PT80453B - Processo de preparacao de sais estaveis da sulfo-adenosil-l-metionina (same) especialmente adequados para medicamento oral - Google Patents

Processo de preparacao de sais estaveis da sulfo-adenosil-l-metionina (same) especialmente adequados para medicamento oral Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
Este invento descreve o processo de preparação de sais estáveis da sulfo-adenosil-4-metionina (SAMe).
Mais em particular, o invento descreve a preparação de sais de SAMe de ácidos sulfónicos ou de ésteres sulfúricos de cadeia longa ou de dioctilsulfosuccinato, particularmente adequados para uso farmacêutico oral.
A sulfo-adenosil-L-metionina (SAMe) é o principal dador biológico de grupos metilo e, devido a isto, encontrou recentemente importantes aplicações farmacêuticas.
Os principais problemas ligados ao uso em larga escala deste produto são a sua instabilidade térmica mesmo à temp_e ratura ambiente e a complexidade da sua preparação e purificação.
0 referido produto tem assim sido sujeito a numerosas patentes dirigidas tanto para a produção de novos sais estáveis como também para os processos de preparação que devam ser postos em prática em escala industrial.
0 actual requerente apresentou várias patentes relacionadas con! novos sais estáveis e com processos de preparação da sulfo-adenosil-L-metionina (patentes italianas 1 043 885,
1 002 016, 1 002 036 e 1 054 175; pedidos de patentes italianas 23603A/81 e 22622A/83).
Os sais SAMe vulgarmente conhecidos são todos altame_n te solúveis em água, higroscópicos, fortemente ácidos e particularmente adequados para injectáveis farmacêuticos. Contudo o vasto uso destes sais em formulações farmacêuticas para admi nistração oral envolve sérios problemas ligados com a natureza particularmente higroscópica dos sais SAMe que torna difícil manipular os pós que os contêm e com a fraca absorção de SAMe no tracto gastrointestinal o que não permite níveis hemáticos adequados para a obtenção da pretendida acção farmacológica.
Neste sentido a situação é substancialmente melhorada pelo uso de formulações gastroresistentes, como já foi paten63 783
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-3teado pelo actual requerente (pedido de patente italiana 22621A/83).
A situação contudo está longe de ser perfeita pois que resultados experimentais sobre animais indicam uma biodisponibilidade, na administração oral, que vai de 3$ a 20$ de acordo com o modelo experimental usado.
Descobrimos agora o processo de preparação de sais SAMe que são estáveis à temperatura ambiente, insolúveis em água e solúveis em muitos solventes orgânicos como os álcoois, mistura 1:1 de metanol/clorofórmio, mistura 1:1 de etanol/clorofórmio, acetona e outros solventes de polaridade média que permitem uma elevada absorção no tracto gastrointestinal alcari çando-se uma biodisponibilidade, na administração oral, da ordem dos 70-80$.
Estes sais representam portanto a solução ideal para formulaçães para administração oral contendo S-adenosil-L-metionina devido à sua natureza não higroscópica e à sua absorção no tracto gastrointestinal.
Descobrimos também que os referidos sais de SAMe podem ser obtidos por um processo de preparação com consideráveis vantagens de simplicidade e economia em relação a processos já conhecidos.
Os sais SAMe de acordo com o presente invento seguem a seguinte férmula:
SAMe.nR(Q)m(SO3H)p (l)
onde m pode ser zero ou 1} n é 1,5 quando p for 2, e á 3 quaji do p for lí R ê escolhido entre o grupo que consiste em alqui. lo, fenilalquilo e carboxialquilo, no qual a cadeia alquílica, linear ou ramificada, contém de 8 a 18 átomos de carbono.
Em particular os sais do presente invento são constituídos por sais de SAMe dos ácidos sulfónicos ou por sais de
SAMe de ésteres do ácido sulfúrico ou por sais de SAMe do ácido dioctilsulphosuccinico, que caem dentro da fórmula (i) acima referida; os termos "ácido dioctilsulfossuccínico" signifi
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-4cam o ácido livre do produto comercial "dioctilsulfossuccinato".
0 processo de preparação de sais de SAMe, de acordo com o presente invento, caracteriza-se pela seguinte série de operaçães: a) enriquecimento da levedura inicial com SAMe?
b) lise das células e recolha de uma solução rica em SAMe (li sado); c) purificação do lisado por ultrafiltração; d) precipitação de SAMe por tratamento com um dos ácidos ou ésteres acima referidos; e) separação e lavagem do produto e secagem sob vácuo.
