PT832075E

PT832075E - Novas n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-ttetrahidro-1h-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-amidas

Info

Publication number: PT832075E
Application number: PT96916983T
Authority: PT
Inventors: Nigel Liverton; David A Claremon; Roger M Freidinger; Harold G Selnick; Garry R Smith
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 2001-03-30
Also published as: ATE196899T1; AU704015B2; AU5968896A; CA2222492A1; DK0832075T3; DE69610628T2; EP0832075A4; EP0832075B1; WO1996040655A1; GR3034602T3; US5691331A; ES2151168T3; EP0832075A1; DE69610628D1; JPH11506758A

Description

?31ΌΊ-5 u-, ^

DESCRIÇÃO "NOVAS Ν-(2,4-DIOXO-2,3,4,5-TETRAHIDRO-1H-1,5-BENZODIAZEPIN-3-IL)-3-AMIDAS"

FUNDAMENTOS DO INVENTO

As arritmias ocorrem frequentemente como complicação de doenças cardíacas tais como o enfarto do miocárdio e a insuficiência cardíaca. Em casos graves, as arritmias podem dar origem a uma fibrilhação ventricular podendo causar morte súbita.

Embora vários agentes antiarrítmicos se encontrem actualmente disponíveis no mercado, ainda não foram comercializados agentes que apresentem tanto efeitos satisfatórios como elevados perfis de segurança. Por exemplo, agentes arrítmicos da Classe I, de acordo com a classificação de Vaughan-Williams, que causam uma inibição selectiva da velocidade máxima do upstoke da acção potencial (Vmax) são inadequados para a prevenção da fibrilhação ventricular. Além disso, apresentam problemas em relação à segurança, causando nomeadamente uma depressão da contractilidade do miocárdio e têm uma certa tendencia para induzir arritmias devido a uma inibição da condução do impulso. Bloqueadores beta-adrenoceptores e antagonistas do cálcio que pertencem à Classe II e IV respectivamente, apresentam uma insuficiência devido ao facto dos seus efeitos se limitarem a um certo tipo de arritmia ou serem contraindicados devido às suas propriedades depressoras cardíacas em certos pacientes com doença cardiovascular. A sua segurança, cuntudo, é superior à dos agentes antiarrítmicos da Classe I. -2- Uuj

Agentes antiarrítmicos da Classe III são drogas que causam um prolongamento selectivo da duração da acção potencial sem uma depressão significativa do Vmax. Drogas nesta classe são limitadas Verificou-se que exemplos tais como sotalol e amiodarone possuem propriedades da Classe III. Sotalol também possui efeitos da Classe II que podem causar depressão cardíaca e estar contraindicados em certos pacientes susceptiveis. Acontece também que amiodarone é gravemente limitado por efeitos secundários.Espera-se que drogas desta classe sejam eficazes na prevenção da fibrilhação ventricular. Agentes da Classe III puros, por definição, não são considerados causadores de depressão do miocárdio ou de uma indução de arritmias devido à inibição da potencial acção de condução tal como se verifica com agentes antiarrítmicos da Classe I.

SUMÁRIO DO INVENTO

Este invento refere-se a novos compostos representados pela fórmula estrutural I R1

ΝΓ Z-R2 H

FORMULA I onde R1 e R3 são, de um modo independente, Ci_6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada; Ci_6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada em que os substituintes são seleccionados de entre F, C3.8 cicloalcano, -OH, -CF3, e os substituintes são seleccionados de entre F, C3-8 cicloalqcno, -OH, -CF3, e Z é 1) Ci.6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada, -3- (/14η ^2λΑ^ 2) Ci.6 alquilo substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados de entre F, OH, N02, 3) C2-4 alquenileno, de cadeia linear ou ramificada, 4) C3.6 cicloalcano, ou 5) ligação simples;

2) fenilo, não substuido ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre a) -N02, OH, b) -Cl, Br, F, ou I, c) -CF3, d) -C1.3 alquilo, e) -Ci.3 alcoxi, f) -CN, g) -metilenodioxi, C5.7 cicloalquilo, não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre a) -no2, b) -F, c) -cf3, d) -C1.3 alquilo, e) -Cj.3 alcoxi, f) -CN, g) -metilenodioxi, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus hidratos, que são úteis como agentes antiarrítmicos. -4- (Μη

