PT744944E - Sistemas terapeuticos transdermicos contendo esteroides sexuais - Google Patents

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PT744944E PT95908925T PT95908925T PT744944E PT 744944 E PT744944 E PT 744944E PT 95908925 T PT95908925 T PT 95908925T PT 95908925 T PT95908925 T PT 95908925T PT 744944 E PT744944 E PT 744944E
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Description

1
DESCRIÇÃO “SISTEMAS TERAPÊUTICOS TRANSDÉRMICOS CONTENDO ESTERÓIDES SEXUAIS” A invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos contendo esteróides sexuais e eventualmente reforçadores de penetração e inibidores de cristalização, s quais são caracterizados pelo facto de conterem dimetilisossorbido com excepção de sistemas que contêm fases de gel com substâncias não fluentes ou 3-cetodesogestrel.
De acordo com a invenção, como esteróides sexuais devem preferencialmente entender-se gestagénios, e/ou estrogénios, apesar de serem também fundamentalmente adequados outros esteróides sexuais como androgénios, antiestrogénios ou antigestagénios para preparação do meio de acordo com a invenção.
Gestagénios adequados para o meio de acordo com a invenção são, por exemplo, o gestodeno, o levonorgestrel, o desogestrel, a noretisterona e o acetato de noretisterona. Para a preparação do meio de acordo com a invenção também se adequa o 3--cetodesogestrel, tal como se pode verificar a partir da PCT/EP93/02224 ainda não publicada na data de prioridade do presente pedido.
Estrogénios adequados para o meio de acordo com a invenção são, por exemplo, o estradiol, o esmoí, o etinilestradiol, o mestranol, o 14a,17a-etanoestra-l,3.5(10)-trieno 3,17P-diol (WO88/01275), o 14α, 17a-etanoestra-1,3,5(10)-trieno-3p, 16a, 17a-etanoestra-1,3,5(10)-trieno-3 β, 16α, 17a-triol (WO91/08219) e respectivos ésteres (EP-A-163596), como o dipropionato de estradiol, o di-hexanoato de estradiol e o didecanoato de estradiol. Os preparados de mistura de acordo com a invenção contêm, pelo menos, um gestagénio, de preferência, 1 a 3, especialmente, 1 a 2 estrogénio(s). 2
A EP-B 0 137 278 que se refere a sistemas terapêuticos transdérmicos, nos quais a substância activa está colocada numa fase de gel não escoável, contém uma referência geral ao facto de que neles pode também ser usado no seu dimetilisossorbido como agente dissolvente, sem que possa ser retirada de memória descritiva que a utilização deste meio possa ocorrer em sistemas terapêuticos transdérmicos de utilidade específica.
Os sistemas transdérmicos de aplicação terapêutica possuem a vantagem, como é sabido, de possibilitarem uma libertação mais uniforme da substância do que é normalmente possível com outros meios de aplicação como, por exemplo, o meio perorai. Estas propriedades podem utilizar-se numa série de doenças endócrinas. Para as hormonas esteróides dificilmente solúveis em água como, por exemplo os gestagénios, toma-se verdadeiramente problemático dispor de sistemas transdérmicos que garantem uma penetração da substância activa através da pele para a terapia.
Descobriu-se, recentemente que, com a ajuda do meio de acordo com a invenção, que contém dimetilisossorbido adicionalmente ao(s) esteróide(s) sexual/ais, é possível de alcançar, surpreendentemente, uma velocidade de penetração terapeuticamento suficiente e muito uniforme das hormonas esteróides através da pele, enquanto esta só é possível de forma limitada para os meios de aplicação que contêm hormonas esteróides conhecidas (EP-A 137278 e EP-A 275716), o que toma necessária a utilização de sistemas comparativamente normes.