Estas e outras características e vantagens dos sais de SAMe e do seu processo de preparação segundo o presente invento, tornar-se-ão mais evidentes ao longo da descrição detalhada seguinte que se referirá aos métodos para pôr em prática as várias etapas do processo e aos resultados dos ensaios de absorção do sal de SAMe no tracto gastrointestinal, e que terá como objectivo ilustrar mas não limitar o âmbito do invento.
0 processo de acordo com o presente invento permite obter fácil e economicamente sais de SAMe correspondentes à re ferida fórmula geral (i). Como os sais de SAMe são insolúveis em água, podem ser obtidos com bom grau de pureza por precipitação direeta dos lisados de células ou de caldos de fermentação equivalentes contendo a SAMe, por tratamento com ácidos sul. fónicos ou com ésteres de ácido sulfúrico ou com dioctilsulf os, succinato, como atrás foram definidos, para se obterem os sais de SAMe de acordo com a fórmula (i).
Os ácidos sulfónicos de cadeia longa encontram-se em grande parte no comércio sob a forma de sais sádicos ou, em aj. ternativa, podem ser facilmente preparados a partir dos brometos correspondentes por tratamento com sulfito de sódio de acordo com a reacção:
RBr + Na^SO^ -> RSQ^Na + NaBr
onde R é como atrás se definiu.
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-5Os ásteres de cadeia longa do ácido súlfúrico, por exemplo o laurilsulfato de sódio e o dioctilsulfossuccinato podem ser facilmente obtidos no comércio.
0 processo é conduzido de acordo com as seguintes operaçães:
a) 'enriquecimento da levedura com SAMe pela adição de metionina a culturas de Saccharomyces cerevisiae, Torulopsis utilis, Candida utilis, etc., nas condiçães especificadas por Schlenk, Enzymologia, 29, 238 (1965);
b) lise das células seguida da recolha de uma solução rica em SAMe (lisado de células): a lise realiza-se tratando primeiro a levedura enriquecida com uma solução de água/ /acetato de etilo numa proporção em volume entre 3:1 e 0,5:1, de preferência entre 1,2:1 e 0,8:1; a quantidade da solução água/acetato de etilo está entre l/20 e l/2, de preferência entre l/4 e l/5 do peso das células molhadas, e continua-se o tratamento entre 15 e 45 minutos, de preferência 30 minutos. Junta-se então ácido sulfúrico entre 0,1 N e 0,5 N, de preferência 0,35 N, numa quantidade entre 1:1 e 0,2:1, de preferê_n cia entre 0,5:1 e 0,6:1, em relação ao peso das células molha das. Continua-se o tratamento por 1 a 2 horas, de preferência por 1,5 hora, à temperatura ambiente. A lise das células assim realizada faz que pratieamente 100% da SAMe presente passe para a solução;
c) purificação do lisado de células: realiza-se submetendo o lisado da etapa b) a ultrafiltração usando membranas com um poder de corte nominal de 10 000, o que permite a remoção de resíduos de proteínas e de resíduos de polissacá ridos de elevado peso molecular, que de outro modo se fixariam sobre o precipitado de SAMe por adsorpção;
d) precipitação do sal de SAMe: prepara-se uma solução aquosa dissolvendo, por cada mole de SAMe no lisado de células a ser precipitado, entre 2,5 e 5 moles, de preferência cerca de 3,5 moles do pretendido sal de sódio do ácido sulfónico, ou do pretendido éster do ácido sulfúrico ou de di
-663 783 RK»19/mb
octilsulfossuccinato, num mínimo de água destilada, aquecendo se necessário para facilitar a dissolução, e depois arrefecejo do; a referida solução é acidificada com 2 moles de ácido sulfúrico por mole de SAMe a ser precipitada, e junta-se ao lisado de células anteriormente obtido, para se formar imedia tamente o sal de SAMe insolúvel que precipita na proporção de 3 moles de ácido por mole de SAMe. Mantém-se a mistura reagente sob agitação durante 30 minutos;
e) filtração e secagem? a filtração pode realizar-se por métodos e aparelhos normais; realiza-se de preferência numa centrifuga ou em filtro de pressão; o produto é cui dadosamente lavado com água destilada e seca-se sob vácuo a uma temperatura de preferência entre 505 e 202C, com um vazio residual inferior a 1 mm Hg.
