PT820438E - O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, seus sais farmaceuticamente uteis e processo para preparacao do mesmo - Google Patents

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Description

SGCR-0561
O-CARBAMOIL-FENILALANINOL POSSUINDO UM SUBSTITUINTE NO ANEL BENZENO, SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ÚTEIS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO
MEMÓRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO
Campo do Invento O presente invento refere-se, em geral, a novos compostos de carbamato fenilalquilamino e aos seus sais farmaceuticamente úteis. Mais particularmente o presente invento refere-se a O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno e aos seus sais farmaceuticamente úteis, os quais são úteis para tratar doenças do sistema nervoso central, tais como depressão e ansiedade. O presente invento refere-se também aos processos para preparar os referidos compostos.
Descrição da Técnica Anterior
Um dos medicamentos terapêuticos importantes úteis para controlar as perturbações do sistema nervoso central (daqui em diante designado por “SNC”) são os derivados de feniletilamina. Estes i SGCR-0561 compostos têm sido principalmente utilizados para tratar a obesidade, a narcolepsia, disfunções cerebrais mínimas e depressões ligeiras.
Os carbamatos têm sido utilizados eficazmente para controlar as perturbações do SNC. Por exemplo, o dicarbamato 2-metil-2-propil-l,3-propanediol foi relatado in J. Am. Chem. Soc., 73, 5779 (1951) e a sua actividade farmacêutica foi revelada em J. Pharmacol. Exp. Ther., 104, 229 (1952). A patente dos E.U.A. n.° 2.884.444 revela o dicarbamato 2-fenil-1,3-propanediol e a patente dos E.U.A. n.° 2.937.119 revela o meprobamato de isopropilo. Verificou-se que estes compostos carbamato são medicamentos terapêuticos muito eficazes para tratar as perturbações do SNC, especialmente como antiepilépticos e relaxantes do músculo que actua centralmente. A pesquisa para o desenvolvimento de produtos terapêuticos à base de carbamatos para perturbações do SNC tem sido e continua a ser activamente avançada. O design recente de compostos farmacologicamente úteis tem sido baseado em aminoácidos ou seus derivados, o que é principal mente atribuído ao facto de que muitos dos compostos descobertos em sistemas biológicos provêm de aminoácidos ou dos seus derivados. Além disso, na maioria dos casos, a função de um composto farmaceuticamente útil é efectuada após ele se ligar a uma enzima ou receptor, o qual, pode accionar os mecanismos reguladores da enzima ou do receptor.
SUMÁRIO DO INVENTO SGCR-0561
Pesquisas intensivas repetidas pelos presentes inventores e cujo objectivo é desenvolver terapias para as perturbações do SNC resultaram na descoberta de que o O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno e os seus sais farmaceuticamente úteis são farmaceuticamente úteis para a profilaxia ou para o tratamento de perturbações do SNC, tais como a depressão e a ansiedade.
Consequentemente, é um objecto principal do presente invento proporcionar um novo O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro objecto do presente invento é proporcionar um processo para preparar O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO t
De acordo com um dos aspectos do presente invento, proporciona-se um novo O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela seguinte fórmula geral I: 3 SGCR-0561
em que R é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de. carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, ou trifluorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de que R seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com outro aspecto do presente invento, o novo O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis para a profilaxia e tratamento de perturbações do SNC incluindo a depressão e a ansiedade, podem ser preparados pelas seguintes fases:
Fazer reagir fenilalaninol N-t-butiloxicarbonilo possuindo um substituinte no anel benzeno com Ι,Γ-carbonildiimidazola e em seguida com amónia, sem purificação numa solução, para sintetizar fenilalaninol O-carbamoil-N-t-butiloxicarbonilo possuindo um substituinte no anel benzeno; desproteger o fenilalaninol O-carbamoil-N-t-butiloxicarbonilo possuindo um substituinte no anel benzeno com solução de ácido clorídrico aquoso para dar O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I; e 4 SGCR-0561 tratar o O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno com um ácido anidro numa solução sem ulterior purificação, para dar os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com outro aspecto do presente invento, o novo 0-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis para a profilaxia e tratamento de perturbações do SNC incluindo a depressão e a ansiedade, podem também ser preparados pelas seguintes fases:
Fazer reagir fenilalaninol N-benziloxicarbonilo possuindo um substituinte no anel benzeno com Ι,Γ-carbonildiimidazola e em seguida com amónia, sem purificação numa solução, para sintetizar fenilalaninol O-carbamoil-N-benziloxicarbonilo possuindo um substituinte no anel benzeno; desproteger o composto fenilalaninol O-carbamoil-N-benziloxicarbonilo por hidrogenação na presença de um catalisador para dar O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I; e tratar o O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno com um ácido anidro numa solução sem ulterior purificação, para dar os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 primeiro processo para preparar os novos compostos da fórmula geral I será descrito em pormenor a seguir. 5
StiCK-OSGl
Faz-se reagir N-t-butiloxicarbonil-fenilalaninoi possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral II,
StiCK-OSGl Rx
[IIJ t em que R’ é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, t-butiloxicarboniloxi, ou trifluorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de que R’ seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, com Ι,Γ-carbonildiimidazola numa solução etérea, numa solução de hidrocarboneto halogenado ou suas misturas, seguindo-se o tratamento com gás de amónia, para render fenilalaninol O-carbamoil-N-t-butiloxicarbonilo possuindo um substituinte no anel benzeno representado pela fórmula geral III:
6 [III] SGCR-0561 em que R’ e x são, cada um, como acima se definiu. Em seguida, este intermediário é desprotegido com solução de ácido clorídrico aquosa. Em consequência da desprotecção, obtem-se O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I: SGCR-0561
em que R e x são, cada um, como acima se definiu. Sem ulterior purificação, o composto de fórmula I pode ser convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis através do tratamento com ácido anidro numa solução. t
Este procedimento é sumariado como indicado no esquema de reacção abaixo.
Esquema de Reacção I 7 SCjCR-0551
No esquema de reacção I, HX representa um ácido capaz de formar um sal farmacologicamente útil com o átomo básico de azoto.
Os pormenores das condições de reacção descritas no Esquema de Reacção I são os seguintes. Na primeira fase, a concentração do material de partida (II) é de cerca de 0,005 a 3 moles com a Ι,Γ-carbonildiimidazola variando desde cerca de 1,0 a 2,0 equivalentes. De preferência esta reacção é efectuada a uma temperatura de -10 a 70°C. Sem purificação, o intermediário resultante é tratado com 1 a 1.000 equivalentes de amónia a uma temperatura de -30 a 30°C, para dar o composto da fórmula geral III. Para esta carbamoilização, pode utilizar-se um solvente etéreo tal como éter dietílico e tetrahidrofurano, um 8 SGCR-0561 solvente hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio ou suas misturas.
Trataram-se 0,005 a 3 moles do composto de fórmula geral III com ácido clorídrico aquoso 1 a 12 N a uma temperatura de -10 a 30°C, seguido de neutralização. O segundo processo para preparar os novos compostos da fórmula geral I será descrito em pormenor a seguir.
Faz-se reagir N-benziloxicarbonil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral ΙΓ:
Rx nn em que R é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, ou trifluorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de que R seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, com Ι,Γ-carbonildiimidazola numa solução etérea, numa solução de hidrocarboneto halogenado ou suas misturas, seguindo-se o tratamento com gás de amónia, para render fenilalaninol O-carbamoil-N- SGCR-0561
benziloxicarbonil possuindo um substituinte no anel benzeno representado pela fórmula geral ΙΙΓ:
O
oc nh2 0-CH2ph Rx mn em que R e x são, cada um, como acima se definiu. Em seguida, este intermediário é desprotegido por hidrogenação na presença de um catalisador. Em consequência da desprotecção, obtem-se O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I:
em que R e x são, cada um, como acima se definiu. Sem ulterior purificação, o composto de fórmula I pode ser convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis através do tratamento com ácido anidro numa solução. 10 SGCR-0561
Este procedimento é sumariado como indicado no esquema de reacção II abaixo.
Esquema de Reacção II
(IV) (I)
No esquema de reacção II, HX representa um ácido capaz de formar um sal farmacologicamente útil com o átomo básico de azoto.
