (6) 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-3-(3-metoxifenil)-ciclopentano IV (puro) : 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,8-2,6 (6H, m), 3,0-3,8 (2H, m) , 3,79, 3,81 (3H, s cada um), 6,6-7,0 (3H, m), 7,0-7,8 (11H, m).

Espectro de Massa: 396 (M+ + 1) . (7) 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexano IV (puro) : 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,4-2,9 (9H, m) , 2,9-3,1 (1H, m) , 3,80 (3H, s), 6,6-7,0 (3H, m), 7,2-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 410 (M+ + 1) .

Preparação 39 A uma solução de 4,0 g de ácido [2-(3-metoxifenil)-ciclopenti- lideno]-acético em 80 mL de cloreto de metileno adicionou-se 3,7 g de benzoina, 4,1 mL de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida e 2,1 g de 4-dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 12 horas e depois repartiu-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo e 6,6 g de acetato de amónio em 40 mL de ácido acético e manteve-se ao refluxo durante 4 horas. Evaporou-se a mistura de reacção sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o 54

resíduo a cromatografia sobre gel de sílica para se obter 4,1 g de 2-[(4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l- (3-metoxifenil) -ciclopenteno. IV (puro) : 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,8-2,1 (2H, m) , 2,6-2,9 (4H, m) , 3,80 (3H, s), 3,7-385 (2H, m), 6,7-7,0 (3H, m), 7,2-7,8 (11H, m). Espectro de Massa: 408 (M+ + 1) .

Preparação 40

Dissolveu-se 3,91 g de 4,5-bis(4-metilfenil)-oxazol em 26 mL de tetra-hidrofurano e 13 mL de éter dietílico, em atmosfera de N2 e à temperatura de -75°C. Adicionou-se diisopropilamida de lítio 1,5N à solução. Decorridos 45 minutos adicionou-se à mistura de reacção 2-(3-metoxifenilmetil)-ciclopentanona e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 105 minutos. Adicionou-se à mistura de reacção uma solução aquosa de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Purificou-se o óleo através de S1O2 para se obter 4,83 g de uma mistura constituída por cis- ou trans--2-[l-hidroxi-2- (3-metoxifenilmetil) -ciclopentil]-4, 5-bis (4-metilfenil)-oxazol (isómero E) e trans- ou cis-2-[l-hidroxi-2- (3-metoxifenilmetil) -ciclopentil]-4,5-bis (4-metilfenil) -oxazol (isómero F) . Isómero E IV (puro): 3400, 1590 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,6-2,1 (6H, m) , 2,37 (6H, s), 2,6-2,9 (3H, m) , 3,26 (1H, s), 3,61 (3H, s) , 6,53-6,58 (1H, m) , 6,64-6,78 (2H, m), 6,94-7, 07 (1H, m) , 7,12-7,18 (4H, m) , 7, 34-7,48 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 454 (M+ + 1) .

Isómero F IV (puro): 3400, 1595 cm-1. 55 RMN (CDCI3, δ): 1,7-2,2 (6H, m) , 2,38 (6H, s) , 2,43-2, 78 (3H, m), 3,34 (1H, s) , 3,72 (3H, s) , 6, 66-6, 73 (3H, m) , 7,10-7,26 (5H, m), 7,45-7,57 (4H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI: 454 (M+ + 1) .

Preparação 41

De um modo idêntico ao descrito na preparação 7, foram obtidos os dois compostos a seguir indicados. (1) cis-2-[l-hidroxi-2-(3-metoxibenzil) -ciclo-hexil]-4,5-bis (4--metilfenil)-oxazol IV (puro) : 3450, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,2-1,95 (8H, m largo), 2,22-2,32 (1H, m) , 2.38 (6H, s), 2, 42-2, 69 (2H, m) , 3,27 (1H, s) , 3,64 (3H, s) , 6, 60-6,76 (3H, m) , 7,03-7,19 (5H, m) , 7,40-7, 55 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 468 (M+ + 1) . (2) trans-2-[l-hidroxi-2- (3-metoxibenzil) -ciclo-hexil]-4, 5-bis (4--metilfenil)-oxazol IV (puro) : 3420, 1590 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,39-1,88 (7H, m largo), 2, 04-2,24 (3H, m) , 2.39 (6H, s), 3,05-3,10 (1H, m) , 3, 58 (1H, s) , 3,75 (3H, s), 6,69-6,76 (3H, m) , 7,02-7,25 (5H, m) , 7,48-7, 60 (4H, m) . (+) Espectro de Massa APCI: 468 (M+ + 1) .

Preparação 42 A uma solução de 314 mg de ácido (R, R)-mono (2, 6-dimetoxi-benzoíl)-tartárico em 5 mL de propionitrilo adicionou-se uma solução 1M de BH3 (1,0 mL) em tetra-hidrofurano, à temperatura de 0°C e em atmosfera de N2. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura de 0°C e depois deixou-se a solução arrefecer até -78°C. Adicionou-se sucessivamente 1,0 g de 1-(trimetilsililoxi)-ciclo--hexeno e 680 mg de 3-metoxibenzaldeído. Depois de se agitar durante 2 horas, verteu-se a solução sobre ácido clorídrico IN e 56

extraiu-se o produto com éter. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com 2 mL de uma solução a 1:1 de ácido clorídrico lN/tetra--hidrofurano. Por separação cromatográfica convencional obteve-se 350 mg de (2R)-2-[l-hidroxi-l-(3-metoxifenil)-metil]-ciclo-hexanona. RMN (CDC13, δ): 1,4-2,6 (9H, m) , 3,81 (3H, s) , 5,32 (1H, m) , 6, 6-7,4 (4H, m) . CLER (Chiralcel AD, 10% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto) ; Tr = 11,2 minutos.

Preparação 43

De um modo idêntico ao descrito na preparação 42, mas utilizando ácido (S,S)-mono(2,6-dimetoxibenzoíl)-tartárico em vez de ácido (R,R)-mono(2,6-dimetoxibenzoíl)-tartárico, obteve-se .0 composto a seguir indicado. (2S) -2-[l-hidroxi-l- (3-metoxifenil) -metil]-ciclo-hexanona. CLER (Chiralcel AD, 10% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto) ; Tr = 13,0 minutos.

Preparação 44

Adicionou-se 0,5 g de paládio sobre carvão a uma solução de 0,8 g de (2S) -2-[l-hidroxi-l-(3-metoxifenil) -metil]-ciclo-hexanona em 2 0 mL de etanol. Depois de se agitar durante 4 horas em atmosfera de hidrogénio, filtrou-se a mistura de reacção. Evaporou-se o solvente para proporcionar 0,8 g de (2S)-2-(3-metoxibenzil)-ciclo--hexanona. CLER (Chiralcel AD, 5% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto);

Tr = 13,9 minutos.

Preparação 45

De um modo idêntico ao descrito na preparação 44, obteve-se o composto a seguir indicado. (2R)-2-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexanona. CLER (Chiralcel AD, 5% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto); 57

Tr = 11,2 minutos.

Preparação 46

De um modo idêntico ao descrito nas preparações 6 e 8, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) (6R)-1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-6-(3-metoxibenzil)-ciclo--hexeno. CLER (Chiralcel AD, 5% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto);

Tr = 15,5 minutos. IV (puro): 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,4-2,0 (4H, m) , 2,0-2,5 (3H, m) , 3,0-3,4 (2H, m), 3,75 (3H, s) , 6,6-6,8 (1H, m), 6,8-7,0 (3H, m) , 7,0-7,8 (11H, m).

Espectro de Massa: 422 (MT + 1) . (2) (6S)-1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-6-(3-metoxibenzil)-ciclo--hexeno. CLER (Chiralcel AD, 5% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto);

Tr = 14,8 minutos.

Preparação 47

Do modo convencional, preparou-se cloreto de 3-metoxibenzil-magnésio a partir de 1,72 g de cloreto de 3-metoxibenzilo, 243 mg de magnésio (em aparas) e uma pequena quantidade de iodo em tetra-hidrofurano (10 mL) , a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente ~ 50°C, e depois adicionou-se-lhe, à temperatura de -78°C, 143 mg de brometo de cobre (II). Acrescentou-se reagente de Grignard em tetra-hidrofurano (4,0 mL) a uma solução constituída por 640 mg de 2-(1,2-epoxiciclo-hexil)-4,5-difeniloxazol em 2 mL de tetra-hidrofurano, sob agitação à temperatura de -78°C. Agitou-se a mistura resultante durante 1,5 horas, sob arrefecimento com gelo, e adicionou-se uma quantidade adicional de reagente de Grignard em tetra-hidrofurano (3,0 mL), à mesma temperatura. Agitou-se a 58 mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Tratou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de cloreto de amónio e repartiu-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada de acetato de etilo, utilizando sucessivamente ácido clorídrico IN, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo) para se obter 594 mg de 2-[trans-l-hidroxi- -2- (3-metoxibenzil) -ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol sob a forma de uma pasta. IV (puro) : 3400, 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,5-1,9 (6H, m largo), 2,1-2,26 (2H, m), 3,05--3,11 (1H, m largo), 3,56 (1H, s) , 3,75 (3H, s) , 6,69-6,76 (3H, m), 7,11-7,20 (1H, m), 7,33-7,44 (6H, m), 7,58-7,72 (4H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI: 440 (M+ + 1) .