Os compostos do presente invento podem ter centros assimétricos e ocorrem como racematos, misturas de enantiómeros, diastereómeros individuais, ou como enantiómeros individuais sendo todas as formas isoméricas incluídas no presente invento. O invento refere-se também a formulações farmacêuticas compreendendo um dos novos compostos como um ingrediente activo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os novos compostos deste invento são das fórmulas estruturais que se seguem R1

O

Nrz-R2

H R3

FÓRMULA I onde 1 3 R e R são, de um modo independente, Cj.6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada; Ci_6 alquilo substituído, de cadeia linear ou ramificada em que os substituintes são seleccionados de entre F, C3.g cicloalcano, -OH, -CF3, e Z é 1) C1.6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada, 2) Ci-6 alquilo substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados de entre F, OH, N02, 3) C2-4 alquenileno, de cadeia linear ou ramificada, 4) C3_6 cocloalcano, ou 5) ligação simples; R2 é -5- (/ίΛη 1) fenilo, não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre a) -NO2, -OH, b) -Cl, Br, F ou I, c) -CF3, d) -Ci.3 alquilo, e) -C1.3 alcoxi, f) -CN, g) -metilenodioxi, 2) C5.7 cicloalquilo, não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre a) -no2, b) -F, c) -cf3, d) -Ci.3 alquilo, e) -Ci.3 alcoxi, f) -CN, g) -metilenodioxi, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus hidratos, que são úteis como agentes antiarrítmicos.

Os compostos do presente invento podem ter centros assimétricos e ocorrer como racematos, misturas de enantiómeros, diastereómeros individuais, ou como enantiómeros individuais sendo todas as formas isoméricas incluídas no presente invento. O invento refere-se também a formulações farmacêuticas compreendendo um dos novos compostos como um ingrediente activo.

Uma apresentação dos novos compostos do presente invento que é sintetizada usando o processo do Esquema I e que é indicada no Exemplo 1 é N- -6- Ι/ΐΑη (2,4-Dioxo-1,5-bis-(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-ciclohexil propionamida

Uma outra apresentação dos novos compostos deste invento é N- (2,4-Dioxo-l,5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil) propionamida.

A síntese deste composto é indicada diagramaticamente no Esquema I e é completamente explicada no Exemplo 2.

Uma outra apresentação dos novos compostos deste invento é N-(2,4-Dioxo-1 -5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida.

Cl

-7- (Μη A síntese deste composto é indiacada diagramaticamente no Esquema I e é completamente explicada no Exemplo 3.

Um outro exemplo dos novos compostos deste invento é N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)acetamida.

Λ °

Cl A síntese deste composto é indicada diagamaticamente no Esquema I e é completamente explicada no Exemplo 4.

Ainda uma outra apresentação dos novos compostos deste invento é N-(2,4-Dioxo-1 -5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-3,4-diclorobenzamida.

Cl Cl A síntese deste composto é indiacada diagramaticamente no Esquema I e é completamente explicada no Exemplo 5.

Ainda um outro exemplo dos novos compostos deste invento é N- -8- (/Uy (2,4-Dioxo-1 -(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida

Cl

A síntese deste composto é indiacada diagramaticamente no Esquema II e é completamente explicada no Exemplo 6.

Ainda um outro exemplo dos novos compostos deste invento é N-(2,4-Dioxo-1 -(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil) acetamida

A síntese deste composto é indicada diagramaticamente no Esquema II e é completamente explicada no Exemplo 7.

Os novos processos para a preparação dos compostos deste invento são esquematicamente exemplificados mais abaixo nos esquemas I e II. Estes passos são bem conhecidos nesta técnica e/ou são descritos nos Exemplos que se seguem. -9- Ι/Λη

Esquema I

Cs2C03, DMF

Passo 1-C 1. KHMDS 2. Azida de Trisilo 3. HOAc

Passo IV-D H2. Pd/C

- 10

Esquema II

NH,

HO

O OAA

OH NH; 4N HCI Δ

Passo II-A

CS2CO3, DMF Passo II-B

L

cf3 CS2CO3, DMF N,

ou R =

3. HOAc

Passo II-E rco2h EDC, HOBT DMF

ou

Passo II-C 1. tert-Butóxido de potássio 2. Trissili-azida

O A H X.Y-.C1.CF3 - 11 - Í/U^

Os novos compostos do presente invento, apresentam as propriedades farmacológicas requeridas para agentes antiarrítmicos da Classe III, nomeadamente o prolongamento da acção miocárdica potencial in vitro, sem uma depressão significativa da Vmax, e o prolongamento do intervalo QTc em cães anestesiados.

