PT85055B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ester metilico da levodopa - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo ester metilico da levodopa Download PDF

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Description

CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS contendo Ester metílico da levodopa" A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da doença de Parkinson, contendo éster metllico da levodopa individualmente ou associado cora outros princípios activos. A doença de Parkinson caracteriza-se por uma degeneração das vias dopaminérgicas nigroestriadas no cérebro .
Os estudos bioquímicos realizados nos anos sessenta conduziram à descoberta do papel fundamental desempenha do na patogénese desta doença pela deficiência de neurotrans-missores e especialmente de dopamina.
Este importante avanço na compreensão dos fundamentos neurológicos da patologia provocou uma mudança drástica na compreensão farmacológica da doença e conduziu à introdução na terapêutica de um precursor biológico imediato da dopamina, a (-)-3-(3»4-dihidroxifenil)-L-alanina, vulgarmente conhecido por levodopa. 0 uso de levodopa conduziu a um progresso dramático no tratamento do parkinsonismo e é ainda o tratamento preferido desta doença.
Contudo o tratamento "per os" prolongado conduz muitas vezes a uma diminuição progressiva da eficácia terapêutica e ao aparecimento de efeitos indesejáveis graves, 2 incluindo movimentos involuntários anormais, "deterioração de fim de dose" quando a eficácia está compreendida entre 3 e 4 horas, e o fenómeno "on-off", alterações caracterís-ticas, muito abruptas, quase instantâneas no que respeita h aptidão.
Factores farmacocinéticos tais como variabilidade na concentração plasmática e interferência com a absorção intestinal da levodopa devido à competição com pro teínas e aminoácidos, parace desempenharem um papel fundamental na origem das complicações que aparecem posteriormen te ao emprego da levodopa, especialmente nas flutuações "on-off".
Terapêuticas alternativas com compostos dopa minérgicos, tais como a bromocriptina, não oferecem vantagens reais na prevenção ou redução de flutuações de resposta. A importância farmacocinética da levodopa em relação à resposta clínica flutuante tem sido acentuada por estudos em que se estabiliza os níveis de levodopa no plasma, administrando o composto mediante infusão intravenosa contínua. Nestas condições, pode manter-se, durante horas, uma resposta clínica estável.
No entanto não é conveniente utilizar sistematicamente a própria levodopa durante um longo período vi£ to que sendo pouco solúvel só se pode administrar em grandes volumes de dissolventes.
Apesar de conhecido há muito tempo o óster metilico da levodopa não tem sido utilizado em terapêutica humana embora, desde 1965, Hanson L.C.F. e Utley J.D. tenham demonstrado, com gatos tratados com reserpina, mediante avaliação dos níveis de catecolamina no cérebro e interpretação - 3 - do resultado de comportamento na ausência de resposta condicionada, que o éster metílico da levodopa actua como a levodopa (Psychopharmacologia 8_ ; 140 - 144, 1565).
Recentemente outros tipos de experiências con firmaram que o éster metílico da levodopa é tão activo como o composto inicial, pelo que foi aconselhado como um candidato conveniente para administrar em infusões contínuas a doentes parkinsónicos, (Cooper D.R. ejt ai, Chin. Neurophar-macol. 7 (1), Ô9 - 98, 1984).
Recentemente descobriu-se que se pode utilizar o éster metílico da levodopa, citado na presente descr^ ção como LDME, como ingrediente activo em composições farmacêuticas especiais com efeitos terapêuticos surpreendentes.
Consequentemente o objéctivo principal, de acor do com a presente invenção, diz respeito a composições farmacêuticas contendo LDKE apropriadas para o tratamento de todas as espécies de parkinsonismo e nas síndromas neurológicas com ele relacionadas.
Pode administrar-se estas composições por via oral, bucal, sublingual, parentérica ou rectal ou por meio de um sistema portátil capaz de introduzir pequenos volumes do composto mediante administração por via subcutânea.
As composições farmacêuticas para administrar por via oral podem ser sólidas ou líquidas.
De facto graças à sua elevada solubilidade pode utilizar-se o LDr.TE na preparação de composições farmacêuticas aquosas a administrar em pequenos volumes nas concentrações pretendidas. 4
Utilizando métodos convencionais pode preparar-se composições farmacêuticas sólidas para administrar por via oral, por exemplo, cápsulas ou comprimidos ou outras formas galénicas semelhantes. A dose unitária pode variar entre 100 e lOOOmg de princípio activo.
Pode preparar-se composições farmacêuticas líquidas para administrar por via oral dissolvendo o LDME num meio aquoso apropriado. A solução pode conter também um agente conser vante com acção antioxidante, quelante ou antibacteriana, podendo referir-se como exemplos destes aditivos, o ácido ascórbico, o metabisulfito de sódio, citratos e jj-hidroxi benzoatos, etc.. Λ estas composições pode adicionar-se outros aditivos tais como agentes tampões, agentes reguladores da viscosidade, açucares, co-dissolventes ou agentes aromati-zantes.
