PT835653E - Composicoes de antiacido liquidas - Google Patents

Description

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t DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE ANTIÁCIDO LÍQUIDAS" 1. Área da Invenção A presente invenção relaciona-se com composições de antiácido líquidas e com métodos para a sua preparação. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se com composições de antiácido líquidas contendo um tri ou di-éster como tampão. As composições têm um pH do produto final reduzido proporcionando um sistema conservante mais eficaz e um produto com melhor sabor sem comprometer a capacidade neutralizante de ácido do antiácido. 2. Descrição da Arte Relacionada

Os antiácidos gástricos são agentes que neutralizam ou retiram ácido do conteúdo gástrico. Os antiácidos são largamente utilizados no tratamento de várias doenças gastrointestinais tais como úlceras pépticas e gastrite. Os antiácidos também são utilizados para alívio da indigestão ácida, azia, dispepsia, acidez no estômago, esofagite de refluxo e outras semelhantes. A utilização clínica de antiácidos baseia-se na sua capacidade para neutralizar o suco gástrico e aumentar o pH das secreções gástricas. Embora os antiácidos não neutralizem todo o suco gástrico, o aumento do pH gástrico desde 1,3 até 2,3 neutraliza 99% do suco gástrico. Para cicatrização óptima de úlceras pépticas, a maioria dos médicos crê que o pH gástrico deve ser mantido a cerca de 3-3,5. Em conformidade, é desejável que um antiácido apresente uma capacidade de neutralização de ácido elevada e uma velocidade elevada de neutralização do suco gástrico. 1 ç-' ^^

Os antiácidos utilizados actualmente são preparados a partir de uma diversidade de sais inorgânicos tais como carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio, sais de magnésio e sais de alumínio. 0 hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio são os sais de magnésio e de alumínio mais potentes e são frequentemente utilizados em combinação. Além disso, também são utilizados óxido de magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de alumínio, magaldrato, trissilicato de magnésio, e sulfato de alumínio e sacarose (sucralfate).

Os antiácidos estão disponíveis tanto em suspensões líquidas como em formas de dosagem sólidas. Em geral, as suspensões líquidas de antiácidos são preferidas em relação aos comprimidos e pós uma vez que são solubilizadas mais rapidamente e eficazmente e têm uma maior capacidade para reagir e neutralizar o suco gástrico.

Uma das principais preocupações com a formulação de um antiácido líquido é a eficácia de conservação. As preparações de antiácidos líquidas são geralmente susceptíveis a contaminação microbiológica. 0 pH de qualquer solução de base aquosa é crítico para controlar o crescimento microbiológico no seio da solução. Geralmente, as soluções ácidas (pH 3-6) são menos susceptíveis ao crescimento microbiológico do que soluções alcalinas (pH 8-9). Na maioria dos casos, a capacidade para restringir este crescimento microbiológico pode ser auxiliada pela adição de um conservante. A degradação do conservante em solução pode por sua vez ser afectada pelo pH do produto final. Na maior parte dos casos, existe uma correspondência perfeita entre o pH do produto acabado e a gama de pH em que o conservante é mais eficaz.

Contudo, algumas preparações de antiácidos líquidas, por exemplo carbonato de cálcio, geralmente têm um pH superior a 8,0 e nenhum dos sistemas conservantes aprovados nos Estados Unidos actua de forma óptima a este pH. Os ésteres alquílicos do ácido 2 para-hidroxibenzóico (os parabenos, e.g. butilparabeno, metilparabeno e propilparabeno) são os mais largamente utilizados porque oferecem a opção mais eficaz, mas degradam-se com o tempo e este processo de degradação aumenta exponencialmente com o aumento do pH. Consequentemente, de forma a conseguir níveis de conservante adequados ao longo do tempo de vida do produto, inicialmente têm de ser adicionados níveis mais elevados do conservante. Contudo, isto pode afectar o sabor do produto acabado, porque se sabe que conservantes tais como os parabenos têm um mau sabor.

Em conformidade, existe a necessidade de um sistema conservante para preparações de antiácido líquidas altamente alcalinas que iniba eficazmente a contaminação microbiológica ao longo do tempo de vida do produto sem afectar de forma adversa o sabor do produto acabado.

