PT844236E - Processo para a producao de derivados carbamoilmetilureia - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO “PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADOS CARBAMOILMETIL UREIA ” O presente invento refere-se a um método para a preparação de derivados carbamoilmetilureia que têm uma actividade competidora com a gastrina e/ou colecistocinina e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento, aos seus intermediários e à sua preparação.
Antecedentes do Invento A gastrina e a colecistocinina (CCK) são substâncias fisiologica-mente activas que pertencem à família das hormonas peptídicas gastrintestinais, que exercem várias funções por interacção com receptores. Os receptores para a gastrina estão principalmente presentes nas células parietais das glândulas fundicas e os receptores para a colecistocinina são classificados em dois tipos, i.e., tipo periférico (receptores CCK-A) presentes nos tecidos periféricos tais como tubo digestivo e tipo central (receptores CCK-B) presentes no cérebro. Espera-se que os inibidores de tais hormonas peptídicas sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de várias desordens causadas pelo efeito das hormonas no tubo digestivo e/ou sistema nervoso central. Para se atingir uma prevenção e/ou tratamento eficazes, é necessário utilizar um composto capaz de se ligar, de preferência, a um receptor de hormona peptídica desejado, discriminando este dos receptores para hormonas peptídicas de diferente sub-tipo. Por exemplo, os antagonistas da gastrina específicos para receptores gastrina são considerados eficazes em desordens associadas à gastrina tais como úlceras pépticas do estômago e duodeno, síndroma de Zollinger-Ellison, hiperplasia das células G do seio e diminuição na actividade gastrina. (Taisha, 29/7, 1992, R. Eissele, H. Patberg, H. Koop, W. Krack, W. Lorenz, A.T. McKnight & R. Amold, Gastroenterology, 103, 1596 (1992), -2- etc.). Os antagonistas específicos para receptores CCK-B são considerados úteis no reforço e prolongamento do efeito analgésico de compostos de tipo opióide (por exemplo, derivados da morfina tais como sulfato ou cloridrato de morfina) que se ligarrT competitivamente áós receptores opioides [Dnígs-of the future 18, 919 (1993); Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 87, p. 71, 05 Setembro 1990, Neurobiology]. A JP-A-5-506643; JP-A-5-504967; JP-A-504970; Journal of Hetero-cyclic Chemistry, Vol. 18 (1981) pgs. 515-518; Chemische Berichte, Vol. 112 (1979), pgs. 727-733; Trans. por Koji Nakanishi “Morrison Void Organic Chemistry (Médium) 3rd edit”, 3 Outubro 1983. Tokyo Kagaku Dojin, página 847; Journal of Organic Chemistry, Vol. 38, No. 2 (1973), pgs. 373-377; JP-A-47-34350, 21 Nov. 1972, Exemplo 2; Jones & Suarez, Journal of Organic Chemistry, Vol. 37, No. 23, pgs. 3622-3623; JP-A-04--120076; e Hagishita et ai, Biorg. Med. Chem., Vol. 5, No. 8, 1997, pgs. 1695-1714, contêm todos, descrições importantes para a preparação de derivados carbonilmetilureia para utilização médica e/ou seus intermediários. O presente requerente desenvolveu certos derivados carbamoil-metilureia que têm afinidade selectiva e potente para os receptores gastrina e/ou CCK-B mas têm fraca afinidade para os receptores CCK-A (W095/21856). Os derivados carbamoilmetilureia são representados pela fórmula (I):
na qual R| é um hidrogénio ou alquilo inferior; R2 é um hidrogénio ou -CH2COR5; R5 é alcoxi inferior, (alquil inferior)amino, cicloalquilo, fenilo - J - opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é um fenilo opcionalmente substituído; R4 é um fenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente "substituído ou grupo heteròcíclico" opcionalmente substituído. Os compostos nos quais R2 é -CH2COR5 têm actividade farmacológica especialmente potente e são úteis como agente anti-ulceroso e aqueles nos quais R2 é hidrogénio são também úteis como intermediários.
