PT794172E - Benzoilguanidinas ortosubstituidas processo para o seu fabrico seu emprego como medicamento ou diagnostico bem como o medicamento que as contem - Google Patents
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
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Description
I
} -
DESCRIÇÃO "BENZOILGUANIDINAS ORTOSUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA O SEU FABRICO, SEU EMPREGO COMO MEDICAMENTO OU DIAGNÓSTICO, BEM COMO O MEDICAMENTO QUE AS CONTEM"
A invenção reíere-se às benzoilguanidinas da Fórmula I
significando: R(l) y 1 F, Cl, Br , I, CN, N02, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono ou Xa- (CH2) b- (CF2) c-CF3; X Oxigénio, S, NR(5), a Zero ou 1; b Zero, 1 ou 2; c Zero, 1, 2 ou 3; R(5) H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou -CdH2dR(6) ; d Zero, 1, 2, 3 ou 4; R(6) Cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de 1
carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, dos quais os aromas fenilo, bifenililo ou naftilo não são substituídos ou são substituídos com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, metilo, metóxido e NR (7) R (8) ; R(7) e R(8) independentemente H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R (1) -SR (10), -0R (10) OU -CR (10) R (11) R (12) ; R(10) -CfH2f- cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono em anel de cicloalquilo, ou fenilo, não sendo o fenilo substituído ou sendo substituído com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino; f Zero, 1 ou 2; R(11) e R(12) independentes um do outro como define R(10) ou hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(1) Fenilo, naftilo, bifenililo ou heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, R ou 9 átomos de carbono , o último ligado a um átomo C ou um átomo N do anel, não sendo respectivamente substituídos ou sendo substituídos por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3. CH3, metóxido, hidróxido, 2 I V., ! '
ainino, metilamino e dimetilamino, ou R(1) -SR(13),-0R(13),-NHR(13),-NR(13)R(14),-CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH],-C=CR(18) ,-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]y-(CO)-[CR(22)R(23)]X-R(24) , k Zero, 1, 2, 3 ou 4; 1 Zero, 1, 2, 3 ou 4; R(13) e R(14) iguais ou diferentes de - (CH2) g- (CHOH) h- (CH2) i~ (CHOH) j-R (17) ou - (CH2) g-0- (CH2-CH2O) h~R (24) ; R(17) hidrogénio ou metilo, g, h, e i iguais ou diferentes de zero, 1, 2, 3 ou 4; j 1, 2, 3 ou 4; R (15) e R (16) iguais ou diferentes de hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto com o átomo de carbono que os suporta
Cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono; R (18)
Fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3> metilo, metóxido e NR(25)R(26); R (25) e R (26) H ou alqui.lo com 1, 2, 3 011 4 átomos de carbono; ou R(18) Heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído como fenilo; 3
ou R(18) Alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído por 1-3 OH; ou R (18)
Cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono; R(19) ,R(20) ,R(21) ,R(22)e R(23) igual ou diferente de hidrogénio ou metilo; R(24) H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou -CraH2m-R (18); m 1, 2, 3 ou 4; um dos dois grupos substituintes R(2)e R(3) hidróxilo; e respectivamente o outro dos grupos substituintes R(2) e R(3) definido como R(l); R(4) alquilo com 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono; alcóxido com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I ou -(CH2)n~ (CF2)0-CF3; n Zero ou 1; o Zero ou 1; bem como os seus sais, compatíveis do ponto de vista farmacêutico.
Preferem-se compostos da fórmula I, nos quais significam: R(l) H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 4 \ i
t 8 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou Xa- (CF2) c-CF3; X oxigénio; a Zero ou 1; c Zero, 1, 2 ou 3; ou R(1) -SR(10) ou -OR(IO) ; R (10) — C; H' * - cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em anel de cicloalquilo, ou fenilo, não sendo o fenilo substituído ou sendo substituído com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH;,, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino; f Zero ou 1; ou R(l) Fenilo, naftilo, bifenililo ou heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono , o último ligado a um átomo C ou um átomo N do anel, não sendo respectivamente substituídos ou sendo substituídos por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3/ metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino, ou R (1) -SR (13),-0R(13),-NHR(13),-NR(13)R(14),-C=CR(18)ou -C [R (19) ] =CHR (18) ; R(13)e R(14)
Iguais ou diferentes de - (CH2) g-(CHOH) h-(CH2)-i-(CHOH) j-R(17) ou -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(24); R(17) hidrogénio ou metilo, g, h, e i iguais ou diferentes de zero, 1 ou 2; 5
j 1 ou 2; R(18) Fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, metilo, metóxido e NR í 2 5)R(2 6); (2 5; e R(26) H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18) Hetcroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído como fenilo; ou R(18) Alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído por 1-3 OH; ou R (18)
Cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono; R (19) Hidrogénio ou metilo; um dos grupos substituintes R(2) e R(3) hidróxido; e o outro grupo substituinte, respectivamente R(2) e R(3) define-se como R(l); R(4) Alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, metóxido, F, Cl, Br, CN ou -(CH2)n-(CF2)o-CF3; n Zero ou 1; o Zero ou 1 6
bem como os seus sais, compatíveis do ponto de vista farmacêutico.
