PT802199E

PT802199E - Dimeros ligados covalentemente de antibioticos glicopeptidos

Info

Publication number: PT802199E
Application number: PT802199T
Authority: PT
Inventors: Douglas Richard Stack; Richard Craig Thompson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-08
Publication date: 2000-04-28
Also published as: ATE187460T1; EP0802199B1; EP0802199A3; WO1997038706A1; AU2609297A; CA2251086A1; JP2000509030A; EP0802199A2; ES2140184T3; CA2251086C; DE69700894T4; DK0802199T3; JP4159110B2; GR3032834T3; DE69700894D1; DE69700894T2

Description

DESCRIÇÃO "DÍMEROS LIGADOS COVALENTEMENTE DE ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS"

COMPOSTOS GLICOPEPTIDICOS A presente invenção é dirigida a certos dímeros de glicopéptidos em que duas unidades de glicopéptidos estão ligadas covalentemente uma à outra através da sua amina dissacarídica, através de um radical de ligação. Esta invenção também é dirigida aos intermediários monoméricos. Todos estes compostos são úteis como antibacterianos, especialmente para o controlo de bactérias gram positivas; os compostos são particularmente úteis para o controlo de estirpes bacterianas resistentes, tais como enterococci resistentes a vancomicina ("VRE").

Os compostos da presente invenção são definidos pelas seguintes fórmulas I e II:

G G'

I

II

CH2—L—CHO

G

Nas fórmulas acima, cada um de G e G' é seleccionado independentemente do grupo que consiste em desidrovancomicina de fórmula: -2- «Λ/VW*

e desidroA82846B de fórmula:

I -ΛΛΛΛΛ/V* NH

-3- em que Y é OH ou

e Y é definido como se segue: (1) cada Y2 representa independentemente hidrogénio, alquilo de CrCio, cicloalquilo de C5-C6, cicloalcenilo de C5-C6, naftilo, bifenililo, um radical de fórmula -Y3-(Y4)0;i, ou 2, em que Y3 é alquilo inferior de CrC6 opcionalmente substituído por desde um até três substituintes, cada um dos quais é seleccionado independentemente do grupo que consiste em 4 halogéneo, nitro, ciano, alcoxi, haloalquilo, e haloalcoxi; e Y é - em que cada Y5 é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior de C1-C4, ou Y4 é fenilo ou fenilo substituído com desde um até três substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, nitro, alquilo inferior de C1-C4, cicloalquilo de c5-c6, alcoxi inferior de C1-C4, haloalquilo inferior de C1-C4, ou haloalcoxi inferior de Ci-C4; ou Λ Λ (2) um Y é hidrogénio e o outro Y é (2-furanon-3-il); ou (3) ambos os Y2s são tomados conjuntamente com o azoto e constituem um anel heterocíclico de cinco até sete membros opcionalmente contendo para além do átomo de azoto indicado um heteroátomo adicional no anel que é azoto, oxigénio, ou enxofre, e cujo radical heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com desde um até dois substituintes, cada um dos quais é alquilo -4- inferior de Ci-C2, alcoxi inferior de Ci-C2, fenilo, benzilo, ou CrC6-alcanoílo; e L é um radical ligante divalente de fórmula A: -4-

em que A é: alcileno de CrC16, (alcileno de Ci-C4-X')q-alcileno de CrC4, em que q é 1-3,

x· - alcileno de Ci -c3;

alcileno de

Cl- ~c2 - ou O alcileno de c,-c^-c-x

Ro~2 ^ íf x-c- alcileno de

Cl -C2; cada R1 é independentemente CH2, O, S, -5-

0 II OU -C-X-,

0 it -x-c em que cada R independentemente representa halogéneo, alquilo inferior de Cp Cé, alcoxi inferior de Ci-C6, fenilo, ou fenilo substituído por desde 1 até 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, alquilo inferior de Ci-Cô, ou alcoxi inferior de Ci-C6; cada X é independentemente -O- òu ']Jí em que R é H ou alquilo inferior de C 1-C4; e cada X' é -r .2,

R independentemente -O-, -S-, ou em que R é definido como acima; ou L é um radical ligante divalente de fórmula B: B. -alcileno de Ci-C8-R3-X"-R3-alcileno de Q-Cg- em que X" representa alcileno de CrC4 ou um fenileno de fórmula -6-

em que R é como definido acima; e cada R3 é independentemente CH2 ou O. A presente invenção também inclui sais dos compostos anteriores.

Nos compostos de fórmula I, as unidades de glicopéptido, G e G', podem ser idênticas ou diferentes. Nos compostos de ambas as Fórmulas, a ligação das unidades de glicopéptidos é através do grupo amina do dissacárido. Qualquer "alcileno" de C2 ou superior pode ser de cadeia linear ou ramificada. São preferidos certos compostos da presente invenção. Os compostos de Fórmula I, e especialmente os compostos simétricos (G=G' e/ou ambos R1 são idênticos), são preferidos pela sua síntese mais eficaz. A actividade antibactericida é aumentada por utilização de grupos "L" preferidos. As preferências incluem as seguintes, individualmente e em qualquer combinação:

L= um radical ligante de fórmula A L= um radical ligante de fórmula B em que o carbono ligado a -CH2-G ou a -CH2-G' é ramificado

R1 = O A = alcileno de Ci-C6, especialmente de cadeia linear e especialmente C^- C\2, A = (alcileno de CrC4-X')q-alcileno de C1-C4, especialmente em que -7- X-Ο; ο alcileno é -(CH2)2-; e q=2; R = fenilo e e fenilo substituído, especialmente clorofenilo; e especialmente quando R tem este valor num anel fenilo dentro de "A".

Outras preferências serão evidentes a partir dos ensinamentos adicionais aqui contidos.

Os compostos representativos da presente invenção estão apresentados nas TABELAS 1 e 2 seguintes. A TABELA 1 identifica dímeros de Fórmula I; a TABELA 2 identifica compostos de Fórmula II. TABELA 1

^ggesBBGS

Nome 1,8-octanodiilbis-[oxi-[4-fenil-3,1- fenileno]metileno] bis-[vancomicina] 1,3-fenileno-bis-[oxi-[5-metil-5,1 -hexileno]bis-[vancomicina] 1,4-butanodiilbis-[oxi-[5-metil- 5,1 -hexileno]bis-[vancomicina] 1,12-dodecanodiil-bis-[(oxi-4,1 -fenileno)-metileno]-bis-[vancomicinal 1,3 -fenileno-bis- [(oxi-1,3-n-propilenooxi-4,l-fenileno)metileno]-bis-[vancomicinal.sal 3HC1 5-n-pentil-1,3-fenileno-bis[(oxi-l,3-n-propilenooxi-4,1 -fenileno)metileno]-bis-[vancomicina] 1 Çy i* õ oo'' 1 -? ΑΛ/V* rt C — CJ — CJ 1 3 I 0 1 ’Ψ O C —>w·· o 1 1 n </vw -5 0—o—o 1 N CJ í 0 1 N o í 0 1 N α O I .1 s 1 r CJ—o —o 1 VWV* í 1 vwv* Φ 0 1 N N «A* u T 0 0 vwv* 1 Q 0 1 _çn N α Γ o 0 0 1 N α 1 O 0 (ΛΛΛ Q P 0 1 N ·*· α T o 0 O o o o o o o o o o o o rh £ £ £ £ £ £ Ο «3 cd cd cd cd a > > > > > > O o o o o o O o o α o o O £ £ £ £ £ £ cd cd cd cd cd cd > > > > > > Ό 00 ON o τ·Ή % >o LO o O Ό Ό X W

I Nome 1,8-octanodiilbis-[(oxi-4-iodo-3,1 -fenileno) metileno] -bis [ A82846B] 1,3-fenileno-bis-[oxi-5-metil- 5,1 -hexileno] -bis[A82846B] 1,3-fenileno-bis-[(oxi-1,7-n-heptilenoxi-4,1 -fenileno)metileno] -bis[A82846B] 1,4-butanodiilbis-[oxi-5-metil-5,1 -hexileno]-bis-[A82846B] 1,3-fenileno-bis[(oxi-1,3-n-propilenooxi-4,1 -fenileno)metileno] -bisrA82846Bl hJ VW* ç 0 1 N 0 1 o 0 0 1 _n r* õ 7 o 0 «/vy» 1 u I 0 1 «r N Õ õ—ò—O 1 Art/W" 1 o J P- N O V o 0 0 \ _r» N U 1 o 0 U —O—O L Õ 1 o L o ) 0 L «4 Õ =? 1 =r o—O—CJ 1 wyv* 1 Q 0 1 õ T o 0 0 1 Γ4 mm o 7 o 0 wvy b A82846 B A82846 B A82846 B A82846 B A82846 B o A82846 B A82846 B A82846 B A82846 B A82846 B CN m st Ό vo Ό Ό x‘ w

TABELA 2

- 19-

Os compostos da presente invenção são preparados pela reacção de vancomicina ou A82846B com um bisaldeído de fórmula:

O O

II II H—C—L·—C—H in para formar uma base de Schiff intermediária, que é subsequentemente reduzida para dar compostos de Fórmula I e II.