Operando de acordo com a descrição do processo, o rendimento em SAMe encontra-se entre 80$ e 95$ e a pureza dos sais de SAMe obtidos é em média de 99$.
Os sais de SAMe obtidos de acordo com o presente invento sao particularmente adequados a formas para uso oral farmacêutico, formas que os contêm como princípio activo quer súzinhos quer acompanhados de excipientes farmaceuticamente aceitáveis e de adjuvantes sólidos.
Os produtos podem apresentar-se sob várias formas farmacêuticas como pastilhas, comprimidos, cápsulas, cápsulas de acção retardada, pastilhas de acção retardada, pastilhas gastroresistentes, saquetas, xaropes, xaropes extemporâneos, xaropes de acção retardada e outras formas normalmente usadas em farmácia.
C 'também possível usar os sais de SAMe em formas farmacêuticas que são absolutamente novas para a SAMe como os supositórios, cremes e pomadas.
Como atrás se afirmou, a primeira vantagem dos novos sais de SAMe, de acordo com o presente invento, é a sua
elevada absorção no tracto gastro-intestinal quando comparada
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-7-
com os sais de SAMe, solúveis em água, já conhecidos.
A absorção foi estudada em 110 ratos machos Sprague Daiuley de 210 g de peso que jejuaram desde a noite anterior.
Os produtos são administrados em solução ou numa sus. pensão aquosa a 2% de goma arábica.
Para cada produto, 5 ratos são operados sob anestesia de éter para permitir que a substância em estudo seja introduzida no jejunum próximo. A incisão na parede ê fechada por sobreposição e os animais são suturados.
D produto á administrado a mais 5 animais, via oral por meio de uma sonda gástrica.
Uma amostra de sangue é retirada da veia caudal no começo e aos 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180 e 240 minutos após administração e a concentração de SAMe ê determinada na amostra pelo método modificado de Baldessarini e Kopin (0. PJeurochem. 13:769, 1966).
Qs valores dà concentração no plasma menos os valores iniciais são postas em gráfico em função do tempo, e as áreas abaixo das curvas de tempo são calculadas pelo método do trapézio e método de extrapolação da curva.
Os resultados obtidos estão indicados no Quadro 1 e mostram uma absorção consideravelmente mais elevada para os sais de SAMe, de acordo com o presente invento, do que para outros sais de SAMe.
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-83UADR0 1
Areas sob as curvas (AUC) de concentração plasmática de SAMe para ratos tratados pelo intestino e per os com os pro dutos da lista, com uma dosagem correspondente a 100 mg de principio activo por kg de peso ds corpo. Os valores representam a média de 5 observações.
AUC (N moles. ml-’'' x min)
Produto Administração oral Administração intestinal
SAMe S04-PTS SI
55
56
S12
S14
S16
S18
S012
DSS
DBS
onde:
SAMe S04-PTS SI
55
56
S12
S14
S16
S18
S012
DSS
DBS
990 6700
870 4400
950 4900
98 0 6900
9700 25500
9800 26800
9600 25300
9400 24100
8900 208 00
8000 18500
7800 17000
SAMe.dissulfato-p-toluenossulfonato SAMe. trimetanossulfonato SAMe.tripentanossulfonato SAMe.trihexanossulfonato SAMe.tridodecanossulfonato SAMe.tritetradecanossulfonato SAMe.trihexadecanossulfonato SAMe.trioctadecanossulfonato SAMe. trilaurilsulfonato SAMe.tridioctilsulfossucoinato SAMe.tridodecilbenzenossulfanato
São dados a seguir exemplos para ilustrar, sem limitar, o processo de preparação de sais de SAMe de acordo com o
invento e de composições farmacêuticas preparadas com os refe
ridos sais.
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EXEMPLO 1
Preparação de sais de sódio do ácido sulfónico, de fórmula
geral RSO^Na
Ountam-se 80 litros de água destilada, 10 litros de etanol a 95/= e 10 litros de π-butanol, a 27,7 kg (100 moles) de 1-bromotetradecano. Ountam-se 13,9 kg (llO moles) ds sulfito de sódio anidro e aquece-se a mistura sob refluxo durante 5 dias.