Preparação 48

De um modo idêntico ao descrito na preparação 47, obteve-se o composto a seguir indicado. 2-[trans-l-hidroxi-2- (3-metoxifenil) -ciclo-hexil]-4, 5-difeniloxazol . IV (puro): 3350, 1590 cm'1. RMN (CDCl3f δ): 1,5-1,6 (1H, largo), 1, 86-2, 04 (4H, m largo), 2,17-2,48 (3H, m largo), 2,92-3,00 (1H, m), 3,39 (1H, s), 3,61 (3H, s), 6,4-6,7 (3H, m) , 7,07-7,16 (1H, m) , 7,31-7,40 (6H, m), 7,49-7,70 (4H, m). (+) Espectro de Massa APCI: 426 (M+ + 1).

Preparação 49

Preparou-se uma solução de 3,0 g de 2-(2-bromofenil)-4,5-difeniloxazol em 15 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se gota a gota a uma mistura agitada constituída por 213 mg de magnésio e uma pequena quantidade de iodo em 15 mL de tetra-hidrofurano, à 59

temperatura ambiente e em atmosfera de azoto, e agitou-se a mistura resultante à temperatura de 70°C durante 3 horas. Adicionou-se lentamente a mistura de reacção a uma solução de 1,69 g de 3-benziloxi-benzaldeído em 6 mL de tetra-hidrofurano, sob arrefecimento com neve carbónica/acetona e sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 3 horas e à temperatura ambiente de um dia para o outro, tratou-se com uma solução aquosa de cloreto de amónio e repartiu-se entre acetato de etilo e ácido clorídrico 0,5N. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo) para se obter 2,21 g de 2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-3’-benziloxiben-zidrol com o aspecto de uma pasta. IV (puro) : 3300, 1590 cm-1. RMN (CDC13, δ): 4,95-4, 98 (2H, m), 6,24 (1H, m largo), 6,85- -6,94 (2H, m) , 7,16-7,52 (16H, m) , 7, 64-7, 69 (4H, m) , 8,08- 8, 13 (1H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 510 (M+ + 1) .

Preparação 50

Preparou-se uma mistura de 580 g de trans-1-(4,5-difenil-2--oxazolil)-2-(3-metoxibenzil)-ciclo-hexanol e 1,97 g de DL-metionina em 8,1 mL de ácido metano-sulfónico e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois de se adicionar 1,97 g de DL--metionina e 8,1 mL de ácido metano-sulfónico, agitou-se a mistura resultante à temperatura de 50°C durante 5 horas e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água (duas vezes), com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo) para se obter 357 mg de trans-1-(4,5-difenil-2-oxazolil)-2-(3-hidroxibenzil)-ciclo- hexanol com o aspecto de um pó amorfo. 60

IV (puro): 3300, 1590 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,3-1,9 (8H, m largo), 2, 07-2,26 (2H, m), 3,02-3,07 (1H, m), 3,54 (1H, largo), 6, 62-6,74 (3H, m), 7,06--7,14 (1H, m), 7,35-7,45 (6H, m) , 7,58-7,72 (4H, m) . (+) Espectro de Massa APCI: 426 (M+ + 1) .

Preparação 51

De um modo idêntico ao descrito na preparação 50, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) trans-2-[l-hidroxi-2- (3-hidroxifenil) -ciclo-hexil]-4,5-di-feniloxazol IV (puro) : 3350, 1600 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,50 (2H, m largo), 1,86-2, 04 (4H, m largo), 2,15-2,35 (2H, m largo), 2,88 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 3,5 Hz), 3,54 (1H, s), 5,48 (1H, largo), 6,40-6,49 (3H, m) , 6,92-7,25 (1H, m), 7,31-7,40 (6H, m), 7,50-7, 58 (4H, m) . (+) Espectro de Massa APCI: 412 (M+ + 1). (2) cis-2-[l-hidroxi-2- (3-hidroxifenilmetil) -ciclo-hexil]-4, 5-di-feniloxazol IV (puro) : 3420, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,2-1,9 (8H, largo), 2,29-2, 65 (3H, m) , 3,58 (1H, s), 5,33 (1H, largo), 6,49-6, 66 (3H, m) , 6,97-7,04 (1H, m) , 7,26-7, 42 (6H, m) , 7,46-7,51 (2H, m) , 7,59-7,65 (2H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 426 (M1 + 1) .

Preparação 52

De um modo idêntico ao descrito na preparação 5, obteve-se o composto a seguir indicado. 2-[2- (3-hidroxifenilmetil) -ciclo-hexil]-4,5-bis (4-metilfenil) -oxazol. IV (puro) : 3300, 1595 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,3-2,3 (8H, m largo), 2,37 (6H, s), 2,4-3,2 (4H, m largo) , 6,57-6, 67 (3H, m) , 6,99-7,17 (5H, m) , 7,30-7,60 (4H, m) . 61 ( + ) Espectro de Massa APCI: 438 (M+ + 1) .

Preparação 53

De um modo idêntico ao descrito na preparação 9, foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) 2-[6- (3-hidroxifenilmetil) -l-ciclo-hexeno-l-il]-4,5-bis (4--metilfenil)-oxazol IV (puro) : 3450, 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1, 38-1,84 (4H, m largo), 2,27 (2H, largo), 2,36 (6H, s), 2,42-2,53 (1H, m largo), 3,11-3,26 (2H, m largo), 5,69 (1H, largo), 6,65 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 7,9 Hz), 6,80-6,90 (3H, m largo), 7,08-7,25 (5H, m largo), 7,47-7,59 (4H, m largo). ( + ) Espectro de Massa APCI: 468 (M* + 1) . (2) 2—[5— (3-hidroxifenilmetil) -l-ciclopenteno-l-il]-4,5-bis (4--metilfenil)-oxazol IV (puro) : 3200, 1595 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,76-1,84 (1H, m) , 1,87-2, 04 (1H, m) , 2,36 (6H, s), 2,40-2,68 (3H, m largo), 3,30 (1H, dd, J = 13,4 Hz, 3,9 Hz), 3,52 (1H, largo), 5,90 (1H, s) , 6, 58-6, 80 (4H, m) , 7, 06-7,25 (5H, m) , 7,46-7,57 (4H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI: 422 (MT + 1) .

Preparação 54

Preparou-se uma solução de 650 mg de 2-(4,5-difenil-2-oxazo-lil)-3’-benziloxibenzidrol em 3 mL de acetato de etilo, 3 mL de metanol e 0,3 mL de ácido clorídrico a 10% em metanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas, na presença de 400 mg de paládio a 10% sobre carvão/água (50/50% em peso) e hidrogénio à pressão atmosférica. Filtrou-se a mistura de reacção e evaporou-se o filtrado sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia átomo de gel de sílica (tolueno/acetato de etilo) para se obter 150 mg de 62 3·

3-[[2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-fenil]-metil]-fenol com o aspecto de um pó incolor. P.f.: 180,7°C-183,0°C. IV (Nujol) : 3150, 1600 cm'1. RMN (CDC13, δ): 4,57 (2H, s), 6, 63-6, 67 :(2H, m) , 6,77-6,81 (1H, m), 7,09-7,18 (1H, m), 7,26-7, 42 (9H, m) , 7,54-7, 60 (2H, m), 7, 68-7,73 (2H, m) , 8,09-8,14 (1H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 404 (M1 + 1) .

Exemplo 1

Preparou-se uma mistura de 320 mg de 2—[2—[ (3-hidroxifenil) - -metil]-ciclo-hexil]-4,5-difeniloxazol, 0,13 mL de bromoacetato de etilo e 270 mg de carbonato de potássio em 3,0 mL de acetonitrilo, agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro e adicionou-se-lhe uma mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (duas vezes) e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu--se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica, utilizando n-hexano/acetato de etilo como eluente. O primeiro eluído proporcionou 79 mg de cis- ou trans-l-[ (3-etoxicarbonilmetoxifenil) --metil]-2-(4,5-difeniloxazol-2-il)-ciclo-hexano (isómero A) com o aspecto de um pó. IV (película): 1755, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,3-1,6 (3H, m) , 1,7-2,15 (5H, m), 2,31 (1H, m), 2,5-2,7 (2H, m), 3,21 (1H, m), 4,23 (2H, g, J = 7,1 Hz), 4,52 <2H, s), 6,6-6,8 (3H, m) , 7,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,2-7,4 (6H, m) , 7,5-7,6 (2H, m) , 7,6-7,7 (2H, m) . (+) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 496 (M* + 1) . O segundo eluído proporcionou 128 mg de trans- ou cis-l-[(3--etoxicarbonilmetoxifenil) -metil]-2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -ciclo--hexano (isómero B) com o aspecto de um óleo. 63

IV (película) : 1755, 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,0-1,1 (1H, m) , 1,2-1,4 (3H, largo), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,77 (4H, m) , 2,10 (1H, m) , 2,3-2,4 (1H, m), 2,6-2,7 (2H, m) , 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,48 (2H, s) , 6,6-6,8 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,2-7,4 (6H, m), 7.5- 7,7 (4H, m) . (+) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 496 (M+ + 1) . O isómero A difere do isómero B na sua configuração.