Muitos dos bisaldeídos a serem utilizados como materiais de partida são compostos conhecidos. Todos eles podem ser preparados por técnicas conhecidas pelos peritos na matéria, segundo várias referências; J. Org. Chem., 26,474 (1961) J. Het. Chem., 27, 1007 (1990) J.A.C.S., 73,1872(1951) J.A.C.S., 109, 2260(1987) J. Chem. Soc. Perkin I, 189 (1983)

Syn. Comm., 18 (12), 1379 (1988)

Chem. Letters, 587 (1995)

Macromolecules, 6045 (1992); J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1463 (1991) J. Polym. Sei. PartA, Polymer Chem., 31 (12) 2899 (1993) J. Chem. Res. Synop., (8), 296 (1994)

FarmcoEd. Sei., 15, 468 (1960)

Makromol. Chem., 191 (4) 815 (1990) J. Polym. Sei. PartA, Polymer Chem., 29 (3) 361 (1991)

Makromol. Chem., 65, 54 (1963) A reacção de bisaldeído com vancomicina ou A82846B é realizada -20- de acordo com condensações de amina e aldeído do estado da técnica para formar bases de Schiff, e sua redução subsequente.

Assim, a presente condensação é tipicamente realizada num solvente polar, tal como dimetilformamida ou metanol, ou uma mistura de solventes polares. A reacção decorre numa gama de temperaturas, tais como desde 25°C até 100°C, mas é preferencialmente realizada a temperaturas de cerca de 60°C até 70°C. A reacção é preferencialmente realizada sob uma atmosfera inerte, tal como azoto ou árgon. A reacção produz uma base de Schiff de fórmula G=CH-L-CH=G' em que ambos os grupos aldeído reagiram com o glicopéptido, ou de fórmula

G=CH-L-CHO em que só um grupo aldeído reagiu com o glicopéptido.

Subsequentemente a base de Schiff é reduzida. Preferencialmente, a redução é realizada na mesma mistura reaccional num solvente polar, e utilizando um agente redutor químico. São preferidos borohidretos de metais, tais como borohidreto de sódio e cianoborohidreto de sódio. A reacção ocorre numa gama de temperaturas, tal como desde cerca de 25°C até cerca de 100°C; preferencialmente, a reacção é realizada a cerca de 60°C até 70°C.

Dependendo nalguma medida da concentração dos reagentes, a condensação de bisaldeído com vancomicina ou A82846B e redução subsequente -21 - produzirá um dímero de Fórmula I, um derivado mono-substituído de Fórmula II, ou uma mistura de ambos. Geralmente, são produzidos ambos os produtos. Contudo, pode ser conseguido algum controlo dos produtos pela quantidade de reagentes utilizada. Um dímero de Fórmula I requer duas proporções moleculares de vancomicina ou A82846B por proporção molecular de bisaldeído, enquanto que um composto de Fórmula II requer quantidades equimolares dos reagentes. Preferencialmente a reacção é prosseguida através da redução, e os respectivos produtos são separados simultaneamente. O produto, ou mistura de produtos, pode ser isolado e purificado se desejado de modo convencional, tal como por HPLC. A caracterização dos produtos é melhor realizada por Espectroscopia de Massa com Bombardeamento por Átomos Rápidos (FAB.MS).

Para além da via sintética anterior, os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma via alternativa. Nesta via alternativa, um dímero é preparado pela via sintética anterior, e as alterações adicionais à estrutura do glicopéptido são feitas subsequentemente. Esta abordagem para a síntese dos presentes dímeros encontra-se ilustrada pelas Preparações 7 e 8 a seguir em que se faz reagir um dímero da presente invenção com uma amina /γ2 =-m ). Analoga- Y2

para converter o ácido do glicopéptido numa amida (Y mente podem ser feitas outras modificações na porção de glicopéptido de um dímero. As técnicas para essas modificações são conhecidas pelos peritos na matéria; ver Glycopeptide Antibiotics, editado por Ramakrishnan Nagarajan (Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1994), e referências aí citadas. Este volume é aqui incorporado por citação.

Quando se deseja utilizar um sal, pode fazer-se reagir um composto -22- da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou com uma base inorgânica, em técnicas bem conhecidas pelos peritos na matéria. São preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos seguintes descrevem preparações de compostos ilustrativos da presente invenção.

Os procedimentos de HPLC descritos nestes exemplos foram os seguintes:

Analítica ("Condições A"): As reacções foram monitorizadas por HPLC analítica utilizando uma coluna Waters pBondapak Cjg (3,9 x 300 mm) e detecção por UV a 280 nm. A eluição foi realizada com um gradiente linear de 5% de CH3CN-95% de tampão até 80% de CH3CN-20% de tampão ao longo de 30 minutos. O tampão utilizado foi 0,5% de trietilamina em água, ajustado para pH 3 com H3P04.

Preparativa ("Condições B"): As misturas reaccionais cruas foram purificadas por HPLC preparativa utilizando uma coluna Waters Cjg Nova-Pack (40 x 300 mm) e detecção por UV a 280 nm. A eluição foi realizada com um gradiente linear de 5% de CH3CN-95% de tampão até 80% de CH3CN-20% de tampão ao longo de 30 minutos. O tampão utilizado foi 0,5% de trietilamina em água, ajustado para pH 3 com H3P04. As fracções desejadas foram subsequentemente dessalificadas com uma Water Qg Sep-Pak (35 cc) seguida por liofilização. Altemativamente pode ser utilizado um tampão contendo 0,1% de TFA em H20 caso em que é obtido directamente o sal de TFA após liofilização.

Os compostos foram dessalificados como se segue. Um cartucho -23-

Waters Sep-Pak foi pré-molhado com metanol (2-3 volumes de coluna) depois condicionado com água (2-3 volumes de coluna). A amostra dissolvida num volume mínimo de água, foi aplicada na coluna Sep-Pak que foi então lavada com água (2-3 volumes de coluna) para retirar sais indesejados. O produto foi então eluído com um sistema de solventes apropriado, tipicamente CH3CN/H20 1:1, CH3CN, e/ou metanol. O componente solvente orgânico foi removido sob vácuo e a solução aquosa resultante foi liofilizada para dar o produto final.

Preparação 1: Síntese do Exemplo 5. 1.6-hexanodiilbisΓ(oxi-4,1 -fenilenol-metilenolbisívancomicinal (síntese num só passo de dímero de vancomicina)

Um balão com fundo redondo de 100 mL seco foi carregado com vancomicina.HCl (250 mg, 0,168 mmol), e l,6-bis(4'-formilfenoxi)-n-hexano (101 mg, 0,310 mmol). Adicionou-se DMF anidra (6 mL) ao balão e a mistura resultante foi agitada sob N2 e aquecida a 70°C. Após 3,5 horas, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (80 mg, 1,3 mmol) numa só porção, e a mistura reaccional foi mantida a 70°C durante mais uma hora. A mistura reaccional foi arrefecida, e armazenada a 0°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em H20:CH3CN 1:1 (5 mL) e HO Ac (0,5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições B). As -24- fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas. Após liofilização, obteve-se 1,6-hexanodiilbis[(oxi-4,1 -fenileno)metileno]bis- [vancomicina] (24,3 mg, 0,008 mmol, 10,0% de rendimento) como um pó branco. HPLC (condições A) tempo de retenção: 13,6 min FABMS mostra um pico de (M+6H) a 3195.