Dimetilisossorbido é uma substância da fórmula o o
CH, É conhecidamente uma substância com boas propriedades dissolventes para compostos orgânicos (Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe ftir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebite, Editio Cantor Aulendorf, 1989). Isso, por exemplo, é utilizado na USP 4082881 para em diferentes preparados tópicos, não nos sistemas transdérmicos, manter elevadas concentrações de substância farmacêutica orgânica dissolvida. Na USP 4814173, o dimetilisossorbido é utilizado como solvente para diferentes substâncias farmacêuticas, contudo não é utilizado para esteróides sexuais em soluções, emulsões, assim como em sistemas terapêuticos transdérmicos complicados produzidos à base de substâncias adesivas à pele de silicone.
Verificou-se agora que o dimetilisossorbido permite dissolver uma série de esteróides sexuais em proporções consideráveis. E fornecida uma selecção destes esteróides na Tabela 1. Em especial o Levonorgestrel, que é insuficientemente solúvel na maioria dos veículos correntes para utilização transdérmica, pode ser dissolvido em concentrações efectivamente elevadas de dimetilisossorbido.
Tab. 1 Solubilidade de esteróides sexuais em veículos para utilização transdérmica
Esteróide sexual Veículo Dimetilisossorbido Parafina Miristato de Isopropilo Tween 80 1,2-Propandiol Levonorgestrel 9,0 0,006 0,42 3,2 1,0 Gestodeno 74 0,022 2,2 18,7 13,4 Estradiol 55 . 0,008 1,5 34 84,4
Valores em mg por ml
Alémdisso, o dimetilisossorbido nivela as solubilidades dos gestagénios estrogénios. Isto representa uma enorme vantagem adicional, para o desenvolvimento de sistemas de combinação transdérmicos porque assim pela primeira vez se podem dispersar numa matriz misturas binárias de concentração elevada de gestagénios e estrogénios em proporções de carga vantajosas de cerca de 5:1 até 1:5 vantajosas geralmente numa dispersão molecular. No presente caso, assegura-se que ambas as substâncias activas estão presentes no sistema simultaneamente com actividade termodinâmica elevada. O dimetilisossorbido é, tal como descrito em DD-A-217989, miscível numa proporção adequada com adesivos à pele usuais na produção de sistemas transdérmicos.
Verificou-se que certos sistemas de misturas de adesivos à pele e dimetilisossorbido, em comparação com sistemas sem dimetilisossorbido, possuem propriedades dissolventes para esteróides sexuais nitidamente elevadas. Estes novos sistemas cuja constituição está representada na Fig. 1 são, em oposição aos sistemas de silopreno que contêm esteróides sexuais mencionados na EP-A 0 137 278, de uma monofásicos e caracterizam-se pelo facto de serem autocolantes à pele. Também os preparados tópicos referidos em WO 89/04179, especialmente os adesivos que contêm substâncias activas nela mencionados, sobressaem, devido à sua produção simples. São mais simples de preparar do que os sistemas transdérmicos previamente referidos e caracterizam-se pelas suas propriedades de suporte favoráveis devido à sua construção flexível fina.
Juntamente com as suas excelentes propriedades dissolventes para moléculas orgânicas, o dimetilisossorbido possui também de propriedades de reforçador da penetração. Assim, os ensaios sobre penetração in vitro revelaram surpreendentemente que o veículo de dimetilisossorbido possui fortes propriedades reforçadoras da penetração para esteróides sexuais (ver Tab. 2)
No meio de acordo com a invenção utiliza-se normalmente 1 a 40 por cento em peso e de preferência 5 a 25 por cento em peso de dimetilisossorbido, relativos à fase global de substância activa.