Preferem-se em especial compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por aí significarem: R(l) H, F, Cl, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 5 ou 6 átomos de carbono ou -Xa- (CF2) c-CF3; X oxigénio; a Zero ou 1; c Zero ou 1; ou R (1) -SR(10) ou —OR(10); R(10) Cicloalquilo com 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenilo, não sendo o fenilo substituído ou sendo substituído com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3/ CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino; ou R(1) Quinolil, isoquinolil, piridil, que estão ligadas através de um átomo de carbono ou um átomo N do anel; e que não são substituídas ou são substituídas por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino, ou R(l) Fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto 7
por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino, ou r(1) -c:=:r<16); r::ô; Fenilo ou cicloalquilo com cinco ou 6 átomos de c c r z z r. o ; um dos a.is grupos substituintes R(2) e R(3)
Hidroxilo; e respeczivanente o outro dos grupos substituintes R(2)e R(3) defir.iao cono R(l); R(4) Metilc, metóxido, F, Cl ou CF3, bem como os seus sais, compatíveis do ponto de vista farmacêutico.
Preferidos muito em especial são os compostos da Fórmula I, nos quais significam: R(1) H, F, Cl, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cilcloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; um dos grupos substituintes R(2) e R(3)
Hidróxilo, e o outro respectivo dos grupos substituintes R(2) e R(3) que é definido como R(l); R(4) Metilo, metóxido, F, Cl ou CF3; bem como os seus sais compatíveis do ponto de vista farmacêutico.
Preferidos muito em especial são os compostos da Fórmula I, os quais são escolhidos dos conjuntos compostos por 2-cloro-4-hidróxi-ber>7.oi 1 guanidina-hidrocloreto, 2-cloro-4-hidróxi-5- 8 !
1 . I___
iodo-benzoilguanidina-hidrocloreto, 2-cloro-4-hidróxi-3,5-di- iodo-benzoilguanidina-hidrocloreto, 2-cloro-4-hidróxi-5- trif luorometilo-benzoilguanidina-hidrocloreto, 4-hidróxi-2, 5-trif luorometilo-benzoilguanidina-hidrocloreto e 4-hidróxi-2- metilo-5-trif luorometilo-benzoilguanidina-hidrocloreto.
Entende-se por heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, resíduos que se desviam do fenilo ou naftilo, nos quais um ou mais grupos CH são substituídos por N e/ou nos quais pelo menos dois grupos CH contíguos (mediante constituição de um anel aromático de cinco membros) são substituídos por S, NH ou O. Além disso, um ou os dois átomos da posição de condensação dos resíduos bicíclicos (como em indolizinil) podem ser átomos N.
Como heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono valem especialmente furanil, tienil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, indazolil, quinolil, isoquinolil, ftalazinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinnlinil; em especial furanil, tienil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tiazolil, piridil, indolil, quinolil e isoquinolil.
Caso um dos grupos substituintes R(l) a R(4) contenha um ou diversos centros de assimetria, então estes podem apresentar tanto a configuração S como também a configuração R. Os compostos podem existir como isómeros ópticos, como diastereómeros, como modificação racémica ou como uma mistura dos mesmos. 9
1 * + ψ \1 ’ύ
Os denominados resíduos de alquilo podem ser de cadeia única ou ramificados.
Para fabrico do composto I, converte-se um composto da Fórmula II R(1) R(3) R(2
L
II com guanidina, no qual R(l) a R(4) possuem o significado indicado e L está por um "leaving group" substituível, ligeiramente nucleófilo.
Os derivados dos ácidos da Fórmula II activados, dos quais L significa um grupo alcóxido, de preferência um grupo metóxido, um grupo fenóxido, grupo feniltio, grupo metiltio, grupo 2-piridiltio, um heterociclo de azoto, de preferência 1-imidazolil, são obtidos vantajosamente de forma conhecida a partir de ácidos clorocarbónicos que lhes servem de base (Fórmula II, L = Cl), que por sua vez são produzidos de forma conhecida tendo por base os ácidos carboxílicos (Fórmula II, L = OH), por exemplo com cloretos de tionil.