Preparação 2: Síntese do Exemplo 25. L9-nonanodiilbisr(oxi-4.1--fenileno)-metileno1bisrA-82846B1 (síntese num só passo de dímero de A82846)

Um balão com fundo redondo de 100 mL seco foi carregado com A82846B-sal tri-acetato (278 mg, 0,157 mmol), e l,9-bis(4'-formilfenoxi)-n-nonano (103,7 mg, 0,282 mmol). Adicionou-se DMF anidra (15 mL) e MeOH anidro (15 mL) ao balão e a mistura resultante foi agitada sob N2 e aquecida a 70°C. Após 3,5 horas, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (68 mg, 1,08 mmol) numa só porção, e a mistura reaccional foi mantida a 70°C durante mais uma hora. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em H20:CH3CN 1:1 (5 mL) e HO Ac (0,5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições B). As -25- fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas. Após liofilização, obteve-se 1,9-nonanodiilbis[(oxi-4,1 -fenileno)metileno]bis-[epivancomicina] (25,7 mg, 0,007 mmol, 9,3% de rendimento) como um pó branco. HPLC (condições A) tempo de retenção: 14,9 min FABMS mostra um pico de (M+5H) a 3522.

Preparação 3:

Síntese do Exemplo 47. N4-(4-(8-(p-formilfenoxi)-n-octiloxi)benzil)A82846B (síntese da Fórmula II)

Um balão com fundo redondo de 100 mL seco foi carregado com A82846B-sal tri-acetato (278 mg, 0,157 mmol), e l,8-bis(4'-formilfenoxi)-n-octano (100 mg, 0,19 mmol). Adicionou-se DMF anidra (15 mL) e MeOH anidro (15 mL) ao balão e a mistura resultante foi agitada sob N2 e aquecida a 70°C. Após 3,5 horas, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (48 mg, 0,739 mmol) numa só porção, e a mistura reaccional foi mantida a 70°C durante mais uma hora. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em H20:CH3CN 1:1 (5 mL) e HO Ac (0,5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições B). As -26- fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas. Após liofilização, obteve-se N4-(4-(8-(p-formilfenoxi)-noctiloxi)benzil)A82846B (26,3 mg, 0,013 mmol, 8,6% de rendimento) como um pó branco. HPLC (condições A) tempo de retenção: 19,9 min FABMS mostra um pico de (M+2H) a 1930.

Preparação 4: Síntese do Exemplo 13. 1.8-octanodiilbisr(oxi-4,1 -fenileno)-metilenol rvancomicinairA82846Bl (síntese de dímero híbrido)

Um balão com fundo redondo seco foi carregado com vancomici-na.HCl (75 mg, 0,052 mmol), e N4-(4-(-(p-formilfenoxi)-n-octiloxi)benzil)-A82846B (50 mg, 0,026 mmol). Adicionou-se DMF anidra (6 mL) ao balão e a mistura resultante foi agitada sob N2 e aquecida a 70°C. Após 5 horas, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (59 mg, 0,93 mmol) numa só porção, e a mistura reaccional foi mantida a 70°C durante mais uma hora. A mistura reaccional foi arrefecida, e armazenada a 0°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em HaOiCHsCN 1:1 (5 mL) e HO Ac (0,5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições B). As fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas. Após liofilização, obte- -27- ve-se 1,8-octanodiilbis[(oxi-4,1 -fenileno)metileno]-[vancomicina] [A82846B] (5,2 mg, 0,002 mmol, 7,6% de rendimento) como um pó branco. HPLC (condições A) tempo de retenção: 14,5 min FABMS mostra um pico de (M+6H) a 3364.

Preparações 5 & 6: Síntese do Exemplo 47. N4-(4-(8-(p-formilfenoxiVn-octiloxilbenzillA82846B. e Exemplo 21. 1.8-octanodiilbisf(oxi-4.1-fenilenoVmetilenolbisrA82846Bl (síntese em dois passos de dímero de A82846)

Um balão seco foi carregado com A82846B-sal tri-acetato (5,0 g, 0,003 mol), e l,8-bis(4'-formilfenoxi)-n-octano (1,93 g, 0,006 mol). Adicionou-se DMF anidra (300 mL) e MeOH anidro (300 mL) ao balão e a mistura resultante foi agitada sob N2 e aquecida a 70°C. Após 3,75 horas, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (0,76 g, 0,012 mol) numa só porção, e a mistura reaccional foi mantida a 70°C durante mais uma hora. A reaccção foi arrefecida e armazenada a 0°C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em H20:CH3CN 1:1 (200 mL) e HO Ac (5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições B). As fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas. Após liofilização, obteve-se N4-(4-(8-(p-formilfenoxi)-n-octiloxi)benzil)A82846B (387,4 mg, 0,2 mmol* 6,6% de rendimento) como um pó branco. HPLC (condições A) tempo de retenção: 19,9 min FABMS mostra um pico de (M+3H) a 1932.

Um balão seco foi carregado com N4-(4-(8-(p-formilfenoxi)-n-octiloxi)benzil)A82846B (20,0 mg, 0,01 mmol), e A82846B (32,9 mg, 0,021 mmol). Adicionou-se DMF anidra (3 mL) e MeOH anidro (3 mL) ao balão e a mistura resultante foi agitada sob N2 e aquecida a 70°C. Após 2 horas, adicionou-se cianoborohidreto de sódio (5,0 mg, 0,079 mmol) numa só porção, e a mistura reaccional foi agitada durante mais 0,25 horas. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em H20:CH3CN 1:1 (5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições D). As fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas. Após liofilização, obteve-se 1,8-octanodiilbis[(oxi-4,l-fenileno)-metileno]bis[A82846B] (3,0 mg, 0,001 mmol., 8,6% de rendimento) como um pó branco. HPLC (condições A) tempo de retenção: 13,6 min FABMS mostra um pico de (M+5H) a 3508.

Preparações 7 & 8: Síntese do Exemplo 70. 1.3-fenilenobisroxi-1.3-n-propileno-oxi-4.1-fenileno)metilenolA82846B/A82846B.(3-dimetilaminopropil)amida. e Exemplo 71. 1.3-fenilenobisr oxi-1.3-n-propileno-oxi-4.1 -feni 1 enoimetilenolbisí A82846B. (3 -dimetilaminopropiDamidal

Um balão seco foi carregado com l,3-fenilenobis-[(oxi-l,3-n- -29- propilenoxi-4,l-fenileno)metileno]-bis[A82846B] (50,0 mg, 0,014 mmol) e 1 mL de DMSO. Adicionou-se PyBOP (14,5 mg, 0,028 mmol) e 3-dimetilaminopropilamina (2,8 mg, 0,028 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante uma hora. A mistura reaccional foi então concentrada sob vácuo para dar um resíduo que foi redissolvido em H20:CH3CN 1:1 (5 mL). A solução resultante foi purificada por HPLC preparativa (condições B). As fracções desejadas, tal como determinadas por HPLC analítica (condições A), foram concentradas sob vácuo até ca. de 1,5 mL, e dessalificadas como nos exemplos anteriores. Após liofilização, obteve-se l,3-fenilenobis[oxi-l,3-n-propileno-oxi-4,1 -fenileno)metileno]bis[A82846B, (3-dimetilaminopropil)amida] (6,9 mg, 13,1% de rendimento) e l,3-fenilenobis[oxi-l,3-n-propileno-oxi-4,l-fenileno)metileno]A82846B/A82846B, (3-dimetilaminopropil)amida (6,6 mg, 12,8% de rendimento) como pós brancos. 1.3- fenilenobis[oxi-1,3-n-propileno-oxi-4,1 -fenileno)metileno]bis[A82846B, (3-dimetilaminopropil)amida] HPLC (condições A) tempo de retenção: 13,2 min FABMS mostra um pico de (M+9H) a 3761. 1.3- fenilenobis[oxi-l,3-n-propileno-oxi-4,l-fenileno)metileno]A82846B /A82846B, (3-dimetilaminopropil)amida HPLC (condições A) tempo de retenção: 13,7 min FABMS mostra um pico de (M+6H) a 3674.