Como alternativa pode preparar-se estas compci siçÕes a partir de misturas granuladas ou em pó que se reconstituem com água quando se utilizam.
Estas composições, sob a forma de dose unitária ou multidose, podem conter o ingrediente activo numa concentração até 400 mg/ml.
As composições sólidas ou líquidas citadas antes podem ser administradas por via oral ou sublingual. A administração do LDiVIE por via sublingual, que provou ser prática e eficaz, trouxe vantagens extraordinárias : 5 - absorção mais rápida e segura do que no tracto gastrointestinal ; - evita a circulação hepática; - permite a sua utilização em indivíduos gastrectomizados ou, de um modo geral, em doentes com a capacidade de absorção diminuída.
Um outro sistema bastante apropriado para administrar o LUME consiste na sua libertação bucal por pequenos comprimidos que aderem à superfície da mucosa oral libertando quantidades constantes em determinado período de tempo, assegurando níveis plasmáticos estáveis e evitando, consequentemente, respostas clínicas flutuantes.
Utilizando adjuvantes farmacêuticos apropriados pode preparar-se, convencionalmente, composições para administrar por via parentérica que podem conter o ingrediente activo numa concentração até 250 mg/ml.
Além disso, é particularmente surnreendente a possibilidade de administrar o LDlvBE por via rectal.
Contrariamente ao seu precursor levodooa, que não é absorvido pela mucosa rectal, o LDUE produz, quando administrado por via rectal, níveis plasmáticos detectáveis suficientes para assegurar um efeito terapêutico.
As composições farmacêutica.s apropriadas para administrar por via rectal podem conter uma quantids.de de ingrediente activo compreendida entre 100 e 1000 mg por dose unitária.
Para aumentar a sua acção terapêutica pode também utilizar-se, vantajosamente, o LDiCE em associação com outros princípios activos escolhidos entre os inibidores perifé^ ricos da descarboxilase, tais como carbidopa ou bense- 6 razida ou inibidores B selectivos da monoaminooxidase (MAO) como, por exemplo, deprenil.
Os regimes combinados: a) LDME + inibidores da descarboxilase ; b) LDME + inibidor B da Γ.ΊΑΟ ; c) LDME + inibidor da descarboxilase + inibidor da MAO, permitem uma redução importante na dose do LDME necessária para controlar a doença, consequentemente diminuem os efeitos secundários e prolongam e intensificam a eficácia fornecendo uma resposta farmacológica mais rápida.
Para permitir a aplicação do esquema terapêutico e posológico mais apropriados em relação a um determinado estado patológico deve administrar-se separadamente o LDME e os princípios activos citados antes.
Como alternativa pode administrar-se ao doente composições terapêuticas contendo como princípios activos o LDME e um inibidor periférico da descarboxilase e/ou um inibidor B da MAO ou ambos.
Composições sólidas para administrar por via oral, bucal, sublingual ou rectal Dodem conter como pricípio activo o LDME numa dose unitária compreendida entre 100 e 300 mg em associação com benserazida, numa proporção compreendida entre 2:1 e 5:1, ou em associação com carbidopa, numa proporção compreendida entre 4:1 e 10:1 e podem administrar--se extemporaneamente em associação com outras composições, para administrar por via oral, contendo como principio activo deprenil numa quantidade de 5 mg por dose unitária.
As composições líquidas podem conter o LDME numa concentração compreendida entre 50 e 400 mg/ml em associação com benserazida numa proporção compreendida entre 7 2:1 e 10:1, ou com carbidopa numa proporção compreendida entre 4:1 e 20:1 ou com deprenil numa proporção compreendida entre 20:1 e 100:1 ou de novo em associação com benserazida e deprenil em proporçoes respectivamente compreendidas entre 2:1:0,1 e 10:1:0,1 e com carbidopa e deprenil em proporções respectivamente compreendidas entre 4:1:0,2 e 20:1:0,2. 4s composições farmacêuticas citadas antes pç) dem assegurar uma libertação imediata dos princípios activos ou a sua preoaração pode permitir uma libertação planeada e sequencial dos componentes.