Estes compostos são eficazes no tratamento e prevenção de todos os tipos de arritmias incluindo arritmias ventriculares e auriculares ( supraventriculares) Os compostos do presente invento são especialmente úteis para o controlo de arritmias reentrantes e evitam a morte súbita devido a fibrilhação ventricular. Estes compostos são também eficazes no tratamento e prevenção de funções comprometidas de bombeamento cardíaco.

No novo método deste invento para o tratamento da arritmia, um dos compostos do seu sal farmaceuticamente aceitável, é administrado numa quantidade variando entre cerca de 0,0001 e cerca de 20 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência entre cerca de 0,001 e cerca de 5,0 mg por kg de peso corporal por dia numa dose única ou em 2 a 4 doses divididas.

Estes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nas dosagens descritas, são administrados por via oral, por via intraperitoneal, subcutâneamente, por via intramuscular, transdermicamente, por via sublingual ou intravenosamente. São de preferência administrados por via intravenosa ou por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, xaropes, hóstias, goma de mascar, etc., preparados por processos reconhecidos na técnica. A quantidade de composto activo nessas composições ou preparações terapeuticamente úteis é tal que se obtenha uma dosagem apropriada. 12_ i/AUj

Estes compostos podem ser administrados como o único ingrediente activo ou em combinação com outros agentes antiarrítmicos ou com outros agentes cardiovasculares, tais como agentes antiarrítmicos da Classe I, Classe II ou Classe IV, vasodilatadores, inibidores do enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, diuréticos ou digitálicos.

Estes compostos podem ser administrados como um método para o tratamento da arritmia e de funções comprometidas do bombeamento cardíaco em conjunção com desfibrilhadores, incluindo desfibrilhadores implantáveis. Estes compostos reduzem a frequência de ligação do desfibrilhador. A expressão agentes antiarrítmicos da Classe I significa os agentes que proporcionam bloqueio do canal de sódio, incluindo os compostos que exercem um efeito estabilizador da membrana. Exemplos desta classe de compostos são a quinidina, a procainamida, disopiramida, lidocano, tocainida, flecainida e propafenona. A expressão compostos antiarrítmicos da Classe II significa os agentes que bloqueiam a actividade simpática. Exemplos desta classe de compostos são o propranolol e o acebutolol. A expressão agentes antiarrítmicos da Classe III significa os compostos que prolongam o período refractário efectivo sem alterar o potencial de membrana em repouso ou a taxa de despolarização. Para além dos novos compostos deste invento compostos tais como amiodarone, bretylium e sotalol são considerados como pertencendo a esta classe. Agentes antiarrítmicos da Classe IV são eficazes no bloqueio do canal de cálcio. Exemplificativos desta classe de compostos são diltiazem e verapamil. Outra definição destas classes pode ser encontrada em Pharma Projects, secção CIB. Maio de 1993, que é aqui incorporada como referência.

Exemplificativos de vasodilatadores são compostos tais como papaverina e isosorbide dinitrat. Exemplos de inibidores do enzima de conversão - 13- da angiotensina incluem enalapril, lisinopril e captopril. Exemplos de diuréticos incluem hidroclorotiazida e acetazolamida. Os agentes farmacêuticos aqui indicados são exemplos e não representam uma lista completa dos muitos compostos nas classes que são contempladas por este invento. A actividade dos compostos aqui descritos como agentes antiarritmicos é medida pela sua capacidade para bloquear as correntes IKS e IKr tal como é determinado pelo protocolo de teste que se segue.