Para a aplicação clínica dos compostos (I) no tratamento e prevenção de várias doenças, é essencial estabelecer uma medida para os fornecer de forma estável. No entanto, os métodos de preparação convencionais tais como aqueles descritos em W091/12264, USP5223529, W091/12265, WO91/13907, W091/13874, W091/13862, WO93/01167, W094/15914, W094/15955 envolvem procedimentos complicados que incluem a protecção do grupo carboxilo aromático, desprotecção, etc., e não são adequados para a produção industrial dos compostos (I). Por conseguinte, tem havido uma forte necessidade para o desenvolvimento de um método que proporcione os compostos (I), mais eficaz e simplesmente, contribuindo assim para o estabelecimento do fornecimento estável dos compostos (I) e também para a sua aplicação clínica.
Sumário do Invento O presente invento resolve os problemas acima e proporciona um método para a preparação de derivados carbamoilmetilureia da fórmula (I), que compreende a reacção de um derivado carboximetilureia da fórmula
R O
H (II) (II): na qual Ri é um hidrogénio ou alquilo inferior; e R3 é um fenilo opcionalmente substituído, ou um seu derivado reactivo, com um derivado anilina da fórmula (III):
(III) na qual R2 é um hidrogénio ou -CH2COR5 (R5 é alcoxi inferior, (alquil inferior)amino, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído); e R4 é um fenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído. O presente invento proporciona também os compostos (II) e (III), que são utilizados como composto de partida, e a sua preparação.
Os termos utilizados na definição do composto (I) são definidos abaixo. O termo “alquilo” significa grupo hidrocarboneto(C]-Cio) de cadeia linear ou ramificada incluindo nonilo e decilo adicionalmente ao alquilo inferior definido abaixo. O termo “alquilo inferior” significa grupo hidrocarboneto(Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada incluindo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, s-pentilo, t-pentilo, n-hexilo, neo-hexilo, i-hexilo, s-hexilo, t-hexilo, heptilo e octilo, preferindo-se o grupo hidrocarboneto(Ci-C3). O termo “cicloalquilo” significa grupo cicloalquilo(C3-C7) incluindo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, preferindo-se o grupo cicloalquilo(C3-C5). O termo “alcoxi inferior” significa grupo alcoxi(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada incluindo metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, neo-pentiloxi, s-pentiloxi, t-pentiloxi, n-hexiloxi, neo-hexiloxi, i-hexiloxi, s-hexiloxi e t-hexiloxi. O alcoxi preferido é alcoxi(Ci-C4), em particular t-butoxi. O termo “(alquil infêri"of)ãmino”^"significa-um grupo amino-substituído pelo alquilo inferior acima definido, incluindo metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, t-butilamino e semelhante. O termo “grupo heterocíclico” significa grupos heterocíclicos aromáticos e não aromáticos de 5 a 7 membros contendo um ou mais átomos hetero seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por O, S e N. Exemplos do grupo heterocíclico aromático incluem furilo, tienilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo e triazinilo. Exemplos do grupo heterocíclico não aromático incluem pirrolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, imidazo-lidinilo, tiazolinilo, oxazolinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperadinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxadiazolilo, oxadinilo e dioxanilo.
Os grupos heterocíclicos preferidos são, no caso de R5, pirrolidinilo e morfolinilo, e no caso de R4, aqueles contendo átomo N, especialmente, piperidinilo opcionalmente protegido com grupo protector de amino.
Na definição de R5, o termo “fenilo opcionalmente substituído” significa um fenilo que pode ser substituído por 1-3 substituintes seleccionados a partir de, por exemplo, amino, hidroxi, halogénio, alquilo inferior e alquilo inferior halogenado, na posição orto-, meta- e/ou para-. O termo “halogénio” significa bromo, cloro, flúor ou iodo.
