PT79909B - Process for preparing 6-substituted-5-phenyltetrazolo<1,5-a><1,2,4>tetrazolo<1,5-c>pyrimidines - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Os grupos alquilo, alcenilo e alquinilo especificados na presente são porções hidrocarboneto de cadeia simples ou ramificada que contêm até dez átomos de carbono. Os radicais alquilo representativos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohe xilo, heptilo, decilo e grupos hidrocarboneto análogos monovaíentes, saturados acíclicos, de cadeia simples ou ramificada, da fórmula empírica
"CpH(2p+l)
na qual p representa um número inteiro menor que 9, e, preferivelmente, menor que 5. São radicais alcenilo e
alquinilo representativos os grupos que se podem considerar derivados de radicais alquilo policarboneto por deslocamento de dois ou mais hidrogénios para dar origem a uma dupla ligação ou tripla ligação, respectivamente. São radicais alcenilo representativos vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
1- metil-l-propenilo, 2-meti1-1-propenilo, 1-butenilo,
2- butenilo, 3-butenilo e análogos. São radicais alquinilo representativos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, e análogos.
0 termo "hidroxicarbonilalquilo" designa radicais que têm a fórmula estrutural geral
0
na qual q é um número inteiro menor que 9. Os radicais representativos deste tipo incluem, sem lhes estarem limitados, grupos que têm a fórmula:
11
H0-C-CH2-,
ll
HO-C-(CH2)2-,
0
II
HO-C-(CH2)y-,
,? ?H3 S ÍH
HO-C-CH-, HO-C-C,
etc.
CH
3
0 termo "alquilamino" designa radicais que têm a fórmula estrutural geral
H
na qual q é um número inteiro menor que 9. São grupos representativos desses radicais, entre outros, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, octilamino e análogos.
0 termo "alcoxicarbonilalquilamino" designa radicais que têm a fórmula estrutural geral
0
H
na qual p e t são independentemente números inteiros menores que 9. Os radicais representativos são, entre outros, grupos que têm a fórmula:
0
II
CH3-0-C~(CH2)2-N-,
)l I
CH3CH2-O-C-(CH2)3-N-,
0 H
η ι
CH3CH2-0-C-CH2-N
0 H
u...
CH30-C-CH2-N-,
0 termo "halo" utilizado na presente descrição designa flúor, cloro, bromo e iodo.
Uma forma de realização preferida da presente invenção compreende uma classe de compostos de acordo com a fórmula (I) na qual R ê hidrogénio, alquilo Cj-Cq ou um grupo
0
” 1 -C-R1 .
Outra forma de realização preferida da presente invenção compreende uma classe de compostos de acordo com a fórmula (I) na qual n ê um número inteiro de 2a 4, méOeRé hidrogénio, alquilo Cj-Οθ ou um
0
l| j i
grupo -C-R no qual R ê alquilamino Cj-Cq ou alquilo Cj-Cq. Uma forma de realização mais preferida da presente invenção compreende uma classe de compostos de acordo com a fórmula (I) na qual né 2, méOeRé alquilo C1"C8·
Além disso, prefere-se que m seja um número inteiro de 0 a 3 e mais preferivelmente de 0 a 1.
Os compostos de fórmula (I) em que R ê alquilo podem ser preparados de acordo com o processo seguinte:
Faz-se reagir uma 8-(2-alcoxialquil) -7 fenil-1,2,4-triazol/2,3-c7pirimidin-5-amina de fórmula
(II):
R-°-(cnH2n>
II
2
em que R ê alquilo e n é um número inteiro de 1 a 6, com ácido clorídrico ou bromídrico em presença de nitrito de sódio para se obter uma 5-cloro ou 5-bromo-8-(2-alcoxialquil)-7-fenil/l,2,47triazol/l,5-c7pirimidina da fórmula
(III)
III
2
em que R e n são. conforme, definido acima e Y e cloro ou bromo. Faz-se reagir depois um composto de fórmula (III) com azida de sódio em presença de um solvente aprótico polar apropriado, por exemplo dimetiIsulfóxido ou dimetil formamida para se obterem as 8-alcoxialquil-5-azido-7-feniltrazol/2,3-ç7pirimidinas da fórmula
R2-O-(C„HnJ
N
I
,N
'N
IV
2
na qual R
sao conforme definido acima.