Correntes de potássio para o exterior são medidas em miocitos ventriculares de cobaias individuais usando uma técnica de clamp (fixação) de voltagem da totalidade da célula descrita mais detalhadamente algures (Sanguinetti and JUrliewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K+ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents. J. Gen. Physiol. 96: 195-215). Os miocitos são isolados por digestão enzimática (colagenase e protease) de corações perfundidos Langandorf. Células isoladas são então fixadas por voltagem usando pipetas de orifício quadrado de 1 mm cheias com gluconato de K 0,5 M, KC1 25 mM, K(2)ATP 5 mM. As células são banhadas numa solução contendo, em mN: 132 NaCl, 4KC1, 1,2 MgCl[2], 10 HEPES, 10, glucose: pH 7,2, temp. 35° C.

Cada célula é mantida num potencial de fixação de -50 m V. Despolarizações do teste são aplicadas como rampas de voltagem de -85 a -50 m V, e como passos para -10 mV (0,5 s) e +50 mV (1,0 s). IKI é medido como corrente para o exterior de pico durante a rampa de voltagem. IKr é medido como correntes de atenuação após repolarização de -10 mV para -50 mV. IKs é medido como corrente dependente do tempo durante a pulsação para +50 mV. As correntes são medidas durante o controlo, e em seguida após exposição à droga com duas concentrações diferentes. tu, U^-η

Utilizando este teste os compostos aqui descritos têm uma CI50 inferior a 1.000 nM como bloqueadores de IKS. Os compostos deste invento são pelo menos 10 vezes mais potentes no bloqueio de IKs do que no bloqueio de IKr.

Exemplos

Nos exemplos que se seguem, é feita referência aos passos indicados a partir dos esquemas apresentados na Descrição Detalhada do Invento. Por exemplo, "Passo I-A" refere-se ao Passo A do Esquema I.

Exemplo 1 N-(2,4-Dioxo-1,5-bis-(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-ciclohexil propionamida

Passo I-A: 1.5-benzodiazepino-2.4-diona

Uma suspensão de o-fenilenodiamina (10,8 g, 0,1 mole) e ácido malónico (5,2 g, 0,05 mole) em HC1 4N (50 ml) foi aquecida a 80° C durante 3 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração para dar origem a 8 g. lU RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 10,40 (s, 1H), 7,20-7,08 (m, 4H), 3,08 (s, 2H). -15- L/Utoj

