PT831087E - Processo para a producao de 1-acil-4-arilpiperidinas - Google Patents
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Description
84 626 EPO 831 087/PT DESCRJCÀO “Processo para a produção de l-acil-4-arilpiperidinas” O presente invento refere-se a um processo para a produção de l-acil-4--arilpiperidinas da fórmula geral R1
I i,
O em que R; significa um grupo arilo eventualmente substituído com um ou vários grupos alquilo C,.ó, grupos alcoxi CHl ou grupos alquiltio C|.6 (grupos alquilsulfanilo C,.6) ou com um ou vários átomos de flúor, e R" um grupo alquilo C,.6, um grupo alcoxi CU6 ou um grupo benziloxi eventualmente substituído, no radical fenilo, com um ou vários dos substituintes supra mencionados. Refere-se, além disso, a novas l-acil-4-aril-1,4-di-hidropiridinas como produtos intermediários no processo de acordo com o invento.
Compostos desta estrutura, especialmente os em que R2 forma com o grupo carbonilo vizinho um grupo protector de amino como, por exemplo, o benziloxicarbonilo, são produtos intermediários na síntese de antagonistas do receptor de neuroquinina (EP-A 0 630 887, WO-A 95/16682).
Aqui e no texto seguinte devem entender-se por grupos alquilo C,_6, em todos os casos, grupos alquilo lineares ou ramificados, primários, secundários ou terciários com 1-6 átomos de carbono, ou seja, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc. Analogamente, devem entender-se por grupos alcoxi ^_6 e grupos alquiltio C:_ó os grupos éter ou tioéter que são constituídos respectivamente pelos grupos alquilo C,.,, supramencionados e oxigénio ou enxofre.
Por grupos arilo devem entender-se radicais aromáticos carbo- ou hetero-cíclicos mono-, bi- e poli-cíclicos, portanto, por exemplo fenilo, naftilo, bifenilo, antracenilo, furilo, tiofenilo, etc.
84 626 ΕΡ Ο 831 087/ΡΤ 2
As sínteses que se conhecem até à data de compostos da estrutura I, partem de 1-acil-4-piperidonas, as quais são transformadas com halogenetos de arilmagnésio nas respectivas l-acil-4-aril-4-hidroxipiperidinas. Estas podem ser reduzidas com trietilsilano directamente aos produtos procurados, ou então ser transformadas nos mesmos através de eliminação de água, obtendo-se as respectivas 1,2,3,6-tetra-hidropiridinas, e hidrogenação subsequente da ligação dupla assim formada. Ambos os processos têm o inconveniente de exigirem uma matéria-prima (l-acil-4-piperidona) cara, e o processo mencionado primeiro necessita, além disso, ainda de um outro reagente caro (trietilsilano).
Em EP-A-0 219 934 descreve-se um processo para a produção de ésteres de ácido 1-alcoxi-4-aril-l,4-di-hidropiridino-3-carboxílico, no qual se faz reagir um halogeneto de arilmagnésio, na presença de um halogeneto de acilo e de um sal de cobre, com um nicotinato. A seguir, a di-hidropiridina obtida é aromatizada para gerar piridina. Um processo para a produção de uma 4-fenilpiridina através da reacção de um composto de organotitânio com l-isobutiloxicarbonilpiridina, é descrito por L. L. Gunderson et al. (Tetrahedron, 48 (1992) 5647-56). U. Rosentreter (Synthesis. 2 (1985) 210-212) revela a hidrogenação de 1,4-di-hidropiridinas, tais como podem ser obtidas segundo a síntese de Hantzsch, para piperidinas. A hidrogenação é realizada com trietilsilano na presença de ácido trifluoroacético. O problema a resolver pelo presente invento era, por isso, o de disponibilizar um processo alternativo que partisse de matérias-primas mais baratas e fosse apropriado para ser realizado à escala industrial.
Este problema é resolvido de acordo com o invento através do processo de acordo com a reivindicação 1 e os novos produtos intermediários de acordo com a reivindicação 11.
