PT821676E

PT821676E - Sais de 3-fenil-1,4-dialquil-1,2,4-triazolio e sua utilizacao como antidepressores

Info

Publication number: PT821676E
Application number: PT96910552T
Authority: PT
Inventors: John M Kane; Christopher R Dalton; John H Kehne
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1995-04-20
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2000-10-31
Also published as: JPH11503759A; IL117941A0; MX9708031A; KR19990007807A; US5856350A; HUP9800976A2; JP3717185B2; DE69609172T2; WO1996033177A1; DE69609172D1; ZA962983B; AU5371996A; ATE194334T1; GR3034345T3; NO974810L; NZ305657A; ES2149463T3; EP0821676A1; TW362097B; HUP9800976A3

Description

1

DESCRIÇÃO “SAIS DE 3-FENIL-l,4-DIALQUIL-l,2,4-TRIAZÓLIO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTIDEPRESSORES” A presente invenção diz respeito a novos saisde3-fenil-l,4-dialquil--1,2,4-triazólio e à sua utilização como antidepressores.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a novos sais de triazólio de iormula geral I e à sua utilização como agentes iarnacêuticos para o tratamento da depressão.

na qual o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um grupo tnfluorometilo, alquilo inferior C1-C4 ou alcoxi inferior C1-C4, o símbolo n representa os números 0, 1 ou 2; os símbolos R] e R4 representam, cada um, mdependentemente, um grupo alquilo inferior C)-C3; e o símbolo A' representa um anião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Foram referidos na técnica anterior derivados de 3- e 5-aril-triazol como tendo uma ampla variedade de actividades farmacológicas. As 5-aril-2,4-dialquil--3H-l,2,4-triazol-3-tionas, por exemplo, são conhecidas como tendo actividade

contra a depressão, conforme reivindicado nas patentes de invenção US 4 775 688 e US 4 775 689, contra trombocitose, conforme reivindicado na patente de invenção US 4 847 276, contra os sintomas do síndroma de Wemicke-Korsakoff conforme reivindicado na patente de invenção US 5 100 906, contra a doença de Alzheimer, conforme reivindicado na patente de invenção US 5 236 942, e na melhoria da memória e do conhecimento, tal como reivindicado na patente de invenção US 5 331 002. A utilização de 5-fenil-l,2,4-triazol-3-tiona como um agente anti-secretório encontra-se descrita na patente de invenção US 4 230 715. Os derivados de 5-aril-l,2,4-triazol-3-ona são conhecidos como tendo actividade contra perturbações resultantes de doenças súbitas, conforme reivindicado nas patentes de invenção US 4 996 909 e US 4 946 856, e no tratamento de neurodegeneração devida ao enfarto, conforme reivindicado na patente de invenção US 5 436 252. Os derivados de 3-fenil-3-alquiltio, alceniltio, alcoxi e hidroxi-triazol são descritos como agentes anticoccidiostáticos na patente de invenção japonesa Kokai 50-63119. Os derivados de 3-aril-5-alquiltio-, alquilsulfinil- e alquilsulfonil-4H-l,2,4-triazol são conhecidos como tendo actividade contra doenças súbitas convul si vantes, tal como reivindicado na patente de invenção US 5 143 933, contra a ansiedade, tal como reivindicado na patente de invenção US 4 981 863, contra espasmos musculares e tensão muscular, tal como reivindicado na patente de invenção US 4 900 743 e contra hiperreflexia devia a trauma espinal, tal como reivindicado na patente de invenção US 5 158 968. Mhasalkar, et al. (J. Med. Chem. 14(3), 260 - 262 (1971)) avaliaram uma série de 3-feniltriazóis quanto à actividade hipoglicémica e notaram que o nível de actividade variava substancialmente quando

os substituintes nas posições 4 e 5 do anel triazol e no anel benzeno eram alteradas.

