PT835149E - Dispositivo e metodo para inalacao - Google Patents

Description

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*~7 DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO E MÉTODO PARA INALAÇÃO" A presente invenção refere-se a uma dispositivo para inalação e em particular a um dispositivo para inalação para ajudar um utilizador a inalar substâncias activas, particularmente medicamentos anti-asmáticos na forma de pó.

Os dispositivos para inalação são conhecidos para a administração de medicamentos, especialmente medicamentos anti-as-máticos. A inalação é a via preferida para a administração destes medicamentos porque a dose necessária para obter o efeito anti-as-mático pretendido é muito inferior do que quando dada oralmente. Para além disso, alguns medicamentos são fracamente absorvidos no tracto gastro-intestinal. Vários dispositivos para inalação apresentam uma dispersão do medicamento através de um impulsor gasoso ou de um gás pressurizado como o freon. Uma desvantagem destes inaladores pressurizados é que os doentes podem reagir adversamente a estes gases impulsores. Para além disso, há um conceito largamente espalhado sobre os possíveis danos no ambiente provocados pelos freons. Têm sido desenvolvidos dispositivos para inalação para inalação de uma substância activa na forma de pó. Os dispositivos como o "Spinhaler" (Marca Registada) da Fisons, que são descritos na Patente UK N° 1 122 284, o "TURBUHALER" 1 (Marca Registada) que está descrito na Patente dos Estados Unidos 4 524 769, e o dispositivo descrito no Pedido de Patente Europeia 407 028, são conhecidos como sendo operados por fluxo de ar produzido através do dispositivo por inalação por um utilizador. A eficiência da administração está desta forma dependente da capacidade do utilizador para inalar com força e isto é indesejável porque muitos utilizadores como as crianças ou adultos enfermos não são capazes de inalar com força suficiente. A WO-A-92/04 066 (Bisgaard) apresenta um dispositivo de "câmara de retenção" compreendendo uma câmara (ou espaçador) na qual a substância activa pode ser sugada numa forma dispersa e um bucal pelo qual um doente pode inalar a substância activa dispersa da câmara. A câmara é definida por pelo menos uma parte de parede que é movivel entre duas posições nas quais a câmara atinge um volume minimo e um volume máximo, respectivamente, e compreende meios de movimentação para desequilibrar a parte de parede movivel em direcção à posição na qual a câmara de dispersão atinge o seu volume máximo, de forma a sugar a substância activa para a câmara de dispersão a partir do reservatório.

No dispositivo acima, a parte da parede é um pistão e o movimento do pistão provoca que a substância activa seja sugada para a câmara de dispersão. 0 dispositivo acima tem várias desvantagens. Em utilização, o pó interfere com o selo e a acção de escorregamento do pistão, conduzindo a uma variabilidade da dose com o tempo. Outra desvantagem é que a dosagem do pó está 2 dependente da quantidade de movimentos do pistão que é susceptivel de variar entre as utilizações do dispositivo porque a mola fica mais fraca em direcção à extremidade do movimento do pistão e os utilizadores operarão o pistão numa extensão variável. Para além disso, o dispositivo é volumoso e desta forma inconveniente para utilização. A US 5 18 6 164 apresenta um dispositivo que produz uma dispersão de medicamento numa nuvem de vapor. É um elemento essencial do dispositivo apresentado na US 5 186 164 que a nuvem de vapor esteja presente. A US 5 239 992 apresenta um dispositivo em que a sucção é utilizada para mover uma cavidade contendo uma dose medida de medicamento entre uma posição sob um reservatório carregado e uma posição em que.se forma vácuo e em seguida é libertado para dipersar o pó. A operação do dispositivo da US 5 239 992 depende da inalação pelo utilizador o que é contrário ao objectivo da presente invenção.

Um objectivo da presente invenção é apresentar um dispositivo para inalação para dispersar substâncias activas que não requerem impulsores gasosos especiais e que ainda possa ser utilizado por todo o tipo de utilizadores, mesmo por aqueles em que as velocidades do fluxo inspirado são baixas.