Na definição de R5, o termo “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” significa um grupo heterocíclico que pode ser substituído por 1-3 substituintes seleccionados a partir de, por exemplo, amino, hidroxi, halogénio, alquilo inferior e alquilo inferior halogenado.
Na definição de R3, o termo “fenilo opcionalmente substituído” -6- significa um fenilo que pode ser substituído por um(uns) substituinte(s) seleccionado(s) a partir de, por exemplo, halogénio, ciano, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, -R6-(CH2)n-R7 [Ró é uma ligação’ -0-,:S-, -S(O)- oIT-S(0)2-, R7 é um grupo heterocíclico aromático ou -COOR8 (Rg é um hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior ou aralquilo), n é um número inteiro de 0 a 3], N02, NH2, OH, SMe, CONH2, OCF3, CH2CN,CH2OH, CH2OMe, CH2NH2 e semelhante, de preferência -COORg. O(s) substituinte(s) pode(m) estar na posição orto-, meta- e/ou para-. O termo “aralquilo” significa um grupo alquilo substituído por grupo arilo, incluindo benzilo, feniletilo, metilbenzilo, naftilmetilo e semelhante. Prefere-se especialmente benzilo.
Na definição de R4, o termo “fenilo opcionalmente substituído”, “alquilo opcionalmente substituído”, “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” ou “cicloalquilo opcionalmente substituído” significa cada um grupo que pode ser substituído por 1 -3 substituintes seleccionados a partir de, por exemplo, grupos de atracção ou libertação de electrões, tais como amino, hidroxi, halogénio, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado e alcoxi inferior. O(s) substituinte(s) pode(m) estar na posição orto-, meta-e/ou para-. O termo “alquilo halogenado” ou “alquilo inferior halogenado” significa um alquilo ou grupo alquilo inferior como acima definido que é substituído por um ou mais, de preferência 1-3 átomo(s) de halogénio, incluindo -CF3, -CHF2-, -CH2F-, -CH2CCl3-, -CH2CHC1CH3- e semelhante. A Concretização Mais Preferida Para A Prática Do Invento O presente método será em seguida explicado com mais detalhe.
Os derivados carboximetilureia (II) e os derivados anilina (III) úteis como materiais de partida para o presente método podem ser preparados de -7- acordo com qualquer um dos métodos conhecidos na arte, embora possam ser obtidos mais eficazmente de acordo com o novo método do presente invento, como mostrado abaixo. (1) Os"’derivãdõs cãrboximetilureia (Π) podem ser preparados por reacção de um composto da fórmula (IV): R3NH2 (IV) na qual R3 é como acima definido, com um éster de clorocarbonato, deixando-se o produto reagir com um composto da fórmula (V):
(V) na qual Ri é como acima definido. O éster de clorocarbonato é um composto tendo uma estrutura parcial “ClCOO-“. Exemplos do éster de clorocarbonato incluem arilcloroformato opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcloroformato (ClC02Ph), ClC02Ph-N02), alquilcloroformato opcionalmente substituído (por exemplo, ClC02Et, ClC02CH2Ph) e semelhante. O arilo opcionalmente substituído, em particular ClC02Ph (Ph é fenilo), é preferido em termos de suavidade de condições reaccionais. A reacção entre o composto (IV) e o éster de clorocarbonato é realizada na presença de uma base tal como hidróxido (NaOH), carbonato (Na2C03) ou bicarbonato (NaHC03) de metal alcalino, ou semelhante, num solvente tal como acetonitrilo, água ou semelhante no intervalo de temperaturas de -10 a 30°C, de preferência -5 a 5°C. A quantidade de éster de carbonato pode estar geralmente entre 1,0 a 1,5 equivalentes, de preferência 1,0 a 1,3 equivalentes de composto (IV) em proporção molar. -8-
Um composto (por exemplo, R3-NHC02Ph) que tem uma estrutura parcial de “R3NHC02-“, que pode ser um intermediário da reacção acima, quando feito reagir, sem isolamento, com um derivado aminoácido da fórmúlá“(V), no mesmo solvente, no intervalo de temperaturas de cerca de 0 a 100°C, de preferência 40 a 70°C, durante cerca de 0,5 a 3 horas, é convertido num derivado carboximetilureia desejado (II).