Em paralelo aos ácidos clorocarbónicos da Fórmula II (L = Cl) são também produzidos de forma conhecida mais derivados dos ácidos da Fórmula II, directamente dos derivados de ácido benzoico que lhe estão por base (Fórmula II, L = OH), como os ésteres metílicos da Fórmula II com L = OCH3 por tratamento com HCI gaseiforme em metanol, as imidazolidas da 10
I íj- \í Fórmula II por tratamento com carbonildiimidazol [L = 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.l, 351 -367 (1962)], os anidridos II mistos com CI-COOC2H5 ou cloreto de tosilo na presença de trietilamina numa solução inerte, assim como a activação de ácidos benzoicos com diciclohexil-carbodiimida(DCC) ou com 0-[ (Ciano(etoxicarbonilo)- metilos) amino] -1,1, 3, 3-tetrametiluronium-tetrafluoroborato-("TOTU")[Weiss und Krommer, Chemmiker Zeitung 98, 817 (1974)].É indicada uma série de métodos adequados para a produção de derivados de ácidos de carbono activados da Fórmula II, com citação da fonte in J. March, Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição (John Wiley & Sons, 1985), página 350. A conversão de um derivado de ácidos carboxilicos da Fórmula II com guanidina decorre de forma conhecida, numa solução polar prótida ou aprótida, mas orgânica inerte. Na conversão do benzoato de meti lo (II, L = OMe) com guanidina experimentou-se metanol, isopropanol ou THF de 20°C até à ebulição desta solução. Na maioria das conversões dos compostos II com guanidina isenta de sais, trabalhou-se de forma vantajosa numa solução aprótida inerte, tal como THF, dimetoxietano, dioxano. Mas também pode ser usada água mediante uso de uma base, como por exemplo NaOH como solução na conversão de II com guanidina.
Quando L = Cl, trabalha-se de modo vantajoso, adicionando-se um neutralizador dos ácidos, por exemplo na forma de guanidina excedente para ligação dos haletos de hidrogénio.
Uma parte dos derivados dos ácidos benzoicos da Fórmula II que constituem a base são conhecidos e encontram-se descritos na literatura. Os ácidos benzoicos obtidos são 11 ι
convertidos segundo uma das variantes acima descritas, com referência aos compostos I de acordo com a invenção. A introdução de alguns grupos substituintes na posição 2, 3, 4 e 5 ocorre de acordo com o método conhecido na literatura sobre "cross-coupling" de halogenetos de arilo, ou seja, triflatcs de arilo, por meio de paládio, por exemplo com organocomplexos, ácidos borónicos ou organoboratos ou compostos organocúpricos, ou organozincicos.
As benzoilguanidinas I são em geral bases fracas e podem ligar ácidos, formando sais. Como sais adicionados aos ácidos interessam os derivados de todos os ácidos compatíveis do ponto de vista farmacológico, por exemplo halogénios, em especial hidrocloretos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilosulfonatos, p-toluol-sulfonatos.
Os compostos I são acilguanidinas substituídas.
As EP 640 588 e EP 612 723 bem como a DE 44 30 213 descrevem compostos semelhantes, no entanto nenhuma simultaneamente com um grupo hidróxido em R2 e R3, assim como a substituição na posição orto, nomeadamente R(4) como alquilo, alcóxido, halogénio ou CF3. A par dos compostos conhecidos, os compostos de acordo com a invenção distinguem-se por uma grande e extraordinária eficácia na inibição da troca Na+/H+ bem como por uma hidrosolubilidade melhorada. 12
Assim como os compostos conhecidos, eles também não têm quaisquer qualidades salidiuréticas indesejadas e desvantajosas, possuem contudo qualidades antiarritmicas que por exemplo são importantes para o tratamento de doenças que surgem em caso de sintomas de falta de oxigénio. Pelas suas qualidades farmacológicas os compostos salientam-se pela sua adequação como medicamentos antiarritmicos, com componentes cardioprotectoras para a profilaxia e tratamento do enfarte, assim como do tratamento da angina pectoris, também inibindo ou reduzindo substancialmente, de modo preventivo, os processos patof isiológicos, resultantes de lesões isquémicas induzidas, em especial no caso de desenlace de arritmias cardíacas induzidas, isquémicas. Devido aos seus efeitos protectores contra situações patológicas isquémicas e anoxémicas, os compostos da Fórmula I de acordo com a invenção podem ser usados como medicamento na sequência da inibição do mecanismo de troca celular Na+/H+ para tratamento de todas as lesões agudas ou crónicas, resultantes de isquemias, ou de doenças primárias ou secundárias, induzidas por essas lesões. Refere-se isto ao seu uso como medicamento para intervenções operatórias, como por exemplo, nos transplantes de órgãos, nos quais os compostos podem ser usados tanto para a protecção dos órgãos do dador antes e durante a colheita, para a protecção dos órgãos colhidos, por exemplo quando do seu tratamento com ou seu depósito em líquidos de banho fisiológico, assim também no caso do transplante para o organismo do receptor. Os compostos são aliás medicamentos valiosos, de efeito protector na condução de intervenções cirúrgicas angioplásticas, por exemplo no coração bem como nos vasos periféricos. Em relação ao seu efeito protector contra lesões induzidas isquémicas, os compostos são também adequados como medicamento no tratamento de isquemias do sistema nervoso, em especial do sistema nervoso 13
t I
central, estando adequados por exemplo para o tratamento da apoplexia ou do edema cerebral. Para além disso, os compostos da Fórmula I, de acordo com a invenção são também adequados ao tratamento de formas de choque, como por exemplo do choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico e bacteriano.