Passo I-B: 1,5-(Bis-2-propil)-l,5-benzodiazeDÍna-2.4-diona

Uma solução de l,5-benzodiazepin-2,4-diona (10 g, 0,057 mole) em N,N-dimetilformamida (80 ml) à temperatura ambiente foi tratada com carbonato de césio (40,7 g, 0,125 mole) e 2-iodopropano (21,28 g, 12,5 ml, 0,12 mole), e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante cinco horas. A reacção foi vertida para uma solução de carbonato de sódio e hidrogénio saturado (600 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano 1:1 para dar origem a 7,2 g de produto (49%). *H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7,43-7,35 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 4,55 (sep, J = 7,0 Hz, 2H), 3,26 (d, J - 12,2 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Passo 1-C: 3-Azido-1.5-Bis-(2-propilV 1.5-benzodiazepino-2.4-diona A uma solução sob agitação de l,5-bis-(2-propil)-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (500 mg, 1,92 mmole) em tetrahidrofurano (2,5 ml), que foi arrefecida até -78° C num banho de gelo seco/acetona, foi adicionada gota a gota bis(trimetilsilil) amida de potássio (0,5 M em tolueno, 4,6 ml, 2,3 mmole). Após dez minutos, azida de 2,4,6-triisopropilbenzenosulfonilo (708 mg, 2,0 mmole) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado gota a gota. Após dez minutos, ácido acético (0,44 ml, 7,7 mmole) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado em uma porção e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante três horas. A reacção foi vertida para uma solução de carbonato de sódio e hidrogénio saturado (200 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e - 16- concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano 1:3 para dar origem a 315 mg de um isómero que é identificado como a azida axial, e 120 mg de um isómero rf inferior identificado como o confórmero equatorial. Dados de RMN para o isómero major são: *H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,50 (sep, J = 7,0 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Passo I-D: 3-Amino-1.5-Bis-(2-propiP-1.5-benzodiazepino-2.4-diona A uma suspensão agitada de 10% de Pd/C (90 mg) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução de 3-azido-l,5-bis-(2-propil)-l,5-benzodiazepin-2,4-diona (200 mg, 0,70 mmole) em etanol (10 ml). A mistura foi hidrogenada a 50 psi H2 num aparelho de Parr durante 4 horas. O catalisador foi separado por filtração e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem ao produto amina (200 mg). ‘H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,53 (sep, J = 7,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 1,53 (d, J - 6,9 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Passo I-E: N-f2.4-Dioxo-1.5-bis-f2-propil)-2.3 A5-tetrahidro 1 Η-1,5-benzodiaze-pin-3-ilV3-ciclohexilpropionamida A uma solução agitada de 3-amino-l,5-bis-(2-propil)-l,5-benzodia-zepin-2,4-diona (90 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado EDC (75 mg, 0,39 mmol), HOBT (53 mg, 0,39 mmol) e ácido ciclohexno-propiónico (61 mg, 0,39 mmol). Isto foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi diluida com acetato de etilo (50 ml), sendo em seguida lavada com sulfato de potássio e hidrogénio aquoso a 10% (25 ml) e em seguida com carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado (25 ml) e -17- finalmente, solução salina (25 ml). As camadas orgânicas foram combibnadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 25-40% de acetato de etilo:hexano para dar origem a 92 mg de produto (93%), o qual foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar origem a cristais incolores (70 mg), p.f. 152-153° C. lR RMN (300 MHz, CDC13) d 7,45-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,782 (br d, J - 7,9 Hz, 1H), 5,06 (J = 7,9 Hz, 1H), 4,50 (sep, J = 7,0 Hz, 1H), 2,35-2,29 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 5H), 1,60-1,5 (m, 4H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,95-0,81 (m, 2H).

Anal. Cale. para: C24H35N3O3 ·0,15 H20: C: 69,25; H: 8,55; N: 10,09.

Encontrados: C, 69,21; H: 8,40; N: 10,16.

Os compostos dos Exemplos 2, 3, 4 e 5 foram preparados a partir de 3-amino-l,5-bis-(2-propil)-l,5-benzodiazepin-2,4-diona por um processo substancialmente tal como foi acima descrito para a preparação do Exemplo 1 (Passo I-E).

Exemplo 2 N-(2,4-Dioxo-1 -5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil) propionamida

- 18- l/A*j p.f. = 168-169° C. ’H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,46-7,11 (m, 7H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,02 (J = 8,0 Hz, 1H), 4,51 (sep, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C24H27N3O3CI2: C: 60,51; H: 5,71; N: 8,82.

Encontrados: C: 60,31; H: 5,69; N: 8,86.

Exemplo 3 N-(2,4-Dioxo-1 -5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida

C!

p.f. = 151-152° C. 'Η RMN (300 MHz, CDC13) d 7,46-7,09 (m, 7H), 6,76 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 4,98 (J = 7,9 Hz, 1H), 4,51 (sep. J = 7,1 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,52 (d, J - 7,1 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C23H25N3O3CI2: C: 59,75; H: 5,45; N: 9,09.

Encontrados: C: 59,68; H: 5,45; N: 9,06. - 19- l/Utj

Exemplo 4 N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil) acetamida

p.f. = 185-186° C. 'H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,44-7,18 (m, 7H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 (J = 7,5 Hz, 1H), 4,51 (sep, J = 6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,55 (d, J - 6,9 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Anal. Cale. para: C23H25N3O3CI2: C: 59,75; H: 5,45; N: 9,09.

Encontrados: C: 59,53; H: 5,41; N: 9,09.

Exemplo 5 N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro- lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3,4-diclorobenzamida

Cl Cl -20-

p.f.= 118-125° C. *H RMN (300 MHz, CDC13) d 8,00-7,23 (m, 8H), 5,15 (J = 7,6 Hz, 1H), 4,55 (sep, J = 6,9 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C22H23N3O3CI2: C: 58,94; H: 5,17; N: 9,37.

Encontrados: C: 58,82; H: 5,20; N: 8,94.