Após reacção diluí-se a mistura com 300 litros de água destilada, aquece-se até dissolução completa e deixa-se o produto cristalizar durante a noite a 152C.
0 sal de sódio do ácido tetradecanossulfónico, obtido deste modo, é separado por filtração, lavado com 50 1 de água destilada e depois com 50 1 de acetona em porções sucessivas .
Suspende-se o produto em 50 1 de acetona, aquece-se até 502C para extrair o álcool mirístico que se tenha formado durante a reacção, deixa-se arrefecer e filtra-se. Lava-se com acetona e seca-se sob vácuo.
Obtiveram-se 24 kg do sal de sódio do ácido tstradecanossulfónico (rendimento molar cerca de 80%) sob a forma de pó branco, cristalino, solúvel em água até 1% a 4Q2C dando uma solução límpida incolor.
Análise elementar: Cn . Hnn0-,5Na 14x7 5
F p ?·'π σ'/ç
Ζ'ΟΠ /00
Calculado
Obtido
56,0 9,7 10,7
56,0 9,6 10,6
Usando 24,5 kg de 1-bromodecano e operando de modo exactamente análogo ao descrito, obtiverarn-se 21,7 kg do sal de sódio do ácido dodecanossulfónico.
Usando 30,5 kg de 1-bromohexadecano, obtiveram-se 26,3 kg do sal de sódio do ácido hexadecanossulfónico.
Finalmente, usando 33,3 kg de 1-bromooctadecano,
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-1Qobtiveram-se 28,5 kg do sal de sódio do ácido octadecanossulfônico.
EXEMPLO 2
Preparação de SAMs.trihexadecanossulfonato (S16)
□untaram-se 220 1 de água e 220 litros de aeetsto de etilo, à temperatura ambiente, a 1800 kg de levedura enriquecida com SAMe (6,88 g/kg) de acordo com Schlenk n nzymologia 29, 283 (1965)_7.
Depois de agitar energicamente durante 30 minutes, juntam-se 1000 litros de ácido sulfúrico 0,35 N e continua-se a agitar por mais 1 l/2 horas.
Filtra-se por um filtre rotativo, lava-se com água obtende-se 2 900 litros de uma solução contendo 4,40 g/l de SAMe, equivalente a 99,5/ da que existia no material de parti da.
A solução de SAMe obtida deste modo (pH 2,5) vai ali mentar uma instalação de ultrafiltração por membranas tubulares de 10 000 de poder de corte.
0 ultrafiltrado que sai das membranas é recolhido num vaso adequado onde o concentrado é reciclado continuamente até um volume final de 200 litros. Nesta altura, junta-se água destilada e continua-se a reciclar até se completar a ex tracção da SAMe. Obtiveram-se 3 500 litros de lisado ultrafiltrado contendo 12,2 kg dc ião de SAMe.
Dissolveram-se à parte 35 kg de hexadecanosulfonato de sédio em 2 500 1 de água a 50^0 e juntaram-se 6 kg de ácido sulfúrico concentrado.
A solução assim obtida foi adicionada ao lisado de células. Formou-se imediatamente um precipitado. Arrefeceu-se a mistura até 2QSC e deixou-se sob agitação durante 30 mi nutos. Separou-se por filtração o precipitado, utilizando um filtro de pressão, e lavou-se com 300 litros de água destilada.
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-11' Colocou-se então num secador de vácuo a 40SC e D,5
mm Hg de pressão residual atê o teor residual de humidade do produto ser inferior a l;i.
Obtiveram-se 37 kg de pó branco o qual, por análise, mostrou a seguinte composição:
SAMe 30,2%
Acido hexadecanossulfónico 69,6%
H2° °’2^
correspondente ao sal SAMe.3-hexadecanossulfonato.
I 0 produto encontrava-se sob a forma de pó branco insolúvel em água e ligeiramente solúvel em metanol, etanol e acetona. Era solúvel numa mistura 2:1 de metanol/clorofórmio, atê 5% a 25SC, com a formação de uma solução incolor.
Por cromatografia em ccmada fina de acordo com Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) verificou-se estar o produto livre de quaisquer impurezas.
Análise elementar: ^15^2^6^5^.
%N %C %H
Calculado 6,4 57,4 9,4
Obtido 6,4 57,3 9,4
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de 1:1 de água/metanol) revelou um máximo de absorção a 259 nm com E10/ = 106,7.
l/o
EXEMPLO 3
Preparação de SAMe.trioctadecanossulfonato (518)
Seguiu-se 0 procedimento do Exemplo 2 obtendo-se 3 500 litros de lisado ultrafiltrado que continha 12,2 kg do ião SAMe.