Além disso, os compostos da Fórmula I, de acordo com a invenção, distinguem-se por um efeito fortemente inibidor da proliferação celular, por exemplo a proliferação celular dos fibroblastos e a proliferação das células dos músculos lisos dos vasos. Por essa razão os compostos da Fórmula I interessam como terapêutica valiosa para doenças nas quais a proliferação de células representa uma causa primária ou secundária, e podendo por essa razão serem usados como medicamentos contra a arteriosclerose, complicações diabéticas posteriores, doenças cancerosas, doenças fibróticas como a fibrose pulmonar, fibrose hepática ou fibrose renal, hipertrofia ou hiperplasia dos órgãos, em especial hiperplasia dos órgãos, em especial hiperplasia ou hipertrofia da próstata.
Os compostos de acordo com a invenção são inibidores eficazes do "antiporter" sódio-protões (NaVH+ permutador) que se eleva em inúmeras doenças (hipertonia essencial, arteriosclerose, diabetes, etc.) também nas suas células, sendo facilmente mensuráveis, como por exemplo nos eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a invenção são assim adequados como instrumentos científicos abalizados e simples para por exemplo serem usados como meios de diagnóstico para determinar e diferenciar determinadas formas de hipertonia, mas também da arteroesclerose, da diabetes, das doenças proliferativas, etc. Além disso, os compostos da Fórmula I são adequados à terapia preventiva para 14 i i
f evitar a génese da alta pressão arterial, por exemplo da hipertor.ia essencial.
Medicamentos que, contenham um composto I, podem ser aplicados por via oral, parenteral, intravenosa, rectal ou por inalaccc, a aplicação preferida dependendo do quadro sintomático. Os compostos I podem ser usados sozinhos ou com adjuvantes ce galeno, e tanto aliás na medicina veterinária como na ir.ecicir.a humana.
Cabe ao perito com base no seu conhecimento especializado determinar quais os adjuvantes adequados à formulação dos medicamentos. A par com dissolventes, geles, supositórios, comprimidos e outros agentes de suporte podem ser usados, por exemplo, antioxidantes, dispergentes, emulsionantes, agentes antiespumantes, reguladores do apetite, conservantes, solubilizadores ou corantes.
Para uso oral, misturam-se os compostos activos com os aditivos adequados para esse efeito, tais como substâncias de suporte, estabilizadores ou espessantes inertes e através dos métodos habituais nas formas de apresentação usual, como sejam comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como suportes inertes podem ser usados por exemplo goma arábica, magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, sobretudo amido de milho. 0 preparado pode aparecer em forma de granulado seco ou húmido. Como substâncias de suporte oleosas ou como solventes consideram-se, por exemplo, os óleos vegetais ou animais, como sejam, o óleo de girassol ou o óleo de fígado de bacalhau. 15
Para a aplicação subcutânea ou intravenosa são empregues os compostos activos, de preferência com as substâncias usuais para esse efeito, tais como, solubilizadores, emulsionantes ou outros adjuvantes em forma de solução, suspensão ou emulsão. Interessam como solubilizadores, por exemplo, água, soro fisiológico ou álcoois, tais como etanol, propanol, glicerina, paralelamente também soluções açucaradas como sejam soluções de glucose ou soluções de manitol ou também uma mistura dos diversos solubilizadores referidos.
Como formulação farmacêutica para a aplicação em forma de aerossóis ou sprays são adequadas por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões do principio da Fórmula I num solvente farmacêutico inofensivo, em especial o etanol ou a água ou uma mistura dos dois solventes. A formulação também pode conter outros adjuvantes farmacêuticos, conforme necessário, como iam agente tensioactivo, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propulsor. Um tal preparado contém usualmente o princípio numa concentração de cerca de 0,1 até 10, , em especial de cerca de 0,3 até 3 de peso %. O doseamento do princípio da Fórmula I a ser aplicado e a frequência da aplicação dependem da força e da duração do efeito dos compostos usados; além disso também da natureza e da intensidade da doença a ser tratada bem como do sexo, idade, peso e acessibilidade individual do mamífero a ser tratado.