Pelo contrário, os sais de 3-ariltriazólio conhecidos da técnica anterior não são referidos como tendo actividade farmacológica benéfica. Por exemplo, descrevem-se corantes de triazólio em German Offenlegung 3 314 659, transmitida a VEB Filmfabrik Wolfen, e no artigo de Alberti (Ann. Chim. (Roma) (1975), 65(5-6), 305 - 14). A patente de invenção Fr. 1 481 761, transmitida a Badische Anilin, descreve sais de triazólio úteis como agentes protectores das plantas. A patente de invenção US 4 414 221, transmitida a FBC Ltd., inclui sais de triazólio num género de compostos N-heterocíclicos o-halofenil-substituídos úteis como pesticidas contra ácaros e insectos. A patente de invenção EP-A-0 587 044 descreve sais de 3-ariltriazólio como intermediários de síntese.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Descobriu-se que os sais de 3-feniltriazólio de fórmula geral I apresentavam actividade como antidepressores sem mostrarem outras actividades características de derivados conhecidos de 3- ou 5-ariltriazol. O ião 3-(3-fluoro-fenil)-l,4-dimetil-l,2,4-triazólio foi identificado na urina de animais de ensaio como um metabolitò de 5-(3-fluorofenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tiona, um composto conhecido como tendo actividade antidepressora bem como actividade em ensaios indicativo de protecção de neurodegeneração resultante dos sintomas do síndroma de Wemicke-Korsakoff e da doença de Alzheimer. Contudo, descobriu-se um sal de 3-(3-fluorofheil)-l,4-triazólio em ensaios farmacológicos que apresentava actividade selectiva contra a depressão sem actividade concomitante contra a neurodegeneração ou actividade em ensaios para outros efeitos farmacológicos de 4 4 Ο derivados de triazol relacionados.

Na fórmula geral I, o radical fenilo pode ser insubstituído ou um radical fenilo mono-substituído em que o símbolo n representa o número 1 com o grupo substitumte representado pelo símbolo R localizado em qualquer das posições orto, meta ou para, um radical fenilo dissubstituído em que o símbolo n representa o número 2 e os grupos substituintes podem ser iguais ou diferentes e podem encontrar-se ligados em qualquer das posições 2,3; 2,4; 2,5; 2,6, 3,4 e 3,5. Tal como utilizado na presente memória descritiva, o termo halogéneo significa cloro, flúor, bromo ou iodo. Quando o anel fenilo se encontra substituído por Ci.4 alquilo ou Ci.4 alcoxi, o radical alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. Quando o anel fenilo é substituído, o grupo substituinte é de preferência o halogéneo, sendo mais vantajoso o flúor. De preferência, os símbolos RL e R4 representam um grupo metilo, mas podem representar independentemente qualquer grupo alquilo C1-C3 de cadeia linear ou ramificada.

Por uma questão de conveniência, a fórmula geral I foi desenhada na presente memória descritiva com a carga positiva localizada no átomo de azoto na posição 1 do anel triazol. Sabe-se bem, contudo, que num sistema de anel tal como o sistema l,4-dialquil-l,2,4-triazólio de fórmula geral I, a carga positiva não se encontra localizada num átomo de azoto particular, mas encontra-se dispersa pelo sistema de anel conjugado. A fórmula geral I não deve ser interpretada como limitada a compostos carregados no átomo de azoto em posição 1. Em vez disso, a fórmula geral I engloba todos os compostos que têm o esqueleto definido e grupos substituintes e têm uma carga positiva, quer a carga positiva se encontre localizada 5 num dos átomos de azoto ou de carbono do esqueleto do anel ou deslocalizada em tomo do sistema de anel.

As propriedades antidepressoras dos compostos reivindicados e as suas potências relativas podem ser determinadas facilmente utilizando metodologia laboratorial convencional. Quando comparados com outros agentes clinicamente conhecidos como sendo úteis como antidepressores, o regime de dosagem pode ser facilmente determinado pelos especialistas na matéria.