As reacções de protecção e desprotecção podem ser opcionalmente realizadas de uma forma convencional utilizando-se um grupo protector conhecido, antes e após a reacção acima.
Assim, o composto (II) pode ser preparado a partir do composto de partida (IV), de acordo com o método acima, em reacções contínuas sem isolamento do intermediário. (2) O outro composto de partida para o presente método, os derivados anilina (III) em que R2 é -CH2CORs, pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (VI): o
na qual R4 é como acima definido, com um composto (VII):
O
II XCH2CR5 (vii) na qual R5 é como acima definido e X é halogénio. A reacção entre um composto (VI) e um composto (VII) é realizada na presença de um álcali tal como sal de carbonato (K2C03, etc.) e, de preferência, na co-existência de iodeto de álcali (Lil, Nal, Kl, etc.) num solvente tal como solvente amida (HMPA, DMA, DMF, etc.) ou solvente nitrilo (acetonitrilo, etc.) no intervalo de temperaturas preferido de 50 a 100°C. A quantidade de cada substância utilizada na reacção, quando expressa por relação molecular para composto (VI), é, em geral, de 1 a 2 equivalentes, de preferência 1 a 1,5 equivalentes ~pãra~o~ composto (VII), de l“a—2~teqúivãlentes“ dé~ preferência 1 a 1,5 equivalentes para uma base, e de 0,1 a 0,5 equivalente para iodeto de álcali.
As reacções de protecção e desprotecção podem ser opcionalmente realizadas de uma forma convencional utilizando-se grupos protectores conhecidos antes e após a reacção acima. (3) Em seguida, o derivado carboximetilureia (II) e o derivado anilina (III) preparados de acordo com os métodos (1) e (2) acima ou quaisquer métodos conhecidos na arte são feitos reagir por um método de amidação. A reacção de amidação é geralmente realizada após conversão do derivado carboximetilureia (II) ou derivado anilina (III) num(nuns) derivado(s) reactivo(s) conhecido(s) ou na presença de um agente de condensação adequado. Pode-se utilizar um solvente aprótico adequado tal como acetato de etilo, diclorometano, acetonitrilo ou semelhante. O composto (II) é utilizado em ligeiro excesso, de preferência, 1,5 para 2 equivalentes molares do composto anilina (III). A reacção é realizada geralmente no intervalo de temperaturas de cerca de -50 a 50°C, de preferência -30 a 10°C. O agente de condensação é, de preferência, uma combinação de agente de cloração e amida N-substituída. Exemplos do agente de cloração incluem SOCI2, POCl3 e semelhante, preferindo-se o SOCl2. Exemplos da amida N-substituída incluem DMF (dimetilformamida), HMPA (triamida de hexametilfosfórico), DMA (dimetilacetamida) e semelhante. Estes compostos podem servir não só como catalisadores mas também como solvente. A combinação mais preferida é SOCl2 e DMF. - 10-
No caso de um composto (II) em que R3 é fenilo substituído por carboxi, a amidação podia ser confrontada com o problema de selectividade entre grupos carboxilo alifáticos e aromáticos, que resulta possivelmente em produtos secundários e diminuição de rendimento. Este problema é evitável por protecção do grupo carboxílico aromático e desprotecção do mesmo antes e após a reacção.
No entanto, de acordo com o presente método, quando a reacção de amidação é realizada na presença do agente de cloração, acima mencionado, e da amida N-substituída, o grupo carboxilo alifático do composto (II) pode ser selectivamente amidado enquanto se deixa o grupo carboxilo aromático livre, sob condições reaccionais relativamente suaves.