Descobriu-se que os halogenetos de arilmagnésio da fórmula geral R'-MgX‘ II, em que R1 tem o significado supramencionado e X1 é cloro, bromo ou iodo, podem ser transformados com os halogenetos de 1-acilpiridínio que podem ser obtidos de piridina e de halogenetos de acilo da fórmula geral III, R2-COX2 84 626 ΕΡ Ο 831 087/ΡΤ
J em que R2 tem o significado supramencionado e X2 é cloro ou bromo, na presença de um composto de cobre, em l-acil-4-aril-1,4-di-hidropiridinas da fórmula geral
X IV,
em que R1 e R2 têm os significados supra mencionados e que estas podem ser hidrogenadas, sob catálise homogénea, para as l-acil-4-arilpiperidinas procuradas.
Como grupo arilo R1 no halogeneto de arilmagnésio ΓΙ utiliza-se, de preferência, um grupo fenilo que pode estar substituído, eventualmente, com um ou vários grupos alquilo C,.ò, grupos alcoxi C,_ó, grupos benziloxi ou grupos alquiltio C,_6, ou com um ou vários átomos de flúor. Prefere-se particularmente um grupo 2-(metiltio)fenilo. O halogeneto utilizado no halogeneto de arilmagnésio II é, de preferência, bromo.
Os halogenetos de arilmagnésio podem ser produzidos de maneira habitual, a partir do magnésio metálico e dos respectivos halogenetos de arilo. Estes últimos são compostos conhecidos e disponíveis comercialmente ou facilmente acessíveis através de processos usuais.
Como substituinte 1 -acílico utiliza-se, de preferência, o grupo benziloxicarbonilo. Neste caso, R2 é um grupo benziloxi. O parceiro de reacção do halogeneto de arilmagnésio é o halogeneto de 1-acilpiridínio da fórmula geral
(X’T IHa,
84 626
EPO 831 087 /PT 4 em que R7 e X2 têm os significados supramencionados, e que pode ser obtido do halogeneto de acilo III e piridina. X“ é, de preferência, cloro. O halogeneto de 1-acilpiridínio Illa pode ser produzido não apenas dentro de um processo contínuo único ou in sim. mas também numa etapa separada, sendo isolado como substância.
Também se encontra nos limites do presente invento aplicar um halogeneto de 1-acilpiridínio Illa produzido por uma via que não seja a da transformação directa de piridina com o halogeneto de acilo III.
Preferem-se particularmente as formas de realização em que o halogeneto de 1-acilpiridínio não seja produzido isoladamente mas, pelo contrário, formado do halogeneto de acilo III e piridina num processo contínuo único ou in sim. Para este efeito pode utilizar-se a piridina transformando-a primeiro, quase por completo, com o halogeneto de acilo III no halogeneto de 1-acilpiridínio Illa, ao qual se adiciona a seguir, lentamente, o halogeneto de arilmagnésio (“processo contínuo único”). Numa outra forma de realização, junta-se primeiro a piridina com o halogeneto de arilmagnésio II e o composto de cobre e adiciona-se a estes, lentamente, o halogeneto de acilo III. Neste caso, reage primeiro o halogeneto de acilo com a piridina, e o halogeneto de 1-acilpiridínio formado in sim reage imediatamente a seguir com o halogeneto de arilmagnésio.
Convém realizar a formação do halogeneto de 1-acilpiridínio Illa a uma temperatura de -80 a +40°C, de preferência de -40 a -10°C. Como solvente utiliza-se, convenientemente, um solvente aprótico que não reage com reagentes de Grignard. De preferência, utilizam-se como solventes éteres como, por exemplo, tetra-hidrofurano.
Convém realizar a transformação com o halogeneto de arilmagnésio II sob as mesmas condições que a formação do halogeneto de 1-acilpiridínio Illa. O composto de cobre pode ser adicionado não apenas antes da formação do halogeneto de 1-acilpiridínio Illa como também antes da sua transformação com o halogeneto de arilmagnésio II. A adição do composto de cobre provoca a reacção regiosselectiva na posição 4 do anel de piridina. Sem adição de cobre é obtido geralmente uma mistura dos produtos de adição nas posições 2 (ou 6) e 4. 84 626 ΕΡ Ο 831 087 / ΡΤ 5
Como composto de cobre prefere-se particularmente o iodeto de cobre (I).