Por exemplo, a actividade antidepressora é indicada pelo teste de ensaio para a prevenção da ptose induzida pela reserpina em murganhos. Neste ensaio, grupos de ensaio de murganhos pesados são alojados individualmente em gaiolas de arame e administra-se-lhes o composto de ensaio ou um veículo. Num tempo escolhido logo a seguir, administra-se a reserpina sob a forma de uma solução de 0,2 mg/ml em ácido acético diluído para uma dose de 2 mg/kg por via intravenosa na veia caudal. Em cada ensaio examinam-se os animais individualmente num cilindro de Plexiglas*' 90 minutos mais tarde. A prevenção ou o atraso da ptose é considerada significativa se o fecho médio de ambos os olhos for menor do que 50 % após observação durante 30 segundos. A DE50 para a prevenção da ptose é definida como a dose de composto de ensaio que previne significativamente a ptose em 50 % dos animais de ensaio.

Nestes ensaios a imipramina tem uma DE50 de 4,89 mg/kg (utilizando um tempo de pré-tratamento de 60 minutos) enquanto que o hidrossulfaro de 3-(4-clorofeml)-l,4-dimetil-l,2,4-triazólio, o composto mais activo de íormula geral I ensaiado, tem uma DE50 de 0,09 mg/kg nas mesmas condições. 6

Um outro ensaio utilizado para avaliar a actividade antidepressora consiste em ensaiar o antagonismo de hipotermia induzida por Ro 4-1284*. (*Niemegeers, Carlos, J.E. “Antagonism of Reserpine - Like Activity”, editado por S. Fielding e Lai, publicado por Futura, pg. 73 - 98). Neste ensaio, pesam-se grupos de murganhos machos e alojam-se individualmente em gaiolas de rede de arame. Regista-se a temperatura rectal de cada murganho e administra-se então o composto em estudo ou o veículo. Para um tempo escolhido logo a seguir, administra-se o Ro 4-1284, preparado como uma solução de 2 mg/ml em água destilada, para uma dose de 20 mg/kg i.p. Colocam-se então os murganhos numa sala fria (36°F) durante 30 minutos e em seguida faz-se regressar à temperatura ambiente no decurso de 30 minutos. Nesta altura (60 minutos após a administração de Ro 4-1284) regista-se novamente a temperatura rectal de cada murganho. Nestas condições, o Ro 4-1284 provoca uma queda da temperatura rectal de 10 a 12°. As temperaturas finais dos grupos testemunha de dez murganhos tratados com Ro 4-1284 a partir de um número de experiências são combinadas para formar um “controlo histórico” de 100 murganhos. Este controlo é actualizado periodicamente por substituição dos valores mais antigos. Qualquer animal tratado com o fármaco que tem uma temperatura final (após Ro 4-1284) que é superior à média ± 2 S.D. do controlo histórico de Ro 4-1284 é considerado como exibindo antagonismo significativo para o efeito hipotérmico de Ro 4-1284. A DE50 para o antagonismo é definida como a dose de composto em estudo que antagoniza significativamente a hipotermia provocada por Ro 4-1284 em 50 % dos animais de ensaio.

Utilizando um pré-tratamento de 60 minutos e estes critérios para a 7 avaliação dos efeitos, descobriu-se que a desipramina tinha uma DE50 de 0,1 mg/kg i.p.; a imipramina, uma DE50 de 1,8 mg/kg i.p., catrão, uma DE50 de 0,7 mg/kg i,p., e hidrossulfato de 3-(3-fluorofenil)-l,4-dimetil-l,2,4-triazólio, o composto mais activo de fórmula geral I ensaiado, uma DE50 de 0,34 mg/kg i.p..

Os resultados de ensaio de um número de compostos de fórmula geral I quanto aos efeitos resumidos anteriormente, bem como as suas DL50, encontram-se reunidos no Quadro 1.

HSO*

Rn Ptose induzida pela reserpina DE50, mg/kg Hipotermia induzida por Ro 4-1284 DE50, mg/kg DL50 mg/kg 4-Br- 0,23 0,81 >200<400 4-C1- 0,09 0,51 >100<200 4-1- 2,82 >6,25 >100<200 2-F- 0,28 0,74* 0,58 >100<200 3-F- 0,19 0,34 >200<400 2,6-F2- 5,34 0,58 >100<200 3-F-2-CH3O- 1,31 2,0 >100<200 2-CH3O- > 12,5 >3,12 >50<100 * Realizaram-se duas determinações e encontram-se indicadas separadamente.