Dissolveram-se 38 kg de octadecanossulfonato de sódio em 3 400 litros de água desionizada a 509C e juntaram-se
6 kg de ácido sulfúrico concentrado. Seguiu-se 0 procedimento do Exemplo 2 obtendo-se 40 kg de pó branco que por análise
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-12deu a seguinte composição:
SAMe 28,5$
Acido octadecanossulfónico 71,3$
H20 0,2$
correspondente ao sal SAMe.3-octadecanossulfonato.
0 produto encontrava-se sob a forma de pó branco insolúvel em água e ern metanol, etanol e acetona.
Era solúvel numa mistura de metanol/clorofórmio (l:l) ató 5$ a 2090 com a formação de uma solução incolor. Por cro matografia em camada fina de acordo com o Anal. Bioohem. 4, 16-28 (l97l) verificou-se que o produto estava livre de quais, quer impurezas.
Análise elementar: ^15^22^6858*5^18^38838
Calculado $N 6,0 $C 59,1 $H 9,7
Obtido 6,1 59,2 9,7
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de uma mistura de 10$ de clorofórmio, 60$ de metanol, 30/. de água) mostrou uma absorção máxima a 259 nm com E^ = 100,3. EXEMPLO 4
Preparação de SAMe.tri-tetradecanossulfonato (S14)
0 procedimento do Exemplo 2 foi repetido obtendo-se 3 500 litros de lisado ultrafiltrado que continha 12,2 kg do ião SAMe,
Dissolveram-se 32 kg de tetradedanossulfonato de sódio em 2 000 litros de água desionizada a 5090 e juntaram-se 6 kg de ácido sulfúrico concentrado.
kg de
SAMe
Acido
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 2 pó branco que por análise deu a seguinte
tetradecanossulfónico
32,3/,
67,5$
obtendo-se
composição
34
h2o
0,2/
63 783
RK.19/mb
-13-
correspondente ao sal SAMe.3-tetradecanossulf onato.
0 produto encontrava-se sob a forma de pó branco insolúvel em água e solúvel em metanol ou etanol, atê 5$, com a formação de uma solução incolor.
Por cromatografia em camada fina de acordo com Anal. Biochem. 4, 16-28 (l97l) verificou-se estar o produto livre de quaisquer impurezas.
Análise elementar: ^15^22^6^5^*^14^30^3^
/N $C Ό7 u /□Π
Calculado 6,8 55,6 9,1
Obtido 6,8 55,5 9,2
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de 1:1 água/metanol) mostrou um máximo de absorção a 259 nm com E^ = 114.
EXEMPLO 5
Preparação de SAMe.tri-dodecanosulfonato (512)
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 2 obtendo-se 3 500 litros de lisado ultrafiltraoo contendo 12,2 kg do ião de SAMe.
0 lisado ê ajustado ató pH 6 por adição de NaOH 2 N. Prepara-se uma coluna contendo 200 litros de resina Amberlite CG50 em forma H+, cuidadosamente lavada com água destilada.
Passa-se o lisado pela coluna de resina a um caudal de 600 l/h mantido constante durante todo o processo. Passam -se então sucessivamente pela coluna 200 litros de água desti lada, 400 litros de ácido acético 0,1 M e 200 litros de água destilada. Elui-se o SAMe com 500 litros de ácido sulfúrico 0,25 N.
Obtêm-se deste modo 500 litros de eluado contendo
11,5 kg do ião de SAMe.
Dissolvem-se 23,5 kg de dodecanossulfonato de sódio
em 1 000 litros de água desionizada a 402C e juntaram-se 4,5
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RK.19/mb
-14-
kg de ácido sulfúrico concentrado.
A solução assim obtida é adicionada ao eluado conteri do a SAMe. Forma-se imediatamente um precipitado.
A mistura é arrefecida até 20QC e deixa-se sob agita ção durante 30 minutos.
0 filtrado é separado por filtração por um filtro de pressão e lavado com 300 litros de água destilada. Seca-se num secador de vácuo a 40SC sob 0,5 mm Hg de pressão residual até que o teor de humidade residual do produto seja inferior a 1#·
Obtiveram-se 30,3 kg de pé branco que por análise deu a seguinte composição:
SAMe 34,6#
Acido dodecanossulfónico 65,2#
H20 0,2#
correspondente ao sal SAMe.3-dodecanossulfonato.