Em média, a dose diária de um composto da Fórmula I, num paciente com cerca de 75 kg de peso contem pelo menos 0,001 mg/kg, até no máximo 10 mg/kg, de preferência 1 mg/kg de peso 16
ί
V corporal. Em caso de um início agudo da doença, de certa forma espontânea após um enfarte cardíaco podem ainda também serem necessárias doses maiores e sobretudo mais frequentes, como por exemplo até 4 doses por dia. Especialmente em caso de aplicação intravenosa, no caso de um paciente de enfarte na Unidade de Cuidados Intensivos podem ser necessárias até 200 mg por dia.
Lista das Abreviaturas:
MeOH - Metanol DMF N, N- dimetiloformamida TA Temperatura ambiente EE Acetato de etilo (EtOAc) PF Ponto de fusão THF Tetra-hidrofurano eq. Equivalente
Parte Experimental
Metodologia geral para o fabrico de benzoilguanidinas (I) Variante A: a partir de ácidos benzoicos (II, L = OH) 1.0 eq. do derivado de ácido benzóico da Fórmula II é dissolvido, ou seja, suspenso em THF anidro (5ml/mmol) e reagido, logo de seguida com 1.1 eq. de carbonilo diimidazol. Após agitação fica cerca de 2 horas à temperatura ambiente, acrescenta-se 5.0 eq. guanidina na solução reagente. Após agitação, o THF fica a destilar durante a noite sob pressão 17
V
ι: reduzida (evaporador rotativo), misturando-se água, separando-se com 2N HCI de pH 6 a 7, após o que se filtra a respectiva benzoilguanidina (Fórmula I). As benzoilguanidinas assim obtidas podem ser transformadas nos respectivos sais, utilizando-se ácido clorídrico aquoso, metanólico ou etérico ou outros ácidos compatíveis do ponto de vista farmacológico.
Metodologia geral para o fabrico de benzoilguanidinas (I) Variante B: A partir de ésteres alquílicos do ácido benzóico (II, L = O-alquilo) 1.0 eq. de éster alquílico do ácido benzóico da Fórmula II bem como 5.0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em isopropanol ou suspensos em THF e aquecidos ao ponto de ebulição (tempo de reacção típico 2 a 5h) até uma conversão completa (controlos em camada fina) . A solução é destilada sob pressão reduzida (evaporador rotativo), fixada em EE e lavada 3 x com uma solução de NaHC03. A solução é seca por N a2S04, destilada no vácuo e cromatografada em gel de sílica, em meio de corrida adequado, por exemplo EE/MeOH 5:1. (salificação compare-se com Variante A).
Exemplo 1: 2-cloro-4-hidróxi-benzoilguanidina-hidrocloreto, cristais incolores,
PF. 247°C de 2-cloro-4-hidróxi-ácidobenzoico, segundo a Variante A.
Exemplo 2: 2-cloro-4-hidróxi-5-iodo-benzoilguanidina-hidro- cloreto cristais incolores,
PF. 246 - 47°C 18 Síntese: a) 2-cloro-4-hidróxi-benzoato de metilo de 2-cloro-4-hidróxi-ácido benzóico por esterificação com metanol (excedente) na presença de 10 equivalentes de cloreto de acetilo durante 24h em TA. Após conclusão em meio aquoso segue-se cristalização a partir de éter/ciclohexano, cristais incolores, PF. 128 - 30° b) 2-cloro-4-hidróxi-5-iodo-benzoato de metilo a partir de a) por reacção com uma mistura de 1.1 equivalentes N-cloro succinimida e 2.1 equivalentes de iodeto de potássio na presença de 10 equivalentes de acidum aceticum glaciale meio-concentrado em TA durante l,5h. Conclusão em meio aquoso e cromatograf ia por coluna com ciclohexano/éster acético 9:1 resultando no produto desejado como matéria sólida incolor, PF. 191 - 92°C, mas também 2-cloro-4-hidróxi-3,5-di-iodo-benzoato de metilo, matéria sólida incolor, PF. 131 - 32°C. c) 2-cloro-4-hidróxi-5-iodo-benzoilguanidina-hidrocloreto de 2-cloro-4-hidróxi-5-iodo-benzoato de metilo(cf.2 b) segundo a Variante B.