Em conformidade com a invenção apresenta-se um dispositivo para inalação para administração de pó seco compreendendo uma câmara (1) tendo uma entrada (2) e uma saída (3); um reservatório de substância activa (6); e meios de vácuo (17) para formar vácuo na câmara, incluindo para além disso o dispositivo meios de válvula (10) dispostos para libertar o vácuo; meios de ligação (4) para ligar a câmara (1) ao 3 reservatório de substância activa (6); estando a substância activa na forma de um pó seco e o sendo o reservatório (6) adaptado para libertar uma dose medida do pó; caracterizado por a substância contida no reservatório (6) ser puxada para a câmara e dispersa nela (1) quando se liberta o vácuo.

De preferência, os meios de ligação são um encaixe que permite puxar e adaptar a ligação do reservatório à câmara. É conveniente que os meios de ligação liguem o reservatório à câmara para formar um selo praticamente estanque ao ar. O termo "vácuo" é utilizado aqui sem grande exactidão para significar uma pressão abaixo da atmosférica, normalmente 700 mbar. O dispositivo da invenção é particularmente vantajoso porque os meios da válvula apresentam uma libertação rápida do vácuo. Esta caracteristica é particularmente vantajosa porque a entrada rápida do ar na câmara permite obter uma boa dispersão efectiva da forma respirável da substância activa na câmara. O dispositivo da invenção pode produzir uma dispersão de 70% do pó em vez dos 30% normalmente obtidos com dispositivos convencionais. A dispersão efectiva do pó fornecido pelo dispositivo da invenção produz uma quantidade acrescida de partículas de pó fino facilmente inspiráveis em comparação com os dispositivos conhecidos.

De preferência os meios de válvula compreendem uma aba articulada que é movível entre uma posição selada na qual sela a entrada e uma posição de libertação na qual a substância activa pode ser puxada para a câmara. Alternativamente, a aba 4

—ft articulada pode ser fornecida numa segunda entrada na câmara, compreendendo um tampão furado por exemplo.

De preferência, a aba articulada é segura na posição selada por trinco libertável.

De preferência, a aba articulada é desequilibrada para a posição de libertação, convenientemente através de uma mola. Alternativamente, a aba é empurrada adequadamente aberta pelo afluxo de ar e segura por meios de retenção, e em seguida libertada para voltar à posição de selagem. A substância activa é um medicamento na forma de um pó e o reservatório é adaptado para fornecer uma dose medida do pó. O medicamento pode consistir somente em ingrediente activo, por exemplo um medicamento higroscópico. Os ingredientes activos que podem ser mencionados incluem o cromoglicato de sódio, o neodocromil de sódio, o salbutamol e a terbutalina. Prefere-se o medicamento para compreender adicionalmente um veiculo inerte, especialmente no caso de corpos fortemente compactados de medicamento, porque isto resulta em caracteristicas de dispersão melhoradas. Os veículos inertes adequados incluem os açúcares, por exemplo a lactose. Quando o veículo inerte está presente prefere-se que o tamanho de partícula do veículo seja superior ao do ingrediente activo. Os tamanhos de partícula adequados para o ingrediente activo quando na forma de pó solto estão entre 1 e 10 μιη.

As formulações do medicamento que podem ser mencionadas incluem uma mistura de qualquer dos ingredientes acima 5

mencionados em associação com a lactose, sendo as proporções do veiculo em relação ao ingrediente activo dependentes das substâncias em particular presentes. Por exemplo, verificou-se que uma mistura 1:1 de nedocromil de sódio ou de cromoglicato de sódio com lactose é vantajosa.

Vantajosamente, o reservatório compreende um inalador de pó seco.

De preferência, os meios de vácuo compreendem as primeira e segunda partes da câmara seladamente ligadas uma à outra e moviveis em relação a uma outra para aumentar o volume do espaço definido dentro da câmara e criando desta forma um vácuo.

De preferência, são fornecidos meios de rosca de parafuso são fornecidos nas partes da câmara pelo que o espaço definido dentro da câmara é aumentado por rotação de uma parte em relação à outra parte. Normalmente, o vácuo desejado é obtido em duas voltas completas (720°) ou menos. Podem ser meios de engrenagem dentada ou similares podem ser fornecidos para evitar a acção contrária ao vácuo entre as voltas, havendo um mecanismo de libertação rápida para permitir ao utilizador voltar com o dispositivo à posição inicial.