Uma forma de inibir a degradação do conservante seria baixar o pH da suspensão de antiácido. Isto pode ser feito por meio da adição de tampões tais como ácido cítrico e ácido tartárico. Por exemplo, a Patente U.S. 5.455.050 descreve suspensões antiácido de carbonato de cálcio/sal de magnésio contendo um agente tamponante ácido carboxílico tal como ácido tartárico. Contudo, de forma a baixar o pH suficientemente até um nível de cerca de pH 7 em que a degradação do conservante é mínima, são necessárias grandes quantidades destes tampões. A adição de tais quantidades destes tampões ácidos pode por sua vez afectar de forma adversa a capacidade neutralizante de ácido do antiácido. Assim, existe a necessidade de um método para a redução do pH da suspensão de antiácido para inibir a degradação do conservante sem afectar de modo adverso a capacidade neutralizante de ácido da preparação de antiácido líquida. O Pedido de Patente EP 0138540 descreve suspensões líquidas de cimetidina que podem conter um antiácido, em que as suspensões contêm um tampão para manter o pH a mais do que 7 3 para realçar o sabor da suspensão. A cimetidina tem um sabor amargo acentuado. 0 pH é preferencialmente 7,2-7,8 e o tampão é preferencialmente citrato de sódio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção relaciona-se com preparações de antiácido líquidas possuindo eficácia acrescida do conservante compreendendo um ou mais compostos neutralizantes de ácido em combinação com um conservante e um tampão tri- ou di-éster para manter o pH a menos do que 8,0. A eficácia superior do conservante é conseguida porque a degradação do conservante é minimizada por manutenção do pH abaixo de 8,0. Também é possível um sabor melhorado porque é necessário menos conservante como resultado da degradação reduzida. A utilização do tampão tri- ou di-éster permite o abaixamento do pH da preparação sem comprometer a capacidade neutralizante de ácido do antiácido.

Noutro aspecto da invenção, pode ser adicionada à preparação de antiácido um antagonista de receptores H2 de histamina. É assim conseguido um benefício adicional uma vez que o pH inferior a 8,0 é óptimo para a estabilidade e para mascarar o sabor do antagonista de receptores H2 de histamina.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A invenção relaciona-se em particular com preparações de antiácido líquidas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto neutralizante de ácido, um conservante e um composto tri- ou di-éster tal como triacetina como tampão para manter o pH da preparação líquida abaixo de 8,0 e opcionalmente, um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente, a preparação contém 200 mg - 2000 mg/5 mL do composto neutralizante de ácido, 1 mg - 5 mg/5 mL de conservante e 2 mg - 100 mg/5 mL de tampão tri- ou di-éster. 4 f u

Os compostos antiácido que são aplicáveis para utilização como o composto activo neutralizante de ácido na presente invenção são aqueles que são altamente alcalinos em solução aquosa tendo um pH superior a 8,0 e que são capazes de serem tamponados por triacetina a um pH abaixo de 8,0. É preferido o carbonato de cálcio na gama de 200 até 2000 mg por 5 mL, mas também podem ser utilizados carbonato de magnésio, trissilicato de magnésio, hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio e suas misturas. A quantidade de antiácido na preparação pode estar convenientemente, por exemplo, na gama de 5% até 35% p/v da composição. Pode ser utilizada com vantagem uma mistura contendo desde cerca de 5 até cerca de 15% p/v de carbonato de cálcio e cerca de 2 até cerca de 8% de carbonato de magnésio ou trissilicato de magnésio. Os compostos activos neutralizantes de ácido são geralmente utilizados como pós individualizados, preferencialmente como pós micronizados. 0 componente conservante pode ser seleccionado de qualquer conservante farmaceuticamente aceitável. São preferidos os ésteres alquílicos do ácido para-hidroxibenzóico (os parabenos, e.g. butilparabeno, metilparabeno e propilparabeno) e podem ser utilizados sós ou em combinação. Geralmente, os parabenos são utilizados numa concentração de cerca de 0,02% p/v. Outros conservantes incluem ácido etilenodiamino tetra-acético, p-hidroxibenzoatos de propilo ou ácido sórbico. O tampão tri- ou di-éster é um tampão orgânico com duas ou três funcionalidades éster de fórmula R'COOR tal como triacetina (triacetato de glicerilo), um triéster de glicerina e ácido acético que é vulgarmente utilizado como um excipiente farmacêutico para uma diversidade de aplicações. Outros tampões tri- e di-éster úteis na presente invenção são exemplificados por citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltri-n-butilo e diacetina (diacetato de 1,2,3-propanotriol). O tampão tri- ou di-éster é adicionado numa quantidade para levar o pH da preparação a um nível inferior a 5