Os exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar adicionalmente o presente invento com detalhe, mas são apenas para fins ilustrativos e não devem ser entendidos como limitantes do âmbito do presente invento. O composto (I) assim produzido provou ter uma excelente característica como agente anti-ulceroso quer em experiências in vivo quer em experiências in vitro. O presente invento, que proporciona um método altamente eficaz para preparar derivados carbamoilmetilureia (I) úteis como um medicamento, toma possível fornecer os referidos compostos de uma forma estável, contribuindo assim para a melhoria da sua aplicação clínica. O efeito útil do método do presente invento podia ser mais intensificado quando combinado com o método para a preparação dos compostos de partida novos, que também cai no âmbito do invento. - 11 - Exemplo
co2h NH3+cr
Cloridrato de ácido 3-aminobenzoíco CIC02Ph ^ NHC02Ph
BrCH2C02Bu‘
T
co2h Derivado carbamato H2NCH2C02r 2h|
Derivado carboximetilureia (II -1)
O
I
co2h
Aminobenzofenona Derivado anilina
Cloridrato do ácido 3-aminobenzóico Derivado carbamato Derivado carboximetilureia - 12-
Exemplo 1 Preparação de Derivados Carboximetilureia NH3+cr
nhconh2ch2co2h NHCOjPh
co2h co2h A uma suspensão de cloridrato de ácido 3-aminobenzóico (25,0 g, 144 mmole) em água (125 ml) e acetonitrilo (50 ml), adicionou-se hidrogenocarbonato de sódio (54,4 g, 648 mmole) para dissolver o ácido como 3-aminobenzoato de sódio. A solução adicionou-se, gota-a-gota, cloroformato de fenilo (24,8 g, 158 mmole) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada durante 30 min, sob arrefecimento com gelo, para dar ácido de carbamato.
Após a adição de glicina (16,2 g, 171 mmole), a mistura foi agitada durante lha 60°C. Extraiu-se o fenol a partir da mistura reaccional com acetato de etilo (2x). A fase aquosa foi vertida em HC1 conc. (45 g, 432 mmole). Os precipitados cristalinos foram filtrados com sucção, lavados com água e secos para dar ácido 3-[3-(carboxi-metil)ureido]benzóico (30,9 g, rendimento 90%) como um cristal branco. (Valor de referência, p.f.: 196-197°C, medição calorimétrica por varrimento diferencial (DSC).) RMN do *H 200MHz (d6-DMSO) δ: 3,80 (d, J=5,8Hz, 2H), 6,40 (t, J=5,8Hz, 1H), 7,34 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,06 (t, J=l,8Hz, 1H), 8,99 (s, 1H). - 13 -
Exemplo 2 Preparação de Derivados Anilina - 13 -
Uma mistura de 2-aminobenzofenona (20,00 g, 0,101 mole), iodeto de potássio (8,42 g, 0,0507 mole), carbonato de potássio (21,02 g, 0,152 mole), N,N-dimetilformamida (30 ml) e bromoacetato de t-butilo (29,67 g, 0,152 mole) foi agitada à temperatura ambiente e deixada reagir a 80°C durante 5,5 h. A mistura foi arrefecida para dar uma lama, à qual se adicionou solução aquosa de metilamina a 40% (11,81 g, 0,152 mole) para decompor o excesso de bromoacetato de t-butilo. A mistura adicionou-se acetato de etilo (60 ml) e ácido clorídrico a 6,4% (147 g, 0,259 mole) para partilha. A fase de acetato de etilo foi lavada uma vez com hidrogenocarbonato de sódio a 2,1% (41 g, 0,010 mole) e condensada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi cristalizado a partir de n-hexano (70 ml) para dar 2-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)amino]--benzofenona (27,41 g, rendimento 86,8%) como um cristal amarelo. (Valor de referência, p.f.: 88°C (DSC). RMN do 'H 200MHz (CDC13) δ: 1,50 (s, 9H), 3,96 (d, J=5,3Hz, 2H), 6,55-6,65 (m, 2H), 7,33-7,66 (m, 7H), 8,90 (t, J=5,3Hz, 1H). - 14-