Tab. 2: Ressorção percutânea (em Jug/cm2/h) de esteróides sexuais em formulações sem reforçador de penetração através da pele de um rato sem pelo
Fluxo médio Fluxo máximo Esteróide Formulação Dial Dia 2 0,2 mg de LN PG 0,18 ±0,06 0,53 ± 0,07 0,74 ±0,14 0,2 mg de LN PGML 0,25 ± 0,06 0,42 ± 0,03 0,64 ± 0,06 0,2 mg de LN DMI 0,31 ±0,14 0,66 ±0,10 1.23 ±0,32 1 mg de LN DMI 0,62 ±0,20. 1,02 ±0,40 1,62 ±0,61 0,2 mg de LN IPM 0,13 0,11 0,16 0,2 mg de E2 DMI 0,51 ±0,17 0,79 ± 0,48 0,97 ±0,57 1 mg de E2 DMI 2,63 ± 1,21 3,10 ± 1,99 4,17 ±1,57 0,2 mg de E2 PG 0,92 ± 0,26 0,25± 0,01 1,34 ±0,24 0,2 mg de E2 EPM 0,47 0,29 0,69 DMI: Dimetilisossorbido IPM: Miristato de isopropil PG: Propilenoglicol PGML: Monolaurato de propilenoglicol LN: Levonorgestrel E2: Estradiol
Mediante combinação adequada de dimetilisossorbido com outros reforçadores de penetração conhecidos, os fluídos transdérmicos dos esteróides sexuais alcançados in
I vitro aumentam ainda mais (ver Tab. 3). Λ
Tab. 3: Ressorção percutânea (em /ig/cm /h) de esteróides sexuais em formulações com reforçador de penetração através da pele de um rato sem pelo
Esteróide Formulação Fluxo médio Dia 1 Dia 2 Fluxo máximo 0,2 mg de LN DMI+10% de LA 1,70 ±0,18 0,91± 0,16 3,62 ± 0,76 0,2 mg de LN DMI+10% de LS 1,95 ±0,81 1,27 ±0,62 3,28 ± 1,40 0,2 mg de LN PG+10% de LA 0,67 ± 0,04 0,64 ±0,11 1,32 ±0,05 0,2 mg de LN PG+5% de azonas 0,71 ± 0,22 0,75 ±0,16 1,13 ±0,43 0,2 mg de E2 DMI+10% de LA 7,35 ± 1,15 4,86 ±1,97 11,57 ±1,72 0,2 mg de E2 DMI+10% de LS 9,06 ± 0,50 7,55 ± 0,33 15,29 ±0,61 0,2 mg de E2 PG+5% de azonas 1,92 ±0,18 0,90± 0,10 5,15 ±0,84 LA: Álcool laurílico LS: Ácido laurílico 6
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Com auxílio do meio de acordo com a invenção, podem ser preparados sistemas terapêuticos transdérmicos com elevadas concentrações de esteróides sexuais dissolvidos em dispersão molecular. Na utilização destes novos sistemas é alcançado um especialmente elevado gradiente de concentração eficaz entre o produto farmacêutico e a pele. O elevado gradiente de concentração e a forte acção reforçadora de penetração do dimetilisossorbido das respectivas combinações de reforçador-dimetilisossorbido faz actuar globalmente os elevados fluídos transdérmicos das hormonas esteróides processadas.
Isoladamente, uma adição de inibidores de cristalização à matriz do sistema previamente referido, tal como descrito na WO 93/08795, pode melhorar a estabilidade do sistema transdérmica de acordo com a invenção.
Pode obter-se uma aplicação muito uniforme com dosagem regular da substância activa ou mistura de substâncias activas, ao inserir a substância activa ou a mistura num sistema terapêutico transdérmica (TTS) e, especialmente neste caso, num sistema de matriz. Sistemas de matriz adequados são os que se utilizam normalmente em aplicações percutâneas de substâncias activas (Yie W. Chien: “Transdermal Controlled Systemic Medications”, Mareei Dekker, Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: “Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 a 1984” e “Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers” Membrane Technology & Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025 (415) 328-2228).