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u, 8,0. Por exemplo, o tampão tri- ou di-éster pode constituir 0,04 até 2% p/v da composição, geralmente na gama de 5-25 mg/5 mL. O pH do produto final está abaixo de 8,0, preferencialmente na gama de 6-7,5. Os tampões preferidos são triacetina, citrato de trietilo e diacetina, mais preferencialmente triacetina.

Com vantagem, a preparação de antiácido líquida também pode conter um antagonista de receptores H2 de histamina. Os antagonistas de receptores H2 de histamina são agentes que reduzem a secreção de ácido e são eficazes no tratamento de muitas doenças gástricas. A co-administração de antagonistas de receptores H2 de histamina e de um antiácido é conhecida por exemplo da Patente U.S. Ns 5.229.137 e WO 92/00102. Pode ser utilizado qualquer dos antagonistas de receptores H2 de histamina conhecidos tais como cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina.

Através da aplicação da presente invenção, é realizado um benefício adicional quando se adiciona o antagonista de receptores H2 de histamina uma vez que os antagonistas de receptores H2 de histamina apresentam estabilidade acrescida e sabor melhorado em soluções aquosas possuindo os níveis de pH das composições da presente invenção. Por exemplo, sabe-se da Patente U.S. N2 4.585.790 que as formulações de ranitidina de base aquosa apresentam estabilidade acrescida na gama de pH de 6,5-7,5. Analogamente, o Pedido de Patente Europeia EP 138540 descreve o facto de que formulações orais de cimetidina de base aquosa têm sabor melhorado na gama de pH de 7,2-7,8. Assim, a utilização da presente invenção, que permite que o pH da preparação de antiácido líquida seja mantido abaixo de 8,0 sem comprometer a capacidade neutralizante de ácido do antiácido, constitui um benefício adicional quando utilizada em conjunto com um antagonista de receptores H2 de histamina porque confere estabilidade acrescida e melhor sabor à preparação. Uma preparação típica conterá cerca de 100 mg até cerca de 400 mg de cimetidina, ou 50 mg até cerca de 150 mg de ranitidina ou 5 mg 6 \ \

até 40 mg de famotidina por unidade de dosagem (e.g., por 5 mL). Tipicamente, o antagonista de receptores H2 de histamina é utilizado como a base livre ou, na forma do seu sal fisiologicamente aceitável, tal como o sal cloridrato no caso da ranitidina. A composição de acordo com a invenção, na forma de dosagem unitária, pode ser administrada, por exemplo 1 até 4 vezes por dia. A dosagem dependerá dos princípios activos que são utilizados, da doença a ser tratada e da idade e do peso do doente. Dosagens típicas incluem cerca de 5-30 mL da preparação contendo a dose de antiácido seleccionado para se obter o efeito neutralizante de ácido desejado. Uma gama de dosagem adequada para o carbonato de cálcio é de 200 mg até 2,0 g.

As composições líquidas da invenção são suspensões aquosas contendo os princípios activos em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tipicamente encontrados em suspensões aquosas para administração oral. Esses excipientes podem ser agentes de suspensão adequados, por exemplo, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanta, goma acácia, goma xantana, goma de alfarroba e derivados de celulose tais como carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, hidroxi etilcelulose, metil celulose ou hidroxipropil metilcelulose ou suas misturas. Também podem estar incluídos agentes dispersantes ou molhantes tais como ésteres de sorbitano ou lecitina, agentes anti-gelificantes, tensoactivos, veículos aquosos ou não-aquosos tais como solução de sorbitol, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados, ou diluentes.