Os catalisadores homogéneos que se preferem utilizar para a hidrogenação das 1-acil-4-aril-l,4-di-hidropiridinas IV são complexos de metais do grupo da platina com fosfina. Os metais do grupo da platina que se pode utilizar são, por exemplo, ruténio, ródio, paládio, irídio ou platina. Preferem-se particularmente complexos de ródio-fosfma, especialmente o cloreto de tris-trifenilfosfmoródio(I). Com este é possível hidrogenar, inesperadamente, também 1 -acil-4-aril-1,4-di-hidropiridinas com substituintes contendo enxofre e grupos 0-benzilo como, por exemplo, a l-benziloxicarbonil-4-[2-(metiltio)fenil]-l,4-di-hidropiridina com um bom rendimento, sem que se dê um envenenamento do catalisador ou uma hidrogenólise do grupo benzilo. A hidrogenação é realizada, convenientemente, a uma temperatura que vai desde a temperatura ambiente até 100°C, preferindo-se particularmente 60-80°C. A pressão de hidrogénio é, de preferência, 1-100 bar, preferindo-se particularmente o intervalo de 2-50 bar. Solventes apropriados para a hidrogenação sào os solventes habituais para as hidrogenações catalíticas, por exemplo álcoois de cadeia curta, como metanol ou etanol, ésteres como acetato de etilo, ou hidrocarbonetos como. por exemplo, tolueno.
As l-acil-4-aril-l,4-di-hidropiridinas convenientes como produtos intermediários do processo de acordo com o invento são as l-benziloxicarbonil-4-aril-I,4-di-hidropiridinas da fórmula geral
í .H
v, em que n é um número inteiro de 0 a 5 e cada radical R é seleccionado, independentemente um dos outros, do grupo que consiste em flúor, alquilo C,.6, alcoxi C,_6, benziloxi e alquiltio 6 84 626 ΕΡ Ο 831 087 / ΡΤ
Prefere-se particularmente a l-benziloxicarbonil-4-[2-(metiltio)fenil]-l,4-di-hidropiridina da fórmula
VI.
As l-benziloxicarbonil-4-aril-l,4-di-hidropiridinas V são produzidas, de preferência, por se fazer reagir um halogeneto de fenilmagnésio da fórmula geral
VII,
MgX em que X é cloro, bromo ou iodo, e n e R têm os significados supramencionados, na presença de iodeto de cobre (I), com cloreto de 1-benziloxicarbonilpiridínio, formado a partir de piridina e cloroformiato de benzilo.
Os exemplos seguintes pormenorizam a realização do processo de acordo com o invento e a produção dos compostos de acordo com o invento, sem que se deva considerar isto como sendo uma limitação.
Exemplo 1 1 -henzi1oxicarbonil-4-r2-fmetiltio)fenil1-l .4-di-hidropiridina (IV, R1 = 2-(CH3S)C6H4, R2 = OCH2C6H5)
Sob uma atmosfera de árgon foram colocados, em 100 ml de tetra-hidrofurano (tendo sido seco através de um peneiro molecular), 2,9 g (118 mmol) de aparas de magnésio. À temperatura ambiente foram adicionados, gota a gota, 5 g de 2-bromo-tioanisol, e a mistura
84 626 ΕΡ0 831 087/PT foi aquecida a 50°C. Após o arranque da reacção de Grignard, a temperatura da mistura continuou a subir até ao refluxo. A quantidade restante do total de 20,0 g (98,5 mmol) do 2-bromo-tioanisol foi adicionada gota a gota, de modo que a mistura de reacção continuasse a ebulir no refluxo. A seguir deixou-se arrefecer a solução, obtida desta maneira, do reagente de Grignard, o brometo de 2-(metiltio)fenilmagnésio, lentamente até à temperatura ambiente. Num segundo balão foram colocados, sob uma atmosfera de árgon, 