Em comum com outros composto que apresentam actividade nos ensaios anteriores, os compostos de acordo com a presente invenção têm efeitos farmacológicos genericamente atribuídos aos antidepressores e, deste modo, os compostos de acordo com a presente invenção elevarão o ânimo de pacientes que sofrem de depressão e terão, por consequência, uma aplicação de uso final de

tratamento que pacientes que sofrem de depressão endógena, um termo utilizado intermudavelmente com depressão psicótica ou envolvente. Nesta utilização, o composto de fórmula geral I exercerá um ataque de acção relativamente rápido e tem uma duração prolongada de actividade. De uma maneira geral, espera-se que os compostos exerçam os seus efeitos antidepressores para níveis de dosagem de cerca de 0,25 - 25 mg/kg de peso do corpo por dia embora, como é evidente, o grau de gravidade do estado de doença, a idade do paciente e outros factores tais como determinados pelo médico clínico assistente influenciarão o curso exacto e o regime de dosagem apropriados para cada paciente. De uma maneira geral doses administradas parentencamente encontram-se compreendidas entre lA e V2 da dose administrada por via oral.

Para administração por via oral, podem formular-se os compostos em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As formas de dosagem unitária sólidas podem ser uma cápsula que pode ser a de tipo de gelatina ordinária contendo, por exemplo, lubrificantes e cargas inertes, tais como a lactose, sacarose ou amido de milho. De acordo com uma outra forma de realização, os compostos de fórmula geral I podem ser transformados em comprimidos com bases para comprimidos convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho, em associação com ligantes, tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes tais como amido de batata ou ácido algínico e um agente lubrificante tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio.

Para administração parentérica, podem administrar-se os compostos 9 como dosagens injecíáveis de uma solução ou suspensão do composto em um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido estéril tal como água, álcoois, óleos e outros solventes orgânicos aceitáveis, com ou sem a adição de um agente tensioactivo e outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Ilustrativos de óleos que podem ser utilizados nestas preparações são os que têm origem no petróleo ou os de origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. De uma maneira geral, a água, o soro fisiológico, a dextrose aquosa e soluções de açúcar afins, etanol e glicóis tais como propileno-glicol ou polietileno-glicol, ou 2-pirrolidona constituem veículos líquidos preferidos, em particular para soluções injectáveis.

Os compostos podem ser administrados sob a forma de uma injecção depot ou uma preparação de implante que pode ser formulada de maneira tal que permita a libertação retardada do ingrediente activo. O ingrediente activo pode ser comprimido em grânulos ou pequenos cilindros e implantado subcutaneamente ou intramuscularmente como injecções depot ou implantes. Os implantes podem utilizar material iiierte tal como polímeros biodegradáveis ou silicones sintéticos, por exemplo Silasbc^, uma borracha silicómca fabncada por Dow-Coming Corporation.

Como é verdadeiro em muitas classes de compostos geralmente apropriados para qualquer actividade farmacológica particular tendo uma aplicação terapêutica de utilização final, certos grupos subgenéricos e certos membros específicos da classe são preferidos devido ao seu índice terapêutico global e ao seu perfil bioquímico e farmacológico. Neste caso, os compostos preferidos são aqueles 10 em que ambos os símbolos Rj e R4 representam grupos metilo e aqueles em que o substituinte representado pelo símbolo R é um átomo de flúor ou de cloro. Preferem-se igualmente os compostos em que o anião representado pelo símbolo A' é o anião hidrossulfato. Compostos especificamente preferidos são o hidrossulfato de 3-(3-fluorofenil)-l,4-dimetil-l,2,4-triazólio e o hidrossulfato de 3-(4-clorofenil)--1,4-dimetil-1,2,4-triazólio.

Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados facilmente utilizando processos e técnicas conhecidas analogamente na especialidade como se verifica no Esquema Reaccional segumte.

ESQUEMA DE REACCÂO (A) R1NHNH2

R4NCS

Solvente -=--> S!! R4NHC-NR1-NH2

1: ui IV

em que os símbolos R1? R4, n e R têm os significados definidos antes.