Os compostos de fórmula (I) na qual R ê hidrogénio podem ser preparados fazendo reagir, em condições não aquosas, um composto de fórmula (III) dissolvido em triclorometano, com tricloreto de boro em diclorometano para obter um 5-cloro- ou 5-bromo-7-fenil/l,2,47tria zol/Q,5-c7pirimidina-8-alcanol de fórmula (V)
Faz-se reagir em seguida um composto de fórmula (V) com azida de sódio em presença de um solvente aprótico polar apropriado, por exemplo dimetilsulfóxido ou dimetilformamida, para se obter um 5-feniltetrazol/Q^-af /Ί ,2,4/triazol£l ,5-ç/-pirimidina-6-alcanol de fórmula (VI)
HO-(CnH2n)
VI
θ Os compostos de fórmula (I) na qual
R é um grupo -C-R3 no qual R3 é alquilo, carboxialquilo, adamantano, fenilo ou fenilo substituído, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (VI) com um halogeneto carbonilo da fórmula
na qual Y1 é flúor, cloro, bromo ou iodo; em presença de um solvente básico não aquoso, por exemplo piridina.
Os compostos de fórmula (I) na qual r! ê alquilamino ou alcoxicarbonilalquilamino podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (VI) com um isocianato da fórmula
R4-N=C=O;
na qual R4 é alquilo ou alcoxicarbonilalquilo; em presença de um solvente não aquoso, por exemplo diclorometano.
Os compostos de acordo com a presen te invenção podem ser administrados por qualquer via apro· priada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica apropriada para essa via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona uma classe de novas composições farmacêuticas que compreende um ou mais compostos da presente invenção em associação com um ou mais excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e/ou diluentes e/ou adjuvantes, e, se se desejar, outros ingredientes activos. As composições podem ser administradas, por exemplo, oralmente ou por meio de injecção.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica ê preferivelmente elaborada na forma de uma unidade de dosagem contida numa certa quantidade do ingrediente activo. Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Estas podem conter vantajosamente uma quantidade de ingrediente activo desde cerca de 5 atê 250 mg, preferivelmente desde cerca de 25 até 150 mg. Uma dose diária apropriada para um mamífero pode variar muito, conforme o estado do paciente e outros factores.
No entanto, uma dose desde cerca de 0,1 atê 300 mg/kg de peso corporal, em particular desde cerca de 1 atê 100 mg/kg de peso corporal pode ser apropriada.
0 ingrediente activo pode ser também administrado por meio de injecção na forma de uma composição na qual se podem utilizar, por exemplo, solução saturada de cloreto de sódio, dextrose ou água como excipiente adequado. Uma dose diária apropriada vai desde cerca de 0,1 atê 100 mg por kg de peso corporal, injectada por dia em doses múltiplas conforme a doença em tratamento.
Uma dose diária preferida seria de cerca de 1 a 30 mg/kg de peso corporal.
Conforme indicado, a dose administrada e o regime de tratamento dependerão, por exemplo, da doença, da gravidade desta, do paciente em tratamento e da sua reacção ao tratamento, e, portanto, podem variar muito.
Para fins terapêuticos, os compostos de acordo com a presente invenção são geralmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Se esta via for a oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilo celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool poliviní1ico, e assim comprimidos ou metidos em cápsulas para administração conveniente; como variante, podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, álcool benzílico, cloreto de sódio e/ou diversos amortecedores. Outros adjuvantes e modos de administração são amplamente conhecidos pelos técnicos farmacêuticos; ver, por exemplo, F.W. Martin et al., Remington^ Pharmaceutical Sciences, 14â ed., Merck Publishing Co., Eaton, Pa., 1965.