0 produto encontrava-se sob a forma de um pó branco insolúvel em água e solúvel em metanol, etanol e isopropanol, até 5# com a formação de uma solução incolor.
Por cromatografia em camada fina de acordo ccm Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) verificou-se que o produto estava l_i vre de quaisquer impurezas.
Análise elementar: C c0cS. 3C. 0,S
15 22 6 5 12 26 3
Calculada
Obtido
7.3
7.4
#C
53,3
53,3
#H
8.7
8.8
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de água/metanol 1:1) mostrou uma absorção máxima a 259 nm com
E1t./ = 122,3.
1/0
63 783
RK.19/mb
-15-
EXEMPLO 6
Preparação do SAMe.tri-laurilsulfato (5012)
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5 obtendo-se 500 litros de eluado contendo 11,5 kg do ião de SAMe.
Dissolveram-se 27,7 kg de laurilsulfato de sódio a 90/, U.S.P., adquirido no comércio, em 500 litros de água des. tilada e juntaram-se 4,5 kg de ácido sulfúrico concentrado.
Continuou-se o procedimento do Exemplo 5, obtendo-se
30,6 kg de pó branco que por análise deu a seguinte composição
SAMe 33,3/
Acido laurilsulfúrico 66,5/
H20 0,2/
correspondente ao sal SAMe.3-laurilsulfato.
0 produto apresenta-se como um pó branco insolúvel em água e solúvel em metanol e etanol, atê 5/ com a fcrmação de uma solução incolor.
Por cromatografia em camada fina de acordo com Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) verificou-se que o produto estava li vre de quaisquer impurezas.
Análise
Calculado
Obtido
elementar: C. ct-L„!\l, 0cS , 3C. 0. S
IP 22 6 5 12 26 4
/N /c /h
7,0 51,2 8,4
7,0 51,3 8,3
0 espectro ultravioleta de água/metanol l:l) mostrou uma
do produto (3 mg em 100 ml absorção máxima a 259 nm com
E f-, = 117,4 J-Λ
EXEMPLO 7
Preparação do SAMe,tri-dodecilbenzenossulfonato (SB12)
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5, obtendo-se
500 litros ds eluado contendo 11,5 kg de ião de SAMe.
Dissolveram-se 35,5 kg da dodecilbenzenossulfonato de
63 783
RK.19/mb
sódio a 85%, comercial, em 600 litros de água desionizada e juntaram-se 4,5 kg de ácido sulfúrico concentrado.
(Note-se que o termo "dodecilbenzenossulfonato de sódio" ί o nome comercial de uma mistura de alquil-benzenojs sulfonatos de sódio com a seguinte composição média: =
= 5%, Cn = 45-50%, C12 = 35%, 0χ3 = 10-15%, 0χ4 < 0,05%,
correspondente à fórmula empírica C^gH^Q^SNa).
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5, obtendo-se 35 kg de pó ligeiramente amarelo que por análise mostrou a seguinte composição:
SAMe 30%
Acido dodecilbenzenossulfónico 69,8%
H20 0,2%
correspondente ao sal SAMe.3-dodecilbenzenossulfonato.
0 produto apresentava-se como um pó amarelo insolúvel em água e solúvel em metanol e etanol, até 5%, formando uma solução límpida.
Per cromatografia em camada fina de acordo com Anal. Biochem. 4, 16-28 (l97l) verificou-se estar o produto livre de impurezas.
Análise elementar:
%N
Calculado
Obtido
6,1
6,2
C15H22N6°5S‘3C18H30°3S %C %H
60,2 8,1
60,1 8,1
0 espectro ultravioleta de água/metanol l:l) mostrou uma
do produto (3 mg em 100 ml absorção máxima a 259 nm com
EXEMPLO 8
Preparação de SAMe. tri-l,dioctilsulfossucclnato11
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5, obtendo-se
500 litros de eluado contendo 11,5 kg do ião de SAMe.
Dissclveram-se 38,5 kg do sal dioctilsulfossuccinato
63 783
RK.19/mb
-17de sódio comercial, em 2 000 litros de água desionizada a 4Q2C e juntaram-se 4,5 kg de ácido sulfúrico concentrado.