Exemplo 2

Preparou-se uma mistura de 65 mg do isómero A, obtido no exemplo 1, e 0,2 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN em 1 mL de 1,2-dimetoxietano, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas, neutralizou-se com ácido clorídrico IN, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com n-hexano para se obter 60 mg de cis- ou trans-l-[ (3-carboximetoxifenil) -metil]-2- (4, 5-difeniloxazol--2-il)-ciclo-hexano (isómero C) com o aspecto de um pó amorfo incolor.

P. f. : 59, 2°C-65, 9°C IV (Nujol + CHCI3) : 1740, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,49 (4H, m) , 1,79 (4H, m) , 2,60 (1H, m) , 2.5- 2,6 (2H, m) , 3,20 (1H, m) , 4,57 (2H, s) , 6,6-6,7 (3H, m) , 7,1-7,2 (1H, m) , 7,3-7,6 (10H, m) . (+) Espectro de Massa APCI (m+/z) : 468 (M+ + 1) .

Análise: Calculado para C3oH29N04»0, 5H20: C, 75,61; H, 6,35; N, 2,94 Encontrado: C, 75,54; H, 6,45; N, 2,82.

Exemplo 3

Por tratamento do isómero B obtido no exemplo 1 de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2, obteve-se o composto a seguir indicado. 64

trans- ou cis-l-[ (3-carboximetoxifenil) -metil]-2- (4,5-difenil-oxazol-2-il)-ciclo-hexano (isómero D)

P.f.: 54,7°C-61,7°C IV (Nujol + CHC13) : 1730, 1600 cnf1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,1-1,3 (4H, largo), 1,73 (4H, largo), 2,04 (1H, largo), 2,3-2,4 (1H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 4,54 (2H, s), 6,6-6,7 (3H, largo), 7,1-7,2 (1H, largo), 7,4-7,6 (10H, m) .

Análise: Calculado para C3oH29N04*0, 4H20: C, 75,90; H, 6,33; N, 2,95 Encontrado: C, 75, 86; H, 6,37; N, 2,81. O isómero D difere do isómero C, obtido no exemplo 2, pela sua configuração.

Exemplo 4

Adicionou-se tribrometo de boro em cloreto de metileno (1M, 9,8 mL) , à temperatura de 0°C, a uma solução constituída por 2 g de uma mistura de 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-2-(3-metoxibenzil)-ciclo-penteno e 1-(4,5-difeniloxazol-2-il)-5-(3-metoxibenzil)-ciclopenteno em 30 mL de cloreto de metileno. Depois de se agitar durante 2 horas à temperatura de 0°C, evaporou-se o solvente sob vácuo para se obter um resíduo que continha uma mistura de 1-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-2-(3-hidroxibenzil)-ciclopenteno e 1-(4,5-difeniloxazol--2-il)-5- (3-hidroxibenzil)-ciclopenteno. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se a solução com água e com salmoura. Evaporou-se o solvente sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 20 mL de N,N-dimetilformamida. Adicionou-se à solução 2,0 g de carbonato de potássio e 2,2 mL de bromoacetato de etilo e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Repartiu-se a solução de reacção entre acetato de etilo e água, lavou-se a camada orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatografia através de gel de sílica, utilizando n-hexano/acetato 65 de etilo como eluente. A primeira fracção proporcionou 0,38 g de [3—[[2— (4, 5-difeniloxazol-2-il) -l-ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxi]--acetato de etilo. IV (puro): 1750 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,8-2,0 (2H, m) , 2,4-2,6 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m) , 4,10 (2H, s largo), 4,21 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 (2H, s) , 6,6-7,0 (3H, m) , 7,1-7,5 (7H, m), 7,5-7,8 (4H, m) .

Espectro de Massa: 480 (M+ + 1) . A segunda fracção proporcionou 0,55 g de [3—[[2— (4,5-difenil-oxazol-2-il) -2-ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo. IV (puro) : 1750 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,8-2,2 (2H, m) , 2,3-2,7 (3H, m), 3,3-3,6 (2H, m) , 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, s), 6,6-7,0 (4H, m), 7,1-7,5 (7H, m) , 7,5-7,8 (4H, m) .

Espectro de Massa: 480 (M+ + 1) .

Exemplo 5

Preparou-se uma suspensão de 885 mg de 2—[6—[ (3-hidroxifenil) --metil]-l-ciclo-hexeno-l-il]-4, 5-difeniloxazol, 399 mg de bromoacetato de etilo e 360 mg de carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida, agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias e repartiu-se entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água (duas vezes) e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Purificou-se o resíduo oleoso por cromato-grafia em coluna através de gel de sílica (mistura a 20:1 de n- -hexano/acetato de etilo) para se obter 847 mg de [3—[[2— (4,5— -difenil-2-oxazolil) -2-ciclo-hexeno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo no estado sólido. IV (puro): 1710, 1590 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,4-1,75 (4H, m largo), 2,30 (2H, m largo), 2,52 (1H, dd, J = 13,0, 10,4 Hz), 66

RMN (CDC13, δ) : 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,5-2,4 (5H, m) , 2,60 (1H, d, J = 12 Hz), 2,87 (1H, d, J = 12 Hz), 4,22 (2H, q, J= 7,6 Hz), 4,50 (2H, s) , 6,5-7,0 (4H, m) , 7,0-7,8 (10H, m) . Espectro de Massa: 498 (M+ + 1) .

Exemplo 7 A uma solução de 400 mg de [3-[[2-(4, 5-difeniloxazol-2-il)-2- -ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo em 20 mL de etanol adicionou-se 0,83 mL de uma solução IN de hidróxido de sódio. Depois de se agitar durante 8 horas, evaporou-se o solvente sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter para se obter 350 mg de [3-[[2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxi]--acetato de sódio. IV (Nujol) : 3400, 1600 cm"1 2 3. RMN (DMSO-ds, δ): 1,6-2,1 (2H, m) , 2,4-2,6 (3H, m) , 3,38 (2H, s), 4,08 (2H, s largo), 6,6-6,8 (4H, m) , 7,0-7,2 (1H, m), 7,3--7, 8 (10H, m) .

Espectro de Massa BAR: 474 (M+ + 1) .

Exemplo 8 68 1

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 7 foram obtidos os compostos a seguir indicados. 2 [3—[ {2—(4,5-difeniloxazol-2-il)-l-ciclopenteno-l-il}-metil]--fenoxi]-acetato de sódio. RMN (DMSO-ds, δ): 1,8-2,0 (2H, m) , 2,8-3,0 (2H, m) , 4,03 (4H, m), 6,5-6,8 (3H, m) , 7,12 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,3-7,8 (10H, m) .

Espectro de Massa BAR: 474 (M+ + 1) . 3 [3—[ {2—(4,5-difeniloxazol-2-il)-1-hidroxiciclopentano-l-il}- -metil]-fenoxi]-acetato de sódio. IV (Nujol) : 1600 cm"2. RMN (DMSO-ds, δ): 1,4-2,2 (4H, m) , 2,8-3,2 (2H, m) , 4,04 (2H, s), 6,6 (2H, m), 6,9 (1H, m), 7,1 (1H, m) , 7,2-8,0 (10H, m) .

Espectro de Massa BAR: 492 (M4 + 1) . (3) [3-[{2-(4,5-difeniloxazol-2-il)-3-hidroxiciclopentano-l-il}- -metil]-fenoxi]-acetato de sódio. IV (Nujol) : 1600 cm'1. EMN (DMSO-de, δ): 1,4-2,0 (4H, m) , 2,0-2,3 (2H, m) , 4,01 (2H, s), 6,4-6,8 (3H, m), 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,2-7,9 (10H, m) .

Espectro de Massa BAR: 492 (M+ + 1) .