Os pormenores das condições de reacção descritas no Esquema de Reacção II são os seguintes. Na primeira fase, a concentração do 11 SGCR-0561 material de partida (ΙΓ) é de cerca de 0,005 a 3 moles com a Ι,Γ-carbonildiimidazola variando desde cerca de 1,0 a 2,0 equivalentes. De preferência esta reacção é efectuada a uma temperatura de -10 a 70°C. Sem purificação, o intermediário resultante é tratado com 1 a 1.000 equivalentes de amónia a uma temperatura de -30 a 30°C, para dar o composto da fórmula geral ΙΙΓ. Para esta carbamoilização, pode utilizar-se um solvente etéreo tal como éter dietílico e tetrahidrofurano, um solvente hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano e clorofórmio ou suas misturas. 0,005 a 3 moles do composto de fórmula geral IIP são desprotegidos por hidrogenação a uma temperatura de -10 a 150°C sob atmosfera de azoto de 1 a 100 atm. A hidrogenação do composto IIP para o composto I é efectuada num solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, um solvente alcoólico tal como metanol, água, um solvente hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzeno e xileno, um solvente éster tal como acetato de etilo ou suas misturas. Esta reacção é realizada na presença de um catalisador tal como paládio, platina, óxidos de platina, ródio ou irídio.
Exemplos concretos do ácido anidro utilizado para a preparação do composto IV a partir do composto I incluem ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartánco, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido benzeno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido 12 SGCR-0561 hidroximetano sulfónico e ácido hidroxietano sulfónico. Pode ver-se a referência a outros ácidos em “Pharmaceutical Saks”, J. Pharm. Sei., 1977; 66(1): 1-19. Esta preparação é efectuada num meio de reacção que pode ser exemplificado por um solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, um solvente alcoólico tal como metanol, um solvente éster tal como acetato de etilo, um solvente hidrocarboneto halogenado e suas misturas. O composto 1 é utilizado numa quantidade de cerca de 0,005 a 3 moles.
Sugerem-se exemplos representativos do Composto 1 com as fórmulas estruturais que abaixo se indicam:
13 SGCR-0561
Em utilização terapêutica, como agentes para as várias perturbações do SNC tal como depressão, ansiedade, epilepsia, ataques, demência e doença de Parkinson, administra-se aos pacientes os compostos do presente invento, isoladamente ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis, numa dose de 0,7 a 7.000 mg por dia. Para um ser humano adulto normal com um peso de corpo de aproximadamente 70 kg, a quantidade de administração é traduzida numa dose diária de 0,01 a 100 mg por kg de peso do corpo. A dose específica utilizada, no entanto, pode variar dependendo das necessidades dos pacientes, da gravidade do estado do paciente e da actividade do composto. A determinação da dose óptima para uma situação particular pertence ao domínio da técnica.
Na utilização dos compostos do presente invento para o sistema nervoso central, particularmente para tratar a depressão, é preferível administrar os compostos oralmente. Uma vez que os compostos são bem absorvidos oralmente, habitualmente não será necessário recorrer à administração parentética. Para administração oral, de preferência os presentes compostos são combinados com um veículo farmacêutico. A proporção do veículo para os presentes compostos não é crítica para reflectir os efeitos do medicamento no sistema nervoso central e podem variar consideravelmente dependendo de se a composição se destina ao enchimento de cápsulas ou formada em comprimidos. Na utilização como comprimidos é habitualmente desejável empregar pelo menos 14 SGCR-0561 tanto veículo farmacêutico como os ingredientes farmaceuticamente activos. Pode utilizar-se vários veículos farmacêuticos comestíveis ou as suas misturas. Veículos apropriados, por exemplo, são uma mistura de lactose, fosfato de cálcio dibásico e amido de milho. Podem ainda adicionar-se outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo lubrificantes tal como estearato de magnésio.
Além dos compostos acima mencionados enquadra-se no âmbito ^ do presente invento uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo uma quantidade eficaz dos presentes compostos. Além disso, o presente invento inclui processos para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central que compreendem a administração de uma quantidade eficaz dos presentes compostos como um ingrediente activo.
Pode obter-se uma melhor compreensão do presente invento à luz dos exemplos que se seguem e que são dados a título ilustrativo, mas não limitam o presente invento.