Continuou-se o procedimento do Exemplo 5, obtendo-se 43,5 kg de pó branco que por análise deu a seguinte composição:
SAMe 24$
Acido dioctilsulfossuccinico 75,8$
H20 0,2$
correspondente ao sal SAMe.3-dioctilsulfossuccinato.
0 produto apresentava-se sob a forma de pó branco in solúvel em água e solúvel em metanol e etanol, até 5$ com a formação de uma solução límpida incolor.
Por cromatografia em camada fina de acordo com Anal. Biochem. 4, 16-28 (l97l) verificou-se que o produto estava li vre de quaisquer impurezas.
Análise
elementar: ^15^22^6^5^ * ^20^38^7^
Calculado
Obtido
$N $C $H
5,0 54,1 8,2
5,1 54,1 8,3
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de água/metanol lil) mostrou um máximo de absorção a 259 nm
com E10/ = 84,4.
1/q
EXEMPLO 9
Preparação de SAMe.tri-undecanossulfonato
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5, obtendc-se 500 litros de eluado contendo 11,5 kg do ião de SAMe,
Dissolveram-se 22,5 kg de undecanossulfonato de sódio em 500 litros de água a 4020 e juntaram-se 4,5 kg de ác_i do sulfúrico concentrado.
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5 obtendo-se 29
kg de pó branco que por análise deu a seguinte composição:
36$
63,8$
SAMe
Acido undecanossulfónico
63 783
RK.19/mb
-18H20 0,2%
correspondente ao sal SAMe.3-undecanossulfonato.
0 produto apresentava-se como um pó branco insolúvel em água e solúvel em metanol e etanol, atá 10%, com a formação de uma solução límpida e incolor.
Por cromatografia em camada fina de acordo com Anal. Biochem. 4, 16-28 (1971) verificou-se que o produto estava li vre de quaisquer impurezas.
Análise elementar
C15H22N6D5S,3C11H24°3S
%N nó r» /□L r' u /0Π
Calculado 7,6 52,1 8,5
Obtido 7,6 52,2 8,6
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de água/metanol l:l) mostrou um máximo de absorção a 259 nm com = 127.
EXEMPLO 10
Preparação de SAMe.tri-decanossulfonato
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5 obtendo-se 500 litros de eluado contendo 11,5 kg do ião de SAMe.
Dissolveram-se 21,5 kg de decanossulfonato de sódio em 400 litros de água desionizada a 4020 e juntaram-se 4,5 kg de ácido sulfúrico concentrado. Continuou-se o procedimento do Exemplo 5 obtendo-se 26,6 kg de pó branco que, por análise, mostrou a seguinte composição:
SAMe 37,5%
Acido decanossulfónico 62,3%
H20 0,2%
correspondente ao sal SAMe.3—decanossulfonato.
0 produto encontrava-se sob a forma de pó branco insolúvel em água e solúvel em metanol e etanol, até 10%, formando uma solução límpida incolor.
63 783
RK.19/mb
-19i*
t
Por cromatografia em camada fina de acordo com Anal Biochem. 4, 16-23 (1971), verificou-se que o produto estava livre de quaisquer impurezas.
Análise elementar:
C15H22N6°5S‘3C10H22°3S
/c $H
Calculado 7,9 50,8 8,3
Obtido 7,3 50,7 8,2
0 espectro ultravioleta do produto (3 mg em 100 ml
de água/metanol l:l) mostrou um máximo de absorção a 259 nm com E,„/ - 132.
l/O
EXEMPLO 11
Preparação de pastilhas qastrossolúveis
Uma pastilha de ICO mg contém:
a) SAMe S16 330 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
carboximetilcelulcse sódica recticulado 50 mg
celulose microcristalina q.b.p. . 500 mg
b) SAMe S14 equivalente ao ião SAMe polivinilpirrolidona cie estrutura
recticulada cloreto de sódio celulose micrccristalina q.b.p.