Exemplo 6 N-(2,4-Dioxo-l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida

Passo II-A: 1 -í2-promlV 1.5-benzodiazepino-2.4-diona

Uma solução de 1,5-benzodiazepino-2,4-diona (5,5 g, 0,031 mole) em DMSO (70 ml) foi tratada com carbonato de césio (10,17 g, 0,031 mole) e 2-iodopropano (5,27 g, 0,031 mole). A reacção foi aquecida até 80° C durante duas horas sendo então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (400 ml) e foi vertida para água (500 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (400 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado 21 - sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano 3:1 para dar origem a 560 mg de produto. 'H RMN (300 MHz, CDC13) d 8,6 (s, 1H), 7,40 (app d, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (app d, J = 6 Hz, 1H), 4,60 (sep, J = 7 Hz, 1H), 3,3 (s, 2H), 1,50 (d, J -7 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H).

Passo II-B: l-(,2-propil)-5-(2.2.2-trifluoroetil')-1.5-benzodiazepino-2.4-diona

Uma solução de l-(2-propil)-l,5-benzodiazepino-2,4-diona (0,55 g, 0,0025 mole) em N,N-dimetilformamida (5 ml) à temperatura ambiente foi tratada com carbonato de césio (1,64 g, 0,005 mole) e iodeto de trifluoroetilo (1,06 g, 0,005 mole), e foi aquecida até 80° C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida para uma solução de carbonato de sódio e hidrogénio saturado (100 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo/hexano 1:1 para dar origem a 440 mg de produto. 'H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,50-7,40 (m, 1H), 7,35-7,20 (m, 3H), 5,27 (d q, J = 6,9 7,1 Hz, 1H), 4,50 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,05 (d q (app sextet), J = 7,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 2H), 1,55 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 3H).

Passo II-C: 3-Azido-l-f2-propil)-5-í2.2.2-trifluoroetil)-1.5-benzodiazepino-2.4-diona A uma solução agitada de l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-benzodiazepino-2,4-diona (440 mg, 1,46 mmole) em tetrahidrofurano (12 ml), que foi arrefecida até -78° C num banho de gelo seco/acetona, foi adicionado gota a gota terí-butóxido de potássio (1 M em tetrahidrofurano, 1,61 ml, 1,61 mmole).Após dez minutos, azida de 2,4,6-triisopropilbenzenosulfonilo (495 mg, -22-

1,61 mmole) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionada gota a gota. Após dez minutos, ácido acético (0,35 ml, 5,84 mmole) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado em uma porção e a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante três horas. A reacção foi vertida para uma solução de carbonato de sódio e hidrogénio saturado (200 ml) e foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano 1:3 para dar origem a 350 mg de produto identificado como o confórmero axial e 35 mg do isómero equatorial. Dados de RMN são dados para o isómero major. *H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,48-7,25 (m, 4H), 5,21 (dq, J = 8, 15 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,45 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,13 (dq (app sextet), J = 7,5, 15 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7 Hz, 3H).

Passo II-D: 3-Amino-1 -(2^00111-5-(2.2.2-trifluoroetilV 1.5-benzodiazepino-2.4-diona A uma suspensão agitada de 10% de Pd/C (100 mg) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução de 3-azido-l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-l,5-benzodiazepino-2,4-diona (390 mg, 1,14 mmole) em etanol (10 ml). A mistura foi hidrogenada a 15 psi H2 durante 3 horas. O catalisador foi separado por filtração e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida para dar origem ao produto amina (380 mg).

Passo II-E: N-(2.4-Dioxo-l-(,2-propil)-5-(2.2.2-trifluoroetil)-2.3.4.5-tetrahidro-1 Η-1.5-benzodiazepin-3-in-2-(3.5-diclorofenil') acetamida A uma solução agitada de 3-amino-l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-l,5-benzodiazepino-2,4-diona (180 mg, 0,57 mmol) em N,N-dimetilfor- -23-

mamida (2 ml) foi adicionado EDC (131 mg, 0,69 mmol), HOBT (46 mg, 0,34 mmol) e ácido 3,5-diclorofenilacético (140 mg, 0,69 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi diluida com acetato de etilo (50 ml), sendo em seguida lavada com sulfato de potássio e hidrogénio aquoso a 10% (25 ml) e em seguida com carbonato de sódio e hidrogénio aquoso saturado (25 ml) e finalmente, solução salina (25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 25-40% de acetato de etilo:hexano para dar origem a 100 mg de produto o qual foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar origem a cristais incolores (70 mg), p.f. = 185-186° C. 'H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,48-7,12 (m, 7H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34-5,16 (m, 1H), 5,07 (J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (sep, J = 7,1 Hz, 1H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C22H20N3O3CI2F3: C: 52,60; H:4,01;N: 8,37.