Os exemplos seguintes ilustram pormenorizadamente a presente invenção sem contudo a limitarem:
Composições contendo o LDME como ingrediente activo ΕΧΕΓ/CPL 0 1
Solução pronta para administrar em gotas
Ester metílico da levodopa 250 mg jo-hidroxibenzoato de metilo 1,35 mg hidroxibenzoato de propilo 0,15 mg
Sacarina sódica 10,00 mg
Agente aromatizante (laranja) 0,002ml
Acido cítrico hidratado 20 mg
Citrato trjssódico dihidratado 31» 5 mg ^gua purificada q.b.p. 1 ml “ esta solução pode adicionar-se, eventualmen te, um agente antioxidante como, por exemplo, metabissulfito de sódio numa quantidade de 1,5 mg ; um açúcar tal como a sacarose numa quantidade de 100 mg ; um co-dissolvente tal 8 como glicerol numa quantidade de 20 mg. EXEMPLO 2
Composição em pó para reconstituir antes de utilizar
Cloridrato do éster metílico da levodopa 2,500 mg
Citrato trissódico dihidratado 50,000 mg
Sacarina sódica 100,000 mg
Sacarose 1,000 mg
Agente aromatizante era pó q.b.
Para reconstituir a solução adicionar de água 10 ml EXEMPLO 3
Comprimidos para administrar por via sublingual
Ester metílico da levodopa 200 mg Goma arábica 10 mg Lactose 90 mg Glicirrizinato de amónio 20 mg Sacarina sódica 10 mg Agente aromatizante 13 mg Estearato de magnésio 7 mg
Composições contendo o LUME em associação com outros ingredientes activos EXEMPLO 4
Solução pronta para administrar em gotas
Cloridrato do éster metílico da levodopa 250 mg
Cloridrato de levodeprenil 2,5mg p-hidroxibenzoato de metilo l,35mg p-hidroxibenzoato de propilo 0,15mg
Sacarina sódica 10,00mg 9
Solução pronta para administrar e:r. gotas (Cont#) 0,002 ml 20 mg 31,5 mg 1 ml
Agente aromatizante (laranja) flcido cítrico hidratado Citrato trissódico hidratado Agua purificada q.b.p.
De acordo com o Exemplo 4 citado antes e utilizando adjuvantes semelhantes nas quantidades especificadas pode preparar-se composições contendo como ingredientes acti vos o LDME em associação com inibidores periféricos da des-carboxilase e/ou inibidores da iVíAO nas quantidades citadas a seguir. EXEMPLO 5
Solução pronta para administrar em gotas
Cloridrato do éster metílico da levodopa Cloridrato da benserazida 100 mg 19 mg EXEMPLO 6
Solução pronta para administrar em gotas
Cloridrato do éster metílico da levodopa 100 mg
Cloridrato da carbidopa 9t5 mg EXEMPLO 7
Solução pronta oara administrar em gotas
Ester metílico da levodopa Cloridrato de levodeprenil Cloridrato de benserazida 100 mg 1 mg 11,4 mg 10 EXEMPLO 6
Solução pronta para administrar em gotas
Cloridrato do éster metílico de levodopa 100 mg
Cloridrato do levodeprenil 1 mg
Cloridrato de carbidopa 5,74mg
Tem-se administrado a composição farmacêutica descrita no Exemplo 1 citado antes, por via oral, a doentes parkinsónicos evidenciando o fenómeno "on-off" de modo a avaliar a biodisponibilidade e o efeito clínico do LDME con tido nesta composição em comparação com a levodopa.
Como se referiu antes, os doentes evidenciando o fenómeno "on-off" alternam períodos em que os sinais parkinsónicos são relativamente graves com intervalos em que o parkinsonismo é em grande parte, se não completamente, substituído por movimentos involuntários.
Os resultados têm sido surpreendentes.
De facto a absorção do LDME foi muito rápida atingindo o pico respeitante à concentração máxima 40 a 45 minutos depois da administração. 0 Quadro 1 exibe unicamente elementos relativos aos níveis plasmáticos de levodopa em diferentes períodos depois da administração de respectivamente, LDME e levodopa em dois doentes.
Quadro 1 Níveis plasmáticos de levodopa após uma administração por via oral das doses correspondentes a 200 mg do princípio activo, respectivamente, de LDME e levodopa em 11 dois doentes
Tempo em Níveis plasmáticos (yag/ml)
minutos Doente A Doente B LDME LD LDME LD 0 0 0 0 0 15 0,87 0,31 0,36 0,35 30 1,45 1,05 0,95 0, 66 45 1,50 1,41 1,67 0,88 60 1,05 1,13 1,29 1,15 80 0,89 1,47 1,12 1,67 100 0,88 1,17 0,86 1,39 120 0,72 0,93 0,82 1,35 140 0,63 1,03 0,66 1,05 160 0,51 0,82 0,62 0,82 l8o 0,46 0,65 0,43 0,80 210 0,43 0,70 0,44 0,58 240 0,35 0,49 0,21 0,45 270 0,25 0, 35 0,20 0, 38 300 0,21 0,28 0,14 0,17 330 0,20 0,42 A rápida obtenção de concentrações elevadas de levodopa nas circulações sistémica s após administração do LDME oriv ina de imediato o início do efeito terapêutico o qual só aparece cerca de 20 a 30 minutos depois da admi- nistração da composição de acordo com : o Exemplo 1 da presen te invenção. Além disso a duração da acção mencionada 12 como duração do período "on" foi superior com o LD;.iE quando comparada com a da levodopa.