Os pormenores relativos à síntese de todos os compostos das TABELAS 1 e 2, bem como as características identificativas dos mesmos compostos, estão apresentados nas TABELAS 3 e 4. -30-

BygraaaBEv » \ 00*00* TABELA 3

Ex.# Aldeído HPLC* Retenção Minutos % de rendimento FAB.MS M/Z M+x H 1 l,2-bis(4- formilfenoxi)- n-etano 11,5 1,86 3136 3 2 l,4-bis(2- formilfenoxi)- n-butano 11,8 0,79 3165 4 3 l,5-bis(4- formilfenoxi)- n-pentano 12,9 5,42 3178 4 4 l,5-bis(3- formilfenoxi)- n-pentano 13,0 4,08 3179 4 5 l,6-bis(4- formilfenoxi)- n-hexano 13,6 9,05 3195 6 6 3-metil-l,5- bis(4- formilfenoxi)- n-pentano 13,5 4,54 3193 4 7 l,7-bis(4- formilfenoxi)- n-heptano 14,7 5,00 3207 5 8 l,8-bis(4- fonnilfenoxi)- n-octano 15,5 3,91 3219 2 9 1,9-bis(4-formilfenoxi)-n-nonano 16,4 4,41 3235 4 10 l,2-bis(2-(4- fonnilfenoxi)- etoxi)etano 12,3 1,89 3226 4 11 l,4-bis(2-(p- formilfenoxi)- etoxi)carbonil- benzeno 13,0 10,50 3331 6 12 l,3-bis(3-(p- formilfenoxi)- n-propiloxi)- benzeno 15,5 3,10 3300 4 13 l,8-bis(4- formilfenoxi)- n-octano 14,5 5,95 3364 4 14 l,3-bis(4- formilfenoxi)- propano 9,4 14,29 3436 4 -31 - Εχ.# Aldeído HPLC* Retenção Minutos % de rendimento FAB .MS M/Z M+x H 15 1,4-bis(2-formilfenoxi)-n-butano 10,2 5,91 3452 5 16 l,5-bis(4- formilfenoxi)- n-pentano 10,4 3,86 3466 5 17 l,5-bis(3- formilfenoxi)- n-pentano 11,3 22,41 3465 4 18 l,6-bis(4- formilfenoxi)- n-hexano 11,3 5,46 3478 4 19 3-metil-l,5- bis(4- formilfenoxi)- n-pentano 11,3 8,14 3479 4 20 l,7-bis(4- formilfenoxi)- n-heptano 12,5 5,73 3494 5 21 l,8-bis(4- formilfenoxi)- n-octano 14,0 13,31 3508 5 23 l,8-bis(3- formilfenoxi)- n-octano 14,4 21,23 3508 5 24 l,8-bis(4- formil-2-η- pentiloxi- fenoxi)-n- octano 20,8 16,91 3680 5 25 l,9-bis((4- formilfenoxi)- n-nonano 14,9 9,31 3522 5 26 l,10-bis(4- formilfenoxi)- n-decano 15,9 8,87 3535 6 27 l,12-bis(4- fomiilfenoxi)- n-dodecano 17,7 1,32 3565 6 28 l,16-bis(4- fonnilfenoxi)- n-hexadecano 20,4 4,05 3625 9 29 l,2-bis(2-4- formilfenoxi)- extoxi)etano 10,2 6,28 3511 4 -32- Εχ.# Aldeído HPLC* Retenção Minutos % de rendimento FAB.MS M/Z M+x H 3° l,3-bis(3-(p- formilfenoxi)- n-propiloxi)- benzeno 15,2 22,96 3589 5 31 l,4-bis(2-(p- formilfenoxi)- etoxi)carbonil- benzeno 11,7 24,94 3615 5 32 5-fenil-l,3- bis(3-(p- formilfenoxi)- n-propiloxi)- benzeno 16,8 12,88 3664 5 49 l,6-bis(4-(4- formilfenil)- fenoxi)hexano 16,2 11,58 3633 5 50 l,3-bis(5-(4- formilfenoxi)- n-pentiloxi)- benzeno 17,0 9,31 3645 6 51 l,8-bis(2-fenil- 5- formilfenoxi)- octano 18,3 10,83 3662 6 53 l,8-bis(3- formilfenoxi)- n-hexano 15,3 2,1 3221 4 54 l,6-bis(4-(4'- fonnilfenoxi)- fenoxi)-n- hexano 18,2 6,1 3347 6 55 l,8-bis(3- formil-2- iodofenoxi)-n- hexano 22,9 2,2 3471 3 56 l,8-bis(2-fenil- 5- formilfenoxi)- n-octano 19,3 2,8 3374 4 57 l,3-bis(6-(2- dimetil)-l- hexanaloxi)- benzeno 15,5 8,2 3229 4 58 l,4-bis(6-(2- dimetil)-l- hexanaloxi)- butano 13,5 6,1 3209 4

-33- «egSWWBSS

Ex.# Aldeído HPLC* Retenção Minutos % de rendimento FAB.MS M/Z M+x H 59 1,12-bis(4-formilfenoxi)-n-dodecano 21,6 6,8 3278 5 60 l,3-bis(3-p- formilfenoxi-n- propiloxi)- benzeno SAL HC1 61 l,3-bis(3-p- formilfenoxi-n- propiloxi)-5-n- pentilbenzeno 36,6 12,7 3660 8 62 l,8-bis(3- formil-2- iodofenoxi)-n- octano 17,1 5,4 3762 6 63 l,3-bis(6-(2- dimetil)-l- hexanaloxi)- benzeno 13,3 15,5 3516 5 64 l,3-bis(3-(p- formilfenoxi-n- heptiloxi)- benzeno 19,3 1,4 3701 6 65 l,4-bis(6-(2- dimetil)-l- hexanaloxi)- butano 13,5 24,8 3495 4 66 l,3-bis(3-(p- formilfenoxi-n- propiloxi)- benzeno SAL HC1 70 l,3-bis(3-p- formilfenoxi)- n-propiloxi)- benzeno 13,7 12,8 3674 6 71 l,3-bis(3-(p- formilfenoxi)- n-propiloxi)- benzeno 13,2 13,1 3761 9

* Condições A -34- TABELA 4

Ex. # Aldeído HPLC* Retenção Minutos % de rendimento FAB.MS M/Z M+x H 33 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-etano 13,1 2,58 1706 5 34 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-proprano 15,2 13,08 1718 0 35 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-butano 14,7 8,12 1734 4 36 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-pentano 17,1 21,89 1746 4 37 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-hexano 18,0 8,37 1760 2 38 1,2-bis(4-formilfenoxi)-3-metil-n-pentano 17,7 5,81 1760 1 39 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-heptano 19,0 27,99 1774 2 40 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-octano 18,5 11,89 1789 3 41 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-decano 21,7 0,85 1816 4 42 1,2-bis(4-formilfenoxi)-n-dodecano 23,4 12,53 1841 1 43 1,2-bis(2-(4-formilfenoxi) etoxietano 14,4 5,57 1749 4 44 l,2-bis(2-(4- formilfenoxi)etoxi-benzoato 16,5 5,64 1897 3 45 1,2-bis(2-(4-formilfenoxi)-propiloxi)-5-fenilbenzeno 21,0 4,96 1946 5 46 1,3-bis(4-formilfenoxi)-propano 15,2 4,90 1861 2 47 1,3 -bis(4-formilfenoxi)-octano 19,9 8,69 1930 1 48 1,3-bis(4-formilfenoxi)-dodecano 23,3 1,19 1984 1 52 l,3-bis(3-(p- formilfenoxi)-n-propiloxi)-benzeno 18,8 3,10 1871 5 67 1,8-bis(3-formil-2-iodofenoxi)-n-octano 21,3 4,5 2042 5 68 1,3 -bis(6-(2-dimetil)-1 -hexanaloxi)-benzeno 18,3 13,2 1798 4 69 1,3-bis(3-(p-formilfenoxi-n-propiloxi)- 5 -n-pentilbenzeno 22,4 3 1940 5

* Condições A

Os compostos de Fórmulas I e II são úteis para o tratamento de infecções bacterianas. Portanto, noutra forma de realização, a presente invenção é dirigida a um método para o controlo de uma infecção bacteriana num animal hospedeiro, tipicamente um animal de sangue quente, que compreende a administração ao animal hospedeiro de uma quantidade antibacteriana eficaz de um composto de Fómrula I ou II. Nesta forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para controlar e tratar infecções devidas a várias bactérias, mas especialmente bactérias gram-positivas. Numa forma de realização preferida, os compostos são utilizados para controlar e tratar infecções devidas a bactérias resistentes a agentes antibacterianos existentes. Por exemplo, certas bactérias são resistentes a meticilina, e outras ainda são resistentes a vancomicina e/ou teicoplanina. Os presentes compostos proporcionam uma técnica para controlar e tratar infecções devidas a essas espécies bacterianas resistentes.