Assim pode, por exemplo, utilizar-se um sistema terapêutico transdérmica deste tipo, o qual consiste em a) uma camada de protecção impermeável, entre uma a três aderentes à camada de protecção, contendo o gestagénio e/ou estrogénio e o dimetilisossorbido e um meio reforçador de penetração e um ou mais inibidores de cristalização, auto-adesivos para estes componentes permeáveis ou cobertos a partir de um eventual meio reforçador de penetração contendo um adesivo de efeito pelicular ou camada(s) de matriz circundante(s), uma camada de protecção removível, ou b) uma cobertura dotada com um adesivo contendo um eventual meio reforçador de penetração, uma ou duas camada(s) de matriz com uma delimitação de adesivo não cobertas por intermédio de uma cobertura montada no adesivo, o gestagénio e/ou o estrogénio e o dimetilisossorbido e eventualmente um meio reforçador de penetração contendo inibidores de cristalização, e uma camada de protecção removível.
Um sistema transdérmica terapêutico de acordo com a variante a) representa um sistema dé matriz simples. Pode, por exemplo, ser produzido com formas redondas, ovais e rectangulares e da forma que se segue. E reticulada uma solução de até 25 por cento em peso de substância activa ou mistura de substância activa, 1-40 por cento em peso de dimetilisossorbido ou uma mistura de dimetilisossorbido e outros meios réforçadòres de penetração, 30-70 por cento em peso de um adesivo usual medicinal cheio de um dissolvente volátil adequado até 100 por cento em peso, numa camada de protecção impermeável, plana. Após secar pode ser aplicada e seca nesta camada uma segunda e, se desejável até mesmo posteriormente, uma eventual terceira substância activa, um meio reforçador de penetração e camada contendo adesivo. O sistema de matriz é, então, dotado com uma camada de protecção removível.
Se se utilizado um formador de matriz usual medicinal, que não adere ou não adere o suficiente à pele após a secagem do sistema, o sistema pode ser coberto ou rodeado, antes da introdução da camada de protecção removível adicionalmente com um adesivo de efeito pelicular.
Os dissolventes voláteis adequados são, por exemplo, álcoois inferiores, cetonas ou ésteres de ácidos carboxílicos inferiores como etanol, isopropanol, acetona ou acetato de etilo, éteres polares como tetra-hidrofurona, hidrocarbonetos inferiores como ciclo-hexano ou benzina ou também halogeno-hidrocarbonetos como diclorometano, triclorometano, triclorotrifluoretano e triclorofluorometano. Não é necessária qualquer explicação de que também as misturas deste dissolvente são adequadas.
Os meios de reforço de penetração adequados são, por exemplo, álcoois monofuncionais ou polifuncionais como o etanol, 1,2-propanodiol ou álcool benzílico, álcoois gordos saturados e insaturados com 8 a 18 átomos de hidrogénio, como o álcool laurilico ou o álcool cetílico, hidrocarbonetos como óleo mineral, ácidos gordos saturados e insaturados com 8 a 18 átomos de carbono como ácido esteárico ou ácido oleico, ésteres de ácido, gordos até 24 átomos de carbono ou diésteres de ácido, dicarboxílicos até 24 átomos de carbono.
Como adesivo usual medicinal são, por exemplo, adequados poliacrilatos, silicones, poliuretanos, polímeros de bloco, copolímeros de estireno-butadieno, assim como borrachas sintéticas ou naturais como, por exemplo, poliisobutilenos e especialmente poliacrilatos. Como outros formadores de matriz interessam os éteres de celulose, compostos de polivinilo ou silicato. Para aumento da adesão da matriz obtida podem ser adicionados os aditivos normais como, por exemplo, resinas e óleos produtores de adesivo. Ésteres de ácidos gordos que se adequam para o meio de acordo com a invenção são, por exemplo, os do ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido esteárico e ácido palmítico como, por exemplo, o éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster s-butílico, éster isobutílico, éster t--butílico ou ésteres de monglicerina destes ácidos. Os ésteres especialmente preferidos são os do ácido mirístico ou ácido oleico, como os seus ésteres metílicos e especialmente os seus ésteres isopropílicos. Os diésteres de ácidos dicarboxílicos adequados são, por exemplo, o adipato de di-isopropilo, adipato de di-isobutilo e sebacato de di-isopropilo.