EXEMPLO I
Preparação de 0-Carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-o-fluorofenilalaninol
Num frasco de 250 ml equipado com um agitador magnético, dissolveu-se N-(t-butiloxicarbonil)-o-fluorofenilalaninol (0,096 mole, 2,15 g) em200 ml de THF e adicionou-se com diimidazola Ι,Γ-carbonil (0,010 mole, 1,62 g) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à 15 SGCR-0361 temperatura ambiente durante 2 horas, seguida de injecção de amónia a 0°C durante 30 minutos. A seguir ao aumento de temperatura até à temperatura ambiente, adicionou-se água para terminar a reacção. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e destilada in vacuo, para dar um produto sólido. Este foi recristalizado numa solução de mistura de n-hexano e éter dietílico, para produzir 1,93 g de 0-carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-o-fluorofenilalaninol: Rendimento 75%. ‘H-NMR (CDC13, 200 MHz), ppm (δ) : 1,45 (s, 9H), 2,88 (d, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,60-4,83 (br, 2H), 6,99-7,32 (m, 4H)
EXEMPLO II
Preparação de 0-Carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-p-fluorofenilalaninol
Seguiu-se o procedimento do Exemplo I utilizando N-(t-butiloxicarbonil)-p-fluorofenilalaninol como material de partida, em vez de N-(t-butiloxicarbonil)-o-fluorofenilalaninol, para dar 2,91 g do composto de título. Obteve-se um rendimento de 88%. Ή-NMR (CDCI3,200 MHz), ppm (δ): 1,45 (s, 9H), 2,68-2,95 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,60-4,90 (br, 2H), 6,85-7,29 (m, 4H)
EXEMPLO III 16 SGCR-0561
Preparação de 0-Carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-p-nitrofeniIalaninoI
Seguiu-se o procedimento do Exemplo T utilizando N-(t-butiloxicarbonil)-p-nitrofenilalaninol como material de partida, em vez de N-(t-butiloxicarbonil)-o-fluorofenilalaninol para dar 2,66 g do composto de título. Obteve-se um rendimento de 76%. ® 1H-NMR (CDC13, 200 MHz), ppm (δ): 1,25 (s, 9H), 2,60-2,82 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,20 (d, 2H)
EXEMPLO IV
Preparação de 0-Carbamoil-N-t-butiloxicarbonil)-p-(t-butiloxicarboniloxi) fenilalaninol #
Seguiu-se o procedimento do Exemplo I utilizando N-(t-butiloxicarbonil)-p-(t-butiloxicarboniloxi) fenilalaninol como material de partida, em vez de N-(t-butiloxicarbonil)-o-fluorofenilalaninol para dar 2,55 g do composto de título. Obteve-se um rendimento de 68%. 'H-NMR (CDCI3, 200 MHz), ppm (δ) : 1,38 (s, 9H), 1,55 (s, 9h), 2,70-2,92 (m, 2H), 3,68-3,81(m, 1H), 3,98-4,12 (m, 3H), 4,68-4,91 (br, 2H), 7,01-7,31 (m, 4H) 17 SGCR-0561 SGCR-0561
EXEMPLO V
Preparação de O-Carbamoil-N-benziloxic.arhonil-m-fluorofenilalaninol
Num frasco de 100 ml equipado com um agitador magnético, dissolveu-se N-benziloxicarbonil-m-fluorofenilalaninol (0,007 mole, 2,12 g) em 50 ml de THF e adicionou-se com diimidazola Ι,Γ-carbonil (0,007 mole, 1,14 g) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, seguida de injecção de amónia a 0°C durante 30 minutos. A seguir ao aumento de temperatura até à temperatura ambiente, adicionou-se água para terminar a reacção. A camada orgânica foi extraída 3 vezes com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e destilada in vacuo, para dar um produto sólido. Este foi recristalizado numa solução de mistura de n-hexano e éter dietílico, para produzir 2,18 g de O-carbamoil-N-benziloxicarbonil-m-fluorofenilalaninol: Rendimento 91%. 'H-NMR (CDC13, 200 MHz), ppm (δ) : 2,49-2,98 (m, 2H), 3,69-4,15 (m, 4H), 4,80-5,12 (m, 2H), 6,35-6,75 (br, 2H), 6,80-7,60 (m, 9H)
EXEMPLO VI
Preparação de sal de ácido clorídrico O-Carbamoil-o-fluorofenilalaninol 18 SGCR-0561
Num frasco de 100 ml equipado com um agitador magnético, dissolveu-se o 0-carbamoil-N-(t-butiloxicarboniI)-o-íluorofenilalaninol obtido no Exemplo I em 40 ml de THF e adicionou-se com 20 ml de solução de ácido clorídrico aquoso 6N. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, seguida de neutralização com solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A seguir a camada orgânica foi extraída 3 vezes com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e destilada in vacuo, para dar um produto líquido amarelado. Este foi dissolvido em 30 ml de THF e adicionado com ácido clorídrico anidro a 0°C, para se obterem os precipitados brancos pretendidos. Adicionaram-se 30 ml de éter anidro com o objectivo de maximizar a precipitação. Em consequência obtiveram-se 1,22 g de um composto de título: Rendimento 73%.