Exemplo 9

Preparou-se uma solução de 355 mg de [3—[[2— (4,5-difenil-2-oxa-zolil)-2-ciclo-hexeno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo e 0,71 mL de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio em 6 mL de 1,2-di-metoxietano e 6 mL de etanol, agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e evaporou-se sob vácuo. Lavou-se o resíduo sólido com éter dietílico para se obter 308 mg de [3—[[2— (4,5-di-fenil-2-oxazolil) -2-ciclo-hexeno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de sódio com o aspecto de um pó amarelo pálido. P.f.: 244°C-249°C (com decomposição) IV (Nujol): 1625, 1590, 1250 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1, 35-1, 85 (4H, m) , 2,15-2,65 (3H, m) , 2,95--3,2 (2H, m) , 4,08 (2H, s) , 6,65 (1H, d largo, J = 8,0 Hz), 6,77-6,81 (2H, m) , 7,10 (1H, m) , 7,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7, 37-7,52 (6H, m) , 7,59-7,70 (4H, m) .

Espectro de Massa BAR (m/z) : 488 (M+ + 1), 510 (M+ + Na) . Análise: Calculado para C3oH26NNa04*0, 9H20: C, 71,53; H, 5,56; N, 2,78 Encontrado: C, 71,43; H, 5,52; N, 2,74.

Exemplo 10

Preparou-se uma solução constituída por 400 mg de uma mistura de [3-[{2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -1-ciclopenteno-l-il}-metilj-fenoxi]- 69 Λ. -acetato de etilo e [3-[{2-(4,5-difeniloxazol-2-il)-2-ciclopenteno--l-il}-metil]-fenoxi]-acetato de etilo numa mistura de 10 mL de etanol e 10 mL de acetato de etilo e adicionou-se-lhe 50 mg de paládio a 10% sobre carvão. Depois de se agitar durante 6 horas em atmosfera de hidrogénio, filtrou-se a mistura de reacção. Evaporou—se o solvente sob vácuo para se obter um resíduo que continha uma mistura de [3-[{(1RS,2RS)-2-(4,5-difeniloxazol-2-il)-ciclopentano-l-il}-metil]--fenoxi]-acetato de etilo e [3-[{(1RS,2SR)-2-(4,5-difeniloxazol-2-il)--ciclopentano-l-il}-metil]-fenoxi]-acetato de etilo. Dissolveu-se o resíduo em 20 mL de etanol e adicionou-se 80 mL de uma solução 1 N de hidróxido de sódio. Depois de se agitar durante 8 horas,, evaporou--se o solvente sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter para se obter 350 mg de uma mistura de [3-[{(1RS,2RS)-2-(4,5-difeniloxazol--2-il) -ciclopentano-l-il}-metil]-fenoxi]-acetato de sódio e [3—[{ (1RS, 2SR) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -ciclopentano-l-il}-metil]-fenoxi]--acetato de sódio. RMN (DMSO-ds, δ): 1,2-2,4 (6H, m) , 2,4-2,7 (2H, m) , 2,7-2,9 (1H, m), 4,05 (2H, s), 6,5-6,9 (3H, m) , 7,05 (1H, t, J = 8,0 Hz) , 7,3-7,9 (10H, m).

Espectro de Massa BAR: 476 (M+ + 1) .

Exemplo 11

Separou-se por CLER uma mistura (200 mg) de [3-[{ (1RS, 2RS)-2--(4,5-difeniloxazol-2-il)-ciclopentano-l-il}-metil]-fenoxi]-acetato de sódio (composto trans) e [3—[{(1RS,2SR)-2-(4,5-difeniloxazol-2-il)- -ciclopentano-l-il}-metil]-fenoxi]-acetato de sódio (composto cis) para se obter 20 mg do composto trans e 110 mg do composto cis. Composto trans RMN (DMSO-dg, δ): 1,2-2,4 (6H, m) , 2,4-3,0 (3H, m) , 4,00 (2H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,3-7,9 (10H, m) . 70

Composto cis RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-2,4 (6H, m) , 4,00 (2H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 7,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,3-7,9 (10H, m) .

Exemplo 12

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 4 foram obtidos os compostos a seguir indicados. (1) [3—[2— (4,5-difeniloxazol-2-il) -ciclopropano-l-il]-fenoxi]--acetato de etilo IV (puro) : 1720 cm"1. RMN (CDCls, δ): 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,4-1,6 (1H, m) , 1,7-1,9 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m) , 2,6-2,8 (1H, m) , 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,61 (2H, s) , 6,7-6,9 (3H, m) , 7,1-7,8 (11H, m) . Espectro de Massa: 440 (M* + 1) . (2) [3—[2—[(4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l-ciclopenteno-l-il]- -fenoxi]-acetato de etilo IV (puro) : 1740, 1600 cm'1. RMN (CDCls, δ): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,8-2,0 (2H, m) , 2,4-2,8 (4H, m), 3,76 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,68 (2H, S), 6,6-6,9 (1H, m), 7,0-7,2 (2H, m) , 7,2-7,8 (11H, m) . Espectro de Massa: 480 (M* + 1) . (3) [3-[2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metileno]-ciclo-hexano-l-ilj--fenoxi]-acetato de etilo IV (puro) : 1750, 1640 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5-2,5 (7H, m) , 3,3-3,6 (1H, m), 3,7-4,0 (1H, m) , 4,17 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,62 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m), 7,2-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 494 (M+ + 1) . (4) [3-[2-[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l-ciclo-hexeno-l-il]--fenoxi]-acetato de etilo 71

IV (puro): 1750 cm1. RMN (CDC13, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,6-1,8 (4H, m) , 2,0--2,4 (4H, m) , 3,46 (2H, s) , 4,20 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,59 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m) , 7,2-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 494 (M+ + 1). (5) 2-[2-[3-etoxicarbonilmetoxibenzil]-ciclo-hexilideno]-metil]-4,5--difeniloxazol IV (puro): 1750, 1650, 1610 cm 1. RMN (CDCI3, δ) : 1,24 (3H, t, J = = 7,0 Hz), , 1,3-1,9 (6H, m) , 2,2-3,0 (5H , m) , 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 4,68 (2H, s), 6,11 (1H, s), 6, 6-6, 9 (3H, m) , 7,0- 7,8 (11H, m) . Espectro de Massi a: 508 (M+ + 1 ) . (6) [3—[[3— (4, 5-difeniloxazol-2-il) -ciclo-hexano-l-il]-metil]- -fenoxi]-acetato de etilo IV (puro): 1750, 1605 cm”1. RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 0,9-2,4 (9H, m) , 2,5- 2.7 (2H, m) , 2,8-3,3 (1H, m) , 4,25 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,57, 4,60 (2H, s cada um), 6,6-6,9 (3H, m) , 7,0-7,8 (11H, m) . Espectro de Massa: 496 (M+ + 1) . (7) [3—[3— (4,5-difeniloxazol-2-il) -cíclopentano-l-il]-fenoxi]--acetato de etilo IV (puro) : 1750, 1600 cm”1. RMN (CDCI3, δ): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,8-2,6 (6H, m) , 3,1- 3.8 (2H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,61, 4,62 (2H, s cada um), 6,6-7,0 (3H, m) , 7,2-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 4 68 (M+ + 1) . (8) [3—[2— (4, 5-difeniloxazol-2-il) -ciclo-hexano-l-il]-fenoxi]--acetato de etilo IV (puro) : 1750, 1605 cm'1. 72 *7 RMN (CDC13, δ): 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-2,9 (9H, m), 2,9--3,1 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,61 (2H, sj, 6,6-7,0 (3H, m), 7,2-7,8 (11H, m).

Espectro de Massa: 482 (M* + 1) . (9) [3-[[ (IR) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de etilo CLER (Chiralcel AD, 5% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto);

Tr = 11,9 minutos. (10) [3—[[(IS) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de etilo CLER (Chiralcel AD, 5% de isopropanol/hexano, 1 mL/minuto);

Tr = 6,9 minutos.

Exemplo 13

Preparou-se uma solução de 2,33 g de (+)-(5S)-1-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-5-(3-metoxibenzil)-ciclopenteno em 10 mL de cloreto de metileno e adicionou-se-lhe tribrometo de boro em cloreto de meti-leno (1M, 9 mL) , à temperatura de 0°C. Depois de se agitar durante 3.5 horas à mesma temperatura, lavou-se a mistura de reacção com água e com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. Por secagem (sulfato de sódio) e eliminação do solvente obteve-se um xarope amarelo que continha (+)-(5S)-1-(4,5-difeniloxa-zol-2-il)-5-(3-hidroxibenzil)-ciclopenteno. Preparou-se uma solução de xarope amarelo, 1,30 g de carbonato de potássio, 0,98 g de bromoacetato de metilo e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 20 mL de acetonitrilo e agitou-se ao refluxo durante 3.5 horas. Evaporou-se o solvente sob vácuo e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico IN. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN, com água e com salmoura. Por secagem (sulfato de sódio), eliminação do solvente sob pressão reduzida e subsequente cromatografia intermitente através de 50 g 73 1 de gel de sílica obteve-se 2,10 g de ( + ) —[3—[[ (IS) -2- (4,5-difenil-oxazol-2-il) -2-ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxij-acetato de meti lo (ee 98,2%) com o aspecto de um óleo amarelo.