Outros meios reforçadores de penetração são os derivados de fosfatido como a lecitina, terpenos, amidas, cetonas, ureia e seus derivados ou éteres como, por exemplo, dimetilisossorbido e éter dietilenoglicol monoetílico. Não é necessária qualquer explicação de que também as misturas deste meio reforçador de penetração são adequadas para preparação do meio de acordo com a invenção.
Como inibidores de cristalização que podem melhorar a estabilidade do sistema de acordo com a invenção isoladamente, são adequadas, por exemplo, as adições de dióxido de silício de elevada dispersão ou de substâncias macromoleculares como a polivinilpirrolidona (por exemplo, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 e Kollidon 30 da BASF), copolímero de acetato de vinilo-vinilpirrolidona (por exemplo Kollidon VA 64 da BASF), polivinilpirrolidona reticulada transversalmente, álcool polivinílico, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, gelatina, amido (derivado) e dextrano.
Como camada de protecção adequam-se todas as folhas que se utilizam normalmente em sistemas terapêuticos transdérmicos. Tais folhas são, por exemplo, siliconizadas ou revestidas com fluoropolímerós.
Como camada de protecção podem utilizar-se nestes sistemas, por exemplo, folhas de 10 a 100 μτη de espessura de polietileno ou poliéster sendo possível pigmentá-las ou metalizá-las à escolha. A camada de produto farmacêutico utilizada no presente caso possui, de preferência, uma espessura de 20 a 500 μτη. O fornecimento da substância activa verifica-se normalmente através de uma superfície de 1-100 cm2 e de preferência abaixo de 5 a 100 cm2.
Em sistemas de matriz de várias camadas podem, por exemplo, ser introduzidos na matriz colocada na camada de protecção impermeável, o gestagénio, o dimetilisossorbido e eventualmente o reforçador de penetração, enquanto a camada ou 10 %/ camadas que se podem encontrar em baixo contém/contêm estrogénio juntamente com dimetilisossórbido e eventualmente também reforçador de penetração. Por outro lado também é possível, num sistema transdérmica deste tipo, colocar junto uns dos outros sistemas de matriz contendo substâncias activas.
Um sistema de matriz terapêutico transdérmica de acordo com a variante b pode ser, por exemplo, redondo, oval ou rectangular e ser preparado da forma que se segue;
Uma cobertura é revestida com um adesivo de efeito pelicular. Em seguida, faz-se aderir neste pro TTS uma ou duas áreas puncionadas, sendo uma dotada com uma cobertura impermeável, camadas de matriz contendo o gestagénio, dimetilisossorbido, eventualmente o ou os estrogénio(s) e eventualmente um meio reforçador de penetração, por forma a que a cobertura possua uma margem suficiente para consolidação na pele e em muitas áreas existam também câmaras intermédias suficientes, e seja dotada com uma camada de protecção removível. Os materiais utilizados neste sistema de matriz podem ser os mesmos que os utilizados na variante a.
Neste sistema podem ser utilizados juntamente com dimetilisossorbido os meios reforçadores de penetração referidos em cima. Como camada de polímero permeável é utilizado, por exemplo, uma folha de 20 a 200pm de espessura de ésteres de celulose, éteres de celulose, silicones ou compostos de poliolefinas. Através da variação destas camadas de polímeros, a velocidade de difusão da substância activa ou da mistura dá substância activa pode variar dentro a largos limites
Como adesivo e camada de protecção adequam-se os mesmos materiais que são descritos nos sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a variante a.
Na preparação de sistemas terapêuticos transdérmicos com duas camadas de matriz contendo substâncias activas colocadas conjuntamente ou com reservatórios de produto farmacêutico é frequente uma dupla utilização, onde numa é utilizado o gestagénio e na outra o estrogénio. Nestes casos, os sistemas de matriz que contêm substâncias activas 11
ou os reservatórios de produto farmacêutico podem conter não só substâncias activas diferentes como também meios reforçadores de penetração diferentes.