Ponto de fusão: 160-161 °C. ’Η-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 2,82-3,18 (m, 2H), φ 3,40-3,70 (br, 1H), 3,72-4,18 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 7,08-7,58 (m, 4H), 8,45 (br, 3H).
EXEMPLO VII
Preparação de sal de ácido clorídrico O-Carbamoil-p-fluorofenilalaninol 19 SGCR-0561
Seguiu-se o procedimento do Exemplo VI utilizando O-carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-p-fluorofenilalaninol como material de partida, para dar o composto de título.
Ponto de fusão: 111-113°C. ‘H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 2,85-3,20 (m, 2H), 3,20-3,60 (br, 1H), 3,80-4,20 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,98-7,45 (m, 4H), 8,45 (br, 3H).
EXEMPLO VIII
Preparação de sal de ácido clorídrico O-Carbamoil-p-nitrofenilalaninol
Seguiu-se o procedimento do Exemplo VI utilizando O-carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-p-nitrofenilalaninol obtido no Exemplo III como material de partida, para render o composto de título. 'H-NMR (CDC13, 200 MHz), ppm (δ) : 3,04 (d-d, 1H), 3,22 (d-d, 2H), 3,67 (br, 1H), 3,94 (d-d, 1H), 4,06 (d-d, 1H), 6,63 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,53 (br, 3H)
EXEMPLO IX
Preparação de sal de ácido clorídrico O-Carbamoil-p-hidroxi fenilalaninol 20 SGCR-05Ú1 SGCR-05Ú1
Seguiu-se o procedimento do Exemplo VI utilizando O-carbamoil-N-(t-butiloxicarbonil)-p-(t-butiloxicarboniloxi) fenilalaninol obtido no Exemplo IV como material de partida, para render o composto de título.
Ponto de fusão: 213-214°C. 'H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (8) : 2,58-3,11 (m, 2H), 3,50-3,72 (br, 1H), 3,78-4,15 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,35 (br, 3H), 9,48 (s, 1H)
EXEMPLO X
Preparação de sal de ácido clorídrico O-Carbamoil-m-fluoro fenilalaninol
Num reactor Parr de 500 ml dissolveu-se o O-carbamoil-N-benziloxi carbonil-m-fluoro fenilalaninol (0,006 mole, 2,18 g) obtido no Exemplo V em 50 ml de metanol anidro e adicionou-se paládio (10% de pó de carvão, 0,10 g). Em seguida o reactor foi fechado e purgado com azoto. A reacção foi completada em 7 horas sob uma pressão de azoto de 50 psi à temperatura ambiente, o que foi confirmado em cromatografia de camada fina. O catalisador foi filtrado. Em seguida, a camada orgânica assim obtida foi concentrada por distilação em 1,08 g 21 SGCR-0561 (99%) de um líquido amarelo pálido. O líquido foi vertido em 30 ml de THF anidro e arrefecido até 0°C. Em seguida adicionou-se ácido clorídrico anidro para dar o precipitado branco pretendido. A adição de 30 ml de éter anidro maximizou a precipitação. A filtragem proporcionou 1,24 g do composto de título.