c) SAMe S12
equivalente ao ião de SAMe bicarbonato de sódio ácido cítrico
309 mg 100 mg
100 mg 100 mg 6 00 mg
238 mg 100 mg 200 mg 100 mg
EXEMPLO 12
Pr gparaçãc de pastilhas qastrores ister.tes
Uma pastilha de 100 mg contém:
63 783
RK.19/mb
-20-
SAMe S16 330 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
carboximetilcelulose sádica de
estrutura recticulada 50 mg
celulose microcristalina q.b.p. 500 mg
celulose-acetoftalato 20 mg
dietilftalato 6, ,4 mg
resina de silicone 5, ,6 mg
SAMe S14 309 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
polivinilpirrolidona de estrutura
recticulada 100 mg
cloreto de sódio 100 mg
celulose microcristalina q.b.p. 600 mg
celulose-acetoftalato 20 mg
dietilftalato 6, 4 mg
resina de silicone 3, 6 mg
SAMe S12 288 mg
equivalente ao ião SAMe 100 mg
bicarbonato de sódio 200 mg
ácido cítrico 100 mg
celulose-acetoftalato 20 mg
dietilftalato 6, 4 mg
resina de silicone 3, 6 mg
EXEMPLO 13
Preparação de cápsulas
Uma cápsula de 100 mg contêm:
a) SAMe S18 351 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
lactose 100 mg
estearato de magnésio 12 mg
b) SAMe S012 300 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
63 783
RK.19/mb
manitol -21- 100 mg
lactose 50 mg
estearato de magnésio 12 mg
EXEMPLO 14
Preparação de cápsulas com cronoides
Uma cápsula de 100 mg com cronoides contém:
a) SAMe S16 330 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
cronoides de açúcar 200 mg
b) SAMe S14 309 mg
equivalente ao ião SAMe 100 mg
cronoides de açúcar EXEMPLO 15 Preparação de supositórios Um supositório de 100 mg contém: 200 mg
a) SAMe S14 309 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
massa de supositório q.b.p. 2,5 g
b) SAMe 516 330 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
massa de supositório q.b.p. 2,5 g
c) SAMe S18 351 mg
equivalente ao ião de SAMe 100 mg
massa de supositório q.b.p. 2,5 g
63 783
RK.19/mb

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    -221 - Processo de preparação de sais estáveis de sulfo-adenosil-L-metionina (SAMe) particularmente adequados para uso farmacêutico oral, correspondentes à fórmula geral:
    SAMe.nR(O) (SO,H) (i)
    m 5 p
    onde m pode ser zero ou 1J nó 1,5 quando p ô 2 e é 3 quando p é 1; Ré escolhido entre o grupo constituído por alquilo, fenilalquilo e carboxialquilo, no qual a cadeia alquilica, li near ou ramificada, contém de 8 a 18 átomos de carbono e, em particular, de preparação de sais SAMe de ácidos sulfónicos ou de ésteres de ácido sulfórico ou de ácido dioctilsulfossuc cínico, caracterizado pelas seguintes operações:
    a) enriquecimento da levedura inicial com SAMe; b) lise das células e recolha de uma solução aquosa rica em SAMe (lisado de células); c) purificação do lisado de células por ultrafiltração; d) precipitação da SAMe com um dos referidos ácidos ou ésteres; e) separação do produto precipitado, lavagem e secagem sob vácuo.
  2. 2 - Processo de preparação de sais estáveis de SAMe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por enriquecer a levedura inicial com SAMe pela adição de metionina.
  3. 3 - Processo de preparação de sais estáveis de SAMe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o lisado de células se realizar tratando a levedura enriquecida primei, ramente com água e acetato de etilo e depois com umg^olução de ácido sulfúrico de normalidade entre 0,1 N e 0,5 N, de prje ferência 0,35 N.
  4. 4 - Processo de preparação de sais estáveis de SAMe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por purificar
    o lisado de células por ultrafiltração, usando membranas com uma frequência nominal de corte de 10 000,
  5. 5 - Processo de preparação de sais estáveis de SAMe,
    63 783 RK,19/mb
    -23de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se precipitar o sal estável SAMe tratando o lisado de células com os referidos ácidos sulfénicos ou com os referidos ésteres do ácido sulfúrico ou com o referido ácido dioctilsulfossuccínico, de tal modo que a relação molar entre os referidos precipitantes e a SAMe esteja entre 5:1 e 2,5:1, de preferência 3,5:1.
  6. 6 - Processo de preparação de sais estáveis de SAMe, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se separar o produto precipitado, por meio de um filtro de pressão ou uma centrífuga, por se lavar com água destilada e secar sob vácuo, a uma temperatura de preferência entre 503 e 202C, sob uma pressão residual inferior a 1 mm Hg.
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