As doses apropriadas, em qualquer caso em particular, dependem evidentemente da natureza e gravidade do estado em tratamento, da via de administração e da espécie de mamífero tratado, incluindo as suas dimensões e quaisquer idiossincrasias individuais.
Os Exemplos que se seguem destinam-se a descrever mais completamente a presente invenção e não a limitar a invenção em espírito ou âmbito. Nos Exem pios, todas as partes são partes em peso, salvo indicação expressa em contrário.
EXEMPLO I
Uma' solução que contêm 100,8 g de
8-(2-etoxieti 1)-7-fenil/l ,2 ,Vtriazol/l ,5-ç7pirimidin-5~ -amina (0,36 moles) dissolvidos em 600 ml de ácido clorídrico concentrado e 420 ml de água, é arrefecida atê 3°C, mantendo-se agitação permanente. A solução arrefecida adiciona-se (abaixo da superfície da solução) uma mistura que contêm 54 g de nitrito de sódio (0,72 moles) em 75 ml de água, durante um periodo.de 15 minutos. A mistura de reacção é detida e mantida em agitação num banho gelado durante meia hora e depois mantida em agitação â temperatura ambiente durante uma- hora. A mistura de reacção juntam-se 150 ml de água e deixa-se a mistura resultante repousar até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Forma-se um precipitado e filtra-se a mistura e lava-se o precipitado comágua e seca-se, com o que se obtêm um produto impuro. 0 produto impuro ê recristalizado a partir de êter dietílico, o que proporciona 5-cloro-8-(2-etoxieti1)-7-fenil/l,2,47triazol/l,5-ç7pirimidina representada pela fórmula estrutural
CH3CH2-O-(CH2)
na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 134-135°C e a seguinte análise elementar:
Para C^H^N^CIO:
Calculado: C, 59,50; H, 4,99; N, 18,50; Cl, 11,71 Encontrado: C, 59,33; H; 4,88; N, 18,34; Cl, 11,56.
' EXEMPLO II
Utilizando o processo do Exemplo I, mas com o emprego de ácido bromídrico aquoso em vez de ácido clorídrico, obtém-se 5-bromo-8-(etoxietil)-7-feni 1/*ϊ ,2,4_7triazol/l ,5-ç7piridina representada pela fórmula estrutural
na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 159-160°C e a seguinte análise elementar:
Para C15H15N4BrO:
Calculado: C, 51,89; H, 4,35; N, 16,14; Br, 23,01 Encontrado: C, 51,50; H, 4,23 N, 15,52; Br, 23,78.
EXEMPLO III
A uma solução que contêm 30,2 g de
5- cl oro-8- (2-etoxieti 1) - 7-f en ί I /"Ϊ,2,4/tr i azo I /"1,5 - c/p i r i midina (0,1 moles) dissolvidos em 200 ml de dimetilsulfóxido, adicionam-se 20 g de azida de sódio (0,3 moles). A mistura de reacção resultante ê aquecida a 65-70°C e seguidamente mantida em agitação durante 5 horas. A mistura de reacção ê depois mantida em agitação â temperatura ambiente atê ao dia seguinte. Seguidamente, agita-se a mistura de reacção dentro de 1 litro de água e forma-se
um precipitado. Filtra-se a mistura e lava-se o precipitado com água e seca-se, obtendo-se um produto impuro. 0 produto impuro e cromatografado sobre gel de sílica e recristalizado a partir de éter dietílico para se obter
6- (2-etoxietil)-5-feniltetrazoI/”l ,5-a7 Zl ,2,47triazol £l ,5-c7pirimidina que tem a fórmula estrutural
e o seu tautómero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 114°C e a seguinte análise elementar :
Para ci5Hi5N70:
Calculado: C, 58,24; H, 4,89; N, 31,70
Encontrado: C, 58,05; H, 4,83; N, 31,70.