Na execução desta forma de realização da invenção, os compostos podem ser administrados por qualquer das técnicas convencionais, incluindo a via oral e as vias parentéricas tais como intravenosa e intramuscular. A quantidade de composto a ser utilizada não é crítica e variará dependendo do composto particular utilizado, da via de administração, da gravidade da infecção, do intervalos entre doses, e de outros factores conhecidos pelos peritos na matéria. Em geral, será eficaz uma dose desde cerca de 0,5 até cerca de 100 mg/kg; e em muitas situações, serão eficazes doses inferiores desde cerca de 0,5 até cerca de 50 mg/kg. Um composto de presente invenção pode ser administrado numa dose única, mas do modo conhecido da terapêutica antibacteriana, um composto da presente invenção é tipicamente administrado repetidamente ao longo de um período de tempo, tal como uma questão de dias ou semanas, para assegurar controlo da infecção bacteriana.

Também de acordo com a terapêutica antibacteriana conhecida, um composto da presente invenção é tipicamente formulado para administração conveniente da dose necessária. Assim, noutra forma de realização, a presente invenção é dirigida a uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou II, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Esses veículos são bem conhecidos tanto para as vias de administração oral como parentérica. Em geral, uma formulação compreenderá um composto da presente invenção numa concentração desde cerca de 0,1 até cerca de 90% em peso, e frequentemente desde cerca de 1,0 até 3%. A eficácia antibacteriana dos presentes compostos está ilustrada nas TABELAS 5 e 6 seguintes. As concentrações inibidoras mínimas (MICs) foram determinadas utilizando um ensaio de microdiluição em meio de cultura padrão. A TABELA 6 apresenta uma comparação da actividade de compostos ilustrativos contra enterococci resistentes a vancomicina e sensíveis a vancomicina (Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis), média geométrica MIC (mcg/mL), tal como determinada pelo ensaio de microdiluição em meio de cultura padrão. ©JSSS**8®®

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I Actividade Antimicrobiana In Vitro 1 ) ] I ) O 4-í VI O a B o U e s. σ υ ε u w X r* ΐΛ α 03 - - oi o oi o - Ol cg o - <S 00 1 <0.06 ΝΟ ο ο VI οι ο 1 0.06 1 Nf ΝΟ Α Ό Ο α 1 0.06 1 nO ui CN O 30 - - ui o ΓΙ Tf Ol o 00 03 ΝΟ Ο ο VI ΝΟ ο ο VI NC ο ο VI οι ο Ν0 Ο ο Tf ΝΟ Λ ΝΟ Ο ο ΝΟ ο Ο NO Tf Ol O «O __ - 01 (S - cg Ol CN O CS Tf 00 Tf Ό ο Q VI 01 CN ο ν£ Ο ο VI οι ο ΝΟ ο ο Tf ΝΟ Λ ΝΟ ο ο ΝΟ Ο ο <? 00 CN cs rn <S Tf cs Tf «—* Tf 03 N0 «-< o? H Ν4 Ο ο VI rH ΝΟ Ο ο VI οι η σ ΝΟ ο ο rf ΝΟ Λ ΝΟ Λ ΝΟ ο ο ΝΟ ο ο m co vi o CS ÍM CN 01 <S o <S cs ro Ol o vo 00 \D H vo H ΝΟ ο ο VI 01 ο ΝΟ Ο Ο VI οι ο ΝΟ ο α Tf ΝΟ Λ ν0 ο ΝΟ ο ο <N no UI o V NO Λ 01 o n Ol CS «* σ Tf Tf NO Λ Tf \0 Λ ΝΟ ο ο VI οι CN Ο ΝΟ Ο ο Tf ΝΟ Λ Tf ΝΟ Λ ΝΟ ο σ ΝΟ ο α «** Tf tn σ vo - - Ol o n Tf οι o 03 vâ 09 01 η ο οι ΝΟ ο ο VI 01 η ο ΝΟ ο ο Tf ΝΟ Λ ΝΟ ο ο ΝΟ ο ο wO Tf CD CS OQ < CS O NO o o V» tn o 01 n O tn <S FT o 01 CS O 01 ri o UI Oi <^ o NO o o VI Ol n o «·* <3» Ol <N O 00 οι 04 ο οι η ο οι η ο οι η ο Tf ΝΟ Λ rr ΝΟ Λ ec ’õ Ê o ς> C σ Ol cm o un σ ui o 01 o - oi o ui o ol CS ψ"+ o Ol o NO r~* 00 #-T τ» ΝΟ Λ οι ο η Γ·— ** Tf ΝΟ Λ Tf ΝΟ Λ ΝΠ Ο οι η ο O ε .2' â a DX> &* O no Tf *r V» s u 5 - G o 0 υ 0 > jT g. tf u VI σ\ 00 w 3 u 3 tf tn u u o υ 0 > x Cl. tf 0 01 Γ· Tf Tf VI 3 u 3 VI G o 0 υ 0 c. tf u vi o o X VI 3 h* 3 V) G 0 0 U 0 > £ C. <0 u 01 00 Γ* r* X VI 3 u 3 V) G u ο υ o > G. tf u VI <7N Tf <n 5 u 5 in G O 0 CJ 0 >. α tf u 01 CJ m »— 01 V) 3 u 3 CA G u 0 υ 0 > . ία tf u 01 <7N σι < 01 VI 3 <u u 3 (A C V o o 0 >. α »0 UI 01 < σ% σ\ #-4 < 01 V) 3 u 3 <0 CA G U O u 0 > CL tf i_l VI jstâphylococcus aureus SA1199B Staphylococcus haemolycicus 10! J · *—· <r CA 3 υ > 0 ε φ «cy VI 3 U υ o o 0 JC α Ό u VI 0 Γη CA ·>·* •σ •~4 ε Ι Ο) Ό •Η Οί φ (Α U υ 0 U 0 «-Τ > ί α -0 01 Ο 00 ε 3 Ο QJ Τ3 •Μ V) υ U 0 υ 0 U φ C CJ 1 ο 00 ε Ο φ <0 «tu V) 3 υ α 0 υ ο W α» XJ C CJ <f ο CS (Λ <0 Ο 01 <0 (Α 3 Ο ϋ 0 υ ο U φ U C CJ ΝΟ Γ η V) Ό α φ <0 (Α G υ 0 υ 0 U φ U C CJ οι Tf <Ν ε 3 U Ό C rT σι V) υ ϋ 0 ο ο w Φ W C ω α CC φ AJ Μ C Φ <*4 C W ·<«4 -C α ο ε φ 2 Tf ο ω »4 α υ «ι 2 υ αι SZ υ ΙΛ ω <η Ο η U 01 φ C φ σι 0 >Τ α CA 3 Ο Ο 0 υ ο α φ w U VI 4«Τ α» Φ AJ C 0 ε 3 Φ C α VI 3 Ο φ 0 ο 0 U α φ kl U VI £38