As composições também podem conter aromatizantes, corantes e/ou edulcorantes consoante for apropriado. Aromatizantes adequados incluem aromas de frutos, aromas de hortelã-pimenta, alcaçuz ou pastilha elástica. Os agentes edulcorantes podem ser por exemplo edulcorantes em massa tais como açúcares (e.g. sacarose ou frutose) ou polióis (e.g. maltitol, sorbitol) e/ou 7

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t edulcorantes intensos tais como sacarina, aspartame ou acesulfame K.

Para além do tampão tri- ou di-éster tal como triacetina, a composição também pode conter outros tampões e sais tamponantes tais como ácido tartárico ou ácido cítrico.

Podem ser adicionados outros princípios activos à preparação. Por exemplo, podem ser adicionados agentes antiflatulência, analgésicos, antidiarreicos, antiespasmódicos ou agentes anti-espuma tais como simeticona bem como outros agentes gastrointestinais em quantidades de dosagem utilizadas convencionalmente no tratamento da disfunção gastrointestinal.

As composições de antiácido líquidas da presente invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na indústria farmacêutica. Assim, por exemplo, o antiácido, o conservante e a triacetina podem ser misturados, se desejado, com excipientes adequados e dispersos no veículo aquoso.

Tal como afirmado, a utilizado de um tampão tri- ou di-éster para baixar o pH de uma composição de antiácido da presente invenção proporciona eficácia de conservação superior porque a degradação do conservante é minimizada devido ao pH mais baixo. A utilização do composto tri- ou di-éster tal como triacetina como o tampão permite que isto possa ser realizado sem comprometer a capacidade neutralizante de ácido do antiácido. Adicionalmente, uma vez que é inibida a degradação do conservante, o nível de conservante pode ser reduzido melhorando assim o sabor do produto acabado. Alternativamente, se a quantidade de conservante não for reduzida, pode ser aumentado o tempo de vida esperado do produto. 8 EXEMPLO 1

Composição de Anti-Ácido Lícruida Contendo Triacetina

Preparou-se uma composição de antiácido líquida da presente invenção contendo os seguintes componentes:

Componente ma Dor 5 mL a oor 100 mL Carbonato de Cálcio, USP 400 8,0 Água Purificada, USP 3975 79,5 Emulsão de Simeticona, 30% USP 6,6 0,13 Solução de Sorbitol, USP 1000,0 20 Goma Xantana, NF 16,25 0,325 Celulose Microcristalina & Carboximetilcelulose de Sódio 5,0 0,1 Butilparabeno, NF 1,00 0,02 Propilparabeno, NF 1,50 0,03 Aroma 25,0 0,50 Sacarina de Sódio 1,425 0,0285 Corante 0,055 0,0011 Triacetina, USP 5,0 0,10 A um recipiente de preparação adequado tal como um recipiente limpo em aço inoxidável, adiciona-se o sorbitol e água. Adiciona-se então a celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio e simeticona. Adiciona-se então o carbonato de cálcio e mistura-se durante quinze minutos. Adiciona-se então a goma xantana e mistura-se durante trinta minutos. Num recipiente separado, mistura-se o aroma, parabenos, corante vermelho, e triacetina até os parabenos se dissolverem. 0 conteúdo do recipiente separado é então adicionado ao recipiente de preparação e misturado durante trinta minutos. A suspensão é então homogeneizada a 500 psi e pasteurizada a 68°C e embalada em frascos. p L·, ^