EXEMPLO IV
Em condições não aqosas, adicionam-se 200 ml de uma mistura de tricloreto.de boro (0,2 moles) e cloreto de metileno (1 mol), ao longo de um período de 20 minutos com agitação forte, a uma solução que contém 30 g de 5-cl oro-8- (2-etoxi eti 1) -7-feni 1/1,2,4jtriazol/l ,5-cJpirimidina (0,1 moles) dissolvidos em 300 ml de clorofórmio.
A mistura de reacção resultante é mantida em agitação â temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção juntam-se 400 ml de ãgua e agita-se a mistura resultante durante 1,5 horas, e em seguida ficou em repouso â temperatura ambiente. As camadas aquosa e orgânica são separadas e a camada orgânica ê seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada deixando um resíduo. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica e recristalizado a partir de éter dietílico para se obter 5-clOro-7-feni1/1,2,4/ triazol/1,5-ç7pirimidina-8~etanol que tem a fórmula estrutural
HO-(CH2)
e o seu tautómero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 104-105°C e a seguinte análise elementar:
Para C^HjjCIN^O:
Calculado: C, 56,83; H, 4,04; N, 20,40; Cl, 12,91
Encontrado: C, 56,73; H, 3,98; N, 20,46; Cl, 12,81.
EXEMPLO V
A uma solução que contêm 27,4 g de 5-cloro-7-fenil-ZÍ ,2,4/tri azol/J,5-c/pírimidina-8-etanol (0,1 moles) dissolvidos em 250 ml de dimetiIsulfóxido adicionam-se 13 g de azida de sódio (0,2 moles). A mistura de reacção resultante é mantida em agitação durante 5 horas a uma temperatura de 65-70°C e em seguida agitada atê ao dia seguinte à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura de reacção em água, mantendo em agitação. Forma-se um precipitado e filtra-se a mistura e lava-se o precipitado com água e seca-se, com o que se obtém um produto impuro.
0 produto impuro ê recristalizado a partir de éter dietílico para proporcionar 5-feniltetrazol/l,5-aJ Zl»2,47triazol/Ί,5-ç7pirimidina-6-etanol que tem a fórmula estrutural
e o seu tautómero azido na forma de um sólido branco que tem um pontode fusão de 110°C e a seguinte análise elementar:
Para C^HjjNyO:
Calculado: C, 55,51; H, 3,94; N, 34,66
Encontrado:C, 55,26; H, 3,80; N, 35,00.
EXEMPLO VI
A uma solução que contém 2,8 g de 5-feni Itetrazo 1-/1 ,5-aJ /1,2,47triazol/l ,5-ç7pirimidina-6-etanol (0,01 moles) dissolvidos em 15 ml de piridina, adicionam-se 1,5 ml de anidrido acético (0,015 moles). Mantém-se a mistura de reacção â temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida evapora-se até secagem, com o que se obtêm um produto impuro. 0 produto impuro é cromatografado sobre gel de sílica e recristalizado a partir de éter dietílico para proporcionar 5-feniltetrazol/l,5-a//!,2,47 triazol/1,5-c7pirimidina-6-etanol, acetato (éster) com a fórmula estrutural
e o seu tautómero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 114°C e a seguinte análise elementar:
C15H13N7°2:
Calculado: C, 55,72; H, 4,05; N, 30,33
Encontrado: C, 55,92; H, 4,14; N, 29,93.