[a]D: +51,68° (c = 1, CH2C12) IV (película): 1735, 1700, 1650, 1600 cm'1 2. RMN (CDCla, δ): 1,79-1, 90 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m) , 2,41-2,44 (2H, m) , 2,61 (1H, dd, J= 13,3 Hz, 9,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 13.3 Hz, 4,1 Hz), 3,55 (1H, m) , 3,78 (3H, . s) , 4,59 (2H, s), 6, 69-6, 92 (4H, m) , 7,15-7,42 (7H, m) , 7,59-7,72 (4H, m) . Espectro de Massa (APCI) m/e: 466 (M+ + 1) .

Exemplo 14

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 13 obteve-se o composto a seguir indicado. (-) —[3—[[ (IR) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il)-2-ciclopenteno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de metilo [a]D: -48,22° (c = 1,065, CH2C12) IV (película) : 1735, 1700, 1650, 1600 cm"2. RMN (CDCla, Ô) : 1,79-1,90 (1H, m) , 1,95-2,15 (1H, m) , 2,41-2,44 (2H, m) , 2,61 (1H, dd, J = 13,3 Hz, 9,5 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 13.3 Hz, 4,1 Hz), 3,55 (1H, m) , 3,78 (3H, s) , 4,59 (2H, s) , 6, 69-6, 92 (4H, m) , 7,15-7,42 (7H, m) , 7,59-7, 72 (4H, m) .

Espectro de Massa (APCI) m/e: 4 66 (M+ + 1) .

Exemplo 15 74 1

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 5 foram obtidos os compostos a seguir indicados. 2 3'-(4,5-difenil-2-oxazolil)-3-bifenililoxiacetato de etilo IV (Nujol) : 1745, 1605 cm"2. RMN (CDCla, δ): 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,71 (2H, s), 6, 94-6, 95 (1H, m) , 7,25-7,45 (9H, m) , 7,55- -7,77 (6H, m), 8,13-8,17 (1H, m), 8,35-8,37 (1H, m).

( + ) Espectro de Massa APCI: 476 (M+ + 1) . (2) [3-[trans-2-hidroxi-2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-ciclo-hexil]--fenoxi]-acetato de etilo IV (puro): 3450, 1755, 1600 cm-1. RMN (CDCls, δ): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (1H, m largo), 1,86-2,04 (4H, m largo), 2,23-2,37 (3H, m largo), 2,91-2,99 (1H, dd, J = 13,1 Hz, 3,5 Hz), 3,35 (1H, s) , 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, s) , 6,5-6,7 (3H, m) , 7,07-7,25 (1H, m) , 7,31-7,39 (6H, m) , 7,50-7,58 (4H, m). (+) Espectro de Massa APCI: 498 (M* + 1) . (3) [3-[[trans-2-hidroxi-2- (4, 5-difenil-2-oxazolil) -ciclo-hexil]--metil]-fenoxi]-acetato de metilo IV (puro) : 3430, 1760, 1600 cm'1. RMN (CDCls, δ): 1,3-2,0 (7H, m largo), 2,04-2,20 (3H, m), 3,06-3,11 (1H, m largo) , 3,47 (1H, s) , 3,79 (3H, s) , 4,58 (2H, s), 6, 68-6, 82 (3H, m) , 7,13-7,18 (1H, m) , 7,3-7,4 (6H, m) , 7, 6-7,7 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 498 (MT + 1) . (4) [3—[[2—[4,5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-2-cíclo-hexeno-l-il]- -metil-fenoxi]-acetato de etilo IV (puro) : 1735, 1590 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39-1,74 (4H, m largo), 2,29-2,37 (2H, m largo), 2,45-2,69 (1H, m largo), 3,11--3,32 (2H, m largo), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s) , 6,71-6,76 (1H, m) , 6, 86-6, 99 (3H, m) , 7,15-7,20 (5H, m) , 7,37--7, 62 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 522 (M+ + 1). (5) [3—[[2—[4, 5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-2-ciclopenteno-l-il]--metil-fenoxi]-acetato de etilo 75

IV (puro) : 1750, 1590 cm"1. RMN (CDC13, δ): 1,28 (3H, t, J = 1,89-2,13 (ÍH, m) , 2,38 (6H, s) 3,35-3, 53 (2H, m largo), 4,25 (2H s), 6, 67-6,75 (2H, m) , 6,83-6,91 7,48-7,60 (4H, m). ' 2'43-2'M <3H, m largo) ' q' J " 7-l Hz|, 4,58 (2f (2H, m), 7,15-7,25 {5H, m) r r ( + ) Espectro de Massa APCI: 508 (M+ + 1) . (6) [3-[[cis-2-hidroxi-2- (4, 5-difenil-2-oxazolil) -ciclo-hexil]--metil]-fenoxi]-acetato de metilo IV (puro): 3465, 1740, 1600 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,28 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,4-1,9 (8H, largo) 2,28-2, 66 (3H, m) , 3,23 (1H, s) , 4,23 (2H, q, j = 7/]_ Hz) 4,41 (2H, s), 6,56-6,72 (3H, m), 7,07—7,11 (1H, m) , 7,19—7 43 (6H, m) , 7,50-7, 55 (2H, m) , 7,61-7,66 (2H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 512 (M+ + 1) . (7) [3—[[2— (4, 5-difenil-2-oxazolil) -fenil]-metil]-fenoxi]-acetato de metilo IV (puro) : 1760, 1600 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 3,74 (3H, s) , 4,50 (2H, s) , 4,61 (2H, s) , 6,71-6,87 (3H, m) , 7,14-7,42 (10H, m) , 7,55-7,66 (2H, m) , 7,69-7,74 (2H, m) , 8,10-8,15 (1H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI: 47 6 (M+ + 1) .

Exemplo 16

Preparou-se uma mistura de 2-[2-(3-hidroxifenilmetil)-ciclo--hexil]-4,5-bis (4-metilfenil)-oxazol, bromoacetato de etilo e carbonato de potássio em acetonitrilo e agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se acetato de etilo e água à mistura de reacção. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter um óleo impuro. Purificou-se o óleo 76

impuro através de Si02 para proporcionar uma mistura de [3-[[cis- ou trans-2-[4, 5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-ciclo-hexil]-metil]-fenoxi]~ -acetato de etilo (isómero G) e [3-[[trans-ou cis-2-[4,5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-ciclo-hexil]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo (isómero H) . O isómero G difere do isómero H na sua configuração.

Isómero G IV (puro) : 1760, 1600 cm'1. RMN (CDC13, δ): 1,27 (3H, t/ J = 7,1 Hz), 1,3-2,05 (8H, m largo), 2,30 (1H, m largo), 2,37 (6H, s) , 2,50-2,72 (2H, m), 3,20-3,23 (1H, m) , 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,53 (2H, s) , 6, 66-6, 78 (3H, m) , 7,10-7,20 (5H, m) , 7,45-7,59 (4H, m) . (+) Espectro de Massa APCI: 524 (M+ + 1).

Isómero H IV (puro) : 1750, 1600 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,76 (6H, m largo), 2,1 (2H, m largo), 2,29 (1H, m largo), 2,37 (6H, s), 2,65-2,72 (3H, m largo), 4,24 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 4,49 (2H, s) , 6,63- -6,76 (3H, m) , 7,07-7,18 (5H, m) , 7,42-7, 55 (4H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 524 (M* + 1) .

Exemplo 17 A uma solução de 600 mg de [3-[2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il)-metil]- -l-ciclopenteno-l-il]-fenoxi]-acetato de etilo numa mistura de 10 mL de acetonitrilo e 5 mL de água adicionou-se 0,5 mL de N-óxido de N--metilmorfolina (solução a 60% em água) e 2 mL de óxido de ósmio (VIII) (solução a 2,5% em álcool t-butilico), à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 20 horas, verteu-se a mistura sobre uma outra mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura, concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia 77 em coluna através de gel de sílica para se obter 210 mg de [3-[2--[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l, 2-di-hidroxiciclopentil]-fenoxi]-acetato de etilo. RMN (CDC13, δ): 1,27 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,8-2,4 (6H, m), 2,68 (1H, d, J = 17 Hz), 2,78 (1H, d, J = 17 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 4,50 (2H, s) , 6,7-7,0 (3H, m) , 7,0-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 514 (M+ + 1) .

Exemplo 18

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 17, obteve-se o composto a seguir indicado.

[3—[2—[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l, 2-di-hidroxiciclo--hexil]-fenoxi]-acetato de etilo. IV (puro) : 3400, 1750 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-2,4 (8H, m) , 3,00 (1H, d, J = 16 Hz), 3,03 (1H, d, J = 16 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7 Hz), 4,95 (2H, s) , 6,6-6,8 (1H, m) , 7,0-7,6 (10H, m) .