Exemplo 3 Preparação da Carbamoilmetilureia
O derivado carboximetilureia (28,6 g, 120 mmole) preparado no Exemplo 1 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (74 ml) com agitação, num balão de quatro tubuladuras (200 ml). À solução adicionou-se derivado anilina (24,5 g, 80 mmole) preparado no Exemplo 2 e acetato de etilo (368 ml) e a mistura foi arrefecida a -10°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota-a-gota, durante 30 min ou mais, cloreto de tionilo (29,5 g, 248 mmole) e a mistura foi deixada aquecer até 5°C e agitada durante 3 h. Após a adição de água (74 ml), a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes, cada uma com água (74 ml) e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio (74 ml), seguida por extracção com solução aquosa de carbonato de sódio (pH 10) para se obter uma fase aquosa contendo o produto desejado. A solução aquosa foi extractada com acetato de etilo (123 ml) e ácido sulfurico aquoso para separar a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada sob pressão reduzida para dar uma lama. Os cristais em bruto foram removidos por filtração, lavados com acetato de etilo (123 ml) e secos in vacuo para dar 2-[(terc--butoxicarbonilmetil)-[3-(m-carboxifenil)ureidometilcarbonil]]-aminoben- - 15- zofenona (25,0 g, rendimento 58,9%, p.f.: 175-180°C). RMN do Ή (d6-DMSO) δ: 1,37 (s, 9H), 3,71 (ABqd, J=4,7, 14,0Hz, 2H), 3,95 (ABq, J=16,8Hz, 2H), 6,39 (bt, J=5,8Hz, 1H), 7,29-8,02 (m, 13H), 9,00 (s, 1H). “
Lisboa, 28 de Setembro de 2001
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Método para a preparação de um derivado carbamoilmetilureia da fórmula (I):na qual Ri é um hidrogénio ou alquilo(CrC8); R2 é um hidrogénio ou -CH2COR5; R5 é alcoxi(Ci-C6), alquil(CrC8)amino, cicloalquilo, fenilo opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído; R3 é um grupo fenilo opcionalmente substituído; R4 é um fenilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, alquilo opcionalmente substituído ou grupo heterocíclico opcionalmente substituído, que compreende a reacção de um derivado carboximetilureia da fórmula (II): ho2c r, o H nhr3 (II) na qual Ri e R3 são como acima definido ou um seu derivado reactivo, com um derivado anilina da fórmula (III): - ·: · onhr2 na qual R2 e R4 são como acima definido. -2-
- 2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é -CH2COR5; R5 é como acima definido.
- 3. Método dé' acordo corrr a^Tetvindicação 1, em que 0 derivado _car-— boximetilureia (II) ou um seu derivado reactivo são feitos reagir com um derivado anilina (III) na presença de agente de cloração e amida N-substituída.
- 4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é carboxifenilo.
- 5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que um composto da fórmula (II-1):(11 -1) é feito reagir com um composto da fórmula (III-1):NH C02Bu' r ( III - 1) na qual Bul é terc-butilo, na presença de SOCl2 e dimetilformamida.
- 6. Composto que é representado pela fórmula (II-1):(H-l) -3-
- 7. Método para a preparação do composto (Π-l) de acordo com a reivindicação 6, que compreende a reacção de um composto da fórmula (IV): R3NH2 (IV) na qual R3 é carboxifenilo, com um éster de clorocarbonato, deixando-se o produto reagir com um composto da fórmula (V):na qual R] é hidrogénio.
- 8. Composto que é representado pela fórmula (III-1):(III-1) na qual Bul é terc-butilo. Lisboa, 28 de Setembro de 2001
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