Na fase A, efectua-se facilmente a preparação das tio-semicarbazidas (IV) fazendo reagir a hidrazina (II) com um isotiocianato (III) mediante contacto dos reagentes num solvente apropriado. A reacção é bastante rápida e pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente. Embora a reacção prossiga rapidamente, a mistura pode ser deixada durante até 24 horas sem decréscimo significativo de rendimentos. Podem utilizar-se condições de refluxo mas não são vantajosas. Quase todos os solventes (com a excepção da água e dos ácidos orgânicos) podem ser utilizados. Preferem-se os álcoois anidros (de preferência etanol ou metanol) embora possam também utilizar-se dimetilformamida (DMF), CHCI3, CH2C12, tetra-hidrofurano (THF) e Et20. As hidrazinas e isotiocianatos requeridos encontram-se normalmente disponíveis no comércio, mas podem ser preparados por técnicas conhecidas.

Na fase B, pode preparar-se as benzoíl-tiosemicarbazidas substituídas desejadas (VI) mediante reacção de tiosemicarbazidas (IV) com cloreto de benzoílo R„-substituído (V) no seio de um solvente aprótico tal como piridina, CHCI3, THF ou similares. O processo de acilação prossegue bastante rapidamente e facilmente a temperaturas compreendidas entre 0°C e a temperatura ambiente durante intervalos de tempo compreendidos entre 3 e 24 horas, embora possam ser utilizadas temperaturas elevadas (por exemplo temperaturas de refluxo). Mais uma vez, os halogenetos de ácido (V) encontram-se geralmente disponíveis no comércio mas podem também ser preparados a partir dos ácidos correspondentes que se encontram geralmente disponíveis no comércio.

Na fase C, submetem-se as benzoíl-tiosemicarbazidas substituídas (VI) a 12 uma reacção de ciclização que é efectuada mediante aquecimento dos compostos (VI) no seio de uma base aquosa, por exemplo o bicarbonato de sódio ou o hidróxido de sódio. Podem utilizar-se bases alcoólicas, mas geralmente são menos desejáveis. Conduz-se a reacção a uma temperatura próxima da temperatura de refluxo do solvente, de preferência a cerca de 65° - 100°C. Na prática, as tiosemicarbazidas (VI) não necessitam de ser purificadas para utilização na fase C de modo que mesmo misturas a 1:1 com cloridrato de piridina, produzido como subproduto quando se utiliza a piridina como solvente na fase B, podem ser utilizadas.

Na fase D, suspende-se a triazol-tiona (VII) em ácido acético e adiciona-se uma solução de 6 - 10 equivalentes de ácido azótico em ácido acético. A mistura reaccional toma-se uma solução negra e liberta imediatamente NO2 gasoso. Aquece-se a mistura a refluxo durante 10-60 minutos, arrefece-se ligeiramente e despeja-se em éter com agitação. Após agitação durante 1 a 6 horas, elimina-se mediante filtração com aspiração o sal hidrossulfato de triazólio cristalino resultante de fórmula geral I, lava-se com éter ou com um outro líquido orgânico em que o sal de triazólio seja insolúvel e seca-se, de preferência sob alto vazio. Os sais de hidrossulfato de fórmula geral I preparados por este método são analiticamente puros sem a necessidade de recristalização.

Como alternativa, podem dissolver-se as triazoletionas de fórmula geral VII em ácido acético glacial e fazer-se reagir com HBF4 e peróxido de hidrogénio de acordo com método geral de H. G. O. Becker, et al., (J. prakt. Chem. 330 (3), 325 - 337 (1988)) para formar um sal de tetra-fluoroborato de triazólio de fórmula

13 geral I.

Os sais de hidrossulfato de fórmula geral I são particularmente apropriados para administração farmacêutica. Os derivados de triazóico e de fórmula geral I podem também ser administrados sob a forma de sais em que o símbolo A' representa qualquer outro anião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo o sal cloreto particularmente apropriado. Sais em que o símbolo A‘ é um anião aceitável sob o ponto de farmacêutico diferente do hidrossulfato ou tetrafluoroborato podem ser preparados facilmente utilizando técnicas de permuta aniónica conhecidas.