Nos sistemas de matriz de acordo com a variante a ou b deve tratar de arranjar-se uma distância de áreas suficiente para unir uma difusão das substâncias activas na outra áreas respectiva.
Outras características dos sistemas transdérmicos de acordo com a invenção são explicadas com base nos desenhos em anexo que não estão numa escala exacta. A Fig. 1 mostra um corte transversal através de um sistema de matriz redondo de acordo com a variante a sem a camada de protecção removível. Consiste na camada de protecção impermeável 1 e na camada de matriz 2 contendo produto farmacêutico. A Fig. 2 mostra um corte transversal através de um sistema de matriz de acordo com a variante b sem a camada de protecção removível. A Fig. 3 mostra um corte ao longo deste sistema. O sistema consiste na cobertura 3, dotada de uma camada adesiva 4. Nesta camada, adesiva as duas camadas de matriz 6 e 8 contendo produto farmacêutico são consolidadas através das coberturas impermeáveis 5 e 7.
Os agentes gestagénios de acordo com a invenção para aplicação transdérmica podem ser utilizados para tratamento dos mesmos distúrbios, como os previamente referidos, como por exemplo meios de aplicação oral que contêm gestagénio de elevada acção. Assim, os preparados resultantes de acordo com a invenção contendo estrogénio, podem eventualmente ter uma utilização contraceptiva e de terapia de substituição na pós--menopausa. O meio de acordo com a invenção possui uma vantagem específica no tratamento de distúrbios que requerem um tratamento a longo prazo com uma relativa dosagem elevada da substância activa. No presente caso a frequência da aplicação pode realmente diminuir e alcançar um nível no plasma de sangue essencialmente uniforme.
Uma outra vantagem consiste no facto de as acções secundárias a nível gastro-intestinal não serem esperadas e verificar-se a primeira passagem no fígado nos preparados de combinações contendo estrogénio, e no facto de a dose de estrogénio poder ser reduzida.
Estas vantagens permitem que os monoterapêuticos contendo gestagénio da presente invenção suijam como especialmente adequados para tratar a endometriose, os tumores dependentes de gestagénio , complicações mamárias benignas ou sintomas pré-menstruais. A utilização transdérmica de estrogénio eventualmente com combinação sequencial ou contínua com gestagénio oferece vantagens especiais, por exemplo, no tratamento de queixas climatéricas, para prevenção da osteoporose e para regulação e estabilização do ciclo.
Os exemplos de concretização que se seguem servem para exemplificação da invenção. Nestes são utilizados os seguintes produtos comerciais:
Folha de poliester de 0,074 mm de espessura (Skotchpak® 1009 do fabricante 3M; folha de polipropileno (Celgard ® 2500) do fabricante Celanese, folha de forro Skotchpak® 1022 e 1369 do fabricante 3M; adesivo de transferência 9871 do fabricante 3M, adesivo de éster de poliacrilato do tipo Sichello® J 6610-21 do fabricante Henkel KG, adesivo de silicone do tipo X-7-2960 do fabricante Dow Corning e hidroxipropilcelulose do tipo Klucel ® HXF do fabricante Hercules, poliisobutileno do tipo Opanol ® B 15 SF da firma BASF AG, dimetilisossorbido do tipo Arlasolve® DMI da firma ICI Surfactionts, polivinilpirrolidona do tipo Kollidon 12 PF, assim como o copolimero de acetato de vinilo- vinilpirrolidona do tipo Kollidon VA 64 da firma BASF AG.
Exemplo 1
Em 62,4 g de uma solução a 50% de adesivo de silicone em benzina são introduzidos sucessivamente sob agitação 13
0,8 g de desogestrel 8.0 g de dimetilisossorbido
Após a desgaseificação da mistura esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suqa uma película uniforme de 40 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma forro de poliéster revestida de fluoropolímero. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 10 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. A Fig. 1 mostra um corte transversal através deste adesivo sem folha de poliéster. O pavimento adere à pele após a separação da folha de forro. A determinação do conteúdo proporciona uma divisão uniforme da substância activa de 0,08 mg/cm2 em média.