Espectro de Massa: 528 (M+ + 1) .

Exemplo 19

Adicionou-se 54 0 mg de ácido m-cloroperbenzóico e 330 mg de carbonato de sódio, à temperatura ambiente, a uma solução de 1,0 g de [3—[2—[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l-ciclopenteno-l-il]-fenoxi]--acetato de etilo em 20 mL de cloreto de metileno. Depois de se agitar durante 4 horas, lavou-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura. Evaporou-se o solvente que se tinha secado e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica para se obter 700 mg de [3—[2—[ (4,5— -difeniloxazol-2-il) -metil]-l, 2-epoxiciclopentil]-fenoxi]-acetato de etilo. IV (puro): 1750 cm'1. RMN (CDCI3, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,4-2,4 (6H, m) , 2,90 (1H, d, J = 14 Hz), 3,10 (1H, d, J = 14 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 4,58 (2H, s) , 6,7-7,0 (3H, m) , 7,0-7,9 (11H, m) . 78 ;

Espectro de Massa: 4 96 (M+ + 1) .

Exemplo 20

Adicionou-se 18 mg de hidreto de sódio a 60% a uma solução agitada constituída por 210 mg de [3-[[cis-2-(4,5-difenil-2-oxazolil) - -2-hidroxi-ciclo-hexil]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo e 58 mg de iodeto de metilo em 2,5 mL de N,N-dimetilformamida, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura resultante à mesma temperatura durante 40 minutos. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e ácido clorídrico 0,1 N. Lavou-se a camada orgânica, utilizando sucessivamente água (três vezes), uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob vácuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica (n-hexano/acetato de etilo) para se obter [3-[[cis--2- (4,5-difenil-2-oxazolil) -2-metoxiciclo-hexil]-metil]-fenoxi]-acetato de etilo com o aspecto de um óleo incolor. IV (puro): 1750, 1600 cm"1. RMN (CDCI3, δ): 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40-2,00 (6H, m largo), 2,14-2,27 (3H, m largo), 2,55 (1H, dd, J = 13,7 Hz, 10,3 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 13,7 Hz, 3,6 Hz), 3,45 (3H, s) , 4,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, s) , 6,62 (3H, m) , 7,07--7,16 (1H, m), 7,31-7,41 (6H, m), 7,57-7,69 (4H, m). (+) Espectro de Massa APCI: 526 (M+ + 1).

Exemplo 21

Adicionou-se 100 mg de paládio a 10% sobre carvão a uma solução de 0,5 g de [3-[2-[(4,5-difeniloxazol-2-il)-metil]-l-ciclopenteno-l-il]--fenoxi]-acetato de etilo em 20 mL de etanol. Depois de se agitar durante 6 horas em atmosfera de hidrogénio, filtrou-se a mistura de reacção. Evaporou-se o solvente sob vácuo para se obter 400 mg de [3-[2-[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-ciclopentil]-fenoxi]-acetato de etilo. 79 y

IV (puro) : 1750, 1600 cm-1.

2,3-q, J RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6-2,3 (6H, m) , -2,7 (2H, m) , 2,8-3,0 (1H, m) , 3,2-3,4 (1H, m) , 4,20 (2H, = 7 Hz), 4,54 (2H, s) , 6,6-6,9 (3H, m) , 7,2-7,7 (11H, m) . Espectro de Massa: 482 (M+ + 1) .

Exemplo 22

Adicionou-se 0,5 g de paládio a 10% sobre carvão a uma solução de 500 mg de [3—[2—[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l, 2-epoxiciclo-pentil]-fenoxi]-acetato de etilo em 20 mL de etanol. Depois de se agitar durante 24 horas em atmosfera de hidrogénio, filtrou-se a mistura de reacção. Evaporou-se o solvente sob vácuo para se obter 260 mg de [3-[2-[(4,5-difeniloxazol-2-il)-metil]-2-hidroxiciclopentil]--fenoxij-acetato de etilo. IV (puro) : 3400, 1750 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,22 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,6-2,5 (6H, m), 2,5--3,0 (2H, m) , 4,10 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,42-4, 47 (2H, s cada um), 6,6-7,0 (3H, m), 7,0-7,8 (11H, m) .

Espectro de Massa: 498 (M* + 1) .

Exemplo 23

Adicionou-se 50 mg de paládio a 10% sobre carvão a uma solução de 300 mg de [3—[2—[(4,5-difeniloxazol-2-il) -metileno]-ciclo-hexano--l-il]-fenoxi]-acetato de etilo numa mistura de 10 mL de etanol e 10 mL de tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante 4 horas em atmosfera de hidrogénio, filtrou-se a mistura de reacção. Evaporou--se o solvente sob vácuo para se obter 210 mg de [3-[2-[ (4,5-difenil- oxazol-2-il) -metil]-ciclo-hexano-l-il]-fenoxi]-acetato de etilo. IV (puro) : 1750 cm-1. RMN (CDCI3, δ): 1,23 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,2-2,2 (9H, m) , 2,3--2,9 (3H, m), 4,17 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,59 (2H, s) , 6,6-7,0 (3H, m), 7,1-7,7 (11H, m).

Espectro de Massa: 496 (M+ + 1) . 80 >7

Exemplo 24

De um modo idêntico ao descrito no exemplo 23, obteve-se o composto a seguir indicado.

[3-[[2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-ciclo-hexil]-metil]- -fenoxi]-acetato de etilo. IV (puro) : 1750 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1-2,2 (9H, m) , 2,2--2,6 (2H, m) , 2,7-3,0 (2H, m) , 3,0-3,2 (1H, m) , 4;26 (2H, q, J = 7 Hz), 4,56 (2H, s) , 6,6-6,9 (3H, m), 7,0-7,4 (7H, m) , 7,4--7,8 (4H, m).

Espectro de Massa: 510 (M+ + 1) .

Exemplo 25

Adicionou-se 4,1 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN a uma solução de 1,92 g de (+)-[3-[[(lS)-2-(4,5-difeniloxa- zol-2-il) -2-ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de metilo em 30 mL de etanol. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se 50 mL de éter à solução. Recolheu--se por filtração o sólido precipitado para se obter 0,83 g de (+)-[3- -[[ (IS) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclopenteno-l-il]-metil]-fenoxi]-acetato de sódio.

[a]D: + 71,75° (c = 0,56, MeOH) . P.f.: 220°C (com decomposição) IV (Nujol) : 1650, 1620, 1590 cm'1. RMN (CD3OD, δ): 1,95-2, 07 (2H, m), 2,50-2, 67 (3H, m), 3,19- -3,28 (1H, m), 3,55 (1H, m) , 4,31 (2H, s) , 6, 69-6,86 (4H, m) , 7,07-7,15 (1H, m), 7,35-7,58 (10H, m).

Exemplo 26

De um modo idêntico ao descrito nos exemplos 2, 7, 9 e 25 foram obtidos os compostos a seguir indicados. 81

(1) [3—[2— (4, 5-difeniloxazol-2-il) -ciclopropil]-fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 1605 cm'1. RMN (DMSO-ds, δ): 1,5-1,9 (2H, m) , 2,3-2,5 (1H, m) , 2,5-2,7 (1H, m), 4,37 (2H, m), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,7 (11H, m). Espectro de Massa BAR: 434 (M1 + 1) . (2) [3—[2—[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l-ciclopenteno-l-il]--fenoxij-acetato de sódio IV (Nujol): 1610 cm"1. RMN (DMS0-ds, δ): 1,8-2,2 (2H, m) , 2,4-3,0 (2H, m) , 3,70 (2H, S), 4,10 (2H, s), 6,6-7,0 (3H, m) , 7,1-7,9 (11H, m) .

Espectro de Massa BAR: 474 (M+ + 1) . (3) [3—[2—[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l-ciclopentil]-fenoxi]~ -acetato de sódio IV (Nujol) : 1640 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-2,3 (6H, m) , 2,4-2,7 (2H, m) , 2,8-3,1 (1H, m) , 3,2-3,4 (1H, m) , 4,29 (2H, s) , 6,6-6,9 (3H, m), 7,13 (1H, t, J= 8 Hz), 7,2-7,7 (10H, m).

Espectro de Massa BAR: 476 (M+ + 1) . (4) Ácido [3—[2—[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l, 2-di-hidroxi--ciclopentil]-fenoxi]-acético IV (puro) : 1720 cm"1. RMN (CDCls, δ): 1,8-3,0 (8H, m) , 4,30 (2H, s) , 6,7-7,0 (3H, m), 7, 0-7,7 (11H, m).

Espectro de Massa BAR: 486 (M+ + 1) . (5) Ácido [3-[2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-2-hidroxipentil]--fenoxij-acético IV (puro) : 1720 cm"1. 82

RMN (CDC13/ δ): 1,4-2,2 (6H, m) , 2,8-3,0 (1H, m) , 3,2-3,4 (1H, m), 4,42-4,48 (2H, s cada um), 6,6-7,0 (3H, m), 7,0-7,6 (11H, m) .