Tabela 5

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Tabela 5

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Tabela 5 .-η *T 04 - τ rsj ΟΙ V σ Οϊ (Ν VI ο »-4 03 rr αο VI Ο - VI ο ry νθ Λ ** νο Λ νο α ο VO Ο ο V U1 ο ι 04 ΟΙ rr οι " οι TJ» 04 *3· 04 ca ο r·* 04 #·* νθ Λ ο *-4 «r ΟΙ αο ΓΜ 04 ΤΤ ιη 04 00 f-· νθ νο 04 αο νθ VI 04 VI 04 Ο Λ ο Ο ο V υι 04 ν 04 V» (Ν <0 Ο V0 σ V 04 V» 04 νθ Ο »-4 Η VI η νθ Ο 125 V) Μ rt νο VO ο 10 α Ο Ο Ο Ο ο VI ο VI Ο σ ο VI ο ο VI σ Ο Λ ο ο σι 0 ο VO ο VI VI V0 Ο VI VI 04 νθ Ο νο σ VI 04 Γ·* V VI 04 f-4 νθ Ο νθ Ο νθ α V 04 τ* νο νο ο νθ Ο m <3 VI ο VI ο ο ο VI ο Ο ο VI ο VI Ο ο Ο ο VI α VI ο VI α Λ ο Ο ι/ι ιο 10 V0 V V0 10 10 νο νο νθ VI α 10 νο VI VI ο νο 10 αο m 04 Ι-* ο ο Ο Ο Ο ο (Μ ο ο Ο ο Ο Ο Ο α ο ο VI σ 04 Ο ο ο ο Ο ο 04 α tí VO Λ ο α Ο ο ο VI VI VI Ο VI VI VI VI VI VI VI VI ν» ΟΙ \0 VI 10 10 10 νο 10 νο νο νο ιη νο νο ΙΛ νθ VO Γ* ο 04 Ο α α ο α ο α 04 ο ο ο 04 1~4 νο Ο α m ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο Λ ο ο VI Ο V! VI VI VI VI VI VI VI VI VI »0 10 10 10 10 V0 V0 10 V0 νο νθ V νο νο νο VI νο νο V0 Ο ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο 04 04 Ο 04 Ο Ο 04 νο ο ο m Ο ο ο ο ο α ο ο ο ο ο Ο ο VI ο VI σ VI α Λ α ο VI VI VI VI VI VI VI VI VI VI VI \0 10 ι0 ν0 10 V0 V0 νθ νο νθ νο m VI νο VÔ νο νθ cn Ο ο Ο Ο ο Ο ο Ο ο ο 04 ο 04 ο Ο η ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο • • ο VI Α α σ V) VI VI VI VI VI VI VI VI VI VI ο Ο •4 ο < ω .«Η rj« ο** σι σ\ σι 04 σ\ σ\ σι 01 01 V Cd ^4 3 3 01 Η νο ο- οι σ> ο- ο Γ- r* η 1—* f—< «C < < ο ·#4 υ π Ο 1 Ο ο 04 Q ο 04 ο* X X (Λ C/1 00 VI U •«Η αο 09 04 X Ο φ 'J1 > >. b Η £ φ <0 —Η 0) 0) 3 0) Μ 1/1 01 01 01 0) Ο 0 φ ε ε »«·« •0 ΤΓ φ C 3 3 3 ε b Τ3 W <0 Ν f-4 C 0 cu Φ φ φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ ·<Η ·~+ <0 <0 C C U φ ε Ο 2 W U U U U U U U U <0 «C α V U Ο) α φ α φ υ φ <^4 φ 3 Cd σ ο 3 φ «ο 5 5 5 5 Ό <0 Μ «J <0 Ikrf <0 «Μ Φ 14-1 Ν α C α π C0 οχ (Λ (Λ 01 01 01 01 01 01 01 οι 01 σι C ο Γ5 ϋ 0 ο 3 Ο U ο Ο υ ο ΰ ΰ 01 01 01 0) 0) Ή Ο 0) 3 01 3 ο u ο υ π 0 ο 0 π U ο α ο U ο U ο α 0 cj 0 υ ο υ 0 υ 0 G 3 υ 3 υ 3 U 3 υ 01 10 •«4 υ 0 U U < > υ u ο ο υ υ υ υ ο υ υ υ υ α υ ο £ 0 0 π ο ο ο 0 ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο •*•4 υ υ υ Μ «-Η «-Η —* U υ υ ο CJ JZ ·#4 ο 0 > >. > > >« > > >< >> >· > > > ο W ο U ο U 0 U 0 U α ο tl Φ U α υ α C. C, α α C, 'α. α C. C. ã C. C. φ φ φ φ φ b ϋ φ φ <η <0 <0 -TJ ι0 <0 Ό <0 0 <ϋ Λ3 4J 4J 1^ 4>J Φ U U U U 4J 4-1 AJ 4J C 3 C C C <0 0» U U ν\ V) Μ 01 01 VI VI VI VI 01 Ç/1 VI V Cd Cd Cd Cd Cd U Μ ιη 42Tabela 5 ,^*l 04 0 •a* co 0 04 00 0 o 0 04 0 0 04 | 90’ Tf 0 Tf 0 •J O 0 O ιΠ V O O O Q Λ Λ O O 0 10 GO τ* 0 Λ ττ 04 ao Ol r> ao 00 04 0 co 04 rT 04 r* >9< I 1·^ ψH VI 0 0 0 .25 0 04 0 0 04 Tf V 06 0 04 O PN 04 04 «—« . 04 • 04 ♦ 04 l-T • rr • 0 0 • un O O O O • O Λ Λ O O VI O 10 0 Tf ON 0 V) cc Tf ao co 04 00 00 r-« 04 04 04 0 04 04 Tf Λ O Λ 00 Tf V0 Λ 04 04 04 0 04 04 10 04 Tf 10 Tf 0 Tf 0 0 CO « 04 0 0 Tf 0 04 Tf <f r·* Λ ΓΠ n n en ro Λ Λ Λ Λ Λ Λ 0 0 •0 10 0 0 0 0 V Tf O O r- CO 00 ao co ao GO • 04 <33 0 0 • Tf ^4 O r * O Λ Λ O O VI VI 0 0 0 0 0 0 VI 0 in ir» 04 0 O O o o 04 04 Tf 04 • • Tf 0 • Tf o o o o • O O O A o o O VI VI VI VI 0 04 *τ 0 0 cn cn 0 0 O 0 0 04 0 125 0 04 0 V 0 0 o 0 o Tf o o o o o o VI O a a O O O Λ o o un m 0 V0 10 10 10 V0 10 0 0 0 0 0 0 0 04 04 04 o O o O O O O 04 04 04 Tf O O 04 0 0 o o . o O o o O o o o o O O Λ Λ o o O O Ο VI VI VI VI VI VI VI VI VI VI O O < a #-r O* o> o% <JN 04 σ\ 0V d 01 cn 0 o co Cd *•4 r-4 3 3 01 r-* 0 ^4 o o* ΟΊ *-* O CJ 1 Tf Tf O Q. co tj· Tf Γ- 0% ^4 < < X ·*« Ό O O a Γ* 04 Q Ol 01 Tf Tf X X cn cn cn cn u JJ -* CO o 04 04 GO CJ >1 > ε fT i-T ε u V) 01 3 Φ cn •H v\ V) 01 cn (ft cn cn cn 0) o o 01 ε ε ·«* kl <σ Tf <u c 3 3 3 3 3 3 R £ a 3 3 •—4 <TJ N rr c 0 ' 01 ai <u ai oi Φ 01 Φ Φ Φ Φ TT rtj <t5 c C u 01 £ u u u u kl k k k k a O υ O u Φ Cd σ 3 3 2 3 2 3 £ £ « Φ Φ O Φ 3 0 0) «TJ <CJ <0 <0 <0 <0 *TJ Ό aí Ό * <0 nj > c <u H-4 %* Q Cl ε 01 cn ca v\ Cl 01 cn cn 01 cn 0) 0) 01 σι C 0 5Λ — 2 2 2 3 3 T 3 3 3 3 cn 01 V) 0 cn cn o cj υ υ Ò υ CJ O υ υ CJ O υ 0) tn 3 w Λ ΟΧ w o u u o u CJ CJ CJ o o o u u 3 3 3 3 3 cn CJ 0 o 0 0 0 o 0 o 0 0 o o o o U υ CJ CJ Ο 3 •^T O u (J u u u CJ CJ υ o CJ o o u υ υ o O (J CJ o 0 ο 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 o 0 o 0 0 0 0 a •0* o u CJ ^4 4 υ υ CJ CJ CJ £ íT 0 0 N, >, > > > > >. > > > > > > ο o o o 0 a k JJ u Λ £Z «C JZ £ £ £ £ £ kl kl kl k U 0 Φ Q Q· a. c. a c. a a ã c. G. a a a C. 01 φ Φ Φ Φ ε £ Φ Φ <0 * *J <0 <0 * Ό <0 aj υ u 4^ u JJ φ υ k u u u u u JJ Jj u u *j c . C c C c 01 JJ jj VI M C/1 V) 01 cn cn cn cn cn cn cn cn Cd Cd Cd Cd Cd = Cd cn cn