De preferência, a rosca de parafuso é colocada como uma rosca de multi-inicio. que quer espalha a carga quer torna mais fácil para o utilizador re-montar o dispositivo após ter sido desmantelado para limpeza. 6

De preferência, a aba articulada está ligada aos meios de ligação e os meios de ligação são rodáveis pelo que a rotação dos meios de ligação se separam do engate libertável e permitem que a aba articulada se mova para a posição de libertação. Alternativamente, um mecanismo de trinco com eixo fixo é movido para fora da aresta da aba articulada para o libertar.

De preferência, o engate libertável compreende meios de espigão colocados na câmara e encaixáveis com uma porção da aba articulada na posição selada.

Num outro aspecto a invenção apresenta um método para fornecer uma substância activa para inalação como um pó seco, compreendendo o método: fornecimento de um reservatório de substância activa (6), adaptado para fornecer uma dose medida de pó seco; apresentando uma câmara (1) tendo uma entrada (2) e uma saida (3); ligando a câmara (1) ao reservatório de substância activa (6); formação de vácuo na câmara; e operação dos meios da válvula (10) para libertar o vácuo de forma que a substância activa contida no reservatório (6) seja dispersa na câmara (1) quando se liberta o vácuo.

Após um utilizador ter feito a dispersão da substância activa por operação do dispositivo ele pode inalar a substância dispersa através da saida da câmara, sendo a saida de preferência formada por um bucal, com uma máscara facial se necessário, apresentando uma válvula de uma via. A válvula de uma via evita que o ar húmido exalado entre na câmara do dispositivo, o que pode ser um problema se a substância activa estiver na forma de pó, e também evita que a dose desejada seja soprada para fora do dispositivo. 7

De forma conveniente, a salda do dispositivo é segura à boca do utilizador antes do vácuo ser libertado porque o movimento da câmara após disparar pode provocar que o aerosol de pó atinja as paredes da câmara diminuindo desta forma a quantidade de substância activa que pode ser inalada.

As formas de realização preferidas da invenção serão agora descritas, através de um exemplo somente, com referência aos desenhos de acompanhamento nos quais: A Figura 1 é uma secção parcial através de um dispositivo da invenção para ligação com um inalador de pó de dose medida (MDPI);

As Figuras 2a e 2b mostram o dispositivo das Figuras 5a a 5c; A Figura 3 é uma secção parcial através do dispositivo da Figura 2a e 2b mostrando a rotação do encaixe em relação à câmara para gerar vácuo;

As Figuras 4a e 4b são secções mostrando a libertação da pressão, ou disparo do MDPI para dispersar a substância activa na forma de pó na câmara;

As Figuras 5a, 5b e 5c são secções através de um dispositivo de acordo com a invenção numa posição selada;

As Figuras 6a, 6b e 6c são secções através do dispositivo das Figuras 5, 5b e 5c numa posição de libertação; 8

A Figura 7 mostra meios de vácuo alternativos compreendendo um arranjo de êmbolo e mola;

As Figuras 8a e 8b mostram meios de vácuo de outras formas de realização compreendendo um arranjo em bomba de vácuo operada por dedo ou mão; e A Figura 9 mostra a forma da câmara de uma outra forma de realização da invenção.

Como mostrado, um dispositivo de inalação preferido da invenção compreende uma câmara cilíndrica com duas partes 1 tendo uma entrada 2 e uma saída 3. De preferência, as partes da câmara são feitas de um material compreendendo polipropileno e estireno-e-tileno butaleno-estireno (SBS), conhecido pela marca registada Evoprene.

As partes do cilindro são seladas em conjunto por um selo interno de borracha la, como mostrado.

Embora a câmara 1 seja mostrada como um cilindro nas Figuras 1 a 7, será avaliada a utilização de outras formas de câmara. Outra forma de câmara preferida é mostrada na Figura 9. Como se mostra, a câmara compreende partes em tronco de cone opostas, coaxiais, FC e FC' que se podem ficar ligadas selando-se nas suas bases. A entrada 2 tem um encaixe 4 com meios de ligação 5 nos quais um MDPI é uma adaptação de empurrar. 9 0 encaixe 4 e os meios de ligação podem ser especialmente concebidos para um MDPI particular ou pode ser feito de material deformável para adaptar diferentes MDPIs. É proporcionado um caminho para o ar A é apresentado entre o MDPI e o encaixe por meios de ranhuras internos no encaixe, como mostrado na Figura 5a. As ranhuras são dimensionadas de forma a não apresentarem qualquer restrição significante ao fluxo para além do que foi fornecido pelo resto do dispositivo. 0 bucal 7 do MDPI é uma adaptação fechada, e de preferência um selo estanque ao ar contra o encaixe 4. 0 encaixe 4 está de preferência localizado num recesso cilíndrico dentro da câmara, como mostrado nas Figuras 1 e 5a e 6a. 0 encaixe 4 e o MDPI 6 ligado pode ser rodado uni-direccionalmente em relação à câmara através das garras de dedo 8. A rotação na direcção oposta é evitada por um engrenagem dentada com mola em espiral R que se expande para fechar no diâmetro da câmara 1.

Um anel em "O" 9 apresenta um selo de vácuo entre o encaixe 4 e a câmara 1. Contudo, outros meios de selagem como um arranjo de moldes de duas partes que se engatam pode substituir o anel em "0", se se desejar.

Como se mostra nas Figuras 5b e 6b, uma aba 10 é articulada 10a no encaixe 4 e pode ser segura fechada de forma estanque contra os selos de borracha da aba 11 através de um 10 engate libertável 12 na forma de um espigão colocado na câmara 1.

Como se mostra nas Figuras 5a e 6b, a aba 10 é assimétrica de forma que quando o espigão 13 cai para um lado da aba (Figura 5b) a aba é segura na posição de fechada. Contudo, quando o encaixe é rodado progressivamente o espigão rapidamente sai do engate com a aba (Figura 6b) . A aba é em seguida imediatamente impelida para a posição de liberta ou aberta por pressão diferencial de vácuo, de preferência com a assistência de meios de desequilíbrio como uma mola 14.

Mais rotação do encaixe (após disparo ou descarga) provoca que o espigão 13 seja re-engatado e novamente fechada a aba 10 na posição de selada para preparação para reutilização.

Em utilização, o MDPI 6 é primeiro regulado para fornecer uma dose medida de pó e inserido no encaixe 4. As garras de dedo 8 são em seguida rodadas para fechar a aba 10 na posição de selada, e para trazer o espigão 13 para o ponto de disparo. Esta posição é indicada ao utilizador por uma característica de mecanismo de paragem 15 mostrado nas Figuras 2b, 4b, 5c e 6c, arranjadas entre o encaixe 4 e o diâmetro 16 da câmara 1. A característica de mecanismo de paragem é vantajosa porque um estalido pode ser sentido/ouvido pelo utilizador quando se obtém a posição acima.

Na forma de realização mostrada, é gerado vácuo por rotação das partes da câmara 1 em relação uma à outra para operar a hélice do parafuso roscada 17, como mostrado na Figura 11

3. De preferência, o volume da câmara é aumentado de um valor inicial de 550 ml à pressão atmosférica para 750 ml em vácuo. É conveniente um volume de 750 ml porque um volume destes pode ser inalado facilmente por uma criança, de forma que o dispositivo pode facilmente fornecer uma dose de ingrediente activo por inspiração inalada a partir da câmara.

As três roscas de partida grosseiras mostradas dão um alongamento de 52 cm sobre um deslocamento de duas revoluções das duás partes da câmara.

Para disparar o dispositivo, o bucal 18 na saída do dispositivo de inalação é seguro ao bucal e é aplicada uma acção de compressão entre os garras de dedo 8 e as nervuras da câmara 19, como mostrado na Figura 4b.

Isto liberta os meios de escape e o espigão 13 larga o engate com a aba 10. A aba 10 é em seguida imediatamente impelida na posição de libertação por pressão diferencial de vácuo, de preferência com a ajuda da mola de desequilíbrio 14.