I
EXEMPLO VII
A uma solução que contém 1,4 g de 5-feniltetrazol-.fi ,5-aJ /1,2,4ftriazolfl ,5-ç7pirimidina-6-etanol (0,005 moles) dissolvidos em 10 ml de piridina, adicionam-se, com agitação, 0,5 g de anidrido succínico. Mantêm-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas e em seguida evapora-se até secagem, obtendo-se um resíduo. 0 resíduo ê retomado em cloreto de metileno, extraído com ácido clorídrico diluido, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado, com o que se obtêm um produto impuro. 0 produto impuro ê cromatografado sobre gel de sílica para se obter succinato de 2 -(5-feni ltetrazolfl ,5-aJfl ,2,47triazolfl ,5-c7pirimidin-6-il)etilo que tem a fórmula estrutural
e o seu t.autómero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 144°C e a análise elementar seguinte:
| Para Cj^Hj^ | N704: | |||
| Calculado: | C, 53,54; | H, | 3,96; | N, 25,71 |
| Encontrado: | C, 53,25; | H, | 3,94; | N, 25,55. |
5
EXEMPLO VIII
πΐκ7Γ
A uma solução que contêm 1,4g de 5-feniltetrazol-/!,5-a/ £1,2,4jtriazol/!,5-cJpirimidina-6-etanol (0,005 moles) dissolvidos em 12 ml de piridina, adiciona-se I,0g de cloreto de 1-adamantanocarbonilo (0,005 moles). A mistura de reacção ê mantida em agitação durante uma hora e deixada em seguida em repouso atê ao dia seguinte à temperatura ambiente. A mistura de reacção é evaporada até secagem, deixando um resíduo. 0 resíduo ê retomado em cloreto de metileno, extraído com ãgua, seco sobre sulfato de sódio e evaporado atê secagem, o que proporciona um produto impuro. 0 produto impuro ê cromatografado sobre gel de sílica para se obter 2-(5-feniItetrazol/1,5-a_7/l ,2,4/triazol£l , 5-c7pírimidin-6-i1) etilo triciclo/3.3.1.1 5 Jdecano-1-carboxilato que tem a fórmula estrutural
e o seu tautómero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 129°-130°C e a seguinte análise elementar:
C24H25N7°2:
Calculado: C, 65,00 H, 5,68 N, 22,11
Encontrado: C, 65,09 H, 5,676 N, 22,03.
EXEMPLO IX
A uma solução que contém 1,6 g de 5-feni ltetrazol-/! ,5-a7 /1,2,4jtriazol/l ,5-ç7pirimidina-6-etanol (0,005 moles) dissolvidos em 15 ml de pirimidina, juntam-se l,3g de cloretocfe octanoilo (0,008 moles). A mistura de reacção ê mantida em agitação durante uma hora e em seguida deixada em repouso até ao dia seguinte â temperatura ambiente. A mistura de reacção ê evaporada até secagem, deixando um resíduo. 0 resíduo ê retomado em cloreto de metile no, extraído com água, seco sobre sulfato de sódio e evaporado até secagem para proporcionar um produto impuro. 0 produto impuro ê cromatografado sobre gel de sílica para proporcionar 2-(5-feniltetrazol-/l,5-a7 /1,2,4/triazol /1,5-c7pirimidin-6-i1)etiloctanoato que tem a fórmula estrutural
e o seu tautómero azido na forma de um óleo viscoso.
EXEMPLO X
A uma solução que contém 2,8 g de 5-feniltetrazol-A,5-a7 /1,2,4jtriazol/l ,5-c7pirimidina-6-etanol (0,01 moles) dissolvidos em 20 ml de piridina, adicionam-se 2,1 g de cloreto de 2,4-diclorobenzoilo (0,01 moles). A mistura de reacção ê mantida em agitação durante uma hora e em seguida deixada em repouso atê ao dia seguinte ã temperatura ambiente. A mistura de reacção ê evaporada atê secagem, deixando um resíduo. 0 resíduo ê retomado em cloreto de metileno, extraído com água, seco sobre sulfato de sódio e evaporado atê secagem para proporcionar um produto impuro.
0 produto impuro é cromatografado sobre gel de sílica para proporcionar 2-(5-feniltetrazol/Ί,5-17/1,2,4/tri azo1 β. ,5-ç/-pirimidin-6-i1)eti1-2,4-diclorobenzoato que tem a fórmula estrutural
e o seuitautómero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 124°C e a seguinte análise elementar:
Para C20H13C^2N7°2'
Calculado: C, 52,88; H, 2,88; N, 21,58; Cl, 15,61
Encontrado:C, 52,85; H, 2,97; N, 21,52; Cl, 15,29.