Tamponacão do pH

Os pHs da composição do Exemplo 1, contendo 5 mg/5 mL de triacetina, do Exemplo la contendo 25 mg/5 mL de triacetina e do Exemplo lb contendo 25 mg/5 mL de triacetina com 25 mg/5 mL de ácido tartárico, foram testados ao longo do tempo e comparados com composições de controlo não contendo tampão e com composições comparativas contendo 25 mg/5 mL de ácido tartárico. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Ex. # Inic. 10 Dias 2 Seman. 3 Seman. 4 Seman. 5 Seman. 6 Seman. 7 Seman Controlo 8,9 Ex. Comp. 8,11 8,11 8,02 7,95 7,86 7,85 Ex. la 7,8 7,69 7,63 7,52 7,32 7,21 7,17 7,15 Ex. lb 7,7 7,09 7,05 6,98 6,6 6,6 6,62 6,62 Ex. lc 7,36 6,85 6,83 6,75 6,71

Controlo (Sem Tampão)

Exemplo Comparativo (Ácido Tartárico 25 mg/5 mL)

Exemplo la (Triacetina 5 mg/5 mL)

Exemplo lb (Triacetina 25 mg/5 mL)

Exemplo 1 c (Ácido Tartárico 25 mg/5 mL + Triacetina 25 mg/5 mL) A tabela anterior demonstra que a triacetina foi eficaz em manter o pH da composição de antiácido abaixo de 8,0 ao longo do período de tempo medido.

Capacidade Neutralizante de Ácido A capacidade neutralizante de ácido (CNA) da composição de antiácido também foi medida para a composição dos Exemplos 1 e 2 no intervalo de 4 semanas. Os resultados demonstraram que a CNA era de 7,99 mEq./5 mL. A CNA teórica para a composição de 10 Γ L-Cj antiácido era de 8 mEq./5 mL. Em conformidade, os resultados mostraram que foi mínimo o efeito do tampão triacetina sobre a CNA da composição de antiácido.

Degradação do Conservante

Mediu-se a degradação dos conservantes propil e butil parabeno na suspensão aquosa de antiácido da presente invenção e comparou-se com suspensões aquosas de antiácido sem tampão e composições contendo 25 mg/5 mL de ácido tartárico. Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

ESTUDO DE PARABENOS

NÍVEIS INICIAIS % de propil p/v % de butil pH p/v CNA

Comp. 1 96,3 98,1 8,32 8 Comp. 2 97,6 97,7 7,7 7,8 Exemplo 1 99,8 95,6 7,95 7,8 Exemplo 2 97 98,9 7,44 8 Comp. 1 - (Exemplo Comparativo 1) - 1, 75 mg de Ácido Tartárico Comp. 2 - (Exemplo Comparativo 2) - 25 mg de Ácido Tartárico Exemplo 1 - 5 mg de Triacetina Exemplo 2 - 25 mg de Triacetina UM MÊS A 40°C % de propil % de butil PH Comp. 1 78,5 77,3 8,4 Comp. 2 87,1 83,3 7,7 Exemplo 1 93,9 92 7,45 Exemplo 2 95,9 92 6,98 11

Γ II

Os resultados anteriores apresentados na Tabela 2 demonstram que as suspensões de antiácido da presente invenção após um mês apresentam degradação menor do conservante do que as composições contendo o tampão ácido tartárico. EXEMPLO 2

FORMULAÇÃO CONTENDO CARBONATO DE CÁLCIO E RANITIDINA mo/5 mL Ranitidina.HCl (equiv. a 75 mg de ranitidina) 83,000 CaCC>3 em pó 400,000 Simeticona (Emulsão a 30%) 6,600 Sorbitol (solução a 70%) 100,000 Goma Xantana 16,2 Água D.I. 3900,000 Triacetina, USP 25,000 Aroma 25,000 Sacarina de Sódio 1,425 Propilparabeno, NF 1,500 Butilparabeno, NF 1,500 5383,275

Colocar 500,0 g de água desionizada e 200 g de solução de sorbitol a 70% num recipiente de 1,5 litros equipado com um misturador IKA. Com o agitador regulado para alta velocidade adicionar o CaC03 em pó. Quando o CaC03 estiver completamente disperso adicionar à mistura 3,25 g de goma xantana. Continuar a misturar até toda a goma estar dissolvida. Em seguida adicionar os 1,32 g de emulsão de simeticona ao recipiente também com agitação a alta velocidade. Uma vez completamente dispersa a emulsão de simeticona adicionar os seguintes componentes em sequência: 168 g de ranitidina.HC1, 0,3 g de butilparabeno, 0,3 g de propilparabeno, 5,0 g de aroma, 0,285 g de sacarina de 12 sódio, 5,0 g de triacetina, finalmente adicionar 280 g de água desionizada. A suspensão foi então homogeneizada e pasteurizada em frascos de plástico. EXEMPLO 3