Uma dose de pó é efectivamente dispersa na câmara por influxo rápido de ar para formar uma nuvem de aerosol que pode ser facilmente inalada pelo utilizador. À medida que a inalação prossegue, é puxado ar fresco pela entrada 2 da câmara 1 através do MDPI 6. No dispositivo mostrado não está incluída qualquer válvula de entrada separada para permitir a entrada auxiliar de ar para a câmara, mas pode ser colocada uma entrada destas se se desejar. Se se incluir uma válvula de entrada 12

destas é colocada de forma a ficar pouco aberta após o disparo do dispositivo. 0 bucal 18 é fornecido com uma válvula de aba polimérica ou de borracha convencional 18a para evitar que qualquer ar húmido exalado entre na câmara 1, e para manter o vácuo até à libertação.

Embora os meios de vácuo 17 de deslocamento único de parafuso roscado descritos acima sejam particularmente preferidos, um leitor especialista avaliará que a utilização de vácuo na câmara antes do disparo pode ser obtido por uma variedade de outros meios de vácuo.

Meios de vácuo alternativos compreendem uma mola de um deslocamento único 20 e um êmbolo (ou pistão) 21 colocado na câmara são mostrados na Figura 7.

Nesta forma de realização, o êmbolo 21 é empurrado contra a mola 20 e a sua libertação gera vácuo. Uma libertação de vácuo como um engate libertável (não mostrado) abre a aba da válvula para permitir que uma substância activa seja dispersa na câmara a partir do reservatório.

Numa outra forma de realização o vácuo é gerado por uma bomba de vários andares, como mostrado na Figuras 8a e 8b, incluindo uma bomba de vácuo separada operada por mão ou dedo apresentando válvulas de entrada e de saida da câmara.

Contudo, os dois últimos meios de vácuo são menos convenientes porque são difíceis de desmantelar e limpar e/ou 13 relativamente volumosos em comparação com os meios de vácuo de parafuso roscado.

Ensaios O dispositivo preferido foi ensaiado utilizando um MDPI ULTRAHALER™ da Fisons conhecido, descrito na EP 0 407 028 A2. A eficiência do dispositivo da invenção como uma ajuda para a inalação de um medicamento em pó (Tilade da Fisons) foi ensaiado de uma forma conhecida utilizando um impactor de liquido multi-fases como o impactor Astra-Copley. O dispositivo de ensaio compreende um tracto respiratório modelo e um arranjo de pulmão e permite determinar a quantidade de tamanho de partículas que podem atingir os vários locais do corpo humano.

Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 e 2. Os resultados chave referem-se ao peso do medicamento que atinge os locais S3, S4 e o filtro, porque estes locais indicam a fracção respirável administrada ao utilizador, isto é, a quantidade de medicamento de um tamanho que pode ser respirado para conferir o efeito terapêutico desejado na parte inferior dos pulmões. 14

Tabela 1: Câmara cilíndrica

Local mg/Dose no Recuperação do Peso Total por Dose Local (mg) Via Superior 0,057 1,877 Via Inferior 0,022 Peso Total em Nuvem Bucal 0,065 por Dose (mg) Garganta 0,159 1,733 (92,33%) SI 0,121 Peso Total em 3, 4 e Filtro S2 0,146 Por Dose (mg) S3 0,371 1,307 (69,63%) S4 0,826 Peso Médio da Descarga (mg) Filtro 0,110 12,6

Tabela 2: Forma da Câmara como mostrado na Figura 9

Local mg/Dose no Local Recuperação do Peso Total por Dose (mg) Via Superior 0,024 1,309 Via Inferior 0,036 Peso Total em Nuvem Bucal 0, 041 por Dose (mg) Garganta 0,068 1,208 (92,28%) SI 0, 040 Peso Total em 3, 4 e Filtro S2 0, 090 por Dose (mg) S3 0,285 1,010 (77,16%) S4 0,692 Peso Médio da Descarga (mg) Filtro 0,033 11,5 15

Os resultados mostram que mais de 90% da dose de pó é inalada da câmara e atinge a garganta do utilizador, e que aproximadamente 70% a 80% deste material é de um tamanho que pode atingir a parte inferior dos pulmões como desejado.