EXEMPLO XI
Uma mistura que contém 2,8 g de 5-feni Itetrazol-£! ,5-aJ £1,2,4jtriazol£1,5-ç7pirimidina-6-etanol (0,01 moles), 5,7 ml de isocianato de metilo, 1 gota de piridina em 50 ml de cloreto de metileno, é mantida em refluxo durante 7 horas. A mistura de reacção ê evaporada atê secagem, deixando um resíduo. 0 resíduo ê cromatografado sobre gel de sílica, o que proporciona 5-feniItetrazol £l,5-a_7 ,2,47triazol£l ,5-cJ-pirimidina-6-etanol, éster metiIcarbamato que tem a fórmula estrutural
e o seu tautômero azido na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 161°-162°C e a seguinte análise elementar:
Para 015Η14Νθ02:
Calculado: C, 53,25; H, 4,17; N, 33,12
Encontrado:C, 53,72; H, 4,82; N, 31,87.
EXEMPLO XII
Uma mistura que contêm 2,8 g de N- 2-(5 -feniltetrazol-Zl,5-a/ /1,2,47triazol/j,5-c_7pirimidin-6-i 1) etoxicarboni1 glicina, éster etílico (0,01 moles), 2,5 ml de isocianatoc.etato de etilo, 1 gota de piridina em 50 ml de clorofórmio, ê mantida em refluxo durante 6 horas. A mistura de reacção ê evaporada até secagem, deixando um resíduo. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica para proporcionar N- 2-(5-feniltetrazol/Q,5-aJ /Ί,2,47-tria zolfl ,5-ç7pir.imidin-6-il)etoxicarboni 1 glicina, éster etílico, que tem a seguinte fórmula estrutural
e o seu tautómero azido, na forma de um sólido branco que tem um pontocfe fusão de 100°-101°C e a seguinte análise elementar:
C18H18N8°4:
Calculado: C, 52,68; H, 4,42; N, 27,30
Erantrado: C, 52,60; H, 4,39; N, 27,32
11
EXEMPLO XIII
Uma solução que contêm 2,8 g de 5-feni ltetrazol~/"l ,5-aJ β ,2 gjtriazolfl ,5-c7pirimidina-6-etanol (0,01 moles) em 25 ml de piridina é arrefecida num banho gelado, â solução arrefecida adiciona-se gota a gota, mantendo em agitação, 1,2 ml de cloreto de metanosulfonilo (0,015 moles). A mistura de reacção resultante é mantida em agitação durante 4 horas â temperatura ambiente. â mistura de reacção junta-se 1 ml de metanol e a mistura resultante evapora-se até secagem, deixando um resíduo. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sílica para proporcionar 5-fení Itetrazolfl ,5-alβ ,2,47-triazol β ,5-c7pirimidina-6-etanol, éster metanosulfonato que tem a fórmula estrutural
CH,-S-0-(CH9) 5 II . 2
0
N.
Ne o seu tautómero azido, na forma de um sólido branco que tem um ponto de fusão de 125-126°C e a seguinte análise elementar:
C14H13N7°3S:
Calculado: C, 46,79; H, 3,65; N, 27,28; S, 8,92
Encontrado:C, 47,12; H, 3,69; N, 27,04; S, 8,85.
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis devido à sua aptidão para funcionar como vasodilatadores renais, conforme indicado pela experiência no Exemplo seguinte.