Exemplo 3: 2-cloro-4-hidróxi-3, 5-di-iodo-benzoilguanidina- hidrocloreto matéria sólida incolor, PF. 205 - 10°C (decomposição) , de 2-cloro-4-hidróxi-3,5-di-iodo-benzoato de metilo (cf.2b) segundo o processo B. 19
Exemplo 4 : 2-cloro-4-hidróxi-5-trif luorometilo-benzoilguanidina- hidrocloreto
Matéria sólida incolor amorfa, (M+H)+:282 Síntese: a) 2-cloro-4-benzilóxi-5-iodo-benzoato de metilo de 2-cloro-4-hidróxi-5-iodc-benzoato de metilo por reacção com 1.1 equivalentes de brometo de benzilo na presença de carbonato de potássio em DMF a 80°C durante 3h. Após conclusão em meio aquoso, recristalisa a partir de isopropanol, cristais incolores, PF.102 - 08°C. b) 2-cloro-4-benzilóxi-5-trifluorometilo-benzoato de metilo de 4 a) por meio de aquecimento a 160°C com 2 equivalente N-metilpirrolido-2-on na presença de iodeto de cobre (I) durante 5 h. Conclusão aquosa e cromatografia por coluna com ciclohexano/éster acético 9 : 1 resultando em cristais incolores, PF. 126 - 27°C. c) 2-cloro-4-benzilóxi-5-trif luorometilo-benzoilguanidina a partir de 4 b) de acordo com o processo B, sem salificação, cristais incolores,
PF. 180°C d) 2-cloro-4-hidróxi-5-trif luorometilo-benzoilguanidina- hidrocl oreto a partir de 4 c) por hidrogenação mediante paládio/carbono e subsequente formação de hidrocloreto, matéria sólida incolor, amorfa, (M+H)+:282.
Exemplo 5: 4-hidróxi-2,5-trif luorometilo-benzoilguanidina- nidrocloreto:
Cristais incolores, PF. 211°C. Síntese: a) 4-benzilóxi-2,5-trifluorometilo-benzoato de metilo de 4 b) por trif luorometilação análoga, contudo sob temperatura mais elevada (180°C) e um tempo de reacção de 5h, cristais incolores, PF. 116°C. b) 4-benzilóxi-2,5-trif luorometilo-benzoilguanidina-hidro-cloreto de 5 a) de acordo com a metodologia geral, cristais incolores, PF. 221°C. c) 4-hidróxi-2,5-trifluorometilo-benzoilguanidina-hidro-cloreto de 5 b) por hidrogenação a 10%- paládio/carbono em metanol em TA.
Exemplo6: 4-hidróxi-2-metilo-5-trifluorometilo-benzoil-guanidina-hidrocloreto:
Corpos sólidos amorfos. Síntese: a) 2-metilo-4-benzilóxi-5-trif luorometilo-benzoato de metilo de 2-cloro-4-benzilóxi-benzoato de 5-trif luorometilo (4 b) por meio de "cross-coupling" com 1.2 equivalentes de cloreto de metilzinco (a partir de cloreto de metilmagnésio por transmetalização com complexo-THF-cloreto de zinco) por 21 i
jj
U v aqitacão a 80°C em DMF na presença de quantidades catalíticas de acetato de paládio(II) e iodeto de cobre (I),
Cristais incolores, PF. 105°2. b) 4-benc i lóxi-2-metilo-5-trifluorometilo-benzoilguanidina hidrocicretc de 6 a) de acordo com a metodologia geral, cristais incolores, PF. 255=C. c) 4 -hidróxi-2-metilo-5-trif luorometilo-benzoilguanidiana-hidrocloreto de 6 b) análogo a 5 c) .
Dados Farmacológicos:
Inibição da troca Na+/H+ dos eritrócitos do coelho
Coelhos brancos da Terra Nova (Ivanovas) receberam uma dieta padrão com 2% de colesterina durante seis semanas, a fim de activar a troca Na+/H+ e dessa forma poder determinar por fotometria de chama o influxo de Na+ nos eritrócitos através da troca NaYH*. 0 sangue foi retirado das artérias da orelha e tornado não coagulável, mediante 25 UI potássio-heparina. Uma parte da amostra foi usada para determinação dupla do hematócrito mediante centrifugação. Alíquotas de 100 μΐ serviram para medir a concentração de saída NaT dos eritrócitos. A fim de determinar o influxo de sódio sensível ao amilnridum, foram incubados 100 μΐ em cada amostra de sangue, em 5ml respectivamente, de um meio de sucrose-sal hiperosmolar (mmol/I:140 NaCI, 3KCI, 150 sucrose, 0,1 ouabaína, 20-tris-metilo de hidróxi-aminometano) com pH 7,4 e 37C. Os eritrócitos foram depois lavados três vezes com uma solução gelada de 22 ouabaína-MgCI2 (mmol/l:112 MgCI2, 0,1 ouabalna) e hemolisados em 2,0 de água destilada. O teor de sódio intra-celular foi determinado por fotometria de chama. 0 influxo liquido do Na+ foi calculado pela diferença entre os valores de salda do sódio e o teor de sódio dos eritrócitos, após incubação. 0 influxo de sódio inibidor do amiloridum resultou da diferença da concentração de sódio dos eritrócitos, após incubação com e sem amiloridum 3 xlO'4 mol/1. Procedeu-se também desta forma para os compostos de acordo com a invenção.