Tabela 5 \Q P 1 r»·* T vO οι cn 91 co ΤΓ VO Λ PJ m \0 32 \o V0 l 1 OI — Tf 00 _iii_ 04 00 νΛ η 1 - Ό Λ CD CD o CD 00 04 *9< | | 32 OI ^4 I 0.25 in o <P co A 1 >64 I 0.06 CO o o ίη 03 <N 32 I Tf 00 1—4 τρ 04 oí n 00 I 0.25 | 0.5 C0 O V cn o | 0.06 A CO O O | 0.06 9S «p C0 Λ Tp vO Λ Tp vO Λ rj· Ό Λ T* Λ VO Λ >64 | «p 10 Λ >64 >64 >64 <p 10 A I >64 co 00 v0 pT 03 m CD I >64 Tf co A 00 CO pn un 00 CM Ol <n Tf OI τρ «P 04 P4 U9 »-* CD 04 04 TP τρ Tf C0 A CO 09 l 03 04 νΰ OI 03 Tp «P 04 OI 00 V0 r"* CD Ψ-4 1-4 0-4 VO A TJ* vO A ^4 1 Organismo ] (staphylococcus aureus 446 | (staphylococcus aureus 489 O* Tp •0" cn 5 u <5 01 u CJ 0 u o > D. <C lj cn (Staphylococcus aureus X400 ] Istaphylococcus aureus X778 | fscaphylococcus aureus 491 Istaphylococcus aureus S13E Istaphylococcus aureus SA1199 Istaphylococcus aureus SA1199A Staphylococcus aureus SA1199B Istaphylococcus haemolyt icus 101: l-H *r (fl 3 u •^4 u > Í-T 0 g Φ <0 x: 01 .* u o o u 0 ^4 > jC α <D< u cn Istaphylococcus epidermldis 270 lEnterococcus faeclum 180 Enterococcus faecium 180-1 lEnterococcus faecalis 2041 |Enterococcus faecalis 276 cn τρ 04 g 3 U c <TJ σ cn u u 0 o o u Φ LJ c cu lllaemophilus influenzae RD lEscherlchia coli EC14 Istreptococcus pyonenes C203 O. Φ U C 0 g 3 OJ c α (A 3 U (J 0 0 0 LJ a OJ Ut LJ 01 η-44

Tabela 5 ui ui Ul o A A LTI Ά α js N ui o ts* LO O rsi TJ· 1 32 Tf <N O <N α Ψ0 O o o í >64 1 >64 O O O O A <N VO VO UI Tf Tf α A A A TJ» A A A CN • ÍN CN CN A A CN 00 α A n ^0 o Λ Λ m Tf 1/1 125 r-4 H CN UI .06 .06 ui .06 A Tf A 90 06 Α A O O o V V o O Λ A O o - - • - .. CN Tf <Ν CN (N <N <N <N 00 CN Tf Tf <N ^0 ^0 •*4 ^4 CN A A Tf Α Λ Α A A A Tf <n 16 CO 0*4 16 00 A 00 1 0.5 <N CN U Tf A Λ 00 CN cn UI ui A A A Ο co 00 cn (N ÍN <N ui CN A A N* ΓΜ ^0 00 CN CN O A A O O Α o O O α α Λ Λ O O ^ 1 O 00 O < α Tf r* σι as σι CN σ\ a\ as cn cn o ao Cd 00 3 3 cn 00 ui cn 00 o r*· ^4 00 O U .04 \ A Tf o CU CO Tf P- σι < < < H •h T3 o O O r* CN α CN Φ rr Tf X X n» cn cn cn cn ui u .p4 A A ÍN CN A υ > >< E 00 00 E TJ 00 u cn cn 3 Φ CA «4 cn CA W 01 (0 cn cn cn cn O 0 ui £ E •00 •04 Ui « 41 c 3 3 E E •u 3 00 00 TJ N 00 c 0 Φ Φ V Φ Φ Φ di Φ φ Φ Φ ··* TJ <0 c e CJ Φ E ο u u Ué u Ui Ui Ué Ui Ui * TJ α O u υ u •04 Φ U 3 3 β 3 3 3 α 3 ~z £ Σ. Φ Φ 41 Φ Φ 3 u Φ Α tj TJ TJ tf 5 TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ * •“0 >4 c Ué HU TJ <4-1 α Q. c Cfl W 01 cn cn cn cn cn cn cn cn cn σ c O ¢5 ΟΧ G G G G G G G G G 3 U G 3 U G cn cn cn cn cn u cn cn Um o υ υ 0 u u o u u o o o 3 3 u 3 3 cn TJ G u Ο o 0 o 0 O 0 0 o o 0 o o o O U o O CJ 3 '«4 u u u u u u u u u υ υ υ υ υ o α o o u U ^4 £ 0 0 o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 0 0 0 o 0 0 •*4 U u u 0m4 ^0 00 00 00 Cl u υ o CJ •••4 0 0 > >. > > >. >. >. >- >- > > > o o o o o α Ui u u x: J3 JZ s. u U U u U O Φ α Cm α b. c. a c. α C. α CL C. Cl Cl α Φ Φ Φ Φ Φ E «C φ Φ •tj TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ UI U u UI UI Φ 0 u u u U jj ui U 4J u U u u C C C C C 4S cn u u 01 VI cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn cn ω ω ω ω ω = Cd cn cn Λ45

Tabela 5 rf ΓΜ <r CA ÍM (N CM Λ3 ΓΜ cm CM un o ui O νη α Φ Λ U1 ο 1/1 ο α Γ* CA Ui Ο <N - UI O «-* 0.25 4/1 O ui <N O ui <=> m o U1 ο I >64 1 0.125 νο ο ο σ\ CA «-Ί ΓΜ <n rr vO vO ΓΜ m 16 1 16 CM n Tf 32 tj* IO ·» <N n r* 00 ΓΜ 1 >64 | 0.25 03 V0 1 sío 0.25 I 0.125 ! 0.125 0.25 til o 0.25 VO o V 0.25 1/1 o I 0.25 r*4 VO o V l 0.125 1 0.Í25 *4 1 >64 90 0 1 90 0 [ u\ vn UI «* ρ* ry H <N <N CM c* * • <N ΓΜ VO ry VO o o σ Α tn VO VO UI νο νο νο Ό t/> in CN — UI ui O UI ts UI CM O o CM ο VO ο ο ο O o O V o o O V V O ο Λ Ο ο O •111 «-* o < 03 P· <3\ cv <TV <N <71 σι σι 01 0) o u *-* 2 3 03 H 1/3 m Η o n r~* α o •«4 1 rf VO rj· ο CL U) Γ» Ol < < < •H «··* u O O O P· ΓΜ Ο ΓΜ X X V) Ol 03 01 Ui ui 00 co <N CM 0C Ο > > ε H £ 43 Ul W 03 3 φ 01 •Η (!) (A (A 03 <n 01 03 0) 0 0 α) E E Ui (0 Τ3» (U C 3 2 3 3 2 E fi T3 3 ^-4 ^-4 41 Ν Η C 0 <u 03 0) Φ 03 0» 0) O Φ <u -m <Q «O C C υ φ ε Ο u U Ul u U u u. Ui 41 <0 O! u α O O •*4 0) CU σ 3 £ 3 3 3 3 3 x: x: Φ o V (V Q r-H 3 0 Φ <0 43 (¾ 4 «j m <e <0 «I 41 «I 43 43 3u £ <Ui <U4 41 α 0· S ι 03 01 01 03 01 0) 03 01 03 03 03 σι C 0 — 3 3 3 3 3 3 3 υ 03 03 ο Q ò u u O u u α u u u O 03 01 01 01 03 3 *Λ (j (j o o u u u ϋ u ϋ U υ υ 2 3 3 3 03 41 υ ο ο ο o o 0 0 o 0 o o o o o o o u u α υ 3 •^4 0 0 ο u O u υ ϋ υ u u υ υ υ υ υ υ υ υ ϋ «—< £ 0 0 ο o o 0 o 0 0 0 o o o o 0 o o o ο 0 <^4 υ ο υ •>4 O u CJ α ο »4 ο 0 >, > > > > o o o ο ο α U Μ UI r £ «c c r~ £ x: c. J= £ J= x: -C u u 1-1 U Ui 0 φ C £ α α c. α α α α α α α α α α αι 0) dí 0) 01 ε JC· φ Φ •η #G <Ç «3 <Q «1 <0 41 41 «3 <Q a <Q Ui UI u UI U ο ο U 4J 4J UI u U U ui u U w C c c C C 41 01 U) UI V) ui 01 cn C/l 01 03 03 Ol 03 O) Ol Ol CiJ cu cu cu CU *- CU 01 01 -46- TABELA 6

Actividade In Vitro Contra Enterococci Comp. Número Estirpes Resistentes a Vancomicina Estirpes Sensíveis a Vancomicina Vancomicina 282 3,9 A82846B 29 0,22 1 42 1,3 2 27 1,0 3 27 1,5 4 19 2,0 5 11 0,87 6 32 1,3 7 8,0 1,3 8 9,5 0,87 9 9,5 1,2 10 >90 3,0 11 38 1,7 12 4,0 0,66 13 9,5 1,2 14 >64 1,0 15 23 0,87 16 38 1,5 17 4,8 0,57 18 19 1,0 19 19 0,76 20 13 1,0 21 2,8 0,87 22 6,7 0,76 23 1,7 0,5 24 4,8 1,2 25 6,7 1,2 26 4,0 1,5 27 3,4 1,7 28 9,5 6,1 29 38 1,3 30 1,7 0,38 31 27 0,66 32 2,8 1,5 33 >128 1,3 34 53 0,87 35 >81 0,57 36 6,7 0,29 37 9,5 9,1 38 4,8 1,1 39 5,7 1,0 40 11,3 0,19 41 3,4 1,1 42 4,5 _u_ -47- TABELA 6