EXEMPLO XIV
Cadelas adultas sem raça definida são anestesiadas com pentobarbital de sódio (50 mg/kg i.p.). Expõe-se um curto segmento da artéria renal esquerda por meio de uma incisão no flanco e limpa-se de tecido aderente para permitir a colocação de uma sonda de fluxo electromagnética (Carolina Medicai Electronics, 8-10 mm diâmetro interior). Mede-se o fluxo sanguíneo renal médio ("FSR") fazendo a ligação da sonda de fluxo a um fluxómetro (Carolina Medicai Electronics, modelo FM 501) e regista-se num oscilógrafo. Calcula-se a resistência vascular renal ("RVR") como o coeficiente pressão/fluxo e exprime-se em milímetros de mercúrio por mililitro por minuto. Os parâmetros medidos directamente, tensão arterial (mililitros de mercúrio) e FSR (mililitros por minuto) são registados num oscilógrafo de canais múltiplos. Deixam-se passar aproximadamente 15 minutos depois da cirurgia, para equilíbrio da preparação. Determinam-se em animais separados as alterações da tensão arterial, FSR, RVR e fluxo de urina resultantes da aplicação de diversos compostos de acordo com a presente invenção. Os compostos são aplicados por via intravenosa, 3 mg/kg em etanol a 10% em solução de cloreto de sódio a 0,9%. Considera-se activo um composto se produzir uma diminuição de 10% na tensão arterial, ou um aumento de 20% no fluxo sanguíneo renal ou um aumento de 50% na produção de urina.
cor.—
-280 Quadro I abaixo indica a actividade dos compostos preferidos de acordo com a presente invenção. Os resultados que indicam tensão arterial, FSR e RVR são representados como a variação percentual da lirhade base e a produção de urina é representada como a variação percentual em ml colhidos antes e depois de tratamento.
QUADRO I
Produção
| Composto | do | Tensão FSR RVR | de urina | Resultado | |
| Exemplo | No. | arterial | |||
| III | -19 | 56 -49 | 447 | Activo | |
| V | -4 | 32 -25 | 407 | Activo | |
| VI | -4 | 21 -21 | 452 | Activo | |
| XI | -8 | 28 -28 | 167 | Activo | |
| Os compostos de | acordo com | a presente | |||
| invenção | são | também úteis | devido â | sua aptidão | para fun- |
| cionarem | como | diuréticos, | conforme | é indicado | pela expe- |
| riência | no Exemplo que se | segue. |
PORTUGA!
EXEMPLO XV
Para descrever as propriedades diuréticas dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos foram experimentados para determinar a capacidade dos compostos para aumentar o volume de urina conforme descrito por Lipschitz et al. /3. Pharmacol. Exp., Therap.,
79 97 (1943)7 e atribuiram-se-lhes potências baseadas em curvas de resposta a dose paralela de acordo com Finney /Statistical Method in Biological Assay, 2â ed., Charles Griffin & Company, Limited, Londres, 19647. Considera-se activo um composto se este produzir uma resposta correlacionada com pelo menos 10% de actividade hidroclorotiazida.
0 Quadro II indica as potências dos compostos preferidos de acordo com a presente invenção em relação a hidroclorotiazida (isto é, % de actividade hidroclorotiazida). A dose de hidroclorotiazida típica como diurético para ser utilizado por humanos ê de 25 ou 50 mg em administração por via oral.
QUADRO II
Composto do
Exemplo No. % de actividade hidroclorotiazida Resultado
| III | 72 | Activo |
| V | 303 | Activo |
| VI | 150 | Activo |
| XI | 21 | Activo |
4:
-30
Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis em virtude da sua aptidão para funcionarem como agentes anti-hipertensivos conforme indicado pela experiência no Exemplo que se segue.
EXEMPLO XVI
Determina-se a aptidão de um composto para actuar como agente anti-hipertensivo utilizando ratos hipertensivos espontâneos (RHE). Mantém-se RHE machos encerrados durante uma ou mais semanas antes de serem utilizados, com idades entre 11 e 16 semanas. 0 composto de experiência ê administrado por via intravenosa e mede-se a tensão arterial média inicial directamente por meio de um cateter arterial implantado imediatamente antes da administração do composto. Fazem-se as leituras de tensão arterial 5, 10 e 15 minutos depois da administração do composto. Para cada composto experimentado, a dose ê de 10 mg/kg de peso corporal e ê administrada intravenosamente a ratos espontaneamente hipertensivos machos não anestesiados. Considera-se activa uma dose de composto experimentado se a tensão arterial média após tratamento de ratos tratados for significativamente menor (T menor que 0,05) que a dos controlos placebo concorrentes. Fazem-se comparações estatísticas utilizando o test de Student simplificado. Entre os compostos conhecidos activos neste domínio como controlos positivos encontram-se guanetidina, apresolina, minoxidilo, aldomet, clonidina e captoprilo.