Resultados
Inibição da troca Na+/H+:
Exemplo IC5o (mol/1) 1 2 3 4 4.0 x 10‘6 0.24 x 10-6 0.10 x 10'6 0.14 x 10'6
Lisboa, 14 de Novembro de 2001 o agente oficial da propriedade industrial
23
Claims (13)
- fREIVINDICAÇÕES 1. Benzoilguanidinas ortosubstituídas, da Fórmula I,significando: R(1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono ou Xa- (CH2)b-(CF2)c-CF3; XR(5) Oxigénio, S, NR(5), Zero ou 1; Zero, 1 ou 2; Zero, 1, 2 ou 3; H, alquilo com 1, 2, -CdH2dR(6) ; 3 ou 4 átomos de carbono ou d Zero, 1, 2, 3 ou 4; R(6) Cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, fenilo, bifenililo ou naftilo, dos quais os aromas fenilo, bifenililo ou naftilo não são substituídos ou são substituídos com 1-3 grupos substituintes 1 r(“ L-l ^^ V escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, metilo, metóxido e NR(7)R(8); R(7) e R(8) independentemente H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R (1) -SR(10),-OR(10)ou -CR(10)R(11)R(12) ; R(10) -CrHsf. cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono em anel de cicloalquilo, ou fenilo, não sendo o fenilo substituído ou sendo substituído com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino; f Zero, 1 ou 2; R (11) e R(12) independentes um do outro como define R(10) ou hidrogénio ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(1) Fenilo, naftilo, bifenililo ou heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, o último ligado a um átomo C ou um átomo N do anel, não sendo respectivamente substituídos ou sendo substituídos por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino, ou R (1) -SR(13), -OR(13) , -NHR(13),-NR(13)R(14) , -CHR(13)R(15), -C fR(15)R(16)OH],-C=CR(18),-C[R(19)] =CHR(18), 2 V, . p -a, -C[R(20)R(21) ],c-(CO)-[CR(22)R(23) ]1-R(24)/ k Zero, 1, 2, 3 ou 4; 1 Zero, 1, 2, 3 ou 4; R(13) e R(14) iguais ou diferentes de - (CH2) g-(CHOH) h-(CH2) i-(CHOH) j-R (17) ou - (CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(24) ; R (17) hidrogénio ou metilo, g, h, e i iguais ou diferentes de zero, 1, 2, 3 ou 4; 2, 3 ou 4; j 1, R(15)e R(16) iguais ou diferentes de hidrogénio, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, ou em conjunto com o átomo de carbono que os suporta Cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono; R (18) Fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, metilo, metóxido e NR (2 5)R(2 6); R (25) e R (26) H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18)Heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído como fenilo; ou 3 iR(18)Alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído por 1-3 OH; ou R (18) Cicloalauilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono; R(19) ,R(20! ,K(21),R(22)e R(23) igual ou diferente de hidrogénio ou metilo; R(24)H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, cicloaiqjilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou -C. H. - -R (18) ; m 1, 2, 3 ou 4; um dos dois qrupos substituintes R(2)e R{3) Hidróxido; e respectivamente o outro dos grupos substituintes R(2) e R (3) definido como R(l); R(4) alquilo com 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono; alcóxido com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, F, Cl, Br, I ou -(CH2)n-(CFo)c,-CF3; n Zero ou 1; o Zero ou 1; bem como os seus sais, compatíveis do ponto de vista farmacêutico.