250 ml de tetra-hidrofurano seco, adicionou-se-lhes 11,7 g (148 mmol) de piridina e 0,93 g (4,9 mmol) de iodeto de cobre (I) e arrefeceu-se a mistura a -30°C. Aos -30 a -25°C foram adicionados gota a gota, 16,8 g (98,5 mmol) de cloroformiato de benzilo, formando-se primeiro um precipitado vermelho amarelado e, por fim, uma suspensão bege. A esta foi adicionada gota a gota, à mesma temperatura, a solução do reagente de Grignard; a seguir retirou-se a refrigeração, e a mistura continuou a agitar-se ainda 2 h. após ter atingido a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deitada em 120 ml de solução aquosa de cloreto de amónio a 20% e agitada fortemente. A seguir foram adicionados 500 ml de tolueno, e as fases foram separadas. A fase aquosa intensamente azul foi extractada três vezes, cada vez com 50 ml de tolueno, as fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas até à secura no vaporizador rotativo. Para a remoção de restos do solvente, o resíduo castanho foi mantido ainda 1 h no alto vácuo, a seguir dissolvido em 500-1000 ml de metanol em ebulição, e filtrado a quente. O filtrado foi arrefecido lentamente até à temperatura ambiente e, por fim. a +2°C, precipitando-se o produto sob a forma de um precipitado volumoso branco amarelado. Este foi separado por filtração e seco aos 35°C sob vácuo.
Rendimento: 20,8 g (62.7%) de um sólido branco amarelado Ponto de fusão: 90,1-90,9°C 'H RMN (CDC13): δ = 2,46 (s, 3H); 4.65 (m, 1H). 4,95 (d largo, 2H); 5,24 (s, 2H); 6,94 (d largo, 2H); 7,17-7,41 (m, 9H). 13C RMN (CDCU): Ô= 16,17; 35,43; 68,21; 108,67; 109,15; 122,49; 122,90; 125,80-129,40 (7 sinais); 135.72; 135,79; 143,35; 151,36. IR (película): ~;v = 1720,0 cm'1 (C=0); 1690,8 (C=C). MS:m/z = 337(M+); 322; 292; 278; 247; 246; 214; 202; 186; 155; 115; 91(100%); 65. Exemplo 2 l-benziloxicarbonil-4-r2-(metiltk0feniHpiperidina (I, Rl = 2-(CH3S)C6H4, R: = OCH2C6H5)
Adicionaram-se, num autoclave, a uma solução de 0,50 g (1,48 mmol) de l-benziloxicarbonil-4-[2-(metiltio)fenil]-l,4-di-hidropiridina (produzida de acordo com o 8 84 626 ΕΡ Ο 831 087/ΡΤ
Exemplo 1) em 30 ml de etanol absoluto desgaseificado. 0,137 g (0,148 mmol) de cloreto de tris-trifenilfosfinoródio(I). A mistura foi exposta a uma pressão de hidrogénio de 45 bar, aquecida a 70°C e agitada durante a noite sob estas condições. Após arrefecimento à temperatura ambiente e evacuação do hidrogénio, a mistura reaccional castanha escura foi filtrada através de Celite e o etanol foi removido por destilação no vaporizador rotativo. O resíduo oleoso castanho foi cromatografado com acetato de etilo/hexano (1:10) em gel de sílica 60.
Rendimento: 0,386 g (76,3 %) de um óleo incolor que, quando é deixado em repouso, solidifica parcialmente.
Para o purificar cristalizou-se uma amostra a partir de pouco etanol, a frio (0°C), e secou-se esta a 40°C no vácuo.
Ponto de fusão: 74,9-75,9°C. 'H RMN (CDC13):ô = 1.50-1,60 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H), 2,45 (s, 3H); 2,95 (t largo, 2H); 3,18 (tt, 1H); 4,27 (s largo, 2H); 5,17 (s, 2H); 7,15-7,40 (m,9H). I3C RJV1N (CDC13):ô = 16,24; 32,19; 38,81; 44,82; 67,09; 125,50-128,53 (7 sinais); 136,72; 137,04; 143,30; 155,40. MS: m/z = 341 (M+); 296; 250; 206; 177; 135; 91; 56.