Espectro de Massa BAR: 470 (M+ + 1) .

[3—[2—[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metileno]-ciclo-hexil]-fenoxi]--acetato de sódio IV (Nujol) : 1620 cm-1. RMN (DMSO-d6, 6): 1,4-2,5 (7H, m) , 3,4-3,8 (2H, m) , 4,07 (2H, s), 5,52 (1H, s), 6,6-6,8 (3H, m) , 7,1-7,7 (11H, m) .

Espectro de Massa BAR: 488 (M* + 1) .

[3—[2—[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-ciclo-hexil]-fenoxi]--acetato de sódio IV (Nujol) : 1620 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 1,2-2,0 (8H, m) , 2,8-3,0 (2H, m) , 4,04 (2H, s), 6,5-6,8 (3H, m) , 7,0-7,6 (11H, m) .

Espectro de Massa BAR: 490 (M* + 1) .

[3-[2-[ (4,5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l-ciclohexeno-l-il]--fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 1640 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1,6-1,8 (4H, m) , 2,0-2,4 (4H, m) , 3,45 (2H, s), 4,07 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m) , 7,1-7,7.

Espectro de Massa BAR: 488 (M+ + 1) .

[3—[2—[ (4, 5-difeniloxazol-2-il) -metil]-l, 2-di-hidroxi-ciclo- -hexil]-fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 1600 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-2,0 (8H, m) , 4,07 (2H, s) , 6, 6-6, δ' (1H, m), 7,0-7,2 (3H, m) , 7,2-7,6 (10H, m) .

Espectro de Massa BAR: 522 (M+ + 1) . 83

RMN (DMSO-d6, δ): 1,4-2,4 (8H, m), 2,5-3,2 (2H, m) , 4,06 (2H, s), 6,6-6,9 (3H, m), 7,12 (1H, t, J = 8 Hz) , 7,3-7,7 (10H, m) . Espectro de Massa BAR: 476 (M4 + 1) . (15) (-) -[3-[[ (IR) -2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio CLER (AGP quiral, 20% de acetonitrilo em tampão fosfórico 0,02M (pH 7,0), 0,8 mL/minuto);

Tr = 6,0 minutos.

[a]D: -94,5° (c = 0,20, MeOH) . (16) ( + ) —[3—[[ (IS) -2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio CLER (AGP quiral, 20% de acetonitrilo em tampão fosfórico O, 02M (pH 7,0), 0,8 mL/minuto);

Tr = 4,0 minutos.

[<x]D: +93,0° (c = 0,20, MeOH). (17) [3'- (4,5-difenil-2-oxazolil)-3-bifenililoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 1600 cm"1. RMN (DMSO-dg, δ): 4,18 (2H, s) , 6, 84-6, 89 (1H, m) , 7,15-7,25 (2H, m), 7, 32-7,50 (7H, m) , 7, 62-7, 74 (5H, m) , 7, 80-7, 84 (1H, m), 8,08-8,12 (1H, m), 8,29 (1H, m). ( + ) Espectro de Massa APCI: 448 (M4 + 1) . (18) [3-[trans-2-hidroxi-2-(4,5-difenil-2-oxazolil)-ciclo-hexil]--fenoxij-acetato de sódio P. f. : > 250°C. IV (Nujol) : 3350, 1600 cm"1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,5-1,7 (5H, m largo), 2,14 (3H, m largo), 2,85 (1H, m largo), 3,97 (2H, s) , 5,53 (1H, s), 6,51-6,61 (3H, 85 j m) , 6, 96-6, 99 (1H, m) , 7, 36-7, 42 (8H, m largo) , 7,56-7, 60 (2H, m largo).

Espectro de Massa BAR: 492 (M+ + 1) . (19) [3-[[trans-2-hidroxi-2- (4,5-difenil-2-oxazolil) -ciclo-hexil]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 3350, 1600 cm'1. RMN (DMSO-de, Ô) : 1,2-1,6 (7H, m largo), 2,04 (1H, m largo), 2,24-2, 43 (2H, m) , 2, 79-2, 90 (1H, m largo) , 4,01 (2H, s) , 5,77 (1H, largo), 6, 56-6, 62 (3H, m) , 7,02-7,10 (1H, m) , 7,3-7,7 (10H, m) . ( + ) Espectro de Massa APCI: 506 (M+ + 1) . (20) [3—[[2—[4,5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio P.f.: 235°C-250°C. IV (Nujol) : 1600 cm-1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,60 (4H, largo), 2,34 (9H, largo), 3,09 (2H, m) , 4,06 (2H, s) , 6,65 (1H, m) , 6,77-6, 87 (3H, m) , 7,09-7,14 (1H, m), 7,25-7,29 (4H, m largo), 7,49-7,56 (4H, m largo).

Espectro de Massa BAR: 516 (M+ + 1) . (21) Ácido [3-[[2-[4, 5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-2-ciclopenteno--l-il]-metil]-fenoxi]-acético P.f.: 72,2°C-80,9°C. IV (puro) : 1720, 1600 cm-1. RMN (CDC13, δ): 1,85 (1H, m) , 1,99-2,10 (1H, m) , 2,37 (6H, s) , 2,43-2,64 (3H, m largo), 3,26-3,34 (2H, m largo), 4,53 (2H, s) , 6, 68-6,70 (2H, m largo), 6, 82-6, 90 (2H, m largo), 7,13- -7,20 (5H, m) , 7, 45-7,55 (4H, m) . (+) Espectro de Massa APCI: 480 (M4^ + 1) . 86 (22) [3-[[cis-2-hidroxi-2- (4, 5-difenil-2-oxazolil-ciclo-hexil]- -metil]-fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 3300, 1600 cm-1. RMN (DMS0-d6, δ): 1,24-1,94 (8H, largo), 1,94-2, 64 (3H, largo), 3,43 (1H, s), 4,02 (2H, s) , 6,54-6,58 (3H, largoí, 6,99-7,07 (1H, m), 7,06-7,64 (10H, m).

Espectro de Massa BAR: 506 (M+ + 1) . (23) [3-[[cis-2-metoxi-2- (4,5-difenil-2-oxazolil-ciclo-hexil]- -metil]-fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol): 1605 cm"1. RMN (DMSO-ds, δ): 1,24-1, 60 (6H, m largo), 1,99-2,29 (3H, m largo), 2,37-2, 70 (2H, m) , 3,34 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,51- -6,57 (3H, m) , 6,99 (1H, m), 7,33-7, 64 (10H, m) .

Espectro de Massa BAR: 520 (M+ + 1) . (24) [3-[[2- (4,5-difenil-2-oxazolil) -fenil]-metil]-fenoxi]-acetato de sódio IV (Nujol) : 1595 cm'1. RMN (DMSO-ds, δ): 3,98 (2H, s) , 4,54 (2H, s) , 6,58-6, 60 (3H, m) , 7,04-7,11 (1H, m) , 7, 39-7, 50 (9H, m) , 7,58-7, 68 (4H, m) , 8,09-8,13 (1H, m).

Espectro de Massa BAR: 4 84 (M+ + 1) . (25) (-) —[3—[[ (IR) -2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-penteno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio [a]D: -68, 97° (c = 0,57, MeOH) . P.f.: 220°C (com decomposição). IV (Nujol): 1650, 1620, 1590 cm'1. RMN (DMSO-ds, δ): 1, 95-2,07 (2H, m) , 2, 50-2/67 (3H, m) , 3,19-3,28 (1H, m) , 3,55 (1H, m) , 4,31 (2H, s) , 6, 69-6, 86 (4H, m) , 7,07-7,15 (1H, m), 7,35-7,58 (10H, m). 87

Exemplo 27 0 composto a seguir indicado foi obtido por tratamento do isómero G, obtido no exemplo 16, de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2.

[3-[[cis- ou trans-2-[4, 5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-ciclo--hexil]-metil]-fenoxi]-acetato de sódio (isómero I) P.f.: 205,8°C-220,2°C. IV (Nujol) : 1610 cm"1. KMN (DMSO-de, δ): 1,2-2,2 (9H, m largo), 2,34 (6H, s), 2,5 (2H, m largo), 3,20 (1H, largo), 4,03 (2H, s), 6,56-6,60 (3H, m largo), 7,02-7,10 (1H, m), 7,20-7,28 (4H, m), 7,41-7,,52 (4H, m) . Espectro de Massa BAR: 518 (M+ + 1) .

Exemplo 28 O composto a seguir indicado foi obtido por tratamento do isómero H, obtido no exemplo 16, de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2.