Os exemplos específicos seguintes são dados a título ilustrativo da preparação dos compostos da presente invenção embora o âmbito dos compostos exemplificados não signifique ser limitativo.

Preparação de tiosemicarbazidas RuR^-substituidas EXEMPLO 1 2.4-Dimetiltiosemicarbazida A uma solução agitada de metil-hidrazina (16,0 ml, 3,00 x 10'1 mole) e 50 ml de etanol anidro como peneiro adiciona-se gota a gota uma solução de isocianato de metilo (22,0 g, 3,00 x 10'1 mole) e 30 ml de etanol anidro como peneiro. A reacção é exotérmica e aquece-se a refluxo suavemente à medida que se adiciona o isocianato. Forma-se cedo um precipitado. Após agitação durante a noite, arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo. Isola-se então o precipitado mediante filtração, lava-se com uma pequena quantidade de isopropanol frio e seca-se com aspiração, para se obter um sólido incolor : 26,7 g k 14 (75 %). Cristaliza-se este material duas vezes em água e duas vezes em isopropanol, para se obter pequenas agulhas incolores : 14,7 g (41 %), P.F. 135 - 137°C.

Preparação de tiosemicarbazidas l-(Rn-benzoíl)-R_uRa-substituídas EXEMPLO 2 2.4-Dimetil-1 -(3-fluorobenzoíl)-tiosemicarbazida A uma solução agitada, à temperatura ambiente, de 2,4-dimetil-tiosemicarbazida (5,96 g, 50,0 mmol) e 100 ml de piridina anidra adiciona-se gota a gota cloreto de 3-fluorobenzoilò (7,93 g, 50,0 mmol). Após agitação durante a noite, evapora-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Suspende-se o concentrado com água e o que não se dissolveu foi isolado mediante filtração. A cristalização deste material em etanol proporcionou o produto desejado sob a forma de agulhas incolores, P.F. 202 - 205°C.

Preparação das triazol-3-tionas intermediárias EXEMPLO 3 2.4-Di-hidro-2.4-dimetil-5-(3-fluorofenilV3H-1.2.4-triazol-3-tiona Agita-se e aquece-se a refluxo 2,4-dimetil-l-(3-fluorobenzoíl)-tio-semicarbazida (11,1 g, 46,0 mmol) e bicarbonato de sódio aquoso 1 molar (460 ml, 0,460 mol). Após aquecimento a refluxo durante 5 horas deixa-se a mistura reaccional arrefecer até á temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, coloca-se a mistura reaccional no frigorífico durante várias horas. Isola-se então o precipitado mediante filtração. A cristalização em isopropanol proporciona o produto desejado sob a forma de agulhas incolores baças, P.F. 126 - 128°C.

Por uma maneira análoga, mediante substituição dos reagentes dos

15 exemplos 1 - 3 por uma variedade de cloretos de benzoílo substituídos e uma variedade de tiosemicarbazidas 4-substituídas e seguindo substancialmente as técnicas descritas naqueles exemplos, preparam-se facilmente os compostos seguintes.

N

-N-Ri R4

Rn R. R4 ►t) j-n 0 n 4-F CH3 ch3 130- 132° 2-F CH3 ch3 106- 108° 3-F ch3 ch3 126- 128° 2,4-F2 ch3 ch3 102- 104° 2,6-F2 ch3 ch3 158- 160° 4-Br ch3 ch3 145- 146° 4-1 ch3 ch3 183 - 185° 4-C1 ch3 c2h. 113 - 115° 4-C1 c2h. ch3 118-120° 4-C1 c2h5 c2h5 91 -93° 2-C1 ch3 ch3 138- 140° 4-C1 ch3 ch3 114-116° 4-C1 ch3 n-C3H7 P.E. 240 - 250° 0,55 mm Hg 2,4-Cl2 ch3 CH3 135- 137° 3,4-Cl2 ch3 ch3 161 - 163° 2,6-Cl2 ch3 ch3 115-116° — ch3 ch3 134- 135° — c2h5 ch3 105 - 107° ““ ch3 c2h5 P.E. 388° 746 mm Hg 4-CH3 ch3 ch3 94 - 96° 4-t-C4H9 ch3 ch3 160- 162° 2-CH3O ch3 ch3 110-112° 4-CH3O ch3 ch3 96 - 98° 2-C4H9O, 3-CH3O ch3 CH3 95 -97° 3-CF3 ch3 ch3 73 - 75° 16