Actividade In Vitro Contra Enterococci Comp. Número Estirpes Resistentes a Vancomicina Estirpes Sensíveis a Vancomicina 43 >128 4,6 44 76 0,66 45 2,8 0,33 46 4,8 0,17 47 _2*8_ 1,0 48 oo o 5,2 49 2,0 1,5 50 1,7 0,44 51 3,4 2,3 52 4,8 0,093 53 5,7 0,66 54 4,8 2,3 55 4,8 2,3 56 8 5,3 57 11,3 0,76 58 64 1 59 2,4 1,2 60 2,4 1,3 61 2 1,2 62 3,4 1,5 63 4,8 0,57 64 6,7 4 65 22 0,57 66 2 0,38 67 3,4 0,66 68 9,5 0,25 69 5,7 2,3 70 3,4 0,38 71 2,4 0,38

Lisboa, 9 de Fevereiro de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: ch2—l—çh2 G G1 em que cada um G e G' é independentemente desidrovancomicina de fórmula:

ou desidroA82846B de fórmula: -2- •/WWW* NH

hidrogénio, alquilo de CpCio, cicloalquilo de C5-C6, cicloalcenilo de Cs-C6, naftilo, bifenililo, um radical de fórmula -Y3-(Y4)o,i, ou 2, em que Y3 é alquilo inferior de Ci-Cô opcionalmente substituído por desde um até três substituintes, cada um dos quais é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, nitro, ciano, alcoxi, haloalquilo, e
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que ambos G e G' são desidroA82846B.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que L é um radical ligante de fórmula A, A é alcileno de Ci-Ci6, e ambos R1 são O.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que A alcileno de Ci-Ci6 de cadeia linear.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que L é um radical ligante de fórmula A, A é (alcileno de Ci-C4-X,)q-alcileno de C1-C4, q=2, e ambos R1 são O.

5 4 /Υ 5 haloalcoxi; e Υ é — em que cada Y é independentemente Y5 hidrogénio ou alquilo inferior de C1-C4, ou Y4 é fenilo ou fenilo substituído com desde um até três substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, nitro, alquilo inferior de C1-C4, cicloalquilo de C5-C6, alcoxi inferior de C1-C4, haloalquilo inferior de C1-C4, ou haloalcoxi inferior de CrC4; ou (2) um Y é hidrogénio e o outro Y é (2-furanon-3-il); ou Λ (3) ambos os Y s são tomados conjuntamente com o azoto e constituem um anel heterocíclico de cinco até sete membros opcionalmente contendo para além do átomo de azoto indicado um heteroátomo adicional no anel que é azoto, oxigénio, ou enxofre, e cujo radical heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com desde um até dois substituintes, cada um dos quais é alquilo inferior de C1-C2, alcoxi inferior de C1-C2, fenilo, benzilo, ou Ci-Ce-alcanoílo; e L é um radical ligante divalente de fórmula A:

em que A é: -4- alcileno de Q-Ciô, (alcileno de Ci-C4-X')q-alcileno de C1-C4, em que q é 1-3, alcileno de Ci-Ca-

x1 - alcileno de Ci -C8; alcileno de

0 II c-x- alcileno de alcileno de

o II x-C- alcileno de ci -C2, ou C1-C2; cada R1 é independentemente CH2, O, S,

o II o II ou -c-x-, -5-

Ro~2

em que cada R independentemente representa halogéneo, alquilo inferior de Ci-C6, alcoxi inferior de Ci-C6, fenilo, ou fenilo substituído por desde 1 até 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, alquilo inferior de Q-Có, ou alcoxi inferior de C i-Cô ; cada X é independentemente -O- ou-ljí- em R •y que R é H ou alquilo inferior de Ci-C4; e cada X' é inde r~ pendentemente -O-, -S-, ou- em que R é definido como R acima; ou L é um radical ligante divalente de fórmula B: B. -alcileno de Ci-C8-R3-X"-R3-alcileno de CrC8- em que X" representa alcileno de C1-C4 ou um fenileno de fórmula // \

R0 ~2 -6-

Λ em que R é como definido acima; e cada R é independentemente CH2 ou O, um um sal dele derivado.
6. Composto de fórmula G—CH2—L—CHO em que G é seleccionado do grupo que consiste em desidrovancomicina de fórmula: I -7-

«ΛΛΛΛΛ

e desidroA82846B de fórmula: I WVWVW» NH
7. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 6 em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para utilização como fármaco.

-8-

em que Y é OH ou -N \ Z e Y é definido como se segue: Y" 2 t (1) cadaY representa independentemente hidrogénio, alquilo de CpCio, cicloalquilo de C5-C6, cicloalcenilo de C5-C6, naftilo, bifenililo, um radical de fórmula -Y3-(Y4)0li, ou 2, em que Y3 é alquilo inferior de CrC6 opcionalmente substituído por desde um até três substituintes, cada um dos quais é seleccionado independentemente do grupo que consiste em halogéneo, nitro, ciano, alcoxi, haloalquilo, 4 / y5 5 haloalcoxi; e Y é — em que cada Y é independentemente hidrogénio ou alquilo inferior de C1-C4, ou Y4 é fenilo ou fenilo substituído com desde um até três substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, nitro, alquilo inferior de C1-C4, cicloalquilo de C5-C6, alcoxi inferior de C1-C4, haloalquilo inferior de C1-C4, ou haloalcoxi inferior de Ci-C4; ou (2) um Y2 é hidrogénio e o outro Y2 é (2-furanon-3-il); ou (3) ambos os Y s são tomados conjuntamente com o azoto e -9- constituem um anel heterocíclico de cinco até sete membros opcionalmente contendo para além do átomo de azoto indicado um heteroátomo adicional no anel que é azoto, oxigénio, ou enxofre, e cujo radical heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com desde um até dois substituintes, cada um dos quais é alquilo inferior de C]-C2, alcoxi inferior de Ci-C2, fenilo, benzilo, ou Ci-Cô-alcanoílo; e L é um radical ligante divalente de fórmula A: -9-

em que A é: alcileno de Q-Qô, (alcileno de Ci-C4-X')q-alcileno de C1-C4, em que q é 1-3,

alcileno de cx-c8-x x · - alcileno de cx -c8 ; alcileno de c x -c2 -x-c —tj 0 1- o IL f/ \ \\

r0~2 c-x- alcileno de cx -c2, ou o _O alcileno de cx-c2-c-x—---x-c- alcileno de cx-c2;

cada R1 é independentemente ch2, O, S,

O 0 II II -X-C- OU -c-x-,

ou

ou

Rq_2

em que cada R independentemente representa halogéneo, alquilo inferior de Q-Cô, alcoxi inferior de Ci-C6, fenilo, ou fenilo substituído por desde 1 até 2 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, alquilo inferior de CpCó, ou alcoxi inferior de C i-C6 ; cada X é independentemente -O- ou-Ijí- em R2 - 11 - Λ que R é Η ou alquilo inferior de CrC4; e cada X' é 2 -O-, -S-, ou -n- em que R é definido como acima; ou L é um R2 radical ligante divalente de fórmula B: B. -alcileno de Ci-C8-R3-X"-R3-alcileno de Ci-C8- em que X" representa alcileno de C1-C4 ou um fenileno de fórmula

R0 ~2 Λ em que R é como definido acima; e cada R é independentemente CH2 ou O, um um sal dele derivado.
9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 para utilização no tratamento de uma infecção bacteriana num hospedeiro.
10. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a infecção bacteriana é atribuível a um enterococcus resistente a vancomicma. - 12-
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 6 para utilização em terapêutica antibacteriana.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 6 para utilização em terapêutica antibacteriana contra enterococcus resistente a vancomicina.
13. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-6 que compreende a redução de uma base de Schiff correspondente ao composto desejado de acordo com as reivindicações 1-6, e se desejado, a formação subsequente de um sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2000

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