Encontrados: C: 52,27; H: 3,99; N: 8,18.

Exemplo 7 N-(2,4-Dioxo-l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil) acetamida

-24-

Começando com o amino ácido apropriado o composto deste exemplo foi preparado usando o método do Exemplo 6. O composto apresentava um ponto de fusão de 175-176° C. ’H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,48-7,17 (m, 7H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,32-5,16 (m, 1H), 5,09 (J = 7,3 Hz, 1H), 4,45 (sep, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12-3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C22H20N3O3CI2F3: C: 52,60; H: 4,01; N: 8,37.

Encontrados: C: 52,23; H: 3,99; N: 8,31.

Lisboa, 4 de Dezembro de 2000

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 1200 LISBOA

Claims

[ΜηREIVINDICAÇÕES -1 - νη J 1. Um composto da fórmula estrutural I R1

FÓRMULA I onde R1 e R3 são, de um modo independente, Cu6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada; Q.6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada em que os substituintes são seleccionados de entre F, C3.8 cicloalcano, -OH, -CF3, e os substituintes são seleccionados de entre F, C3.8 cicloalqcno, -OH, -CF3, e Z é 1) Ci.6 alquilo, de cadeia linear ou ramificada, 2) Ci_6 alquilo substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados de entre F, OH, NO2, 3) C2-4 alquenileno, de cadeia linear ou ramificada, 4) C3_6 cicloalcano, ou 5) ligação simples; R2 é 1) fenilo, não substuido ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre a) -NO2, OH, b) -Cl, Br, F, ou I, c) -CF3, -2- IaMJ d) -Ci-3 alquilo, e) -Ci_3 alcoxi, f) -CN, g) -metilenodioxi, 2) C5.7 cicloalquilo, não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de entre a) -no2, b) -F, c) -cf3, d) -Cl.3 alquilo, e) -Ci.3 alcoxi, f) -CN, g) -metilenodioxi, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus hidratos
2. O composto da Reivindicação 1 seleccionado de entre grupo consistindo em N-(2,4-Dioxo-l,5-bis-(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5 benzodiazepin-3-il)-3-ciclohexilpropionamida

N-(2,4-Dioxo-l,5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil) propionamida. l/Ltoj

-Ι

ΟΙ N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida.

N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-diclorofenil)acetamida.

N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3,4-diclorobenzamida.

Cl O Cl -4- U-ι N-(2,4-Dioxo-1 -(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-253,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida

Cl

N-(2,4-Dioxo-1 -(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil) acetamida
3. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l,5-bis-(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3-ciclohexil propionamida
4. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l 5 bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil) propionamida.

Cl
5. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l-5- bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida.

P o

-5-
6. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l-5-bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)acetamida.

Cl
7. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l-5- -6- Uuj ^ U^-η bis(2-propil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3,4- diclorobenzamida. O r»

Cl Cl «
8. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil) acetamida

Cl
9. O composto da Reivindicação 1 que é N-(2,4-Dioxo-l-(2-propil)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil) acetamida
10. Uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo -7- farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapêuticamente eficaz do composto da Reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou seu hidrato.
11. A formulação farmacêutica da Reivindicação 10 compreendendo além disso outro agente antiarrítmico ou outro agente cardiovascular.
12. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou seu hidrato para utilização num método de tratamento do ser humano ou de um animal.
13. Utilização de um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou seu hidrato ou uma composição da Reivindicação 10 ou 11 para a produção de um medicamento para prevenir ou tratar a arritmia. Lisboa, 4 de Dezembro de 2000

RUA VtCTOR CORDON, 14 1200 USBOA