Lisboa, 21 JUL 2008
Por LONZA AG - O AGENTE OFICIAL -
|ENG.° ÀNTÓNI0 JOAO
Ua OJNfflA FERREIRA
Ag. Of. Pr. Ind.
Roa das Flores, 74 - 4.* ιε@ο LISBOA
Claims (11)
- 84 626 ΕΡ0 831 087/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a produção de l-acil-4-arilpiperidinas de fórmula geral ΓΊ ·I j I,O em que R‘ significa um grupo arilo eventualmente substituído com um ou vários grupos alquilo C,.6, grupos alcoxi CM), grupos benziloxi ou grupos alquiltio C|.ó e/ou com um ou "I vários átomos de flúor, e R" um grupo alquilo C_b, um grupo alcoxi Ομ6, um grupo arilo ou um grupo arilalquilo, eventualmente substituído com um ou vários grupos alquilo Ομό, grupos alcoxi C|_6, grupos benziloxi ou grupos alquiltio C]_6 e/ou com um ou vários átomos de flúor, ou um grupo benziloxi eventualmente substituído, no radical fenilo, com um ou vários grupos alquilo 0μ6, grupos alcoxi C,.6, grupos benziloxi ou grupos alquiltio C).6 e/ou um ou vários átomos de flúor, caracterizado por se transformar, numa primeira etapa, um halogeneto de arilmagnésio de fórmula geral R-MgX II, em que X1 é cloro, bromo ou iodo e R1 tem o significado supramencionado, com um halogeneto de 1-acilpiridínio que pode ser obtido de piridina e de um halogeneto de acilo de fórmula geral R2-COX2 III, 7 τ em que X" é cloro ou bromo e R" tem o significado supramencionado, na presença de um composto de cobre, numa l-acil-4-aril-l,4-di-hidropiridina de fórmula geral Rl HO R- IV, 84 626 ΕΡ Ο 831 087 / ΡΤ 2/3 em que R1 e R2 têm os significados supramencionados e por se hidrogenar esta, numa segunda etapa, sob catálise homogénea.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser um grupo fenilo eventualmente substituído com um ou vários grupos alquilo C|.õ, grupos alcoxi C^, grupos benziloxi ou grupos alquiltio C|_() ou com um ou vários átomos de flúor.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 ser um grupo 2-(metiltio)fenilo.
- 4 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por X1 ser bromo.
- 5 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R2 ser um grupo benziloxi.
- 6 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por X2 ser cloro.
- 7 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o halogeneto de L-acilpiridínio não ser isolado.
- 8 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por se utilizar, como composto de cobre, iodeto de cobre (I).
- 9 - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o catalisador utilizado na hidrogenação homogeneamente catalisada ser um complexo de ródio-fosfma.
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o complexo de ródio-fosfma utilizado ser cloreto de tris-trifenilfosfmoródio(I). 11 - l-benziloxicarbonil-4-aril-l,4-di-hidropiridinas de fórmula geralH O NV, 84 626 EPO 831 087/PT 3/3 em que «éum número inteiro de 0 a 5 e cada radical R é seleccionado, independentemente um dos outros, do grupo que consiste em flúor, alquilo C,.(,, alcoxi CU6, benziloxi e alquiltio C|-6- 12 - l-benziloxicarbonil-4-[2-(metiltio)fenil]-l,4-di-hidropiridinade fórmula
- 13 - Processo para a produção de l-benziloxicarbonil-4-aril-l,4-di-hidropiridinas de fórmula geral V de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se transformar um halogeneto de fenilmagnésio de fórmula geralMgX VII, em que X é cloro, bromo ou iodo e«eR têm os significados mencionados na reivindicação 11, na presença de iodeto de cobre (I), com cloreto de 1-benziloxicarbonilpiridínio formado com base em piridina e cloroformiato de benzilo. Lisboa, 21 JLL 2000. Por LONZAAG - O AGENTE OFICIAL -ANTÓNIO JOÃO CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ιπφ Rua das Flores, 74 - A.* ieao lisboa
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1998
- 1998-05-19 US US09/080,929 patent/US5908935A/en not_active Expired - Lifetime
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