Preparação dos sais de 3-fenil-1.4-dialquiltriazólio EXEMPLO 4

Hidrossulfato de 3-(3-fluorofemll-1,4-dimetil-1,2,4-triazólio Suspende-se 2,4-di-hidro-2,4-dimetil-5-(3-fluorofeml)-3H-l,2,4-tnazol--3-tiona (3,00 g, 13,4 mmol) em 5 ml de ácido acético glacial. Agita-se a suspensão e adiciona-se de uma só vez uma solução de ácido azótico concentrado (7,25 g, 81 mmol) e 25 ml de ácido acético glacial. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo. Após refluxo durante 20 minutos deixa-se a mistura reaccional arrefecer, altura em que se despeja em 600 ml de éter anidro agitado. O óleo amarelado resultante cristaliza e após 2 horas isola-se o produto desejado mediante filtração sob a forma de cristais amarelados, P.F. 106 - 107°C.

Por uma maneira análoga, substituindo uma triazol-3-tiona intermediária apropriada no processo do Exemplo 4, preparam-se facilmente os compostos seguintes. /

X

Rn R. R4 P.F. (°C) 4-Br- CH3 ch3 180- 183 4-C1- ch3 ch3 134-138 2-F- ch3 ch3 147-149 3-F- ch3 ch3 106-107 3-F-2-CH3O- ch3 ch3 143 - 145 2,6-F2- ch3 ch3 183 - 184 4-1- CH3 1 CHj 236-237 2-CH3O- ch3 ! ch3 40-44 3®§É PE SAMPAIO A.O.P.í.

Rua do Saíiíre, íi#5, r/c-HSrt. 1250 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral

na qual o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo inferior C1-C4 ou alcoxi inferior CrC4, o símbolo n representa os números 0, 1 ou 2; os símbolos Ri e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior CrC3; e o símbolo A' representa um anião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R representar um átomo de halogéneo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo R representar um átomo de flúor.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo R representar um átomo de cloro.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo facto de o símbolo n representar o número 1.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto 2 de o símbolo n representar o número 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada um dos símbolos Rj e R* representar um grupo metilo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo A' representar um anião hidrossulfato.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido composto ser hidrossulfato de 3-(3-fluorofeml)-l,4-dimetil-l,2,4--triazólio, hidrossulfato de 3-(2-fluorofenil)-l,4-dimetil-l,2,4-triazólio, hidrossulfato de 3-(2.6-difluoroferiil)-l,4-dirnetil-l,2,4-triazólio, hidrossulfato de 3-(4-cloro-fenil)-l,4-dimetil-l,2,4-triazóho, hidrossulfato de 3-(4-bromofenil)-l,4-dimetil--1,2,4-triazólio ou hidrossulfato de 3-(3-fluoro-2-metoxifenil)-l,4-dimetil-1,2,4--triazólio.
10. Composição farmacêutica que compreende um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 9.
11. Utilização de um composto tal como definido em uma qualquer das reivindicações 1 a 9 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da depressão.

Lisboa, 6 de Julho de 2000 1 RESUMO “SAIS DE 3-FENIL-l,4-DIALQUIL-U,4-TRIAZÓLIO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTIDEPRESSORES” A presente invenção diz respeito ao tratamento da depressão mediante administração de novos sais de 3-(R„-fenil)-l,4-dialquil-l,2,4-triazólio de fórmula geral (I), na qual o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alquilo inferior C1-C4 ou alcoxi inferior C1-C4, o símbolo n representa zero, 1 ou 2 e os símbolos R, e R4 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo inferior C1-C3 e o símbolo A' representa um anião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

(I) Lisboa, 6 de Julho de 2000

«5iía tío Salitre, 195, r/c-DM. 1250 LISBOA