As partes da câmara coaxiais, opostas, em forma de tronco de cone mostradas na Figura 9 foram particularmente eficientes. Isto pode ser devido à forma da câmara por ser mais adaptada à forma da nuvem de pó disperso produzida quando o vácuo é libertado, isto é, a fracção respirável da nuvem de pó não tem impacto sobre as paredes da câmara como com a câmara cilíndrica. Isto permite que mais da fracção respirável da nuvem de pó seja inalada da comparação em comparação com a câmara cilíndrica. A eficiência do dispositivo da invenção na administração de medicamentos, particularmente na forma de pó, ao local do corpo do utilizador em que o efeito terapêutico é necessário significa que o utilizador fica menos sujeito a sofrer de possíveis efeitos secundários adversos dos medicamentos. Isto torna o dispositivo particularmente adequado como ajuda para inalação de medicamentos esteróides que são conhecidos por produzirem efeitos secundários adversos.

Lisboa, 27 de Julho de 2000

AGENJKE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo para inalação para administração de pó seco compreendendo uma câmara (1) tendo uma entrada (2) e uma saida (3); um reservatório de substância activa (6); e meios de vácuo (17) para formação de vácuo na câmara, incluindo o dispositivo para além disso meios de válvula (10) colocados para perder o vácuo; meios de ligação (4) para ligação da câmara (1) ao reservatório de substância activa (6); estando a substância activa na forma de um pó seco e sendo o reservatório (6) adaptado para fornecer uma dose medida do pó; caracterizado por a substância contida no reservatório (6) ser puxada para e dispersa na câmara (1) quando se perde o vácuo.
2. 2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 em que os meios de válvula (10) compreendem uma aba articulada que é movivel entre a posição de selada, na qual sela a entrada, e a posição de liberta.
3. 3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 2 em que a aba articulada (10) é segura na posição de selada por um trinco libertável (12).
4. 4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 3 em que a aba articulada (10) é desequilibrada para a posição de liberta. 1 -^7
5. 5. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que o reservatório (6) compreende um inalador de pó seco.
6. 6. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que os meios de ligação (4) compreendem meios de ligação de adaptação, por pressão.
7. 7. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que os meios de ligação (4) ligam o reservatório (6) à câmara (1) formando um selo praticamente estanque ao ar.
8. 8. Dispositivo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que os meios de vácuo (17) compreendem partes da câmara (1) ligadas de forma selada em conjunto e moviveis uma em relação à outra para aumentar o volume do espaço definido dentro da câmara e desta forma criar vácuo.
9. 9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 8 em que os meios de roscagem (17) estão colocados nas partes da câmara de forma que o espaço definido dentro da câmara (1) é aumentado por rotação das partes uma em relação à outra.
10. 10. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1-7 em que os meios de formação de vácuo compreendem um arranjo de mola de deslocamento único e êmbolo. 2

    '-7
11. 11. Dispositivo de acordo com as reivindicações 1-7 em que os meios de formação de vácuo compreendem uma bomba multi-andares.
12. 12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 3, ou com qualquer reivindicação dependente da reivindicação 3, em que o trinco libertável (12) compreende meios de espigão (13) colocados na câmara (1) e encaixáveis com uma porção da aba articulada (10) na posição de selada.
13. 13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12 em que a aba articulada (10) está ligada aos meios de ligação (4) e os meios de ligação (4) são rodáveis, de forma que a rotação dos meios de ligação (4) desengatam o trinco libertável (12) e permitem que a aba articulada (10) se mova para a posição de liberta.
14. 14. Método para libertar uma substância activa para inalação de um pó seco; compreendendo o método: fornecimento de um reservatório de substância activa (6), adaptado para libertar uma dose medida de pó seco; tendo a câmara (1) uma entrada (2) e uma saida (3); ligação da câmara (1) ao reservatório de substância activa (6); formação de vácuo na câmara, e operação dos meios de válvula (10) para perder o vácuo de forma que a substância activa contida no reservatório (6) seja dispersa na câmara (1) quando se perde o vácuo.
15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14 em que a substância activa é um medicamento higroscópico. 3
16. 16. Método de acordo com a reivindicação 15 em que o medicamento higroscópico é seleccionado cromoglicato de sódio, o nedocromil de sódio, e a terbutalina. entre o salbutamol Lisboa, 27 de Julho de 2000

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