- 2. Compostos da Fórmula I, de acordo com a reivindicação I, caracterizados por aí significarem: R (1) H, F, Cl, Br, I, CN, N02, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 46, 7 ou 8 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou Xa-(CF2)c-CF3; X oxigénio; a Zero ou 1; c Zero, 1, 2 ou 3; ou R(1) -SR(10) ou -OR(10); R(10) -CfH2f- cicloalquilo com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono em anel de cicloalquilo, ou fenilo, não sendo o fenilo substituído ou sendo substituído com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino; f Zero ou 1; ou R (1) Fenilo, naftilo, bifenililo ou heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, o último ligado a um átomo C ou um átomo N do anel, não sendo respectivamente substituídos ou sendo substituídos por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dime ti lamino, ou R (1) -SR (13) ,-0R(13) ,-NHR(13) ,-NR (13) R (14) ,-C=CR(18)ou -C[R(19)]=CHR(18); R(13)e R(14) iguais ou diferentes de - (CH2) g- (CHOH) h~ (CH2) í~ 5 1—C, (CHOH) j -R (17) ou -(CH2)g-0-(CH2-CH20)h-R(24) ; R(17) hidrogénio ou metilo, g, h, e i iguais ou diferentes de zero, 1 ou 2; 1 1 ou 2; Fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1 - 3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, metilo, metóxido e NR (25) R (26) ; R (25) e R (26) H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; ou R(18)Heteroarilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído como fenilo; ou R(18)Alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, não sendo substituído ou sendo substituído por 1-3 OH; ou R (18) Cicloalquilo com 3, 4, 5, ‘ 6, 7 ou 8 átomos de carbono; R(19)Hidrogénio ou metilo; um dos grupos substituintes R(2) e R(3) hidróxido; e 6 ίο outro grupo substituinte, respectivamente R(2) e R(3) define-se como R(l); R(4) Alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, metóxido, F, Cl, Br, CN ou -(CH2)n-(CF2)o-CF3/ n Zero ou 1; o Zero ou 1 Compostos da Fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados por ai significarem: R(1) H, F, Cl, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 5 ou 6 átomos de carbono ou -Xa-(CF2) c-CF3; X oxigénio; a Zero ou 1; c Zero ou 1; ou R(1) -SR(10) ou -OR(IO); R(10) Cicloalquilo com 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou fenilo, não sendo o fenilo substituído ou sendo substituído com 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino; ou R(1) Quinolil, isoquinolil, piridil, que estão ligadas através de um átomo de carbono ou um átomo N do anel; e que não são substituídas ou são substituídas por 1-3 7ugrupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino, ou R(1) Fenilo, que não é substituído ou é substituído por 1-3 grupos substituintes escolhidos do conjunto composto por F, Cl, CF3, CH3, metóxido, hidróxido, amino, metilamino e dimetilamino, ou R(1) -CsCR(18) ; R(18) Fenilo ou cicloalquilo com cinco ou 6 átomos de carbono; um dos dois grupos substituintes R(2) e R(3) Hidróxido; e respectivamente o outro dos grupos substituintes R(2)e R(3) definido como R(l); R(4) Metilo, metóxido, F, Cl ou CF3.
- 4. Compostos da Fórmula I, de acordo com uma ou várias das reivindicações de 1 a 3, caracterizados por aí significarem: R(1) H, F, Cl, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, alcóxidos com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, cicloalcóxidos com 5 ou 6 átomos de carbono ou CF3; um dos grupos substituintes R(2) e R(3) Hidróxido, e o outro respectivo dos grupos substituintes R(2) e R(3) 8 ίI »ι que é definido como R(l); R (4) Meti lo, metóxido, F, Cl ou CF3;Compostos da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, escolhidos dos conjuntos compostos por: 2-cloro-4-hidróxi-benzoilguanidina-hidrocloreto, 2-cloro-4-hidróxi-5-iodo-benzoilguanidina-hidrocloreto, 2-cloro-4-hidróxi-3, 5-di-iodo-benzoilguanidina-hidrocloreto, 2-cloro-4-hidróxi-5-trif luorometilo-benzoilguanidina-hidrocloreto, 4-hidróxi-2,5-trifluorometilo-benzoilguanidina-hidrocloreto e 4-hidróxi-2-metilo-5-trif luorometilo-benzoilguanidina-hidrocloreto.
- 6. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de doenças causadas por estados isquémicos.Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia do enfarte cardíaco.
- 8. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia da angina pectoris.
- 9. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração. 9^^
- 10. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso central e periférico e da apoplexia cerebral.
- 11. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento ou profilaxia de estados isquémicos dos órgãos periféricos e
- 12. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento de estados de choque.
- 13. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para intervenção em operações cirúrgicas ou transplantes de órgãos.
- 14. Utilização de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para conservação e depósito de transplantes para medidas cirúrgicas.
- 15. Util izacão de um composto I, de acordo com a reivindicação 1, para a produção de um medicamento para tratamento de doenças, nas quais a proliferação celular apresente uma origem primária ou secundária. 10 um 1 a
- 16. Medicamento, caracterizado por um teor eficaz de composto da Fórmula 1, de acordo com as reivindicações 5. jisboa, 14 de Novembro de 2001. '.TU OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 11
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