[3-[[trans- ou cis-2-[4, 5-bis (4-metilfenil) -2-oxazolil]-ciclo--hexil]-metil]-fenoxi]-acetato de sódio (isómero J) O isómero J difere do isómero I, obtido no exemplo 27, pela sua configuração. P. f. : > 250°C. IV (Nujol): 1610 cm"1. RMN (DMS0-d6, 6): 1, 06-1, 30 (2H, m largo), 1,61 (4H, m largo), 1,72 (2H, m largo), 2,33 (6H, s) , 2,70 (4H, m largo), 4,03 (2H, s), 6,56-6,59 (3H, m largo), 7,00-7,09 (1H, m) , 7,19-7,27 (4H, m) , 7,40-7,50 (4H, m) .

Espectro de Massa BAR: 518 (M* + 1) .

Lisboa, 17 de Julho de 2000 ΊΤΕ OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL,· 88

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural:

3 em que o símbolo R1 representa um grupo carboxi ou carboxi esterifi-cado, o símbolo R1 representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo R2 representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, o símbolo A1 representa um grupo alquileno (Ci-C6), o símbolo A1 representa uma ligação ou um grupo alquileno (Ci-C6) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

-C6) ou um grupo cicloalceno (C3-C6), podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi(Ci-C6)), e um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo -Q- 2 representa um grupo de uma das fórmulas estruturais: (em que a estrutura representa um grupo cicloalcano(C3- -C6) ou um grupo cicloalceno (C5-C6), podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 2 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi(Ci~C6)) . Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o símbolo A1 representa um grupo alquileno(Ci-C3), o símbolo A2 representa uma ligação ou um grupo alquileno (Cj-C3) e o símbolo -Q- representa um grupo de fórmula estrutural

em que a estrutura representa um grupo ciclo alcano (C3-C6) que pode possuir um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi (Ci-C6) , ou um grupo cicloalceno (C5-C6) ) /

em que a estrutura representa um grupo ciclo alcano (C3-C6) que pode possuir um ou dois substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi e hidroxi, ou um grupo cicloalcano(C5-C6) ) ou então em que a estrutura LJ representa um grupo ciclo-

Cca*"~p alcano {C3-Ce) ) .
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o símbolo R1 representa um grupo carboxi ou alcoxi (Ci-C6) -carbonilo, o símbolo A1 representa um grupo metileno, o símbolo A^ representa uma ligação ou um grupo metileno.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o símbolo R1 representa um grupo carboxi, o símbolo A2 representa uma ligação ou um grupo metileno e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 seleccionado entre o conjunto constituído por (1) [3-[[ (IS) -2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclopenteno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio, (2) [3-[[ (IS) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclo-hexeno-l-il]--metil]-fenoxi]-acetato de sódio, (3) [3—[[2— (4, 5-difeniloxazol-2-il) -ciclopentil]-metil]-fenoxi]--acetato de sódio e (4) [3-[[2-[4, 5-bis- (4-metilfenil) -oxazol-2-il) -ciclo-hexil]-• -metil]-fenoxi]-acetato de sódio.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural:

em que o símbolo R1 representa um grupo carboxi ou carboxi esterifi-cado, o símbolo R2 representa um grupo fenilo ou alquil (Ci-C6) -fenilo, o símbolo R^ representa um grupo fenilo ou alquil(Ci~C6)-fenilo, o símbolo A1 representa um grupo alquileno(Ci-C6) , o símbolo A“ representa uma ligação ou um grupo alquileno (Ci-Ce) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ou (em que a estrutura

representa um grupo cicloalcano(C3- —Cg} ou um grupo cicloalceno (C3-Ce) , podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi(Ci-C6)), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual consiste nos passos seguintes: (1) fazer reagir um composto de fórmula estrutural:

OH 4

em que os símbolos R2, R3, A2 e -Q- possuem as significações definidas antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral: X1-A1-R1 em que os símbolos R1 e A1 possuem as significações definidas antes e o símbolo X1 representa um resíduo ácido, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1, A2 e -Q- possuem as signi ficações definidas antes, ou um seu sal, ou então (2) submeter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R2, R3, A1, A2 e -Q- possuem as significações definidas antes e o símbolo representa um grupo carboxi este-rificado, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo de protecção do radical carboxi para se obter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R2, R3, A1, A2 e -Q- possuem as significações definidas antes, ou um seu sal, ou então (3) submeter um composto de fórmula estrutural: 5 ί . f

em que os símbolos R1, R2, R3, A1 e A2 possuem as significações definidas antes e o símbolo -Q1- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais V a<7 ' * ‘ ou (em que a estrutura representa um grupo cicloalceno(C3- -C6)), ou uru seu sal, a uma reacção de oxidação para se obter um composto de fórmula estrutural:

O-A1-R1 em que os símbolos R1, R2, R3, A1 e A2 possuem as significações definidas antes e o símbolo -Q2- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ff.

ou A (em que a estrutura \n$J representa um grupo cicloalcano(C3- ~Ce) que possui um grupo epoxi), ou um seu sal, ou então (4) submeter um composto de fórmula estrutural 6

em que os símbolos R1, R2, R3, A1, A2 e -Q2- possuem as signi ficações definidas antes, ou um seu sal, a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1 e A2 possuem as significações definidas antes e o símbolo -Q3- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

6 J

(em que a estrutura representa um grupo cicloalcano(C3- —C6) que possui um grupo hidroxi), ou um seu sal, ou então (5) submeter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1, A2 e -Q1- possuem as signi ficações definidas antes, ou um seu sal, a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula estrutural: 7

em que os símbolos R1, R2, R3, A1 e A2 possuem as significações definidas antes e o símbolo -Q4- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

K- (em que a estrutura \^7y representa um grupo cicloalcano (C3--C6) ) , ou um seu sal, ou então (.6) submeter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1, A2 e -Q1- possuem as significações definidas antes, ou um seu sal, a uma reacção de oxidação para se obter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1 e A2 possuem as significações definidas antes e o símbolo -Q5- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 8

ou (em que a estrutura representa um grupo cicloalcano (C3- -C6) que possui dois grupos hidroxi), ou um seu sal, ou então (7) submeter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R·5, A1, A2 e -Q3- possuem as significações definidas antes, ou um seu sal, a uma reacção de alquilação para se obter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, RJ, A1 e A2 possuem as significações definidas antes e o símbolo -Q6- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

ou \-§/ (em que a estrutura

representa um grupo cicloalcano(C3- -C5) que possui um grupo alcoxi (Ci~C6) ), ou um seu sal, ou então 9

(8) submeter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1, A2 e a estrutura

ou um possuem as significações definidas antes, seu sal, a uma reacção de redução para se obter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R1, R2, R3, A1, A2 e a estrutura

possuem as significações definidas antes, ou um seu sal.
8. Composto de fórmula estrutural:

em que o símbolo R2 representa um grupo fenilo ou alquil (Ci-C6) -fenilo, o símbolo R3 representa um grupo fenilo ou alquil(Ci-C6)-fenilo, 10 :r* y7 o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6), o símbolo A2 representa uma ligação ou um grupo alquileno(Οι-Οβ) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

H- ou (em que a estrutura representa um grupo cicloalcano(C3- —C6) ou um grupo cicloalceno (C3-C6), podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi(Ci—Ce))/ e um seu sal.
9. Processo para preparar um composto de fórmula estrutural:

em que o símbolo R2 representa um grupo fenilo ou alquil (Ci-C6) -fenilo, o símbolo R3 representa um grupo fenilo ou alquil (Ci-C6) -fenilo, o símbolo A2 representa uma ligação ou um grupo alquileno (Ci-C5) e o símbolo -Q- representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 11

-C6) ou um grupo cicloalceno (C3-C6), podendo cada um destes grupos possuir entre 1 e 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por grupos epoxi, hidroxi e alcoxi{Ci-C6)), ou um seu sal, o qual consiste em submeter um composto de fórmula estrutural:

em que os símbolos R2, R3, A2 e -Q- possuem as significações definidas antes e o símbolo R4a representa um grupo alquilo (Ci--Ce)f ou um seu sal, a uma reacção de desalquilação.
10. Composição farmacêutica que contém, como ingrediente activo, um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, em mistura com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, o qual consiste em misturar um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 12
12. Composição que possui uma actividade inibidora da agregação das plaquetas, a qual contém uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1.
13. Composição que possui uma actividade anti-hipertensora,'' a qual contém uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1.
14. Composição que possui uma actividade repressora da pressão sanguínea, a qual contém uma quantidade eficaz do composto de acordo com a reivindicação 1.
15. Utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de obstrução arterial, doenças cerebro-vasculares, cirrose hepática, arteriosclerose, doença isquémica cardíaca, restenose pós-angioplastia coronária transluminal percutânea e hipertensão.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, para utilização como medicamento.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, para utilização como medicamento com actividade anti-hipertensora, actividade inibidora da agregação das plaquetas e/ou actividade repressora da pressão sanguínea.

Lisboa, 17 de Julho de 2000 (Agente oficial da propriedade industrial 13