Exemplo 2
Em 170 g de uma solução a 50% de adesivo de éster de poliacrilato em acetona/benzina são dissolvidos de forma sucessiva.sob agitação 5.0 g de gestodeno 10.0 g de dimetilisossorbido
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. .0 laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 10 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro. O conteúdo de gestodeno no meio monta a 0,5 mg/cm2. 14
r.-V Cjr n (·’ Λ Λ £Í
Exemplo 3
Em 112 g de uma solução a 50% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetona/benzina são dissolvidos ou suspensos de forma sucessiva sob agitação 3.5 g de estradiol 3.5 g de levonorgestrel e 7,0 g de dimetilisossorbido com 10% de ácido láurico Após a desgaseificação da mistura, está é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 70 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 10 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro. O conteúdo de estradiol e levonorgestrel é simultaneamente 0,35 mg/cm2.
Exemplo 4 São preparados dois sistemas de matriz segmentários diferentes, de forma semelhante ao exemplo 1, que possuem a forma representada nas Figs. 2 e 3. O sistema de matriz I consiste na seguinte combinação a partir da camada de matriz 8 dotada com uma folha de poliéster 7 1.0 mg de acetato de noretisterona 5.0 mg de dimetilisossorbido e 44 mg de material sólido de adesivo de acrilato e possui uma superfície de 5 cm2. 15
O sistema de matriz Π consiste na seguinte combinação a partir da camada de matriz 6 dotada com uma folha de poliéster 5 2.0 mg de etinilestradiol 10.0 mg de dimetilisossorbido e 88 mg de material sólido de adesivo de acrilato e possui uma superfície de 10 cm2.
Exemplo 5
Em 100 g de uma solução a 50% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 1.0 g de gestodeno 8.0 g de dimetilisossorbido e
9.0 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, está é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil surja uma película uniforme de 80 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 15 cm2 de superfície e embalados em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 6
Em 100 g de uma solução a 50% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação
1.0 g de gestodeno 2.0 de estradiol 8.0 g de dimetilisossorbido e
9.0 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 80 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 15 cm2 de superfície e embalados em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 7
Em 100 g de uma solução a 50% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 1.0 g de leovonorgestrel 8.0 g de dimetilisossorbido e
9.0 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, está é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 80 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 8
Em 100 g de uma solução a 50% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 1.0 g de leovonorgestrel 1.0 g de estradiol 8.0 g de dimetilisossorbido e
9.0 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, está é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 80 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 9
Em 100 g de uma solução a 50% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 2.0 g de estradiol 8.0 g de dimetilisossorbido e 9.0 g de Kollidon VA 64
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 80 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 15 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro. .'Λ
Exemplo 10
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g de levonorgestrel 1,8 g de estradiol 19.0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e 13.5 g de Kollidon VA 64
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O pavimento adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 11
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g de levonorgestrel 19.0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e 13.5 g de Kollidon VA 64
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente •y volátil suija uma película uniforme de 100 g/m de aplicação de matéria sólida.
Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 12
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g de gestodeno 1,8 g de estradiol 19.0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e 13.5 g de Kollidon VA 64
Após a desgaseificação mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 13
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g degestodeno 19.0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e 13.5 g de Kollidon VA 64 I /·; /,i
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Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 14
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g de levonorgestrel 1,8 g de estradiol 19,0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e
13.5 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil surja uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 15
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 21 21
0,9 g de levonorgestrel 19.0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e
13.5 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro s.iliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Exemplo 16
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g de gestodeno 19.0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e
13.5 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseificação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro. ,Α
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Exemplo 17
Em 170 g de uma solução a 38% de substância adesiva de éster de poliacrilato em acetato de etilo/isopropanol são dissolvidos de forma sucessiva sob agitação 0,9 g de gestodeno 19,0 g de dimetilisossorbido 4.5 g de ácido láurico e
13.5 g de Kollidon 12 PF
Após a desgaseifícação da mistura, esta é introduzida por meio de um dispositivo de revestimento sobre folhas de poliéster, por forma a que após a remoção do dissolvente volátil suija uma película uniforme de 100 g/m2 de aplicação de matéria sólida. Subsequentemente, é forrada com uma folha de forro siliconizada isenta de substâncias activas. O laminado daqui resultante é dividido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos isolados, redondos com 20 cm2 de superfície e embalado em folha de alumínio. O adesivo adere à pele após a separação da folha de forro.
Lisboa, 2 H JAN. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
Américo da Silva Carvalho
Agantfi Gíic&i gs Fro^fletíado industrial R^Casliltó. 201-3’ £ -10*
Teieís. 35513 33 - 385 <íô 13

Claims (11)

  1. REIVINDICA CÕES 1. Sistemas terapêuticos transdérmicos contendo esteróides sexuais e eventualmente reforçadores de penetração e inibidores de cristalização, caracterizados pelo facto de conterem 1 a 40 por cento em peso de dimetilisossorbido em relação à fase total de substância activa, com excepção dos sistemas que contêm fases de gel com substâncias activas não escoáveis ou 3-cetodesogestrel.
  2. 2. Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de conterem 5 a 25 por cento em peso de dimetilisossorbido em relação à fase de substância activa total.
  3. 3. Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo facto de conterem um gestagénio e/ou um estrogénio como esteróide sexual.
  4. 4. Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de conterem gestodeno, levonorgestrel, desogestrel, noretisterona ou acetato de noretisterona como gestagénio .
  5. 5. Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo facto de conterem estradiol, estriol, 17 alfa-etilnilestradiol, mestranol, 14 alfa, 17 alfa-etanoestra-l,3,5(10)-trieno-3, 16 alfa, 17 betatriol ou ésteres destes compostos como estrogénio(s).
  6. 6. Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo facto de consistirem em a) uma camada de protecção impermeável, um a três auto-adesivos colados à camada de protecção, contendo o gestagénio e/ou estrogénio e o dimetilisossorbido e eventualmente um meio reforçador de penetração e um ou mais inibidores de cristalização, para estes componentes permeáveis ou cobertos a partir de um eventual meio reforçador de penetração, contendo um adesivo de efeito pelicular ou camada(s) de matriz circundante(s), uma camada de protecção removível, ou b) uma cobertura dotada com um adesivo contendo um eventual meio reforçador de penetração, uma ou duas camada(s) de matriz com uma delimitação de adesivo não cobertas por intermédio de uma cobertura montada no adesivo, o gestagénio e/ou o estrogénio e o dimetilisossorbido e eventualmente um meio reforçador de penetração e contendo inibidores de cristalização, e uma camada de protecção removível.
  7. 7. Meio para aplicação transdérmica de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de conter uma camada de matriz com substância activa.
  8. 8. Meio para aplicação transdérmica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de conter uma camada de matriz com substância activa.
  9. 9. Meio para aplicação transdérmica de acordo com a reivindicação 8* caracterizado pelo facto de as camadas de matriz contendo substâncias activas conterem substâncias activas diferentes.
  10. 10. Utilização de meios isentos de estrogénio para a aplicação transdérmica, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9 para a preparação de um produto farmacêutico para contracepção transdérmica, tratamento das endometrioses, dos tumores dependentes de gestagénio ou dos sintomas pré-menstruais. 3
  11. 11. Utilização de meios para a aplicação transdérmica, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9 eventualmente em combinação com meios contendo estrogénio para a preparação de um produto farmacêutico para tratamento de queixas climatéricas, prevenção da osteoporose, regulação e estabilização do ciclo e contracepção transdérmica.
    Lisboa, O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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