Uma outra vantagem associada com a acção terapêutica do LDME de que se tomou conhecimento a partir destas experiências preliminares consiste em que o composto contido nesta composição e administrado por esta via nao parece induzir disquinésia no momento do aparecimento da mobi-. lidade (fase "on") nos indivíduos que apresentam a "síndrome de período longo", fenómeno que ocorre em cerca de metade dos doentes parkinsónicos tratados durante 3 a 5 anos ou mais.
Muito mais surpreendentes foram os resultados obtidos administrando por via sublingual a composição de acordo com o Exemplo 1.
Por esta via a absorção do princípio activo é, de facto, muito mais rápida e o início do efeito terapêutico é imediato e persistente.
Quadro 2
Efeitos terapêuticos em doentes parkinsónicos idiopáticos apresentando o fenómeno "on-off" avaliados como o tempo necessário para alcançar a fase "on" e a sua duração.
Comparação entre dois regimes de tratamento : I Administração sublingual de 200 mg de LUME + administração oral de 25 mg de carbidopa. II Administração oral de 275 g de Sinemel^ (250 mg de levod£ pa + 25 mg de carbidopa) - 13 - TR AT ΑΜΕΝΤΟ
Doente N. I Administração sublingual de 200mg de LDME II 25 mg de D Sinemet + administração de carbidopa oral de 25mg Inicio da fase duração da fase início da. duração da "on" "on" fase "on" fase "on" (minutos) (minutos) (minutos) (minutos) 1 40 150 2 35 175 — — 3 45 140 65 165 4 35 195 60 165 5 40 190 40 200 6 45 205 — — O LDME, especialmente quando administrado incluído em diversas composições líquidas e através de vias de administração como a oral, a sublingual ou a bucal, demonstrou ser uma alternativa terapêutica válida no tratamento da doença de Parkinson graças às vantagens especiais que aoresen-ta quando comparado com a levodopa.
As vias de administração sublingual e bucal passando transitoriamente pelo sistema gastrointestinal tornam--se os principais acessos para o tratamento de doentes com problemas gastrointestinais.
Uma. outra técnica muito apropriada oara portátil capaz de via subcutânea administrar o LDIvíE é através de um sistema introduzir pequenos volumes do composto po: ou intraperitoneal.

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 5 a 8
  2. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de composições farmacêuticas conten do éster metilico da Levedopa, caracterizado pelo facto de se incorporar, nas formas galénicas sólidas, uma quantidade de principio activo compreendida entre 100 e 1000 mg por dose unitária ou 50 e 400 mg/ml nas formas galénicas líquidas.
  3. 6. - Processo de acordo com as reivindicações 2 e 4 para a preparação de composições farmacêuticas contendo éster metilico da Levedopa, caracterizado pelo facto de se combinar uma quantidade de principio activo compreendida entre 100 e 300 mg por dose unitária, com benserazida, carbidopa ou deprenil em uma proporção compreendida respectivamente entre 2:1 e 5:1; 4:1 e 10:1; 20:1 e 100:1 ou com as suas associações.
  4. 7. - Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, para a 16 / preparação de composições farmacêuticas contendo éster metilico da Levedopa, caracterizado pelo facto de se combinar uma quantidade de principio activo compreendida entre 50 e 400 mg/ml com benserazida, carbidopa ou deprenil em uma proporção compreendida, respectivamente entre 2:1 e 10:1; 4:1 e 20:1; 20:1 e 100:1 ou com as suas associações.
  5. 8.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, para a preparação de composições farmacêuticas conten do éster metllico de Levedopa, caracterizado pelo facto de se pro mover a libertação do principio activo de um modo prolongado ou sequencial. Lisboa, 30 de Abril de 1990
    -ΐβ RESUMO "Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo éster metllico da Levodopa" Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo éster metílico da Levodopa, como princípio activo, para administração pelas vias de administração convencionais, que consiste em converter em uma forma de dosagem galgnica uma mistura do princípio activo, citado antes, em uma quantidade compreendida entre 100 e 1000 mg / dose unitária nas composições sólidas e 50 e 400 mg / ml nas soluções, individualmente ou em associação com outros princípios activos escolhidos entre agentes dopaminérgicos, anticolinérgicos, antidepressores e inibidores da carboxilase e monoaminoxidase, com um diluente ou substância veicular aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições são apropriadas para o tratamento da doença de Parkinson e Síndromas neurológicos relacionados. Lisboa, 9 de Junho de 1987 O Ofío;»í .-P
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