Ponto de fusão: 144-145°C. 'H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm (δ) : 2,85-3,15 (m, 2H), • 3,50-3,72 (br, 1H), 3,82-4,15 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,08-7,28 (m, 3H), 7,30-7,51 (m, 1H), 8,38 (br, 3H) O presente invento foi descrito de uma forma ilustrativa e deve entender-se que a terminologia utilizada se destina a ter a natureza de descrição e não de limitação. A luz dos ensinamentos acima são possíveis muitas modificações e variações do presente invento. Consequentemente deverá entender-se que, no âmbito das reivindicações anexas, o invento pode ser praticado de uma forma diferente da especificamente descrita.
Lisboa, 12 de Setembro de 2001
Pela Requerente O AgeiiteXDficial
22

Claims (10)

  1. SUCK-05bl REIVINDICAÇÕES 1. Um composto O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte nn anel benzeno, representado pela seguinte fórmula estrutural I:
    UI em que R é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, ou trifluorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de que R seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno compreende os compostos com as seguintes fórmulas estruturais:
    SGCR-0561 SGCR-0561
  3. 3. Processo para a preparação de um O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral 1:
    em que R é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi. Ί SGCR-0561 ou trifiuorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de que R seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, que compreende as fases de: fazer reagir N-t-butiloxicarbonil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela seguinte fórmula geral II:
    [III em que R’ é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de l a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, t-butiloxicarboniloxi, ou trifiuorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de que R’ seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, com Ι,Γ-carbonildiimidazola e em seguida com amónia, sem purificação numa solução para sintetizar O-carbamoil-N-t-butiloxicarbonil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno representado pela fórmula geral III: 3 SGCR-0561
    em que R’ ex são, cada um, como acima se definiu; e desproteger o composto III com solução de ácido clorídrico aquoso numa solução para dar o composto O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, que compreende ainda a fase de tratar o O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno de fórmula estrutural I com um ácido anidro numa solução sem ulterior purificação, para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável de O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela seguinte fórmula geral IV;
    [IV] 4 SGCR 056J em que R e x são, cada um, como acima se definiu e HX é um ácido apropriado para a formação de sais farmaceuticamente úteis com átomo de azoto.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido ácido anidro scr escolhido do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico. ácido benzeno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido hidroximetano sulfónico e ácido hidroxietano sulfónico
  6. 6. Processo para a preparação de um O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I:
    em que R é alquilo inferior contendo de 1 a 8 átomos de carbono, halogéneo tal como F, Cl, e I, alcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, tioalcóxi contendo de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidróxi, ou trifluorocarbono, e x é um número integral de 1 a 3, na condição de 5 SCCU-056I que R seja igual ou diferente quando x é 2 ou 3, que compreende as fases de: fazer reagir N-benziloxicarbonil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela seguinte fórmula geral II’:
    urj em que R e x são, cada um, como acima se definiu, com Ι,Γ-carbonildiimidazola e em seguida com amónia, sem purificação numa solução, para sintetizar O-carbamoil-N-benziloxicarbonil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela seguinte fórmula geral ΙΙΓ;
    0 ti
    Rx [ΙΙΓ] em que R e x são, cada um, como acima se definiu; e 6 SGCR-0561 desproteger o composto III’ por hidrogenação numa solução na prsença de um catalisador para dar O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela fórmula geral I.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, que compreende ainda a fase de tratar O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno da fórmula geral I com um ácido anidro numa solução sem ulterior purificação, para proporcionar um sal farmaceuticamente aceitável de O-carbamoil-fenilalaninol possuindo um substituinte no anel benzeno, representado pela seguinte fórmula geral IV O
    |IV| em que R e x são, cada um, como acima se definiu e HX é um ácido apropriado para a formação de sais farmaceuticamente úteis com átomo de azoto.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o referido ácido anidro ser escolhido do grupo que consiste em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, 7 SGCR-0561 ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártico, ácido benzeno suifónico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido hidroximetano sulfónico e ácido hidroxietano sulfónico.
  9. 9. Composição farmacêutica para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central que compreende como ingrediente activo uma quantidade eficaz para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central de um composto de fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que a perturbação do SNC a tratar é seleccionada do grupo que consiste em depressão, ansiedade, epilepsia, ataques, demência e doença de Parkinson. Lisboa, 12 de Setembro de 2001 Pela Requerente O Agente Oficial / , -.y
    8
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