0 Quadro III indica a actividade dos compostos preferidos de acordo com a presente invenção.
QUADRO III
Composto do
Exemplo No. Resultado
III
V
VI
XI
Activo
Activo
Activo
Activo
Embora a presente invenção tenha sido descrita em relação com uma modificação especifica, os s.eus pormenores não devem ser considerados limitações, visto ser evidente que se poderão utilizar diversos equivalentes, alterações e modificações sem sair do seu espirito e âmbito, e ser entendido que essas formas de realização equivalentes se destinam a ser incluídas na presente.
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕESls. - Processo paraa preparação de um composto da fórmulana qual n é um número inteiro de 1 a 6;X é halo, alquilo ou alcoxi Cj-C^;m ê um número inteiro de 0 a 5;R é hidrogénio, alquilo Cj-Cg, alquenilo Cg-Cg, alquinilo C2~Cg, alquilsulfonilo Cj-Cg ou um grupono qual R1 é escolhido entre a classe constituída por alquilo Cj-Cg, hidroxicarbonilalquilo C^-Cg, alqui lamino Cj-Cq, alcoxicarbonilalquilamino Cg-Cj0, adamantano, fenilo, fenilo substituído que contêm de 1 a 3 substituintes escolhidos entre a classe constituída por halo, alquilo Cj-C4 e alcoxi C^-C^; e seus tautómeros azido, caracterizado por:9a) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R é alquilo se fazer reagir um composto de fórmula (II)
- 2em que R é alquilo e n é um inteiro de 1 a 6, com’ácido clorídrico ou bromídrico na presença de nitrito de sódio de modo a produzir um composto de fórmula (III)?em que R e n são como atrás definidos e Y ê cloro ou bromo, seguido de reacção com azeto de sódio na presença dum solvente polar aprótico adequado, oub) para a preparação de um composto de fórmula I em que R é hidrogénio, se fazer reagir um composto de fórmula III, referido em a) dissolvido em triclorometano, sob condições não aquosas, com tricloreto de boro em diclorometano de modo a produzir um composto de fórmula (V)o qual é feito reagir com azeto de sódio na presença dum solvente polar aprótico adequado, ouc) para a preparação de compostos de fórmula (I), em que Ré0em que R3 ê alquilo, carboxialquilo, adamantano, fenilo ou fenilo substituido, se fazer reagir um composto de fórmula (VI)com um haleto de carbonilo de fórmula 0r3-Ly1,em que é fluoro, cloro, bromo ou iodo, na presença dum solvente básico não aquoso, oud) para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R^ é alquilamino ou alcoxicarbonilalquilamino se fazer reagir um composto de fórmula VI, referido em c), com um isocianato de fórmulaR4-N=C=04.em que R é alquilo ou alcoxicarbonilalquilo, na presença de um solvente não aquoso.2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser hidrogâiio, alqui lo Cj-Cg ou um grupono qual R1 é alquilo Cj-Cg ou alquilamino Cj-Cg.
- 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por m ser 0.
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação3, caracterizado por R ser alquilo Cj-Cg.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação4, caracterizado por R ser etilo.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação5, caracterizado por n ser 2.
- 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser hidrogénio.
- 83. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por n ser 2.
- 93. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser um grupo-C-R’e R1 ser alquilamino Cj-Cg.
- 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por R ser um grupoHIIch3.
- 11-. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por n ser 2.
- 12â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R ser um grupo0II i -C-R1e R1 ser alquilo C^-Cg.
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-
1984
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