Composição de Anti-Ácido Lícruida Contendo Diacetina

Prepara-se uma composição de antiácido líquida da presente invenção de acordo com o Exemplo 1 substituindo a triacetina utilizada no Exemplo 1 por 25 mg/5 mL de diacetina. EXEMPLO 4

Composição de Anti-Ácido Líquida Contendo Citrato de Trietilo

Prepara-se uma composição de antiácido líquida da presente invenção de acordo com o Exemplo 1 substituindo a triacetina utilizada no Exemplo 1 por 25 mg/5 mL de citrato de trietilo.

Tamponacão do pH

Os pHs da composição dos Exemplos 3 e 4, contendo 25 mg/5 mL de diacetina e 25 mg/5 mL de citrato de trietilo, foram testados ao longo do tempo e comparados com composições de controlo que não contêm tampão. Os resultados estão apresentados na Tabela 2. 13

Tabela 2

Tampão pH inicial pH após 1 mês pH após 2 meses

Controlo** Triacetina Diacetina 9,18,0 7,9

Citrato de trietilo 8,0 9,1 6, 8 6,9 7,0 9,16,86,8 6,9 ** O controlo consistiu em 8 g de carbonato de cálcio (400 mg/5 mL) e 92 g de água purificada. Utilizou-se uma base semelhante para os outros três lotes.

Os resultados apresentados na Tabela 2 mostram que o pH das misturas contendo diacetina e citrato de trietilo eram eficazes na manutenção do pH da composição de antiácido abaixo de 8,0 ao longo do período de tempo medido, analogamente à triacetina do Exemplo 1.

Lisboa, 17 de Julho de 2001

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims (10)

1. « ν r~ U REIVINDICAÇÕES 1. Preparação de antiácido líquida compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos neutralizantes de ácido, um conservante, um tampão tri- ou di-éster e opcionalmente um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, num veículo aquoso em que o pH da preparação líquida está abaixo de 8,0.
2. 2. Preparação de antiácido líquida de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 200 mg - 2000 mg/5 mL de composto neutralizante de ácido, 1 mg - 5 mg/5 mL de conservante e 2 mg - 100 mg/5 mL de tampão tri- ou di-éster.
3. 3. Preparação de antiácido líquida de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que o pH do produto final está na gama de 6-7,5.
4. 4. Preparação de antiácido líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que o composto neutralizante de ácido é carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, trissilicato de magnésio ou uma sua mistura, e preferencialmente é carbonato de cálcio.
5. 5. Preparação de antiácido líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que o conservante é um éster alquílico do ácido para-hidroxibenzóico (um parabeno) e preferencialmente é butilparabeno, metilparabeno ou propilparabeno.
6. 6. Preparação de antiácido líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, contendo 5-25 mg/5 mL de triacetina, diacetina ou citrato de trietilo. 1
7. 7. Preparação de antiácido líquida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, contendo adicionalmente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um antagonista de receptores H2 de histamina, que é preferencialmente cimetidina, ranitidina, nizatidina ou famotidina.
8. 8. Preparação de antiácido líquida de acordo com a reivindicação 7, contendo: 100 mg até 400 mg de cimetidina por dose; ou 50 mg até 150 mg de ranitidina por dose; ou 5 mg até 40 mg de famotidina por 5 mL.
9. 9. Preparação de antiácido líquida de acordo com qualquer das reivindições 1 a 8 para utilização no tratamento de uma doença gastrointestinal num ser humano em que é desejada a neutralização de ácido.
10. 10. Método para aumentar a eficácia de um conservante numa composição de antiácido líquida por manutenção do pH da composição abaixo de 8,0 por meio da adição de um tampão tri- ou di-éster. Lisboa, 17 de Julho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL